DE69028603T2 - Arzneimittel für bessere gehirnwirkung - Google Patents
Arzneimittel für bessere gehirnwirkungInfo
- Publication number
- DE69028603T2 DE69028603T2 DE69028603T DE69028603T DE69028603T2 DE 69028603 T2 DE69028603 T2 DE 69028603T2 DE 69028603 T DE69028603 T DE 69028603T DE 69028603 T DE69028603 T DE 69028603T DE 69028603 T2 DE69028603 T2 DE 69028603T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- groups
- group
- salts
- cerebral
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N sesamodil Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 abstract 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 9
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 9
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein nootropes Mittel, das ein Derivat von 2-Phenyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin enthält, beispielsweise ein nootropes Mittel, das zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer Verringerung von zerebralen Funktionen verbunden sind, wie zerebraler Infarkt und transitorischer zerebraler ischämischer Anfall, wirksam ist.
- In Japan hat die durchschnittliche Lebenserwartung des Menschen zugenommen, und demzufolge ist die Anzahl an Patienten mit Krankheiten, die mit einer Verringerung von zerebralen Funktionen verbunden sind, wie Demenz, mentale Störungen, Neurosen oder dergleichen, die mit den Nachwirkungen von zerebralen Infarkten, zerebraler Arteriosklerose oder dergleichen einhergehen, rasch zugenommen. Dies ist zu einem schwerwiegenden sozialen Problem geworden.
- Es besteht ein starkes Bedürfnis zur Entwicklung eines Arzneimittels, das eine hervorragende Wirkung bei der Behandlung oder Besserung derartiger Krankheiten, die mit einer Verringerung von zerebralen Funktionen verbunden sind, zeigt; es wurden bisher aber keine Arzneimittel vorgeschlagen, die eine zufriedenstellende Wirkung bei diesen Krankheiten entwickeln.
- JP-A-62-123181 führt aus, daß ein Derivat von 2-Phenyl-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin der nachstehenden allgemeinen Formel (I) eine die Blutplättchenaggregation hemmende Wirkung und eine Calcium-antagonistische Wirkung aufweist und sich als Mittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen eignet; jedoch wird für dieses Derivat eine Wirksamkeit als nootropes Mittel weder beschrieben noch nahegelegt.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden auch in EP-A-0237573 beschrieben. Diese Anmeldung beschreibt neue Benzothiazinderivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen von Kreislauforganen.
- Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben verschiedene Untersuchungen mit dem Ziel zur Lösung der vorerwähnten Probleme durchgeführt und dabei festgestellt, daß die in JP-A-62-123181 offenbarte Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine hervorragende Wirkung als nootropes Mittel aufweist. Auf der Grundlage dieses Befunds wurde die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
- Demgemäß wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) oder von Salzen davon
- worin R&sub1; eine oder mehrere Gruppen, die unter Wasserstoffatomen, niederen Alkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxygruppen, niederen Alkanoyloxygruppen, Aminogruppen, niederen Alkylaminogruppen und niederen Alkoxycarbonyloxygruppen ausgewählt sind, bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub3; eine oder mehrere Gruppen, die unter Wasserstoffatomen, niederen Alkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxygruppen, niederen Alylendioxygruppen, niederen Alkanoylgruppen, niederen Alkanoyloxygruppen, Aminogruppen, niederen Alkylaminogruppen, niederen Alkanoylaminogruppen und niederen Alkoxycarbonyloxygruppen oder Gruppen der Formel
- ausgewählt sind, bedeutet; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; A und B gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; und n den Wert 3 oder 4 hat, zur Herstellung eines nootropen Mittels bereitgestellt.
- In der Formel (I) bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,- Ethyl-, Propyl- und Hexylgruppen; der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder dergleichen; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Hexyloxygruppen; und der Ausdruck "niedere Alkanoyloxygruppe" bedeutet eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy-, Propionyloxy- und Hexanoyloxygruppen. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropylgruppen, Cyclohexylgruppen und dergleichen. Der Ausdruck "niedere Alkylendioxygruppe" bedeutet eine Gruppe, die durch Binden von jeweils zwei Sauerstoffatomen an die terminalen Kohlenstoffatome einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet werden, wie Methylendioxy- und Ethylendioxygruppen; und der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-, Propionyl- und Hexanoylgruppen.
