WO1990015607A1 - Medicament pour l'ameliorations des fonctions cerebrales - Google Patents

Medicament pour l'ameliorations des fonctions cerebrales Download PDF

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WO1990015607A1
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PCT/JP1990/000773
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Inventor
Yasufumi Shirasaki
Shinichiro Ashida
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame

Definitions

  • the present invention relates to a cerebral function-improving agent containing a specific 2-fuunil-3-lyso-2 11-1, 4-benzothiazine derivative, for example, a decrease in cerebral function such as cerebral infarction and transient cerebral ischemia.
  • the present invention relates to a brain function-improving agent effective for treating associated diseases.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 62-123181 discloses that a specific 2-phenyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine derivative represented by the following general formula (I) inhibits the platelet aggregation function, although it is disclosed that it has potent antagonism and is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, there is no disclosure that this derivative is useful as a brain function improving agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the compound of the formula (I) described in Japanese Patent Publication No. 62-123181 has an excellent brain function improving effect. Was completed.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkyloxy group, an amino group, a lower alkylamino group or a lower alkoxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
  • a brain function-improving agent comprising the compound represented by the formula or a salt thereof as an active ingredient.
  • the lower alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hexyl group, etc.
  • the halogen atom refers to fluorine or chlorine.
  • the lower alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy
  • alkyl group examples include a cyclopropyl group and a cyclohexyl group, and a lower alkylenedioxy group means a group between two oxygen atoms, such as a methylenedioxy group and a c-diethylenedioxy group.
  • a lower alkanol group refers to a group such as an acetyl group, a propionyl group, or a hexanol group, in which an alkylene group having up to 6 carbon atoms is present.
  • ⁇ o represents an alkanol group having 6 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the salt of the compound of the formula (I) include hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, methansulfonate, and paratoluenesulfonate. And acid addition salts of pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids, such as phosphates.
  • R is a lower alkoxy group
  • R 2 is a lower alkyl group
  • R 4 is a lower alkyl group and a salt thereof
  • R is a methoxy group
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a methylenedioxy group
  • R 4 is a methyl group.
  • Optical isomers and their salts can be mentioned as having particularly favorable effects.
  • the diseases according to the present invention accompanied by a decrease in cerebral function include the above-mentioned 5 disorders such as cerebral infarction and transient cerebral ischemia, as well as sequelae such as cerebral edema and cerebral hemorrhage.
  • Brain injury due to trauma such as brain injury and bruise, and central deity such as dementia, psychiatry, neurosis, Alzheimer's disease Menstrual and degenerative diseases and the like can be mentioned.
  • Compounds of formula (I) can be prepared by known formulation techniques together with diluents and Z or carriers such as excipients, disintegrants, stabilizers, binders and the like, as well as tablets, capsules, granules, powders, suppositories, Preparations such as injections can be made.
  • the compound of the formula (I) can be usually administered orally or parenterally by intravenous injection and the like, and the dose is determined depending on symptoms, dosage form, etc. 5500 mgZ days, preferably 100-100 mgZ, which may be administered once or several times daily.
  • the compound of formula (I) was orally administered to rats, and its acute toxicity was examined. As a result, it was confirmed that the compound of formula (I) was highly safe.
  • the compound of formula (I) markedly prolonged the survival time of solid death based on brain tissue damage under hypoxia, and showed a potent cerebral protective effect (anti-hypoxia effect).
  • the compound of formula (I) markedly ameliorated cerebral energy metabolism disorders and learning and memory disorders in ischemic cerebral ischemia disorders.
  • the compound of formula (I) enhanced acetylcholine synthase (ChAT) activity in brain-impaired animals. Therefore, the compound of the formula (I) is excellent as a cerebral dysfunction improving agent, that is, a therapeutic agent for a disease accompanied by a decrease in cerebral function, and also as an ischemic cerebral disease therapeutic agent. is there.
  • N 2 gas was introduced at a rate of 5 l / min.
  • the time from the start of ventilation to the stop of breathing was measured.
  • a representative compound of the present invention is (+) — 3, 4 — dihydro 2 — [5 — methoxy 2 — C 3-[N-methyl-N— [2 — [(3,4—methyloxy) phenyl] amino] probo] phenyl] —4—methyl-3—oxo-1 2H—1,4—benzotin Jin fumarate (Compound A) was used. The results are shown in Table 1 / o
  • ATP was measured using ATP-UVtest (Sigma)
  • lactate was measured using 1 actate-UVtest (Boehringer-Manhai Iriyamanouchi)
  • pyruvate was measured using Pyruvate UVtest (Beilinga-Mannheim Yamanouchi).
