JP2020509043A - カンナビノイドアゴニストによる認知症の治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、不可逆的タイプの認知症の内科的治療、より詳細には、当該認知症から生じる認知機能の障害を治療するためのカンナビノイドアゴニストのファミリーの使用に関する。

Description

本発明は、不可逆的タイプの認知症の内科的治療の分野に関し、より詳細には、その目的のためのカンナビノイドアゴニストの使用に関する。

認知症は、学習および／または記憶障害に関与するいくつかの認知欠損、ならびに失語、失行、認知不能、または執行的機能障害の認知障害のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。認知症を患う対象は、新しい情報を学習する能力の障害を有し、また従前学習したことを忘れる。この障害は、専門的および社会的活動を著しく妨げるのに十分なものであり、対象者の以前の高レベルの活動が失われることを意味し得る。例えば、認知症を患う対象は、貴重な品物、例えば、彼らの財布または鍵などをなくし、自分が調理している食品を忘れ、馴染みのない近所で道に迷うこととなる。進行型では、この記憶障害は非常に重篤であるため、対象者は、その人の職業、学校教育のレベル、記念日、親族、またときには自分の名前さえ忘れる。

認知症は、可逆的タイプまたは不可逆的タイプの認知症であり得る。可逆的な認知症は、例えば、物質乱用、例えば、アルコール乱用など、栄養不足、例えばビタミン不足など、頭部損傷、あるいは発熱病またはうつ病による認知症である。そのような場合、原因の要因が排除されると、認知症は通常回復する。

しかしながら、不可逆的タイプの認知症は、例えば、アルツハイマー型認知症などのように、対象の認識力の減失を伴う特異的臨床像（疾患）に関連する。その場合、精神的な障害または脳の損傷の原因は回復することができないが、当該対象者における影響を受ける認知活動を、例えば、薬物の使用によって高めることができる。しかしながら、現在使用されている治療、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンのようなコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、ならびにメマンチンのようなＮＭＤＡグルタミン酸受容体遮断薬などの有効性が不十分であることは明白である。

不可逆的タイプの認知症の罹患率は、成人人口においておよそ３％、６５歳以上の人口において４％、８５歳以上の人口では２０％以上の罹患率に達すると見積もられる。

不可逆的タイプの認知症の高い罹患率、ならびにそれを患う対象者および当該対象者が頼る人々のクオリティオブライフに対するそれらの非常に大きい影響力は、不可逆的タイプの認知症に対する新規の治療の開発を絶え間なく、そして広く必要としている。分子レベルに関して、認知プロセスに対する、カンナビノイド化合物によって生じる効果に関して、ある特定の論争が存在する。何人かの著者は、カンナビノイド化合物がアセチルコリン分解酵素に対する可能な阻害剤として作用することを支持するが（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｎａｒａｎｊｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３；１０：２２９−２３９）、カンナビノイドエンハンサーまたはアゴニストに起因する上記の認知プロセスに対する効果は、通常、否定的である。これに関して、Ｇｅｓｓａら（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９８； ３５５（２−３）：１１９−２４）は、ある特定のカンナビノイド化合物の投与が、前頭前野皮質および海馬において放出されるアセチルコリンの減少を伴うことを確証し；Ｍａｒｃｈａｌａｎｔら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００７； １４４， １５１６−１５２２； Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ， ２００８； ２９， １８９４−１９０１）は、脳の炎症のモデルにおける化合物ＷＩＮ５５，２１２−２の投与における空間記憶の損失について開示している。さらに、使用される認知欠損のモデルに依存するカンナビノイドの効果に関する論争も生じている。例えば、Ｒａｍｉｒｅｚら（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００５， ２５（８）：１９０４−１９１３）は、アルツハイマー病の組織病理学的特徴、より詳細には不可逆的タイプの認知症、を特に表さない、炎症の別のモデルにも基づいて、カンナビノイドの投与が、関連する認知欠損に対する改善を引き起こすと思われることを開示している。

現在の技術水準における論議された観察結果、そして不可逆的タイプの認知症のモデルにおける研究が少ないことからすれば、不可逆的タイプの認知症を患う患者に生じる皮質−基底前脳コリン作動性経路に対する損傷を打ち消すことができ、具体的には記憶および学習プロセスを制御する、治療を見いだすことが強く求められている。