- Beispiele für die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen Stereoisomere auf. Diese fallen alle unter den Umfang der Erfindung.
- Bei den Verbindungen der Formel (I), die eine bevorzugte nootrope Wirkung aufweisen, handelt es sich um Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, R&sub2; eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R&sub3; eine niedere Alkylendioxygruppe bedeutet und R&sub4; eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie Salze davon. Darunter besitzen die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Methoxygruppe bedeutet, R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet, R&sub3; eine Methylendioxygruppe bedeutet und R&sub4; eine Methylgruppe bedeutet und die optischen Isomeren davon sowie die Salze davon besonders bevorzugte Wirkungen.
- Beispiele für Krankheiten, die mit einer Verringerung von zerebralen Funktionen verbunden sind und die einer Besserung oder Behandlung zugeführt werden, sind neben dem vorstehend erwähnten zerebralen Infarkt und den Stärungen aufgrund von Ischämie, wie transitorischen zerebralen ischämischen Anfällen, Gehirnödeme, zerebrale Störungen aufgrund von Nachwirkungen beispielsweise einer zerebralen Hämorrhagie, zerebrale Störungen aufgrund von traumatischen Verletzungen, wie Quetschungen, zentrale Nervendegeneration und degenerative Krankheiten, wie Demenz, mentale Störungen, Neurosen und die Alzheimer-Krankheit.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze lassen sich zu verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulvern, Suppositorien und Injektionsflüssigkeiten, zusammen mit Verdünnungsmitteln und/oder Trägern wie Exzipientien, Zerfallmitteln, Stabilisatoren, Bindemitteln oder dergleichen gemäß bekannten pharmazeutischen Techniken verarbeiten.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze kännen im allgemeinen auf oralem oder parenteralem Wege, z.B. durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Ihre Dosis variiert je nach den Dosierungsformen der Präparate und nach dem Zustand der zu behandelnden Patienten. Werden sie auf oralem Wege verabreicht, liegt ihre Dosierung im allgemeinen im Bereich 1 bis 5000 mg/Tag und vorzugsweise von 10 bis 1000 mg/Tag für Erwachsene, wobei diese Dosen auf einmal oder unterteilt in mehrere Portionen pro Tag verabreicht werden.
- Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) an Ratten untersucht. Dabei erwiesen sich die Verbindungen als sehr sicher.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze bewirkten eine wesentliche Lebensverlängerung bei Testtieren mit einer unter einem hypoxischen Zustand (geringe Sauerstoffzufuhr) herbeigeführten zerebralen Gewebeschädigung und wiesen eine starke Hirnschutzwirkung (Hemmwirkung gegen Hypoxie) auf. Außerdem bewirkten die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze eine wesentliche Besserung bei ischämischen zerebralen Störungen, energetischen Stoffwechselstörungen des tierischen Gehirns und einer Beeinträchtigung der Lern- und Gedächtnisfunktionen. Ferner verstärkten die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze in wesentlichem Umfang die Aktivität von Cholin-acetyltransferase (ChAT) bei Tieren mit induzierten zerebralen Störungen. Somit sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze als nootrope Mittel wirksam, d.h. als Mittel zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer Verringerung von zerebralen Funktionen verbunden sind, sowie als therapeutische oder prophylaktische Mittel bei ischämischen zerebralen Erkrankungen.
- Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Erfindung jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
- Zu diesem Test wurden Gruppen (jeweils 9 bis 10 Mäuse) von ICR-Mäusen herangezogen. Die zu untersuchende Verbindung wurde in 0,5% wäßriger Methylcelluloselösung suspendiert und oral verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse in einen durchsichtigen Behälter (Volumen 500 ml) mit einer Abluftöffnung gebracht. N&sub2;-Gas wurde mit einer Geschwindigkeit von 5 l/min in den Behälter eingeleitet. Die Zeit (Überlebenszeit in sec) vom Beginn der Zufuhr von Stickstoffgas bis zum Ende der Atmungstätigkeit der einzelnen Mäuse wurde bestimmt. Als zu untersuchende Verbindung wurde (+ )-3,4-Dihydro-2-(5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-phenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat (nachstehend als "Verbindung A" bezeichnet), eine repräsentative Verbindung der Erfindung, verwendet. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
- Die Zahlenwerte in der Tabelle beteuten Mittelwerte ± Standardabweichung.