  • test drug was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered 30 minutes before ligation.
  • the results are shown in Tables 2 and 3.
  • the water maze test was performed according to the ischemic load7. Black water was seen in a cylindrical water tank with a diameter of 1.2 m, and the water temperature was maintained at 20: 1. At the midpoint between the center of the aquarium and the wall, an “invisible” (hereinafter referred to as a “stand”) was installed from above the water surface submerged to 2 on below the water surface.
  • the water maze test was performed once a day (one session) and for three consecutive days (three sessions).
  • the platform was set up and placed on it for 30 seconds to learn if there was an escape from cold water.
  • the animals were released four times from four points on the aquarium wall that were set in advance, and the total time (swimming time, seconds) of four trials until climbing to the platform was measured 5 times.
  • the animals were left on the table again for 30 seconds to complete the session.
  • the total time required for the four trials is limited to a maximum of 180 seconds.
  • the session is over.
  • the second and third sessions were conducted under the same conditions as the first session except for the first free swim> o.
  • Table 4 shows the results.
  • the experimental equipment consisted of a bright room with a grid on the floor and a dark room to which an electric shock could be applied through the grid on the floor, with animals free at the border between the two rooms.
  • the rat was put in a bright room with the guillotine door closed, and the time until the guillotine door was opened and moved to a dark room 30 seconds later was measured. After confirming that you have moved into the dark room, close the guillotine door and give an electric shock of 0.8 ⁇ for 2 seconds (Shock gener at or / Scrambler SG S-002T, Muromachi Kikai).
  • the mean I5 response latency was shorter in the disease control group than in the sham-operated group, indicating that passive avoidance was impaired ( ⁇ 0.01).
  • the mean response latency of the group to which Compound ⁇ ⁇ was administered was significantly longer than that of the control group, and the passive avoidance disorder due to cerebral ischemia was remarkably improved. It was shown to have an inhibitory effect.