本発明の著者は、驚くべきことに、特定の用量範囲において、不可逆的タイプの認知症の治療において有用である、具体的には、当該認知症の結果として影響を受ける認識力を高めるために有用である、カンナビノイドアゴニストの群を発見している。

本発明の主たる態様は、不可逆的タイプの認知症の予防または治療のためのカンナビノイドアゴニストの使用に関する。

不可逆的タイプの認知症の予防または治療における使用のためのカンナビノイドアゴニストもまた、本発明の目的である。

不可逆的タイプの認知症の予防または治療を対象とする医薬品を調製するためのカンナビノイドアゴニストの使用もまた、本発明の目的である。

ａ）不可逆的タイプの認知症の予防または治療を必要とする対象を提供するステップ；およびｂ）当該対象にカンナビノイドアゴニストを投与するステップ、を含む、不可逆的タイプの認知症の予防または治療の方法も本発明の目的である。

エスケープ穴が位置された標的の象限において費やされた各実験群（ラット）の時間を示す。ＳＨＡＭ（針注射）；ＣＳＦ（ＣＳＦの投与）；ＳＡＰ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与）；およびＣＳＦ＋ＷＩＮ（ＣＳＦの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）、およびＳＡＰ＋ＷＩＮ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）。 エスケープ穴が位置された標的の象限において費やされた各実験群の時間を示す。ＳＡＰ^＊（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与）およびＳＡＰ^＊＋ＷＩＮ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）。 エスケープ穴が位置された標的の象限において費やされた各実験群の時間を示す。ＳＡＰ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与）、ＳＡＰ＋ＷＩＮ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）、およびＳＡＰ＋Ｗ＋ＳＲ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の０．５ｍｇ／ｋｇおよびＳＲ１４１７１６Ａの０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）。 エスケープ穴が位置された標的の象限において費やされた各実験群の時間を示す。ＳＡＰ（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与）、ＣＳＦ（ＣＳＦの投与）、およびＳＡＰ＋Ｗ３（毒素１９２ＩｇＧ−サポリンの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の３ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）、およびＣＳＦ＋Ｗ３（ＣＳＦの投与＋ＷＩＮ５５，２１２−２の３ｍｇ／ｋｇの腹腔内での５回投与）。

用語「カンナビノイドアゴニスト」は、アゴニスト効果または部分的アゴニスト効果を発揮させるために１つまたは複数のカンナビノイド受容体に結合する化合物を意味する。

一実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、
−式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：

［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり：
Ｒ_１は、
・Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル；
・非置換であるか、またはその窒素原子においてメチルで置換された、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはオキサジナニル（ｏｘａｚｉｎａｎｙｌ）基；および
・−ＣＨ_２−モルホリニル基、−ＣＨ_２−チオモルホリニル基、または−ＣＨ_２−ピペリジニル基
から選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＨから選択され；
Ｒ_３は、非置換アリールおよび、その利用可能な位置の１つまたは複数においてＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、または−ＯＨで置換されたアリールから選択される。各利用可能な位置における当該置換基は、お互いに独立していると理解され、したがって、当該アリールは、異なる置換基を有してもよい；
Ｒ_４は、Ｈであり、式（Ｉａ）の化合物では、それは、−ＣＨ_２−Ｙ基であってもよく、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_５であり、また、Ｙは、インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）の７位に直接結合しており、ならびにＲ_５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；

式（Ｉａ）の化合物の場合、インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）のフェニル部分は、非置換であるか、またはその利用可能な位置の１つまたは複数において、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロゲンで置換される。各利用可能な位置における当該置換基は、お互いに独立していると理解され、したがって、当該フェニル部分は、異なるタイプの置換基を有してもよい］
またはそれらの塩または溶媒和物であり、また

−以下の他の合成ＣＢ_１アゴニスト：

ならびに

−以下のエンドカンナビノイド：

からなる群より選択される。

好ましい実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、上記において定義される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその塩または溶媒和物である。特に好ましい実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、式（Ｉａ）の化合物である。