- **: P < 0,01 gegen Kontrolle ("one-way layout"- Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung.
- Wie aus der vorstehenden Tabelle 1 hervorgeht, wurde bestätigt, daß die Verbindung A (100 mg/kg) eine signifikante lebensverlängernde Wirkung bei geringer Sauerstoffzufuhr und somit eine Schutzwirkung auf das Gehirn ausübt.
- 24 Wochen alte männliche SHRs wurden unter Betäubung mit 1,5% Halothan-Betäubungsmittel (70% N&sub2;O, 30% O&sub2;) auf dem Rücken fixiert. Am Nacken wurde ein Mittelschnitt vorgenommen. Eine zerebrale Ischämie wurde durch plötzliches Abbinden der bilateralen Kopfschlagader mit einem Seidenfaden unmittelbar vor Erholung vom Anästhesiezustand hervorgerufen. 3,5 Stunden nach dem Abbinden wurden die Tiere durch Bestrahlung mit Mikrowellen (5 KW, 1,5 Sekunden) getötet. Das Hirngewebe wurde gewonnen und in Hirnrinde, Hippokampus und Striatum unterteilt. Die Hirngewebe wurden in 0,6 N wäßriger Perchlorsäurelösung homogenisiert und 20 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde als Probe zum Nachweis von Energie-Stoffwechselsubstanzen herangezogen. Bei der Messung wurde der ATP-UV-Test (erhältlich von der Firma Sigma Co., Ltd.) für ATP und Lactat-UV-Test (erhältlich von der Firma Boehringer Mannheim. Yamanouchi Co., Ltd.) für Lactat verwendet. Der Nachweis von ADP und AMP wurde gemäß dem Verfahren von Bergmeyer (Klm. Chem. Klm. Biochem., Bd. 13 (1975) S. 507) durchgeführt. Die Energiebeladung (nachstehend als "EC" bezeichnet), die als Hinweis auf den Grad der Energiesuffizienz aufgrund energiereicher Phosphorsäureverbindungen von Adenin-nucleotid diente, wurde auf der Basis der folgenden Gleichung gemäß dem Verfahren von Atkinson (J. Biol. Chem., Bd. 242 (1967), S. 3329) berechnet:
- E.C = (ATP + 1/2ADP)/(ATP + ADP + AMP)
- Beim Test wurde die zu untersuchende Verbindung in einer 0,5% wäßrigen Methylcelluloselösung suspendiert und auf oralem Wege den zu untersuchenden Tieren 30 Minuten vor dem Abbinden der beiden Kopfschlagadern verabreicht. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 2 und 3 zusammengestellt. Tabelle 2
- Die Zahlenwerte in Tabelle 2 bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichungen.
- * P < 0,05
- ** P < 0,01 gegen "Pathema"-Kontrollgruppe ("one-way layout"-Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung. Tabelle 3
- Die Zahlenwerte in Tabelle 3 bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichungen.
- ** P < 0,01 gegen "Pathema"-Kontrollgruppe ("one-way layout"-Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung.
- Wie aus den vorstehenden Tabellen ersichtlich ist, wurden eine ausgeprägte Abnahme von ATP, das als Indikator für den Energiestoffwechselzustand im Gehirn diente, und eine ausgeprägte Zunahme von Lactat, das in entsprechender Weise als Indikator für die anaerobe Glycolyse diente, beobachtet, wenn beide Kopfschlagadern 3,5 Stunden abgebunden wurden. Dagegen hemmte die Verbindung A (25 mg/kg) in signifikanter Weise derartige, auf die Ischämie zurückzuführenden Veränderungen von ATP und Lactat und verbesserten in wesentlichem Umfang das Verhältnis Lactat/Pyruvat (vgl. Tabelle 2).
- Ferner war der E.C.-Wert in der Hirnrinde, im Hippocampus und im Striatum aufgrund der zerebralen Ischämie signifikant verringert und der Energiestoffwechselzustand im Gehirn aufgrund der Verringerung des E.C.- Werts wesentlich beeinträchtigt. Dagegen bewirkte die Verbindung A (30 mg/kg) eine vollständige Hemmung der auf die Ischämie zurückzuführenden Verringerung des E.C.-Werts. Ferner wurde bestätigt, daß die Verbindung A (10 mg/kg) ebenfalls in signifikanter Weise die Verringerung des E.C.- Werts in der Hirnrinde im Hippocampus besserte (vgl. Tabelle 3).