  • Compound A was administered orally to rats, the results of studying the acute toxicity, LD 50 of that was 2 9 3 mgZkg.

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Description

明 颍 害
脳 機 能 改 善 薬
〔技術分野〕
本発明は、 特定の 2 —フ ユニル— 3 —才キソ - 2 11— 1 ， 4 — ベンゾチアジン誘導体を含有する脳機能改善剤、 例えば脳梗塞、 一過性脳虚血等の脳機能の低下を伴う疾患の治療に有効な脳機能 改善剤に関する。
〔背景技術〕
H本では、 高齢化が進む中で脳梗塞後遺症、 脳動脈硬化症に伴 う痴呆症、 精神症、 神経症等の脳機能の低下を伴う疾患を有する 患者が急増し、 社会的にも大きな問題となっている。
このような脳機能の低下を伴う疾患に対し、 優れた治療若しく は改善効果を示す薬剤の開発が強く望まれてきているが、 未だ十 分な効果を有するものは見出されていない。
一方、 特開昭 62 - 123181号公報には、 下記一般式 （ I ) で表わ される特定の 2 —フヱニルー 3—ォキソ— 2 H— 1 ， 4 —ベンゾ チァジン誘導体が血小板凝集機能抑制作用、 力ルシゥム拮抗作用 を有し循環器系疾患の治療剤と して有用であることが開示されて いるが、 この誘導体が脳機能改善剤と して有用であることについ ては何ら開示がない。
〔発明の開示〕
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、 特 開昭 62— 123181号公報に記載の式 （ I ) の化合物が優れた脳機能 改善効果を有することを見い出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R ,は水素原子、 低級アルキル基、 ハ σゲン原子、 ニ トロ 基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル力ノ ィ ルォキシ 基、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基又は低級アルコキシカルポ 二ルォキ シ基から選択される一個又は複数の基を意味し、 R 2は水 素原子、 低級アルキル基又は炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基 を意味し、 R 3は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキ シ基、 低級アル力ノ ィル基、 低級アル力ノ ィルォキシ基、 ァミ ノ 基、 低級アルキルァ ミ ノ基、 低級アル力 ノ ィ ルァ ミ ノ基又は低級 アルコキシカルボ二ルォキシ基から選択される一個又は複数の基 又は' （CH 2) n を意味し、 R 4は水素原子又は低級アルキル基を意 味し、 Aおよび Bは同一か又は異なって 1 〜 6個の炭素原子を有 する低級アルキ レン基を意味し、 nは 3又は 4を意味する。 〕 で 表わされる化合物又はその塩を有効成分とする脳機能改善剤を提 供する。
〔発明を実施するための最良の形態〕
式 （ I ) において、 低級アルキル基とはメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 へキシル基等の 1〜 6個の炭素原子を有する了ルキ ル基を示し、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素等を示し、 低 級アルコキシ基とはメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 へ キシルォキシ基等の 1 〜 6個の炭素原子を有するアルコキシ基を 示し、 低級アルカノ ィ ル才キシ基とはァセチルォキシ基、 プロ ピ ォニルォキシ基、 へキサノ ィ ル才キシ基等の 1 〜 6個の炭素原子 を有するアルカノ ィ ルォキシ基を示し、 炭素数 3〜 6のシクロア
5 ルキル基と してはシクロプロ ピル基、 シク ロへキシル基等をあげ ることができ、 低級アルキレンジォキシ基とはメ チレンジォキシ 基、 丁チレンジォキシ基等の 2個の酸素原子の間に 1 〜 6個の炭 素原子を有するア^キレン基が存在する基を示し、 低級アルカノ ィ ル基とはァセチル基、 プロ ピオニル基、 へキサノ ィ ル基等の 1
< o 〜 6個の炭素原子を有するアルカノ ィル基を示す。
式 （ I ) の化合物の塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 乳酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 シユ ウ酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 パラ ト ルエ ンスルホ ン酸塩の如き、 医薬と して許容され る無機酸及び有機酸の酸付加塩をあげることができる。
■ 5 式 （ I ) の化合物には立体異性体が生存するが、 それらはいず れも本発明に包含される。
式 （ I ) の化合物の中では、 R , が低級アルコキシ基、 R 2 が 低級アルキル基、 R 3 が低級アルキレンジォキシ基で且つ R 4 が 低級アルキル基である化合物及びその塩を好ま しい脳機能改善効 0 果を有するものと してあげることができ、 中でも R , がメ トキシ 基、 R 2 がメ チル基、 R 3 がメ チレンジォキシ基で R 4 がメ チル 基である化合物、 その光学異性体及びそれらの塩を特に好ま しい 効果を有するものと してあげることができる。
本発明に係わる脳機能の低下を伴う疾患と しては、 前記の如き 5 脳梗塞、 一過性脳虚血等の脳の虚血による障害をはじめと し、 脳 浮腫、 脳出血等の後遺症による脳障害、 打撲等の外傷による脳障 害並びに痴呆症、 精神症、 神経症、 アルツハイ マー病等の中枢神 経変性及び退行性疾患等をあげることができる。
式 （ I ) の化合物は、 公知の製剤技術により希釈剤及び Z又は 担体、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 安定化剤、 結合剤等と共に、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 座剤、 注射剤等の製剤とすることが できる。
式 （ I ) の化合物は、 通常、 経口又は静注等の非経口投与する ことができ、 その投与量は、 症状、 剤型等により決められるが、 通常経口投与の場合、 成人 1人当り 1〜 5 0 0 0 mgZ日、 好ま し く は 1 0〜 1 0 0 0 mgZ曰であり、 これを 1 日 1 回又は数回に分 け投与すればよい。
式 （ I ) の化合物をラ ッ トに経口投与し、 その急性毒性を検討 したところ、 式 （ I ) の化合物は安全性の高いものであることが 確認された。
〔発明の効果〕
式 （ I ) の化合物は低酸素下の脳組織障害にもとずく固体死の 生存時間を著明に延長し、 強力な脳保護作用を示した （抗ハイ ポ キ シァ作用） 。 又、 式 （ I ) の化合物は虚血性の脳虚血障害病態 動物の脳エネルギー代謝障害および学習記憶障害を著明に改善し た。 更に、 式 （ I ) の化合物は脳障害動物のァセチルコ リ ン合成 酵素 （ChAT) 活性を増強した。 従って、 式 （ I ) の化合物は脳機 能障害改善剤、 すなわち、 脳機能の低下を伴う疾患の治療剤とし て優れたものであると共に、 虚血性の脳疾患治療剤としても優れ たものである。
以下、 本発明を更に実施例により、 詳細に説明するが、 本発明 はこれによって限定されるものではない。
実施例 1 抗ハイ ポキ シァ作用試験
1群 9 一 1 0匹の I C R系マウスを用いた。 被検薬を 0. 5 %メ チルセルロ ース水溶液に懸濁し、 これを経口投与した。 6 0分後 に排気孔を設けた透明な容器 （容積 5 0 に 1匹ずつ入れ、
N2ガスを 5 ί /min の割合で通気した。 通気開始から呼吸停止に 至るまでの時間 （生存時間、 秒） を測定した。 被検薬と しては本 発明の代表化合物と して （+ ) — 3， 4 — ジ ヒ ドロー 2 — 〔 5 — メ ト キ シー 2 — C 3 - 〔N—メ チルー N— 〔 2 — 〔 （ 3 , 4 —メ チ レ ンジォキ シ） フ ヱ ノ キ シ〕 ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ボ牛 シ〕 フ ヱニル〕 — 4 —メ チルー 3 —ォキソ 一 2 H— 1 ， 4 —ベンゾチ了 ジン フマル酸塩 （以下、 化合物 A) を用いた。 結果を表 1 に示 し/ o
表 1
Figure imgf000007_0001
数値は平均 ±標準誤差
* P < 0. 0 1 vs. 対照群
(一元配置分散分析及び Fisher' s LSD) 溶媒 ； 0. 5 %メ チルセル口 一ス水溶液 上記の表から明らかなごと く、 化合物 A ( 1 0 0 rag/kg) は低 酸素下の生存時間について有意な延長作用を示し、 脳保護効果を 有することが確認された。
実施例 2 脳エネルギー代謝に対する試験
2 4週齢の雄性 S H Rを 1. 5 %ハ口セ ン麻酔 （ 7 0 % N20、 30 % 02)下に背位に固定し、 頸部を正中切開し両側総頸動脈を剝離 した。 麻酔からの覚醒間際、 直ちに両側総頸動脈を絹糸で結紮す ることにより脳虚血を作成した。 両側総頸動脈結紮 3. 5時間後に マイ クロウェーブ照射 （ 5 kW、 1. 5秒） にて屠殺した。 採取した 脳組織を大脳皮質、 海馬及び線条体に分割した。 脳組織を 0. 6 N 過塩素酸水溶液でホモジナイズし、 3 0 0 0 rpm で 2 0分間遠心 した。 その上清をエネルギー代謝物の測定試料と して用い
A T Pは ATP- UVtest (シグマ社） 、 lactate は 1 actate-UVtest (ベーリ ンガー · マンハイ 入山之内） および pyruvateは Pyruvate UVtest (ベ一リ ンガ一 · マンハイム山之内） を用いて測定した。
A D Pおよび A M Pは Bergtneyerの方法 〔Kl in. Chem. Klin. Bliochem. 13, 507, (1975) 〕 により測定した。 アデニンヌ ク レ ォチ ドの高エネルギーリ ン酸によるェネルギ一の充足度の指標と なる Energy Charge (以下、 E. C. )は Atkinson らの方法 〔丄 Biol. Chem. 242, 3329, (1967) 〕 に従い次式により算出した。
