JP2609968B2 - グリシン／ｎｍｄａ受容体複合体の機能性拮抗剤による情緒障害の治療 - Google Patents
グリシン／ｎｍｄａ受容体複合体の機能性拮抗剤による情緒障害の治療Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、情緒障害の臨床治療に関する。詳しくは、
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−methyl−Ｄ−as
partate;NMDA）−受容体の複合体において機能的拮抗特
性を持つ一群の化合物を用いて行う、重篤なうつ病を含
む情緒障害の臨床治療に関する。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−methyl−Ｄ−as
partate;NMDA）−受容体の複合体において機能的拮抗特
性を持つ一群の化合物を用いて行う、重篤なうつ病を含
む情緒障害の臨床治療に関する。
背景技術 グルタミン酸塩（glutamate）の亜種であるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−methyl−Ｄ−aspartate;
NMDA）受容体と、これに関連する陽イオンチャンネル
は、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体（strychni
ne−insensitive glycine receptor）とアロステリック
的に結合して、「超分子複合体（supramolecular compl
ex）」（１）を形成する。この「超分子複合体」が活性
化されすぎると、発作障害、虚血性脳障害、その他の神
経病理を含む神経心理薬理上の様々な疾患が起こるとさ
れてきた。また、この「超分子複合体」について、スト
リキニーネ非感受性グリシン受容体へのリガンド結合が
構造的に求められる点、さらにストリキニーネ非感受性
グリシン受容体の中枢神経系での領域別分布、このどち
らも、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体のそれと
は著しく異なっていることが報告されている。さらに、
NMDA−受容体複合体が活性化するためには、アフリカツ
メカエル（Xenopus）の卵母細胞の例で見られるよう
に、グリシンが存在することが絶対に必要であるとも報
告されている（19）。
ル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−methyl−Ｄ−aspartate;
NMDA）受容体と、これに関連する陽イオンチャンネル
は、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体（strychni
ne−insensitive glycine receptor）とアロステリック
的に結合して、「超分子複合体（supramolecular compl
ex）」（１）を形成する。この「超分子複合体」が活性
化されすぎると、発作障害、虚血性脳障害、その他の神
経病理を含む神経心理薬理上の様々な疾患が起こるとさ
れてきた。また、この「超分子複合体」について、スト
リキニーネ非感受性グリシン受容体へのリガンド結合が
構造的に求められる点、さらにストリキニーネ非感受性
グリシン受容体の中枢神経系での領域別分布、このどち
らも、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体のそれと
は著しく異なっていることが報告されている。さらに、
NMDA−受容体複合体が活性化するためには、アフリカツ
メカエル（Xenopus）の卵母細胞の例で見られるよう
に、グリシンが存在することが絶対に必要であるとも報
告されている（19）。
米国特許庁に係属中の、1989年８月８日付米国出願番
号第07/390,745号明細書において、スコルニックら（Sk
olnick et al.）は、NMDA−受容体複合体のストリキニ
ーネ非感受性グリシンモジュレーター部位に半アゴニス
ト（partial agonist）特性を持つ化合物を、精神薬理
上治療に有効である量、患者に投与して、NMDA−受容体
複合体の過度の活性化を原因とする神経薬理系疾患を治
療する方法を開示している。スコルニックらは、１−ア
ミノシクロプロパンカルボン酸（１−aminocyclopropan
ecarboxylic acid）とその誘導体をNMDA−受容体複合体
に対する良好なな半アゴニスト剤として開示している。
上記係属中の1989年８月８日付米国出願番号第07/390.7
45号特許出願は、参照することにより本明細書の一部と
する。
号第07/390,745号明細書において、スコルニックら（Sk
olnick et al.）は、NMDA−受容体複合体のストリキニ
ーネ非感受性グリシンモジュレーター部位に半アゴニス
ト（partial agonist）特性を持つ化合物を、精神薬理
上治療に有効である量、患者に投与して、NMDA−受容体