- 25 Wochen alte SHRs wurden unter Betäubung mit 1,5% Halothan-Betäubungsmittel (70% N&sub2;O, 30% O&sub2;) auf dem Rücken fixiert. Am Nacken der Tiere wurde ein Mittelschnitt vorgenommen. Durch plötzliches Abbinden beider Kopfschlagadern mit einem Seidenfaden nach Anbringen eines Vinylschlauches an der Arterie und unmittelbar vor der Erholung von der Betäubung wurde eine zerebrale Ischämie herbeigeführt. 3,5 Stunden nach dem Abbinden wurde der Seidenfaden durchschnitten, um den Blutkreislauf wiederherzustellen. Für den Test wurde die zu untersuchende Verbindung in einer 0,5% wäßrigen Methylcelluloselösung suspendiert und zunächst auf oralem Wege den zu untersuchenden Tieren 30 Minuten vor dem Abbinden der Schlagader und anschließend fortlaufend täglich über 16 Tage hinweg auf oralem Wege verabreicht, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen während pharmakologischen Verhaltensuntersuchungen der Tiere nicht verabreicht wurden, sondern nach den Tests gegeben wurden.
- Der Wasser-Labyrinth-Lerntest wurde am 7. Tag nach Herbeiführung des zerebralen Ischämiezustands begonnen. Ein zylindrischer Wasserbehälter mit einem Durchmesser von 1,2 m wurde mit schwarzgefärbtem Wasser gefüllt, dessen Temperatur auf 20 ± 1ºC gehalten wurde. Eine in das Wasser in einer Tiefe von 2 cm eingetauchte Plattform, die von außen durch das Wasser hindurch nicht zu sehen war (nachstehend als "Plattform" bezeichnet), wurde in der Mitte zwischen dem Zentrum des Wasserbehälters und dessen Wand aufgestellt.
- Der Wasser-Labyrinth-Lerntest wurde einmal täglich (eine Sitzung) durchgeführt und an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt (3 Sitzungen). Bei der ersten Sitzung (1. Tag) ließ man das Tier frei im Wasserbehälter, in dem sich keine Plattform befand, schwimmen. Anschließend wurde eine Plattform im Behälter angeordnet. Das Tier konnte lernen, daß eine Fluchtplattform vorhanden war, indem es 30 Sekunden auf die Plattform gestellt wurde. Anschließend ließ man das Tier 4 mal an 4 vorbestimmten Stellen an der Wand des Wasserbehälters frei. Die Gesamtzeit (Schwimmzeit (sec)), die das Tier benötigte, bis es in den 4 Versuchen die Plattform erreichte, wurde bestimmt. Nach den 4 Versuchen ließ man das Tier erneut 30 Minuten auf der Plattform stehen. Danach war die erste Sitzung beendet. Dabei wurde die für 4 Versuche erforderliche maximale Gesamtzeit auf 180 Sekunden festgelegt. Konnte das Tier die Versuche innerhalb von 180 Sekunden nicht erfolgreich beenden, so wurde der Versuch zu diesem Zeitpunkt beendet. Man ließ dann das Tier weitere 30 Minuten auf der Plattform stehen, womit die erste Sitzung endete. Die zweite und dritte Sitzung wurde unter den gleichen Bedingungen wie die erste Sitzung durchgeführt, mit der Ausnahme, daß man das Testtier vor Testbeginn nicht frei im Wasserbehälter schwimmen ließ. Die räumlichen Positionen des Wasserbehälters und der Plattform im Laboratorium wurden während der gesamten Dauer des Wasser-Labyrinth-Lerntests nicht verändert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4
- Die Zahlenwerte in Tabelle 4 bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichungen.
- * P < 0,05
- ** P < 0,01 gegen "Pathema"-Kontrollgruppe ("one-way layout"-Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung.
- Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, ist die zum Erreichen der Basis erforderliche Zeitspanne für die SHR-Gruppe (Pathema-Kontrollgruppe), bei der beide Hauptschlagadern 3,5 Stunden abgebunden waren länger als bei der pseudo-behandelten Gruppe. Dies zeigt, daß die Lern- und Gedächtnisfunktionen der Tiere geschädigt waren (P < 0,01). Andererseits war die Zeitspanne zum Erreichen der Basis, die für die Gruppe, der die Verbindung A verabreicht worden war, erforderlich war, signifikant kürzer als bei der"Pathema"-Kontrollgruppe. Dies zeigt, daß die Störung in der Lernfunktion erheblich verbessert war und somit die Verbindung A eine Besserungswirkung auf zerebrale Störungen aufweist.
- Als Testvorrichtung wurde eine Trainingskiste verwendet, die einen hellen Raum, dessen Boden aus einem Gitter bestand, einen dunklen Raum, in dem durch den Gitterboden ein Schlag auf die Füße verabreicht werden konnte, und eine mit einer Falltüre ausgerüstete Öffnung, die an der Grenze zwischen diesen beiden Räumen angeordnet war, aufwies. Durch die Falltüre konnten sich die Tiere frei zwischen diesen beiden Räumen bewegen. Zunächst wurde in einem Aneignungsversuch die Ratte 30 Sekunden in den hellen Raum gesetzt, wobei die Falltüre geschlossen war. Anschließend wurde die Falltüre geöffnet und die Zeitspanne, bis die Ratte durch die Falltüre in den dunklen Raum eintrat, wurde bestimmt. Nachdem bestätigt worden war, daß die Ratte in den dunklen Raum eingetreten war, wurde die Falltüre geschlossen. Anschließend wurde mit einem Elektroschockgenerator (Produkt der Firma Muromachi Machinery, Warenbezeichnung Scrambler SGS-002T) ein Fußschock (Stromstärke 0,8 mA; 2 Sekunden) auf die Ratte mit dem Ziel ausgeübt, ihr beizubringen, daß sie im dunklen Raum einem unangenehmen Reiz ausgesetzt wurde. Nach 24 Stunden wurde die Ratte erneut in den hellen Raum gesetzt. 30 Sekunden danach wurde die Falltüre geöffnet. Die Zeitspanne, die das Tier bis zur Feststellung des Eingangs und zum Eintritt in den dunklen Raum benötigte (Reaktionslatenzzeit) wurde bestimmt. Die Reaktionslatenzzeit wurde als Maß für die Fähigkeit, die Lemleistung zu speichern, herangezogen, Die Messung wurde nach 300 Sekunden unterbrochen. Bei einer Reaktionslatenzzeit von mehr als 300 Sekunden wurde der Wert als 300 Sekunden angenommen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 zusammengestellt. Tabelle 5
- Die Zahlenwerte in Tabelle 5 bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichungen.
- ** P < 0,01 gegen "Pathema"-Kontrollgruppe ("one-way layout"-Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung.
- Wie aus Tabelle 5 ersichtlich ist, war die durchschnittliche Reaktionslatenzzeit (die Zeit, die die in den hellen Raum gesetzte Ratte bis zum Eintritt in den dunklen Raum benötigte) für die"Pathema"-Kontrollgruppe signfikant kürzer als bei der pseudo-behandelten Gruppe. Dies zeigt klar, daß die Tiere der"Pathema"-Kontrollgruppe eine geschädigte passive Vermeidungsfunktion (P < 0,01) aufwiesen. Dagegen war die durchschnittliche Reaktionslatenzzeit der Gruppe, der die Verbindung A verabreicht worden war, signifikant länger als bei der"Pathema"-Kontrollgruppe. Das Ausbleiben der passiven Vermeidungsreaktion war in erheblichem Umfang unterdrückt. Somit läßt sich schließen, daß die Verbindung A eine Besserungswirkung bei zerebralen Störungen aufweist.
- Nach Beendigung des Lerntests wurden die Ratten durch Köpfen getötet. Die ChAT-Aktivität, von der angenommen wird, daß sie an der Gedächtnisfunktion der Tiere beteiligt ist, wurde bestimmt. Die Gehirngewebe wurden in Phosohatpuffer-Lösung (pH-Wert 7,4) mit einem Gehalt an 0,05% Triton X-100 homogenisiert. Der erhaltene Überstand wurde als Probe zur Bestimmung der ChAT-Aktivität verwendet. Die ChAT-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Fonnum (J.Neurochem., Bd. 24 (1975) S. 407) bestimmt. Die Ergebnisse der auf diese Weise bestimmten ChAT-Aktivität im Striatum sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengestellt. Tabelle 6
- Die Zahlenwerte in Tabelle 6 bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichungen.