ATP + 1/2ADP
E. C. =
ATP + ADP + AMP
尚、 被検薬は 0. 5 %メ チルセルロース水溶液に懸濁し、 これを 結紮 3 0分前に経口投与した。 結果を表 2および表 3に示した。
表 2
Figure imgf000009_0001
数値は平均土標準誤差
* P < 0.05
** Pく 0.0 1 vs. 病態対照群 （一元配置分散分析及び Fisher's LSD ) 溶媒； 0.5%メチルセルロース水溶液
表 3
Figure imgf000010_0001
数値は平均士標準誤差
* Pく 0.0 1 vs. 病態対照群 （一元配置分散分析及び Fisher's LSD ) 溶媒； 0.5%メチルセルロース水溶液
上記の表から明らかなように、 両側総頸動脈を 3.5時間結紮す ることにより、 脳エネルギ一代謝状態の指標となる A T Pの著明 な減少および嫌気的解糖の指標となる lactateの著しい増加が認 められた。 これに対し、 化合物 A ( 2 5 mg/kg) は、 このような 虚血による A T Pおよび lactateの変化を有意に抑制し、 さ らに lactate pyruvate比を著明に改善した （表 2 ) 。
又、 脳虚血により大脳皮質、 海馬および線条体の は有為 に低下し、 著しい脳ヱネルギー代謝状態の悪化が認められた。 こ れに対し、 化合物 A ( 3 0 mgXkg) は虚血による E. C. の低下を ほぼ完全に抑制し、 大脳皮質および海馬では 1 O mgZkgの用量で も有意な E. C. の改善作用を示すことが明らかになった （表 3 ) 。 実施例 3 学習記憶能障害に対する試験
2 5週齢の雄性 S H Rを 1.5 %ハロセ ン麻酔 （ 7 0 % N20、 30 % 02)下に背位に固定し、 頸部を正中切開し両側総頸動脈を剝離 した。 麻酔からの覚醒間際、 直ちに両側総顥動脈にビニール管を 添え、 これを絹糸を用いて結紮することによつて脳虚血を作成し た。 結紮 3.5時間後に絹糸を切断して血流を再開した。 被検薬は 0. 5 %メ チルセル口ース水溶液に懸濁し、 これを結紮 3 0分前に 初回経口投与し、 翌日より 1 6 日間連日経口投与した。 ただし、 行動薬理学試験期間中は試験終了後に投与した。
1 ) 水迷路学習試験に対する作用
水迷路試験は虚血負荷 7 曰目より実施した。 直径 1.2 mの円柱 形水槽に、 黒色の水を見たし水温を 2 0 土 1 :に保った。 水槽の 中心と壁の中間点に水面下 2 onまで水没させた水面上からは "見 えない合" （以下、 台） を設置した。
水迷路試験は、 1 日 1 回 （ 1 セ ッ シ ョ ン） 行い連続して 3 日間 ( 3セ ッ シ ョ ン） 実施した。 1 日 目 （第 1 セ ッ シ ョ ン） は、 まず 台を除去した状態で動物を自由に遊泳させた後、 台を設置してそ の上に 3 0秒間乗せて冷水から逃避できる合の存在を学習させた。 次に、 あらかじめ設定しておいた水槽壁の 4点から 4回動物を放 ち、 台に上がるまでの 4試行の合計所要時間 （遊泳時間、 秒） を 5 測定した。 4試行絡了後、 動物を再び台の上に 3 0秒間放置して セ ッ シ ョ ンを終えた。 但し、 4試行の合計所要時間は最大 1 8 0 秒までとし、 1 8 0秒以内に終了出来なかった場合はその時点で 試行を中止し、 動物を台の上に 3 0秒間放置してセッ ショ ンを終 えた。 第 2 セ ッ シ ョ ンおよび第 3 セ ッ シ ョ ンは、 最初の自由遊泳 > o を除いて第 1 セッ ショ ンと同じ条件で試行を行った。 水迷路試験 の実施期間中は、 水槽および台の実験室内における空間的位置を 常に一定に保った。 結果を表 4に示した。
表 4
Figure imgf000013_0001
数値は平均土標準誤差
* P < 0.0 5
** Pく 0.0 1 vs. 病態対照群 （一元配置分散分析及び Fisher's LSD ) 溶媒； 0.5%メチルセルロース水溶液
表 4から明らかなごと く、 S H Rの両側総頸動脈を 3. 5時間結 紮した群 （病態対照群） の台への到達時間は、 偽手術群の到達時 間と比べ長く、 学習記憶能が障害されていることを示した。 （P < 0. 0 1 ) 。 これに対し、 化合物 Aを投与された群の合への平均 到達時間は病態対照群より有意に短く、 学習障害が著明に改善さ れることが明らかになり、 本化合物 Aが脳障害抑制作用を有する ことが示された。
2 ) 試行性受動的回避試験に対する作用
実験装置は、 床をグリ ッ ドにした明室と床のグリ ッ ドを介して 電気ショ ッ ク （f oot s hock)を加えることの出来る暗室からなり、 両室の境には動物が自由に移動できるギロチン扉の出入り口をそ なえた訓練箱を用いた。 先ず、 獲得試行と してギロチン扉を閉じ た明室内にラ ッ トを入れ 3 0秒後にギロチン扉を開け暗室内に移 動するまでの時間を測定した。 暗室内に移動したのを確認してギ ロチン扉を閉じ 0. 8 πιΑ、 2秒の電気ショ ック （Shock gener a t or/ Scr amb l er SG S- 002T、 室町機械） を与えることにより、 暗室に入 ると嫌悪刺激を受けることを学習させ、 その 2 4時間後に再度ラ ッ トを明室に入れ 3 0秒後にキ αチン扉を開け入り口を確認して から暗室内に移動するまでの時間 （反応潜時） を測定し学習記憶 保持能力の指標とした。 尚、 3 0 0秒で測定を中止し、 3 0 0秒 を越えたラ ッ トのデータは 3 0 0秒として扱った。 結果を表 5に 不した。 群 経口投与量 反応潜時 （秒）
**
偽 手 術 群 無処置 298.7士 1.33
病態対照群 溶 媒 146.7± 30.42
本
化合物 A lOmg/kg 271.1± 19.21
本ま
化合物 A 30mg/kg 280.8+ 19.25 数値は平均士標準誤差
I 0 **P < 0. 0 1 vs. 病態対照群
(一元配置分散分析及び Fisher' s LSD) 溶媒 ； 0. 5 %メ チルセル口 ース水溶液 上表から明らかなように明室におかれたラ ッ トが暗室に入る平
I 5 均反応潜時は病態対照群では、 偽手術群の潜時と比べ短く、 受動 回避が障害されていることを示した （ Ρく 0. 0 1 ) 。 これに対し. 化合物 Αを投与された群の平均反応潜時は病態対照群の潜時より 有意に長く、 脳虚血による受動回避障害が著明に改善され、 本化 合物 Aが脳障害抑制作用を有することを示された。
3 ) ァセチルコ リ ン合成酵素 （以下 ChAT)活性に対する作用
学習試験^了後ラ ッ トを断頭にて屠殺し、 記憶への関与が示唆 されている ChAT 活性を測定した。 脳組織を 0. 0 5 % tritonX- 100 含有リ ン酸緩衝液 （PH7. 4 ) でホモジナイズし、 その上清を ChAT 活性の測定試料として用いた。 ChAT 活性は Fonnum の方 5 法 ！: J. NeurochcRi. 24, 407, (1975) ] により測定した。 線条体 の ChAT 活性の測定結果を表 6に示した。 6
Figure imgf000016_0001
数値は平均土標準誤差
o *P < 0. 0 5、 **P < 0. 0 1 vs.病態対照群
(一元配置分散分析及び Fisher' s LSD) 溶媒 ； 0. 5 %メ チルセル口ース水溶液 化合物 Aは、 脳虚血による線条体の ChAT 活性の低下に対して I 改善作用し、 脳障害抑制作用を有することが確認された。
実施例 4
化合物 Aをラ ッ トに経口投与し、 急性毒性を検討した結果、 そ の L D50は 2 9 3 mgZkgであった。

Claims

〔請求の範囲〕
1. 式 （ I )
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R，は水素原子、 低級アルキル基、 ハ πゲン原子、 ニ ト 口基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカ ノ ィ ル才 キシ基、 アミ ノ 基、 低級アルキルァ ミ ノ基又は低級アルコキシ カルボ二ルォキシ基から選択される一個又は複数の基を意味し R2は水素原子、 低級アルキル基又は炭素数 3〜 6個のシクロア ルキル基を意味し、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 ニ ト ロ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キ シ基、 低級アル キ レンジォキ シ基、 低級アル力 ノ ィ ル基、 低級アル力 ノ ィ ルォ キシ基、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基、 低級アル力ノ ィル ァミ ノ基又は低級アルコキシカルボニルォキシ基から選択され る一個又は複数の基又は, （tH 2) n を意味し、 R 4は水素原子又 は低級アルキル基を意味し、 Aおよび Bは同一か又は異なって 1 〜 6個の炭素原子を有する低級アルキ レ ン基を意味し、 nは 3又は 4を意味する。 〕 で表わされる化合物又はその塩を有効 成分とする脳機能改善剤。
2. 式 （ I ) において、 が低級アルコキシ基、 R 2が低級アルキ ル基、 R3が低級アルキレンジォキシ基、 R 4は低級アルキル基で 示される化合物又はその塩類を有効成分とする請求の範囲第 1 項記載の脳機能改善剤。
3. 3, 4—ジヒ ドロー 2— 〔 5—メ トキシー 2— 〔 3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— C ( 3， 4—メ チレンジォキシ） フエノ キ シ〕 ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロボキシ〕 フエニル〕 一 4—メ チル一 3—ォキソ一 2 H— 1， —ベンゾヂァジン又はその塩類を有 効成分とする請求の範囲第 1項記載の脳機能改善剤。
4. 有効成分が光学活性体である請求の範囲第 3項記載の脳機能 改善剤。
5. 請求の範囲第 1項記載の式 （ I ) で表わされる化合物又はそ の塩の有効量を脳機能の低下を伴う疾患を有する患者に投与す ることを特徴とする脳機能低下の改善方法。
6. 請求の範囲第 1項記載の式 （ I ) で表わされる化合物又はそ の塩の有効量、 希釈剤及び Z又は担体を含有する脳機能改善剤 を調製するための式 （ I ) で表わされる化合物又はその塩の使 用 o
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