複合体の過度の活性化を原因とする神経薬理系疾患を治
療する方法を開示している。スコルニックらは、１−ア
ミノシクロプロパンカルボン酸（１−aminocyclopropan
ecarboxylic acid）とその誘導体をNMDA−受容体複合体
に対する良好なな半アゴニスト剤として開示している。
上記係属中の1989年８月８日付米国出願番号第07/390.7
45号特許出願は、参照することにより本明細書の一部と
する。
１−アミノシクロプロパン−カルボン酸（１−aminoc
yclopropane−carboxylic acid; ACPC）は、NMDA−受容
体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に
対して選択性を持つ強力な半アゴニスト剤であることが
証明されている（12）。また、化合物２−アミノ−７−
ホスホノ−ヘプタン酸（２−amino−７−phosphono−he
ptanoic acid）は、（１）で述べられているように、NM
DA−受容体に対する競合拮抗剤であると報告されている
（パーキンズ（Perkins）、1981）。さらに、化合物
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,b］シクロヘプテン−5,10−イミン（（＋）−５−m
ethyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclophep
tene−5,10−imine）は、NMDAをゲートとする陽イオン
チャンネル内で作用すると考えられる非競合（non−com
petitive）NMDA拮抗剤であると報告されている。
yclopropane−carboxylic acid; ACPC）は、NMDA−受容
体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に
対して選択性を持つ強力な半アゴニスト剤であることが
証明されている（12）。また、化合物２−アミノ−７−
ホスホノ−ヘプタン酸（２−amino−７−phosphono−he
ptanoic acid）は、（１）で述べられているように、NM
DA−受容体に対する競合拮抗剤であると報告されている
（パーキンズ（Perkins）、1981）。さらに、化合物
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,b］シクロヘプテン−5,10−イミン（（＋）−５−m
ethyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclophep
tene−5,10−imine）は、NMDAをゲートとする陽イオン
チャンネル内で作用すると考えられる非競合（non−com
petitive）NMDA拮抗剤であると報告されている。
発明の要旨 すなわち、本発明は、情緒障害を臨床治療するもので
ある。また、本発明は、情緒障害のうちで症例が最も多
く、患者を無能力化する各種臨床症状を伴う重篤なうつ
病を治療するものである。さらに、本発明は、現在の治
療方法では抗うつ薬が適するとされている神経障害（例
えば、パニック症状、食欲不振、病的飢餓および強迫症
状）を治療するものである。さらにまた、本発明は、現
在汎用されている抗うつ薬（例えば、モノアミン作用経
路により直接作用する抗うつ薬）よりも副作用が少な
い、重篤なうつ病とこれに合併する精神障害を治療する
ものである。
ある。また、本発明は、情緒障害のうちで症例が最も多
く、患者を無能力化する各種臨床症状を伴う重篤なうつ
病を治療するものである。さらに、本発明は、現在の治
療方法では抗うつ薬が適するとされている神経障害（例
えば、パニック症状、食欲不振、病的飢餓および強迫症
状）を治療するものである。さらにまた、本発明は、現
在汎用されている抗うつ薬（例えば、モノアミン作用経
路により直接作用する抗うつ薬）よりも副作用が少な
い、重篤なうつ病とこれに合併する精神障害を治療する
ものである。
上記目的達成のため、本発明はさらに、NMDA−受容体
複合体に対して機能性拮抗特性を持つ化合物の有効量を
患者に投与することにより情緒障害の治療方法を提供す
る。
複合体に対して機能性拮抗特性を持つ化合物の有効量を
患者に投与することにより情緒障害の治療方法を提供す
る。
本発明の方法に有用な機能性拮抗化合物としては、NM
DA−受容体複合体のうち、ストリキニーネ非感受性グリ
シン部位に対する半アゴニスト剤と他の部位でNMDA−受
容体に作用する競合拮抗剤および非競合拮抗剤剤があげ
られる。
DA−受容体複合体のうち、ストリキニーネ非感受性グリ
シン部位に対する半アゴニスト剤と他の部位でNMDA−受
容体に作用する競合拮抗剤および非競合拮抗剤剤があげ
られる。
本発明で最も好ましい機能性拮抗剤は、NMDA−受容体
複合体のストリキニーネ非感受性グリシンモジュレータ
ー部位に作用する半アゴニスト剤である。しかしなが
ら、NMDA−受容体複合体に対する競合拮抗剤および非競
合拮抗剤も、本発明の方法の機能性拮抗特剤として有用