- *: P < 0,05
- **: P < 0,01 gegen Kontrolle ("one-way layout"- Varianzanalyse und Fisher-LSD).
- Lösungsmittel: 0,5% wäßrige Methylcelluloselösung.
- Somit wurde bestätigt, daß die Verbindung A die auf die zerebrale Ischämie zurückzuführende Verringerung der ChAT-Aktivität im Striatum hemmte und somit eine Besserungswirkung bei zerebralen Störungen aufweist.
- Die Verbindung A wurde zur Bestimmung der akuten Toxizität oral an Ratten verabreicht. Für die Verbindung A wurde ein LD&sub5;&sub0;-Wert von 293 mg/kg ermittelt.
Claims (4)
1. Verwendung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder von
Salzen davon
worin R&sub1; eine oder mehrere Gruppen, die unter Wasserstoffatomen,
niederen Alkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen,
niederen Alkoxygruppen, niederen Alkanoyloxygruppen, Aminogruppen, niederen
Alkylaminogruppen und niederen Alkoxycarbonyloxygruppen ausgewählt sind
bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub3; eine oder
mehrere Gruppen, die unter Wasserstoffatomen, niederen Alkylgruppen,
Habgenatomen, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxygruppen,
niederen Alylendioxygruppen, niederen Alkanoylgruppen, niederen
Alkanoyloxygruppen, Aminogruppen, niederen Alkylaminogruppen, niederen
Alkanoylaminogruppen und niederen Alkoxycarbonyloxygruppen oder Gruppen der Formel
ausgewählt sind, bedeutet; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe bedeutet; A und B gleich oder verschieden sind und jeweils
eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; und n
den Wert 3 oder 4 hat, zur Herstellung eines nootropen Mittels, das die
Verbindung oder deren Salze in einer wirksamen Menge, ein
Verdünnungsmittel und/oder einen Trägerstoff enthält.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nootrope Mittel als
Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin R&sub1; eine niedere
Alkoxygruppe bedeutet; R&sub2; eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R&sub3; eine niedere
Alkylendioxygruppe bedeutet; und R&sub4; eine niedere Alkylgruppe bedeutet
oder deren Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das nootrope Mittel als
Wirkstoff
3,4-Dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-[2-[(3,4-methylendioxy)phenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin oder Salze davon enthält.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich beim Wirkstoff um eine
optisch aktive Substanz handelt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15364689 | 1989-06-16 | ||
PCT/JP1990/000773 WO1990015607A1 (fr) | 1989-06-16 | 1990-06-14 | Medicament pour l'ameliorations des fonctions cerebrales |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69028603D1 DE69028603D1 (de) | 1996-10-24 |
DE69028603T2 true DE69028603T2 (de) | 1997-02-13 |
Family
ID=15567085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69028603T Expired - Fee Related DE69028603T2 (de) | 1989-06-16 | 1990-06-14 | Arzneimittel für bessere gehirnwirkung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5182276A (de) |
EP (1) | EP0429676B1 (de) |
KR (1) | KR0133553B1 (de) |
AT (1) | ATE142881T1 (de) |
CA (1) | CA2032487A1 (de) |
DE (1) | DE69028603T2 (de) |
DK (1) | DK0429676T3 (de) |
WO (1) | WO1990015607A1 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2032487A1 (en) * | 1989-06-16 | 1990-12-17 | Yasufumi Shirasaki | Noortopic agent |
EA019020B1 (ru) * | 2011-07-12 | 2013-12-30 | Институт Химических Проблем Им. М.Ф. Нагиева Национальной Академии Наук Азербайджана | Способ лечения нарушений гемостаза при ушибах головного мозга |
WO2024012554A1 (zh) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | 上海日馨医药科技股份有限公司 | Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3166554A (en) * | 1965-01-19 | Certificate of correction | ||
US3715353A (en) * | 1970-10-12 | 1973-02-06 | Squibb & Sons Inc | (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds |
US3725403A (en) * | 1970-10-20 | 1973-04-03 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazine derivatives |
JPS5651465A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzothiazine derivative |
JPS59148771A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JPS60166674A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
EP0186310A1 (de) * | 1984-11-28 | 1986-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzothiazinderivate, deren Herstellung und Verwendung |