好ましい実施形態において、ＸはＮである。

一実施形態において、Ｒ_１は、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはオキサジナニル基であり、より好ましくは下記に表わされる２−ピペリジニル基、２−ピロリジニル基、または４−オキサジナニル基である。

より特定の実施形態において、ピペリジニル環、ピロリジニル環、およびオキサジナニル環の窒素原子は、メチルで置換される。

好ましい実施形態において、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−モルホリニル基、−ＣＨ_２−チオモルホリニル基、または−ＣＨ_２−ピペリジニル基であり、より好ましくは、下記に表わされる−ＣＨ_２−（４−モルホリニル）基、−ＣＨ_２−（４−チオモルホリニル）基、または−ＣＨ_２−（１−ピペリジニル）基である。

さらにより好ましくは、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−モルホリニル基、好ましくは−ＣＨ_２−（４−モルホリニル）である。

好ましい実施形態において、Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、好ましくはＨまたはメチルであり、さらにより好ましくはメチルである。

好ましい実施形態において、Ｒ_３は、フェニルまたはナフチルである。好ましくは、Ｒ_３は、ナフチルであり、さらにより好ましくは１−ナフチルである。

好ましい実施形態において、Ｒ_３は、非置換アリールである。好ましい実施形態において、Ｒ_３は、非置換フェニルまたは非置換ナフチルである。好ましくは、Ｒ_３は、非置換ナフチルであり、さらにより好ましくは非置換１−ナフチルである。

好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ_４は、−ＣＨ_２−Ｙ基であり、この場合、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_５であり、Ｙは、当該インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）の７位に直接結合しており、ならびに、Ｒ_５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。換言すれば、化合物（Ｉａ）は、下記の式：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、およびＹは、本明細書において説明されるいずれかの実施形態において定義される通りである］の化合物である。

さらなるより好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ_４は、−ＣＨ_２−Ｙ基であり、この場合、Ｙは、Ｏであり、ならびに当該インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）の７位に直接結合している。

好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、当該インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）のフェニル部分は、非置換である。

上記の構造的実施形態は、新しい、より特定の実施形態を作り出すために、お互いに自由に組み合わせてもよい。

好ましい特定の実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、ＷＩＮ ５５２１２としても知られる、下記：

あるいはその塩または溶媒和物である。好ましくは、当該カンナビノイドアゴニストは、ＷＩＮ ５５２１２である。

特に好ましい特定の実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、ＷＩＮ ５５２１２−２としても知られる、下記：

あるいはその塩または溶媒和物である。好ましくは、当該カンナビノイドアゴニストは、ＷＩＮ ５５２１２−２である。

前述のカンナビノイドアゴニストは、商業的供給元から得ることができ、または、現在の技術水準において説明される化学合成方法、または当業者の共通の知識の範囲とされるその変形によって調製することができる。Ｄ’Ａｍｂｒａら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， １２４−１３５）による文献には、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成について記載されている。その一方で、化合物ＷＩＮ５５２１２−２は、例えば、中でも特にメシル酸塩の形態（（ＣＡＳ番号：１３１５４３−２３−２）においてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（参照番号１０３８）、Ａｄｏｏｑ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（参照番号Ａ１１９３２）、またはＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ（参照番号ＨＹ−１３２９１）から市販されている。

「アルキル」は、各場合において示される数の炭素からなる、不飽和を全く有さない、単結合によって分子の残りの部分に結合する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、など、を意味する。

「アリール」は、別々のアリール基および／または縮合したアリール基を含む複数の環を有する基を含む、個別のおよび複数の芳香族環を有する基を意味する。典型的なアリール基は、１〜３つの別々の環または縮合環と、６〜約１８個の炭素環原子とを有し、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基、またはアントラシル基など、である。

「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。

本発明との関連において、当該カンナビノイドアゴニストの塩は、薬学的に許容される塩である。本発明との関連において、「薬学的に許容される塩」は、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用または使用される治療のために好適な方法において使用される場合に、生理学的に容認される（通常、特に対イオンの結果として、有毒ではないことを意味する）、任意の塩であると理解される。用語「塩」は、当該化合物がイオン形態、例えば、アニオン形態またはカチオン形態であり、ならびに対イオン、例えば、それぞれ、カチオンまたはアニオンに結合している、本発明によるカンナビノイドアゴニストの任意の形態として理解されるべきである。好ましくは、当該塩において、本発明によるカンナビノイドアゴニストは、例えば窒素または酸素においてプロトン化されており、ならびに当該対イオンはアニオンである。このタイプの塩の例は、本発明のカンナビノイドアゴニストと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、またはクエン酸とから形成されるものである。