である。
複合体のストリキニーネ非感受性グリシンモジュレータ
ー部位に作用する半アゴニスト剤である。しかしなが
ら、NMDA−受容体複合体に対する競合拮抗剤および非競
合拮抗剤も、本発明の方法の機能性拮抗特剤として有用
である。
本発明に有用であるNMDA−受容体複合体上のストリキ
ニーネ非感受性グリシンモジュレーター部位に対する半
アゴニスト剤の代表例として、次の一般式ＩおよびIaで
表され化合物が挙げられる： （式中Ａは−NH2，−NHR1またはNR1R2を示し;Bは−OHま
たは−OR3を示し；R1，R2およびR3は同一であっても、
互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコ
キシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基またはア
ミノ基、もしくは製剤的に許容し得るこれらの化合物の
塩を示す）； （式中A1は−NH2，−NHR1または−NR1R2を示し；B1は−
OHまたは−OR3を示し；R1，R2またはR3は同一であって
も、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル
基、または製剤的に許容し得るその塩を示す）。
ニーネ非感受性グリシンモジュレーター部位に対する半
アゴニスト剤の代表例として、次の一般式ＩおよびIaで
表され化合物が挙げられる： （式中Ａは−NH2，−NHR1またはNR1R2を示し;Bは−OHま
たは−OR3を示し；R1，R2およびR3は同一であっても、
互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコ
キシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基またはア
ミノ基、もしくは製剤的に許容し得るこれらの化合物の
塩を示す）； （式中A1は−NH2，−NHR1または−NR1R2を示し；B1は−
OHまたは−OR3を示し；R1，R2またはR3は同一であって
も、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル
基、または製剤的に許容し得るその塩を示す）。
本発明に有用である、NMDA−受容体複合体に対する非
競合あるいは競合の拮抗特性を持つ化合物としては、
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロペンテン−5,10−イミン（（＋）−５−m
ethyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclopent
ene−5,10−imine）、２−アミノ−７−ホスホノヘプタ
ン酸（２−amino−７−phosphonoheptanoic acid）、２
−アミノ−５−ホスホノ−ヘプタン酸（２−amino−５
−phosphonohepta−noic acid）、シス−４−ホスホノ
メチル−２−ピペリジンカルボン酸（Cis−４−phospho
nomethyl−２−piperidine carboxylic acid）、３−
［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］プロ
ピル−１−ホスホン酸（３−［（±）−２−carboxypip
erazin−４−yl］propyl−１−phosphonic acid）、お
よび製剤的に許容し得るこれらの化合物の塩を挙げるこ
とが出来る。
競合あるいは競合の拮抗特性を持つ化合物としては、
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロペンテン−5,10−イミン（（＋）−５−m
ethyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclopent
ene−5,10−imine）、２−アミノ−７−ホスホノヘプタ
ン酸（２−amino−７−phosphonoheptanoic acid）、２
−アミノ−５−ホスホノ−ヘプタン酸（２−amino−５
−phosphonohepta−noic acid）、シス−４−ホスホノ
メチル−２−ピペリジンカルボン酸（Cis−４−phospho
nomethyl−２−piperidine carboxylic acid）、３−
［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］プロ
ピル−１−ホスホン酸（３−［（±）−２−carboxypip
erazin−４−yl］propyl−１−phosphonic acid）、お
よび製剤的に許容し得るこれらの化合物の塩を挙げるこ
とが出来る。
つぎに、本明細書で用いる用語の意味を明確にするた
め、次の通り用語の定義を定める。
め、次の通り用語の定義を定める。
「機能性拮抗剤（functional antagonist）」とは、
ヒトに薬学的効果がある特性を持ち、NMDAにより開閉さ
れる陽イオンチャンネルの過度の活性を減らすことがで