EP0233291B1 (de) * | 1985-03-19 | 1991-03-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(arylbenzothiazin)-derivate |
KR890004196B1 (ko) * | 1985-07-29 | 1989-10-27 | 산텐세이야꾸가부시끼가이샤 | 신규 벤조티아진 유도체의 제조방법 |
US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3614355A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JPH068284B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-02-02 | 参天製薬株式会社 | 3−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体 |
JPS6357578A (ja) * | 1986-08-27 | 1988-03-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
JPS63104969A (ja) * | 1986-10-23 | 1988-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 含硫黄複素環化合物 |
CA2032487A1 (en) * | 1989-06-16 | 1990-12-17 | Yasufumi Shirasaki | Noortopic agent |
-
1990
- 1990-06-14 CA CA002032487A patent/CA2032487A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-14 DE DE69028603T patent/DE69028603T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-14 US US07/623,657 patent/US5182276A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-14 WO PCT/JP1990/000773 patent/WO1990015607A1/ja active IP Right Grant
- 1990-06-14 KR KR1019910700073A patent/KR0133553B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 EP EP90909377A patent/EP0429676B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-14 DK DK90909377.5T patent/DK0429676T3/da active
- 1990-06-14 AT AT90909377T patent/ATE142881T1/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0429676B1 (de) | 1996-09-18 |
DE69028603D1 (de) | 1996-10-24 |
WO1990015607A1 (fr) | 1990-12-27 |
US5182276A (en) | 1993-01-26 |
ATE142881T1 (de) | 1996-10-15 |
KR0133553B1 (ko) | 1998-04-23 |
CA2032487A1 (en) | 1990-12-17 |
KR920700645A (ko) | 1992-08-10 |
EP0429676A1 (de) | 1991-06-05 |
EP0429676A4 (en) | 1992-05-20 |
DK0429676T3 (de) | 1997-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3876877T2 (de) | Verwendung von indolon-derivaten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des parkinsonismus. | |
DE68903178T2 (de) | Arylamido (und arylthioamido)-azabicycloalkane zur steigerung des erinnerungsvermoegens oder zur behebung von gedaechtnisschwaeche. | |
DE69118859T2 (de) | Behandlung von Schlafstörungen unter Verwendung bestimmter Antidepressiva, z.B. Nefazodon | |
DE3204596C2 (de) | ||
JPH05155769A (ja) | 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物 | |
JP3688735B2 (ja) | (S)−(−)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジ ンアセトアミドを用いる不安の治療法 | |
DE2160148C2 (de) | Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche | |
DE69006707T2 (de) | Verwendung von Fluorochinolon-Derivaten zur Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie. | |
EP0236390A1 (de) | Mittel gegen multiple sklerose. | |
CH670952A5 (de) | ||
DE69028603T2 (de) | Arzneimittel für bessere gehirnwirkung | |
DE68907392T2 (de) | Dysmnesie modifizierende Arzneimittel. | |
DE2823346C2 (de) | Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln | |
DE3344173C2 (de) | Verwendung von alkanoyl-l-carnitin zur behandlung von myopathien oder muskulaeren dystrophien | |
DE60123528T2 (de) | Verwendung eines Mittels zur Verbesserung der Astrozytenfunktion zur Behandlung von Parkinsons Krankheit | |
DE69127285T2 (de) | Verwendung von verbindungen zur behandlung von altersbedingtem gedächtnisschwund und anderen kognitiven störungen | |
EP0028660B1 (de) | Xanthinoxydasehemmer und Verwendung von Benztriazinderivaten | |
DE2034640C3 (de) | l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck | |
DE60035162T2 (de) | Ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem antidepressiven oder einem anxiolytischen Wirkstoff zur Behandlung von Depression und Angst | |
DE3779991T2 (de) | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. | |
DE2748291A1 (de) | Triglyceride, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen | |
DE3887426T2 (de) | Eperisone als Hypotonikum. | |
DE68915595T2 (de) | Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente. | |
DE3136455C2 (de) | Verwendung von Caerulein oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von psychotischen Krankheitszuständen | |
EP0192098B1 (de) | Verwendung des 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepins zur Herstellung eines zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw. des Parkinsonismus geeigneten Arzneimittels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |