KR0133553B1 - 뇌기능 개선제 - Google Patents

뇌기능 개선제

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KR0133553B1
KR0133553B1 KR1019910700073A KR910700073A KR0133553B1 KR 0133553 B1 KR0133553 B1 KR 0133553B1 KR 1019910700073 A KR1019910700073 A KR 1019910700073A KR 910700073 A KR910700073 A KR 910700073A KR 0133553 B1 KR0133553 B1 KR 0133553B1
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모리다 다까가즈
산뗑세이야꾸 가부시끼가이샤
스즈끼 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Abstract

요약없음
.

Description

뇌기능 개선제
일본에서는 고령화가 진행되어 뇌경색 후유증, 뇌동맥 경화증 등에 수반되는 치매증, 정신증, 신경증 등의 뇌기능의 저하를 수반하는 질환을 갖는 환자가 급증하여 사회적으로 크게 문제가 되고 있다.
이러한 뇌기능의 저하를 수반하는 질환에 대해 우수한 치료 또는 개선 효과를 나타내는 약제의 개발이 강력히 요망되었지만 아직 충분한 효과를 갖는 약제가 발견되지 못했다.
한편, 일본 특허 공개 공보 제62-123181호에는 하기 식 (I)로 표시되는 2-페닐-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 유도체가 혈소판 응집기능 억제작용 및 칼슘 길항작용을 나타내어 순환기 질환 치료제로 유용하다는 것이 기재되어 있으나, 이 유도체가 뇌기능 개선체로 유용하다는 것은 전혀 기재되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 일본 특허 공개 공보 제62-123181호에 기재된 식 (I)의 화합물이 우수한 뇌기능 개선 효과를 가짐을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 뇌기능 개선제를 제공한다.
[상기식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 저급 알콕시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 복수개의 기를 나타내고; R2은 수소원자, 저급 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내며; R3은 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬 아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알콜시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 복수개의 기 또는 (CH2)n기를 나타내고; R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; A 및 B은 동일하거나 상이하며, 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내고; n은 3 또는 4이다]
식 (I)에서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 헥실기 등의 탄소수 1~6의 알킬기를 의미하고, 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬원자 등을 의미하며, 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1~6의 알콕시기를 의미하고, 저급 알카노일옥시기는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 헥사노일옥시기 등의 탄소수 1~6의 알카노일옥시기를 의미한다. 탄소수 3~6의 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필기, 시클로헥실기 등이 있다. 저급 알킬렌디옥시기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시기 등과 같이 탄소수 1~6의 알킬렌기 말단탄소원자에 산소원자 2개를 각각 결합시킴으로써 형성되는 기를 의미하고, 저급 알카노일기는 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일기 등의 탄소수 1~6의 알카노일기를 의미한다.
식 (I)의 화합물의 염의 예로는 염산염, 황산염, 인산염, 유산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등과 같이 약학상 허용가능한 무기산 또는 유기산의 산 부가염이 있다.
식 (I)의 화합물은 입체 이성체를 가지며, 이들 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
바람직한 뇌기능 개선 효과를 나타내는 식 (I)의 화합물은 R1가 저급 알콕시기이고 R2가 저급 알킬기이며 R3가 저급 알킬렌디옥시기이고 R4가 저급 알킬기인 식 (I)의 화합물 및 그의 염이다. 이들 중에서, R1가 메톡시기이고 R2가 메틸기이며 R3가 메틸렌디옥시기이고 R4가 메틸기인 식 (I)의 화합물, 그의 광학 이성체 및 그의 염이 특히 바람직한 효과를 나타낸다.
본 발명에 따라 개선 또는 치료될 뇌기능 저하를 수반하는 질환의 예로는 상기 뇌경색 및 일과성 뇌허혈 등의 허혈에 의한 장해 외에도 뇌부종, 뇌출혈 등의 후유증에 의한 뇌장해, 좌상 등의 외상에 의한 뇌장해, 치매증, 정신증, 신경증, 알쯔하이머병 등의 중추신경 변성 및 퇴행성 질환이 있다.
식 (I)의 화합물 및 그의 염은 공지의 제제 기술에 따라 부형제, 붕해제, 안정화제, 결합제 등의 희석제 및/ 또는 담체와 함께 정제, 캡슐, 과립, 분말, 좌약, 주사제 등의 각종 제제로 제형될 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 그의 염은 통상 경구투여 또는 비경구 투여(예. 정맥내 주사)될 수 있다. 그의 투여량은 제형 및 증상에 따라 결정된다. 경구 투여시는 정인 1인당 1~5,000mg/일, 바람직하게는 10~1,000mg/일로 1일 1회 또는 수회 분할 투여된다.
식 (I)의 화합물을 쥐에 경구 투여하여 그의 급성 독성을 검사함으로써 식 (I)의 화합물의 안정성이 높음을 확인한다.
발명의 효과
식 (I)의 화합물 및 그의 염은 저산소 하의 뇌조직 장해에 의해 유도된 시험 동물의 생존시간을 현저히 연장시키고 강력한 뇌보호 작용(저산소증 억제 작용)을 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물 및 그의 염은 허혈성 뇌장해 병태, 동물 뇌의 에너지 대사 장해 및 학습 기억 기능 장해를 현저히 개선시킨다. 또한, 식 (I)의 화합물 및 그의 염은 뇌 장해 동물의 콜린 아세틸 트란스페라제(ChAT)의 활성을 현저히 개선시킨다. 즉, 식 (I)의 화합물 및 그의 염은 뇌기능 개선제, 즉, 뇌기능 저하를 수반하는 질환의 예방 치료제 및 허혈성 뇌질환의 예방 치료제로 유효하다.
이하에 본 발명을 실시예로 보다 상세히 설명하겠으나 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 저산소중 억제 작용 시험
이 시험에서는 ICR 생쥐 군(1군에 9~10마리)를 사용한다. 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로스 수용액 중에 현탁시켜 경구 투여한다. 투여 후 60분이 지나면, 배기 구멍이 있는 투명한 용기(용적 500㎖)에 각 생쥐를 넣고 N2기체를 5ℓ/분으로 공급한다. 각 생쥐의 질소기체 공급 개시에서 호흡정지까지의 시간(생존 시간, 초)을 측정한다. 시험 화합물로는 본 발명의 대표 화합물인 (+)-3,4-디히드로-2[5-메톡시-2-[3-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시] 에틸] 아미노] 프로폭시]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 푸마레이트(이하, 화합물 A로 칭함)을 사용한다. 수득되는 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
수치 : 평균±표준오차
** : p0.01 vs. 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
상기 표 1에서, 화합물 A(100mg/kg)는 저산소 하의 생존 시간에 있어서 상당한 연장 효과를 나타내어 뇌 보호 효과를 가짐을 확인할 수 있다.
실시예 2 : 뇌 에너지 대사 시험
생후 24주된 수컷 SHR를 1.5%할로탄 마취제(70%N2O, 30%O2)로 마취시킨 상태에서 배위 고정시키고 경부를 절중 절개시킨다. 마취상태에서 회복하기 직전에 양측 총경동맥을 견사와 직접 결찰시킴으로서 뇌허혈을 유발한다. 결찰 후 3.5시간이 지나면 마이크로파(5KW, 1.5초)로 동물을 조사시킴으로서 죽인다. 뇌조직을 채취하여 대뇌피질, 해마 및 선조체로 분할한다. 뇌조직율 0.6N 과염소산 수용액으로 균등질화 하고 3,000rpm으로 20분간 원심분리한다. 생성되는 상측액을 에너지 대사물질 검출-시료로 사용한다. 측정시, ATP-UV 테스트(Sigma Co., Ltd. 시판)를 ATP로 사용하고 락테이트-UV 테스트(Boeringer Mannheim Yamanouchi Co., Ltd. 시판)를 락테이트로 사용한다. 문헌[Bergmeyer, Klin. Chem, Klin. Biochem., 1975, 13, p.507]의 방법에 따라 ADP 및 AMP의 검출을 수행한다. 아데닌 뉴클레오티드의 고 에너지 인산에 의한 에너지 충족도의 지표인 에너지 차아지(이하, E.C.로 칭함)를 문헌 [Atkinson, J. Biol. Chem., 1967, 242, p.3329]의 방법에 따라 하기 식으로 계산한다.
E.C. = (ATP+1/2ADP)/(ATP+ADP+AMP)
이 시험에서는 시험 화합물을 0.5% 메틸셀루로스 수용액에 현탁시키고, 양측 총 경동맥을 결찰하기 30분전에 시험 동물에 경구 투여한다. 수득되는 결과를 하기 표 2 및 3에 나타낸다.
[표 2]
수치 : 평균±표준오차
* : p0.05
** : p0.01 vs. 병태 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
[표 3]
수치 : 평균±표준오차
** : p0.01 vs. 병태 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
상기 표에서, 양측 총경동맥을 3.5시간동안 결찰시키면 뇌 에너지 대사 상태의 지표인 ATP의 현저한 감소 및 혐기적 해당의 지표인 락테이트의 현저한 증가를 확인할 수 있다. 대조적으로, 화합물 A(25mg/kg)은 허혈에 의한 상기 ATP 및 락테이트의 변화를 상당히 억제하며 락테이트/피루베이트비를 현저히 개선시킨다(표 2 참조).
또, 뇌허혈에 의한 대뇌피질, 해마 및 선조체의 E.C.는 상당히 저하되어 에너지 대사 상태가 E.C. 저하에 의해 현저히 악화된다. 대조적으로, 화합물 A(30mg/kg)은 허혈에 의한 E.C. 저하를 완전히 억제하며 화합물 A(10mg/kg)은 대뇌 피질 및 해마의 E.C. 저하에 대해 현저한 개선 효과를 나타냄을 확인할 수 있다(표 3 참조).
실시예 3 : 학습 기억능 장해 시험
생후 25주된 수컷 SHR을 1.5%할로탄 마취제(70%N2O, 30%O2)로 마취시킨 상태에서 배위 고정시키고 경부를 정중 절개시킨다. 마취 상태에서 회복하기 직전 비닐관을 동맥에 연결시킨 후에 양측 총경동맥을 견사와 직접 결찰시킴으로써 뇌허혈을 유발한다. 결찰 후 3.5시간이 지나면 견사를 절단하여 혈류를 재개한다. 이 시험에서는, 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로스 수용액에 현탁시키고, 결찰하기 30분전에 시험 동물에 경구 투여한 후, 16일간 연일 경구투여한다. 단, 행동 약리학 시험 기간 중은 시험 완료 후에 투여한다.
1) 수 미로 학습 시험에 대한 작용
뇌허혈 상태 형성 후 7일이 지나면 수 미로 학습 시험을 실시한다. 직경 1.2m의 원주형 물탱크에 흑색 물을 채우고 그 온도를 20±1℃로 유지한다. 수면하 2cm까지 침수시켜 수면상에서 볼 수 없는 플랫포옴(이하, 플랫포옴이라 칭함)을 물탱크 중심과 벽 사이의 중간점에 설치한다.
수 미로 학습 시험을 1일 1회(1세션) 행하여 연속해서 3일간(3세션) 실시한다. 1일째(제 1세션)는, 플랫포옴을 제거한 물탱크에서 동물을 자유로이 수영시킨 후, 플랫포옴을 탱크에 설치하고 그 위에 30초간 동물을 올려둠으로써 도피 플랫포옴의존재를 학습시킨다. 미리 설정된 물탱크 벽의 4점에서 동물을 풀어놓고, 4회 시행에 걸쳐 플랫포옴 상에 도달하기 위한 총 소요시간(수영시간, 초)을 측정한다. 4회 시행 종료 후 동물을 다시 플랫포옴 상에 30분간 방치시켜 제 1 세션을 완결한다. 단, 4회 시행의 총 소요시간은 최대한 180초가 되게 한다. 시험 동물이 180초 내에 시행 완료를 못할 경우는 그 시점에서 시행을 중지하고 동물을 플랫포옴 상에 30분간 방치시켜 제 1 세션을 종료한다. 시험 동물을 시험을 시작하기 전에 물탱크에서 자유롭게 수영하지 못하도록 하는 것 외에는 제 1 세션과 동일한 조건 하에 제 2 및 제 3 세션을 수행한다. 수 미로 학습 시험 실시기간 중에는 물탱크 및 플랫포옴의 실험실 내에서의 공간적 위치를 항상 일정하게 유지시킨다. 수득되는 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
[표 4]
수치 : 평균±표준오차
* : p0.05
** : p0.01 vs. 병태 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
표 4에서, SHR의 양측 총 경동맥을 3.5시간동안 결찰시킨 군(병태 대조군)의 플랫포옴에의 도달 소요시간은 위수술군(pseudo-operated group)에 비해 길다는 것을 알 수 있다. 이것은 동물의 학습기억기능이 장해를 입었음을 시사한다(p0.01). 한편, 화합물 A를 투여한 군의 플랫포옴에의 도달 소요시간은 병태 대조군에 비해 상당히 짧음을 알 수 있다. 이것은 학습 기능의 장해가 현저히 개선되어 화합물 A가 뇌 장해에 대한 개선 효과를 나타냄을 시사한다.
2) 시행성 변동적 회피 시험에 대한 작용
시험장치로는, 플로어를 그리드로 형성시킨 명실, 그리드로 이루어진 플로어를 통해 풋쇼크를 가할 수 있는 암실, 및 이들 양 실을 자유롭게 동물이 이동할 수 있는 길로틴 도어를 이들 양실의 경계선에 설치한 포트 출입구를 갖춘 트레이닝 박스를 사용한다. 먼저, 획득 시행으로서 길로틴 동을 닫은 명실내에 쥐를 30초간 둔 후 길로틴 도어를 열고, 길로틴 도어를 통해 쥐가 암실로 들어가는데 소요되는 시간을 측정한다. 쥐가 암실로 들어가는 것을 확인한 후, 길로틴 도어를 닫고, 쇼크 발생기(상품명: Scrambler SGS-002T, Muromachi Machinery 시판)를 사용하여 쥐에 풋쇼크(전류 0.8mA, 2초간)를 가하여 암실 내에 혐오자극을 받고 있음을 학습시킨다. 24시간 후, 쥐를 명실에 다시 넣고, 30초 후에 길로틴 도어를 열고, 쥐가 입구를 확인하여 암실로 들어가는데 소요되는 시간(반응 잠복기)을 측정한다. 반응 잠복기를 학습 기억보유 능력의 지표로 사용한다. 단, 300초가 지나면 측정을 중지하고, 300초를 초과하는 반응 잠복기는 300초로 간주한다. 수득되는 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
수치 : 평균±표준오차
** : p0.01 vs. 병태 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
표 5에서, 명실에 있던 쥐가 암실에 들어가는데 소요되는 평균 반응 잠복기는 병태 대조군에서가 위 수술군에서 보다 훨씬 짧다는 것을 알 수 있다. 이것은 병태 대조군의 동물의 변동 회피 기능이 장해를 입었음을 시사한다(p0.01). 대조적으로, 화합물 A를 투여한 군의 평균 반응 잠복기는 병태 대조군에 비해 훨씬 길며 변동 회피 장해가 현저히 억제되어 화합물 A는 뇌장해 억제 작용을 나타낸다고 결론지을 수 있다.
3) 콜린 아세틸 트란스페라제(ChAT) 활성에 대한 작용
학습 시험 종류 후 쥐를 단두 살생하고, 기억 기능에 관여하는 것으로 생각되는 ChAT의 활성을 측정한다. 0.05% 트리톤 X-100하유-인산염 완충액(pH 7.4)으로 뇌조직을 균등질화 시키고 생성되는 상충액을 ChAT 활성 측정시료로 사용한다. 문헌[Fonnuwm J. Neurochem., 1975, 24, p.407]의 방법으로 ChAT의 활성을 측정한다. 선조체의 ChAT의 활성측정의 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
[표 6]
수치 : 평균±표준오차
* : p0.05, ** : p0.01 vs. 병태 대조군(일원배치 분산분석 및 Fisher's LSD)
용매 : 0.5% 메틸셀룰로스 수용액
화합물 A는 뇌허혈에 의한 선조체의 ChAT 활성 저하를 억제하여 뇌장해 개선효과를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명은 2-페닐-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 유도체를 함유하는 뇌기능 개선제, 예를 들면 뇌경색 및 일과성 뇌허혈과 같은 뇌기능의 저하를 수반하는 질환 치료에 유효한 뇌기능 개선제에 관한 것이다.
화합물 A를 쥐에 경구투여하여 그의 급성독성을 검사한다. 결과로, 화합물 A의 LD50은 293mg/kg임을 밝힌다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 뇌기능 개선제.
    [상기식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 저급 알콕시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 복수개의 기를 나타내고; R2은 수소원자, 저급 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내며; R3은 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알킬 아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알콜시카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 복수개의 기 또는(CH2)n기를 나타내고; R4은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; A 및 B은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 탄소수 1~6의 저급 알킬렌기를 나타내고; n은 3 또는 4이다]
  2. 제 1 항에 있어서, R1가 저급 알콕시기를 나타내고, R2가 저급 알킬기를 나타내며, R3가 저급 알킬렌디옥시기를 나타내고, R4가 저급 알킬기를 나타내는 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 뇌기능 개선제.
  3. 제 1 항에 있어서, 3,4-디히드로-2[5-메톡시-2-[N-메틸-N-[2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시]에틸]아미노]프로폭시]페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 뇌기능 개선제.
  4. 제 3 항에 있어서, 유효성분이 광학 활성 물질인 뇌기능 개선제.
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