きる化合物を言う。この機能性拮抗剤には、NMDA−受容
体複合体に対する競合および非競合の拮抗物性を持つ化
合物とNMDA−受容体複合体のストリキニーネ不感受性グ
リシンモジュレーター部位に対して半アゴニスト物性を
持つ化合物とがある。
ヒトに薬学的効果がある特性を持ち、NMDAにより開閉さ
れる陽イオンチャンネルの過度の活性を減らすことがで
きる化合物を言う。この機能性拮抗剤には、NMDA−受容
体複合体に対する競合および非競合の拮抗物性を持つ化
合物とNMDA−受容体複合体のストリキニーネ不感受性グ
リシンモジュレーター部位に対して半アゴニスト物性を
持つ化合物とがある。
「半アゴニスト（partial agonist）物性を持つ化合
物」とは、内因性神経伝達物質であるグリシンと比較し
て、半アゴニスト物性を持つ化合物を言う。この種化合
物の代表例としては、上記一般式ＩおよびIaで表される
１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸（１−aminocyc
lo−propanecarboxylic acid）の誘導体を挙げることが
出来る。
物」とは、内因性神経伝達物質であるグリシンと比較し
て、半アゴニスト物性を持つ化合物を言う。この種化合
物の代表例としては、上記一般式ＩおよびIaで表される
１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸（１−aminocyc
lo−propanecarboxylic acid）の誘導体を挙げることが
出来る。
「NMDA−受容体に対する競合拮抗物性を持つ化合物」
とは、内因性神経伝達物質であるグルタミン酸塩（glut
amate）およびアスパルテート（aspartate）と比較し
て、競合拮抗物性を持つ化合物を言う。本発明で用いる
競合拮抗剤としては、例えば２−アミノ−７−ホスホノ
ヘプタン酸（２−amino−７−phosphonoheptanoic aci
d）、２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（２−amino
−５−phosphonopentanoic acid）（42）、シス−４−
ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（Cis−４
−phosphonomethyl−２−piperidinecarboxylic acid）
（43）、３−［（±）−２−カルボキシピペラジン−４
−イル］プロピル−１−ホスホン酸（３−［（±）−２
−carboxypiperazin−４−yl］propyl−１−phosphonic
acid）（44）、および製剤的に許容し得るこれらの化
合物の塩を挙げることが出来る。
とは、内因性神経伝達物質であるグルタミン酸塩（glut
amate）およびアスパルテート（aspartate）と比較し
て、競合拮抗物性を持つ化合物を言う。本発明で用いる
競合拮抗剤としては、例えば２−アミノ−７−ホスホノ
ヘプタン酸（２−amino−７−phosphonoheptanoic aci
d）、２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（２−amino
−５−phosphonopentanoic acid）（42）、シス−４−
ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（Cis−４
−phosphonomethyl−２−piperidinecarboxylic acid）
（43）、３−［（±）−２−カルボキシピペラジン−４
−イル］プロピル−１−ホスホン酸（３−［（±）−２
−carboxypiperazin−４−yl］propyl−１−phosphonic
acid）（44）、および製剤的に許容し得るこれらの化
合物の塩を挙げることが出来る。
「非競合拮抗物性を持つ化合物」とは、ストリキニー
ネ非感受性グリシン受容体またはNMDA−受容体とは異な
る部位、例えば陽イオンチャンネル内の部位においてNM
DAゲートの陽イオンチャンネルの活性を減らすことが出
来る化合物を言う。本発明で用いる非競合拮抗剤として
は、（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロ−ヘプテン−5,10イミン（（＋）−
５−methyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cycl
o−hepten−5,10−imine）および薬学的に許容し得るこ
の化合物の塩が挙げられる。
ネ非感受性グリシン受容体またはNMDA−受容体とは異な
る部位、例えば陽イオンチャンネル内の部位においてNM
DAゲートの陽イオンチャンネルの活性を減らすことが出
来る化合物を言う。本発明で用いる非競合拮抗剤として
は、（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロ−ヘプテン−5,10イミン（（＋）−
５−methyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cycl
o−hepten−5,10−imine）および薬学的に許容し得るこ
の化合物の塩が挙げられる。
「情緒障害」とは、別に定義する場合を除き、NMDA−
受容体複合体が過剰に活性化されることが原因となっ
て、あるいはこれと関連して起こる情緒障害（mood dis
orders）を言う、具体例としては、重篤なうつ病、双極
性障害（bipolar disorder）、気分変調（dysthymi
a）、季節性情動障害（seasonal affective disorder）
などがあるが、この具体例を本定義に含むものとする。
受容体複合体が過剰に活性化されることが原因となっ
て、あるいはこれと関連して起こる情緒障害（mood dis
orders）を言う、具体例としては、重篤なうつ病、双極
性障害（bipolar disorder）、気分変調（dysthymi
a）、季節性情動障害（seasonal affective disorder）
などがあるが、この具体例を本定義に含むものとする。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８のアルキルラ
ジカルであって、直鎖でも分岐鎖のいずれでもよく、具
体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などを挙げることが出来る。
ジカルであって、直鎖でも分岐鎖のいずれでもよく、具
体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などを挙げることが出来る。
「ハロゲン元素」とは、フッ素、塩素、シュウ素およ
びヨウ素を言う。
びヨウ素を言う。
「ヒドロキシル基」とは、−OHを言う。
「低級アルコキシ基」とは、低級アルキル−Ｏ−基を
言う。
言う。
「オキソ基」とは、−Ｏ基を言う。
「メルカプト基」とは、−SH基を言う。
「アリール基（aryl）」とは、芳香族炭化水素基から
誘導される有機ラジカル、例えばベンゼンから誘導され
るフェニル基などを言う。
誘導される有機ラジカル、例えばベンゼンから誘導され
るフェニル基などを言う。
「アミノ基」とは、−NH2基を言う。
「アミノ保護基」とは、合成法におけるアシルラジカ
ルまたはベンゾイルラジカルなどを言う。
ルまたはベンゾイルラジカルなどを言う。
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の機能性拮抗
物性を持つ化合物の酸付加塩、アルミニウム塩、水和
物、アルコラート、その他の塩であって、温血動物に生
理的に適合するものを言う。酸付加塩は強酸、弱酸のい
ずれからでも形成することが出来る。強酸の代表例とし
ては塩酸、硫酸及びリン酸を挙げることが出来る。弱酸
の代表例としては、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘクサミン酸など
を挙げることが出来る。
物性を持つ化合物の酸付加塩、アルミニウム塩、水和
物、アルコラート、その他の塩であって、温血動物に生
理的に適合するものを言う。酸付加塩は強酸、弱酸のい
ずれからでも形成することが出来る。強酸の代表例とし
ては塩酸、硫酸及びリン酸を挙げることが出来る。弱酸
の代表例としては、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘクサミン酸など
を挙げることが出来る。
さらにこれもまた、意味を明確にするため、略語のリ
ストを次に掲げる。
ストを次に掲げる。
（１）NMDA;N−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−meth
yl−Ｄ−aspartate） （２）ACPC;1−アミノシクロプロパンカルボン酸 （１−aminocyclopropanecarboxylic acid） （３）ACPCM;メチル１−アミノシクロプロパンカルボキ
シレート （methyl 1−aminocyclopropanecarboxalate） （４）ACPCE;エチル１−アミノシクロプロパンカルボキ
シレート （ethyl 1−aminocyclopropanecarboxylate） （５）MK−801;（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン （（＋）−５−methyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo
［a,d］cycloheptene−5,10−imine） （６）AP−7;2−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸 （２−amino−７−phosphonoheptanoic acid） （７）AP−5;2−アミノ−５−ホスホノヘプタン酸 （２−amino−５−phosphonoheptanoic acid） （８）CG5−19755;シス−４−ホスホノメチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （cis−４−phosphonomethyl−２−piperidine carboxy
lic acid） （９）NPC−12626;3−［（±）−２−カルボキシピペラ
ジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸 （３−［（±）２−carboxypiperadin−４−yl］propyl
−１−phosphonic acid） 図面の簡単な説明 上記の説明、以下に述べる説明さらには添付図面によ
り、本発明は完全に理解されよう、但し、この図面は説
明のためのみのものであって、この図面をもって本発明
を制限することはできない。
yl−Ｄ−aspartate） （２）ACPC;1−アミノシクロプロパンカルボン酸 （１−aminocyclopropanecarboxylic acid） （３）ACPCM;メチル１−アミノシクロプロパンカルボキ
シレート （methyl 1−aminocyclopropanecarboxalate） （４）ACPCE;エチル１−アミノシクロプロパンカルボキ
シレート （ethyl 1−aminocyclopropanecarboxylate） （５）MK−801;（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン （（＋）−５−methyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo
［a,d］cycloheptene−5,10−imine） （６）AP−7;2−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸 （２−amino−７−phosphonoheptanoic acid） （７）AP−5;2−アミノ−５−ホスホノヘプタン酸 （２−amino−５−phosphonoheptanoic acid） （８）CG5−19755;シス−４−ホスホノメチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （cis−４−phosphonomethyl−２−piperidine carboxy
lic acid） （９）NPC−12626;3−［（±）−２−カルボキシピペラ
ジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸 （３−［（±）２−carboxypiperadin−４−yl］propyl
−１−phosphonic acid） 図面の簡単な説明 上記の説明、以下に述べる説明さらには添付図面によ
り、本発明は完全に理解されよう、但し、この図面は説
明のためのみのものであって、この図面をもって本発明
を制限することはできない。
図１は、強制水泳試験中の不動化時間および広がりを
持つ区域での徘徊時間に対する１−アミノシクロプロパ
ンカルボン酸の効果を示す図である。
持つ区域での徘徊時間に対する１−アミノシクロプロパ
ンカルボン酸の効果を示す図である。
図2Aは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の薬理
作用（強制水泳試験中の不動化時間）に対するグリシン
の効果を示す図である。
作用（強制水泳試験中の不動化時間）に対するグリシン
の効果を示す図である。
図3Aは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の薬理
作用（広がりを持つ区域の徘徊時間）に対するグリシン
の効果を示す図である。
作用（広がりを持つ区域の徘徊時間）に対するグリシン
の効果を示す図である。
発明の詳細な説明 当業者が本発明を容易に実施出来るようにするため、
以下本発明の詳細に説明する。但し、当業者により本発
明の趣旨または範囲内で、この詳細な説明中に含まれる
技術操作や実施例から改良や変法を造ることが可能であ
ることを理由として本発明を不当に制限することはでき
ない。
以下本発明の詳細に説明する。但し、当業者により本発
明の趣旨または範囲内で、この詳細な説明中に含まれる
技術操作や実施例から改良や変法を造ることが可能であ
ることを理由として本発明を不当に制限することはでき
ない。
本発明は、NMDA−受容体複合体が活性化されすぎたた
めに起こる情緒障害の治療に関する。さらに詳しくは、
この超分子複合体の機能性拮抗剤を使用する情緒障害の
治療に関する。つまり、NMDA−受容体複合体の機能性拮
抗剤を本発明により投与することにより、NMDA−受容体
複合体が活性化されすぎたため、これに関連して、ある
いはこれが原因となって起こる情緒障害を治療すること
を目的とする。さらに、本発明の開示に従い機能性拮抗
剤としてストリキニーネ非感受性グリシン受容体の半ア
ゴニスト剤を用いると、NMDA−受容体複合体を完全に遮
断したり、この遮断を維持する場合に見られる副作用を
起こすことなく、上記の情緒障害を治療することが出来