本発明により、用語「溶媒和物」は、非共有結合によって別の分子（通常、極性溶媒）に結合している、本発明によるカンナビノイドアゴニストの任意の形態、とりわけ、水和物およびアルコレート、例えばメタノレートなどを意味するとして理解されるべきである。好ましい溶媒和物は、水和物である。

本発明のカンナビノイドアゴニスト、あるいはそれらの塩または溶媒和物は、好ましくは、通常の医薬品添加物、例えば、希釈剤または担体など、を除いて、薬学的に許容されるレベルの純度を有する。純度のレベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、さらにより好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、それらは、９５％を超える。

本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療」、およびそれらの派生語は、不可逆的タイプの認知症の、より詳細には、認知症に関連している認知作用の、さらにより詳細には、認知症に関連する学習および／または記憶障害の、回復（ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）、軽減、または制御を包含する。

本明細書において使用される場合、「予防」、「予防する」、およびそれらの派生語は、患者の臨床像が、通常、認知症の発症に関連する、当該患者における認知症の発症を阻止する、最小化する、または妨げるための、本発明のカンナビノイドアゴニストの能力を意味する。

さらに、本発明は、不可逆的タイプの認知症の予防または治療における使用のための、薬学的に許容される賦形剤と一緒に原薬として本発明のカンナビノイドアゴニストを含む、医薬品または医薬組成物を提供する。

用語「賦形剤」は、原薬以外の薬理学的化合物の成分を意味する（欧州医薬品庁（ＥＭＡ）から得られた定義）。それらは、好ましくは「担体、補助剤および／またはビヒクル」を包含する。担体は、薬物投与および有効性を向上させるために物質が組み入れられる形態である。薬理学的担体は、薬物送達システム、例えば、インビボでの薬理学的作用を延長するため、薬物の代謝を低下させるため、および薬物の毒性を減少させるための制御放出技術など、において使用される。担体は、作用の標的の薬理学的部位への薬物送達の有効性を増加させるための設計においても使用される。補助剤は、予測可能な方法において原薬の作用に影響を及ぼす薬理学的製剤に加えられる物質である。ビヒクルは、賦形剤または物質、好ましくは、医薬品の投与のための体積を提供する手段として使用される、治療作用を全く有さないものである。そのような薬学的担体、補助剤、またはビヒクルは、水および油などの無菌液体、例えば、石油、動物、植物、または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、または希釈剤であり得る。適切な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。これらの賦形剤の選択および使用量は、当該医薬組成物がどのように適用されるかに応じて変わるであろう。

本発明による医薬組成物は、ヒトおよび／または動物、好ましくは、乳幼児、子供、および大人を含むヒト、における適用のための好適な任意の好適な形態であり得、ならびに当業者に既知の従来の方法、例えば、スペインおよび米国の薬局方および同様の参考テキストにおいて記載または言及されるもの、によって製造することができる。一般的投与形態の例は、固体剤形（錠剤、丸薬、カプセル剤など）、または液体剤形（溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤）である。

本発明の化合物の投与は、ポンプ装置を備えるまたは備えない針またはカテーテルによる、腹腔内、筋肉内、関節内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、海綿体内、経肺、口腔内、舌下、眼内、硝子体内、鼻腔内、経皮、経直腸、経膣、経口、硬膜外、髄腔内、心室内、脳内、脳室内、槽内、脊髄内、傍脊椎（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内の投与、局所投与、特に、真皮、経皮、または皮下投与、あるいはそれらの適用のための他の経路であり得る。

一つの実施形態において、当該投与は、経口、静脈内、腹腔内、脳内、または脳室内投与である。別の実施形態において、当該投与は、静脈内、腹腔内、脳内、または脳室内投与である。好ましい実施形態において、当該投与は、腹腔内、脳内、または脳室内である。より好ましくは、当該投与は、腹腔内投与である。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、その溶解性を高める成分、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコールリシノレート（クレモフォー）、またはポリソルベートなど、好ましくはクレモフォーおよび／またはジメチルスルホキシド、さらにより好ましくは、２：１から１：２の間の比の、より好ましくは１：１の比のクレモフォーおよびジメチルスルホキシド、と一緒に投与される。一実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、上記において言及されるものから選択される、当該カンナビノイドアゴニストの溶解性を高める少なくとも１種の成分を含む生理食塩水溶液において投与される。好ましくは、生理食塩水溶液：可溶化成分の比は、２：２から２：３０、好ましくは２：１８である。

本発明との関連において、当該カンナビノイドアゴニストの使用は、治療有効量であることが理解される。医者は、当該カンナビノイド化合物の最も好適な投与量を決定するであろうし、これは、剤形および選択される特定の化合物によって変わるであろうし、ならびに、それは、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療される疾患または症状のタイプによっても変わるであろう。当該組成物が経口により投与される場合、非経口的に投与される、より少ない量と同じ効果を生じるためには、活性薬剤のより多い量が必要とされるであろう。当該化合物は、匹敵する治療薬と同じ方法において有用であり、投与量レベルは、これらの他の治療薬において一般的に使用されるレベルと同じオーダーである。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、１日１回または複数回、例えば、１日２回、３回、または４回投与される。特定の実施形態において、１日１回投与される。

一つの実施形態において、当該投与は、学習または記憶プロセスの前、例えば、学習または記憶プロセスの３時間前から１０分前の間、に実施される。特定の実施形態において、当該投与は、学習プロセスの前に行われる。別の実施形態において、当該投与は、記憶プロセスの前に行われる。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、０．００１μｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間、とりわけ好ましくは０．４５ｍｇ／ｋｇから０．５５ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは０．４９ｍｇ／ｋｇから０．５１ｍｇ／ｋｇの間の範囲の１回用量または１日の総用量において投与される。別の実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、０．４ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．４ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．４ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの１回用量または１日の総用量において投与される。最も特定の実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、０．５ｍｇ／ｋｇの１回用量または１日の総用量において投与される。腹腔内投与は、これらの用量において、特に好ましい。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、０．００１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の間、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の間、とりわけ好ましくは０．４５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の間の１回用量または１日の総用量において投与される。腹腔内投与は、これらの用量において、特に好ましい。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストは、０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ未満の間、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ未満の間、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ未満の間、とりわけ好ましくは０．４５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ未満の間の１回用量または１日の総用量において投与される。腹腔内投与は、これらの用量において、特に好ましい。

上記において説明される実施形態のいずれかにおいて、投与は、少なくとも５日間実施される。別の実施形態において、投与は、少なくとも１週間実施される。別の実施形態において、投与は、少なくとも３週間実施される。別の実施形態において、投与は、少なくとも１か月実施される。別の実施形態において、投与は、少なくとも３か月実施される。別の実施形態において、投与は、少なくとも６か月実施される。

本発明者らは、認知欠損に対する当該カンナビノイドアゴニストの有益効果がＣＢ_１受容体によって特異的に媒介されることを見出した。

本出願において言及されるカンナビノイドアゴニストの２種以上を使用することができ、または併用療法を提供するために、不可逆的タイプの認知症に対する少なくとも別の有効成分を、本出願において言及されるカンナビノイドアゴニストと一緒に使用することができる。追加のカンナビノイドアゴニストまたは少なくとも別の有効成分は、同じ組成物の一部であってもよく、または同時にまたは別々の時に、それらの投与のために別々の組成物として提供することができる。一実施形態において、不可逆的タイプの認知症に対する当該少なくとも別の有効成分は、以下：コリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン；およびＮＭＤＡグルタマート受容体遮断薬、例えば、メマンチン、から選択される。

本発明との関連において、認知症は、アメリカ精神医学会による精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第四版（ＤＳＭ−ＩＶ）において定義されるように、少なくとも１種の他の認知欠損を伴う学習および／または記憶障害を提示する状態として理解され、なお、当該文献の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。

好ましい実施形態において、認知症は、失語、失行、認知不能、および執行的職能障害から選択される少なくとも１種の他の認知欠損を伴う、学習および／または記憶障害を提示する状態である。本発明との関連において、失語、失行、認知不能、および執行的職能障害は、アメリカ精神医学会による精神障害の診断と統計マニュアルの第四版（ＤＳＭ−ＩＶ）において提供される意味に従って理解される。

本発明により治療される認知症は、不可逆的タイプの認知症であり、すなわち、これらは、排除できる原因によって生じる認知症、例えば、アルコール乱用などの物質乱用に起因する認知症、ビタミン欠乏症などの栄養欠乏に起因する認知症、頭部損傷に起因する認知症、あるいは発熱病またはうつ病などに起因する認知症など、を除外する。好ましい実施形態において、不可逆的タイプの認知症は、医療状態に起因する認知症である。好ましくは、それらは、神経変性疾病に起因する不可逆的タイプの認知症である。

一つの実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、以下：アルツハイマー型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、ＨＩＶ疾患に起因する認知症、およびそれらの組み合わせから選択される。

一つの実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、血管性認知症ではなく、より特定の実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、脳卒中または頭部外傷に起因する血管性認知症でない。

一つの実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、以下：アルツハイマー型認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、ＨＩＶ疾患に起因する認知症、またはそれらの組み合わせから選択される。

好ましい実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、アルツハイマー型認知症であるか、またはパーキンソン病に起因する認知症である。より好ましい実施形態において、当該不可逆的タイプの認知症は、アルツハイマー型認知症である。

一つの実施形態において、当該アルツハイマー型認知症は、早期発症型、より詳しくは妄想または憂鬱感を伴う単発性の早期発症型アルツハイマー型認知症；または
晩期発症型、より詳しくは妄想または憂鬱感を伴う単発性の晩期発症型アルツハイマー型認知症である。

一つの実施形態において、当該血管性認知症は、妄想または憂鬱感を伴う単発性の血管性認知症である。

本発明との関連において、先述の各認知症は、アメリカ精神医学会の精神障害の診断と統計マニュアルの第四版（ＤＳＭ−ＩＶ）において提供される意味に従って理解される。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストの使用は、不可逆的タイプの認知症に関連する認知欠損の予防または治療のためであり、この場合、当該認知欠損は、以下：学習および／または記憶障害、失語、失行、認知不能、および執行的職能障害から選択される。好ましい実施形態において、当該認知欠損は、学習および／または記憶障害である。一実施形態において、当該認知欠損は、記憶障害、好ましくは空間的記憶障害である。さらなるより好ましい実施形態において、当該認知欠損は、学習障害である。

一つの実施形態において、当該カンナビノイドアゴニストの使用は、基底前脳の病変、好ましくは、基底前脳のコリン作動性病変に起因する認知症の予防または治療のためである。コリン作動性病変は、認知プロセスに関与する領域のコリン作動性神経支配を妨害する病変であると理解される。

最も好ましい実施形態において、上記において説明した実施形態のいずれかにおいて、当該カンナビノイドアゴニストは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその塩または溶媒和物である。

実施例１Ａ：アルツハイマー型認知症の動物モデルにおけるカンナビノイドアゴニストの使用（訓練セッションの１ラウンド）
使用する動物モデルは、時間経過において持続する記憶喪失を引き起こす、ラットにおける基底核大細胞部のコリン作動性細胞の病変である。それは、不可逆的タイプの認知症、詳細には不可逆的アルツハイマー型認知症、の広く認められたモデルである。

より詳細には、人工脳脊髄液（ＣＳＦ、ｎ＝２８）（１４８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．８５のＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ；１ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４で調節したｐＨ７．４）に溶解させた毒素１９２ ＩｇＧ−サポリン（Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、参照番号：ＭＡＢ３９０）（ＳＡＰ、ｎ＝３０）を注入することにより（１３５ｎｇ／μｌ／脳半球；０．２５μｌ／分）、定位的座標（ブレグマ−１．５ｍｍ体軸方向、±３ｍｍ背外側、および頭蓋の表面から−８ｍｍ腹中）によって、雄のスプラーグドーリーラット（雄、１５０〜２００ｇ）の脳における基底核大細胞部において、両側性病変を発生させ、ならびに病変コントロール群のために、同じ方法を実施したが、この場合、ＣＳＦ（１μｌ／脳半球）のみを注入した。最後に、後者のコントロールとして、針の注射のみを受けた、化合物が全く投与されていない別の群の動物を使用した（ＳＨＡＭ、ｎ＝７）。病変プロセスを安定させるために、当該動物を１週間扱わなかった。当該動物を０日目に手術し；休ませるために１週間放置して、８日目に訓練および治療を開始し；当該動物に、各訓練セッションの１時間前に、０．５ｍｇ／ｋｇの用量のＷＩＮ５５，２１２−２（Ｔｏｃｒｉｓ、参照番号１０３８）を投与し、試験の日にさらなる用量を投与した。当該化合物は、［１：１：１８］のＤＭＳＯ：クレモフォー：生理食塩水に溶解させる。各動物は、１日あたり合計０．５ｍｇ／ｋｇのＷＩＮ５５，２１２−２に達するように、５ｍｌ／ｋｇの量のビヒクルに溶解させた化合物ＷＩＮ５５，２１２−２の腹腔内投与を毎日１回受ける。

これらのモデルの認知欠損を評価するために使用される試験は、バーンズ迷路であり、これは、空間記憶を測定する。それは、周囲に２０の穴を有する円形迷路であり、これらの穴のうちの１つだけがエスケープボックスを有する。動物がこのボックスを見つけると、それを檻に戻す。この方法は、１日４回、４日間実施される（１６回の訓練セッション）。５日目に、エスケープボックスに通じる穴が塞がれ、動物は、この穴を見つけるために、３分間、当該迷路を探索する（試験）。試験において、標的の象限における時間が評価される。このパラメータは、当該動物がエスケープ穴を有する象限（標的象限）においてより多くの時間を過ごすであろうことにより、動物がエスケープボックスの位置を正確に覚えているかどうかを示す。このパラメータは、ＳＭＡＲＴ ３．０ビデオ追跡ソフトウェアによって解析した。齧歯動物における記憶を評価する別のタイプの行動試験と比べて、この試験は、恐怖および心配に関連する効果が干渉する嫌悪刺激がないという利点を有し、それにより、認識促進効果を抗不安作用と混同するのを防ぐ。

結果は、明確に、そして驚くべきことに、カンナビノイドアゴニストによって治療された障害群（ＳＡＰ＋ＷＩＮ、ｎ＝１２）は、記憶欠損を有さず、さらに、同じ化合物は、ＣＳＦ群に対して効果を有さない（ＣＳＦ＋ ＷＩＮ、ｎ＝１２）ことを示した（図１を参照）。

したがって、予想外なことに、当該カンナビノイドアゴニストは、アルツハイマー型認知症を引き起こしていない動物に対していかなるタイプの効果も有さないレベルである当該使用された投与量レベルにおいて、学習および記憶能力に対する損傷が実際に引き起こされた動物の認知欠損を実際に弱めることができることが証明され、これは、アルツハイマー型認知症に外挿することができる。

実施例１Ｂ：アルツハイマー型認知症の動物モデルにおけるカンナビノイドアゴニストの使用（訓練セッションの２ラウンド）
この場合、当該方法は、訓練セッションを、この場合、治療は行わず、８日目に開始したことを除いて、先述の実施例と同様に実施した。当該結果は、前の実験で生じたように、サポリン群（ＳＡＰ^＊、ｎ＝２０）は、バーンズ試験において認知欠損を示すことを示したが、それらを１週間休ませて、１８日目に、エスケープ穴を変更して新しい訓練セッションを開始し、それらに、訓練の４日目および試験の日に、試験を受けさせる１時間前に、０．５ｍｇ／ｋｇのＷＩＮ５５，２１２−２を含む用量を投与する（ＳＡＰ^＊＋ＷＩＮ）。当該結果は、エスケープ穴を以前に覚えることができなかった同じ動物が、当該治療により、この場合は覚えることができることを示している（図２を参照）。

実施例２：観察される効果がＣＢ１受容体活性化によって媒介されるかどうかを調べるための、アルツハイマー型認知症の動物モデルにおけるカンナビノイドアゴニストおよびアンタゴニストの併用投与の使用
この場合、治療計画は、実施例１Ａにおいて説明した方法と同じであった。０．５ｍｇ／ｋｇのＷＩＮ５５，２１２−２、０．５ｍｇ／ｋｇのＳＲ１４１７１６Ａ（ＳＡＰ＋Ｗ＋ＳＲ、ｎ＝９）の用量と一緒に、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストを投与した。実施例１Ａにおいて観察されるように、毒素（皮内）の投与は、バーンズ迷路検査に反映された認知欠損を生じ、当該動物は、標的の象限においてより少ない時間を過ごした。その上、０．５ｍｇ／ｋｇの用量でのカンナビノイドアゴニストによる治療は、障害されたラットが、標的の象限において最も多くの時間を過ごすことを達成する。最後に、同じ用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）におけるアゴニストおよびアンタゴニストの併用投与は、ＷＩＮ５５，２１２−２単独の治療によって生じる効果の逆転を達成する（図３を参照）。

実施例３：アルツハイマー型認知症の動物モデルにおける高用量（３ｍｇ／ｋｇ）におけるカンナビノイドアゴニストの使用
再び、実施例１Ａにおいて説明したのと同じ薬物投与スキームを、この実験のために実施した。主な違いは、化合物ＷＩＮ５５，２１２−２の用量を０．５ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇに増加させたことである。得られる結果は、コントロールラットが、カンナビノイド治療を受けていない対応するラットよりも標的の象限においてより少ない時間を過ごすことから、当該用量を増加させることによって、カンナビノイドアゴニズムが、コントロールラットにおける記憶に対して有害であることを示している。対照的に、障害されたラットは、コントロールラットのよう振る舞い、標的の象限においてより多くの時間を過ごすが、効果は、より少ない用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）において得られる効果に匹敵する（図４を参照）。

Claims (15)

1. 下記の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、０．００１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の用量において投与される、不可逆的タイプの認知症の予防または治療に使用するための化合物、その塩または溶媒和物：
   

   

   ［式中、
   Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
   Ｒ_１は、
   ・Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル、
   ・非置換であるか、またはその窒素原子においてメチルで置換された、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはオキサジナニル基、および
   ・−ＣＨ_２−モルホリニル基、−ＣＨ_２−チオモルホリニル基、または−ＣＨ_２−ピペリジニル基
   から選択され、
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＨから選択され、
   Ｒ_３は、非置換アリールおよび、その利用可能な位置の１つまたは複数においてＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２，または−ＯＨで置換されたアリールから選択され、
   Ｒ_４は、Ｈであり、式（Ｉａ）の化合物の場合、−ＣＨ_２−Ｙ基であってもよく、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_５であり、また、Ｙは、前記インドール環またはインデン環の７位に直接結合しており、Ｒ_５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   式（Ｉａ）の化合物の場合、インドール環（ＸはＮである）またはインデン環（ＸはＣＨである）のフェニル部分は、非置換であるか、またはその利用可能な位置の１つまたは複数において、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロゲンで置換される］。
2. 式（Ｉａ）の化合物である、請求項２に記載の使用のための化合物。
3. ＸがＮである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
4. Ｒ_１が、−ＣＨ_２−モルホリニル基、−ＣＨ_２−チオモルホリニル基、または−ＣＨ_２−ピペリジニル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
5. Ｒ_２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
6. Ｒ_３がナフチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
7. Ｒ_４が−ＣＨ_２−Ｙ基であり、ここでＹはＯであり、前記インドール環またはインデン環の７位に直接結合している、請求項２〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
8. 下記化合物：
   

   

   若しくは、その塩または溶媒和物である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
9. 下記化合物：
   

   

   もしくは、その塩または溶媒和物である、請求項８に記載の使用のための化合物。
10. 前記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、その塩または溶媒和物が、０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の用量において投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
11. 前記投与される用量が１日用量である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
12. 前記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、その塩または溶媒和物が、腹腔内投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
13. 前記不可逆的タイプの認知症が、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、ＨＩＶ疾患に起因する認知症、およびそれらの組み合わせから選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
14. 前記不可逆的タイプの認知症がアルツハイマー型認知症である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
15. 前記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、コリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡグルタマート受容体遮断薬から選択される少なくとも１種の有効成分と伴に使用される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

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