る。この半アゴニスト剤を用いることによって（NMDA−
受容体の競合および非競合拮抗剤と対比して）、例えば
患者の分裂病様症状、正常NMDA−受容体が媒介するシナ
プシス形成力の喪失（恐らくは、学習と記憶に関連す
る）、記憶喪失、錯乱状態、筋肉弛緩などの副作用を防
止することが出来る。
めに起こる情緒障害の治療に関する。さらに詳しくは、
この超分子複合体の機能性拮抗剤を使用する情緒障害の
治療に関する。つまり、NMDA−受容体複合体の機能性拮
抗剤を本発明により投与することにより、NMDA−受容体
複合体が活性化されすぎたため、これに関連して、ある
いはこれが原因となって起こる情緒障害を治療すること
を目的とする。さらに、本発明の開示に従い機能性拮抗
剤としてストリキニーネ非感受性グリシン受容体の半ア
ゴニスト剤を用いると、NMDA−受容体複合体を完全に遮
断したり、この遮断を維持する場合に見られる副作用を
起こすことなく、上記の情緒障害を治療することが出来
る。この半アゴニスト剤を用いることによって（NMDA−
受容体の競合および非競合拮抗剤と対比して）、例えば
患者の分裂病様症状、正常NMDA−受容体が媒介するシナ
プシス形成力の喪失（恐らくは、学習と記憶に関連す
る）、記憶喪失、錯乱状態、筋肉弛緩などの副作用を防
止することが出来る。
本発明で使用する半アゴニスト剤のうち、好ましい例
としては上記の一般式ＩおよびIaで表される化合物が挙
げられる。これらの化合物は市場で購入することもでき
るし、いわゆる当業者が知っている常法により調製する
こともできる。例えば、１−アミノシクロプロパンカル
ボン酸の低級アルキルエステルは、親化合物をフィシャ
アー法（Fischer esterification）でエステル化するこ
とにより調製することが出来る。さらに、一般式Ｉまた
はIaで表され、かつ、「Ａ」が低級アミノ基または低級
−ジアルキルアミノ部分である化合物は、必要な場合に
はアミノ部分の部位を「アミノ保護基」で保護しなが
ら、１−アミノシクロプロパンカルボン酸低級アルキル
エステルを所望の低級ハロゲン化アルキルと反応させた
後、常法で保護解除することにより、容易に調製するこ
とが出来る。
としては上記の一般式ＩおよびIaで表される化合物が挙
げられる。これらの化合物は市場で購入することもでき
るし、いわゆる当業者が知っている常法により調製する
こともできる。例えば、１−アミノシクロプロパンカル
ボン酸の低級アルキルエステルは、親化合物をフィシャ
アー法（Fischer esterification）でエステル化するこ
とにより調製することが出来る。さらに、一般式Ｉまた
はIaで表され、かつ、「Ａ」が低級アミノ基または低級
−ジアルキルアミノ部分である化合物は、必要な場合に
はアミノ部分の部位を「アミノ保護基」で保護しなが
ら、１−アミノシクロプロパンカルボン酸低級アルキル
エステルを所望の低級ハロゲン化アルキルと反応させた
後、常法で保護解除することにより、容易に調製するこ
とが出来る。
本発明において強力な競合的または非競合的な拮抗剤
を用いると、NMDA−受容体複合体が完全遮断される場合
もあるが、それであるからといって、これらの化合物を
本発明から除外するものではない。すなわち、NMDA−受
容体複合体に対する本発明の機能性拮抗剤は、各々複合
体の過剰活性化を統制する能力を持っており、従ってそ
れぞれ情緒障害の治療に有効である。
を用いると、NMDA−受容体複合体が完全遮断される場合
もあるが、それであるからといって、これらの化合物を
本発明から除外するものではない。すなわち、NMDA−受
容体複合体に対する本発明の機能性拮抗剤は、各々複合
体の過剰活性化を統制する能力を持っており、従ってそ
れぞれ情緒障害の治療に有効である。
本発明に用いうる競合的および非競合的拮抗剤の供給
についていうと、２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸
（AP−７）はリサーチバイオケミカル社（Research Bio
chemical Inc.;RBI）またはトクリス ニューラミン（T
ocris Neuramin）から市販されている。また、（＋）−
５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテン−5,10−イミン（MK−801）の調製方法
は、アンダー．ソンら（Anderson et al.）の英国特許
書GB2,004,873B（1982）により開示されている。この英
国特許明細書を、参照することにより、本明細書の一部
とする。競合NMDA−受容体拮抗剤、つまりAP−５、CG5
−19755およびNPC−12626を調製する合成方法は、かね
てから文献で公知となっているか、あるいは当業者自身
が容易に合成方法を確定することが出来る。
についていうと、２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸
（AP−７）はリサーチバイオケミカル社（Research Bio
chemical Inc.;RBI）またはトクリス ニューラミン（T
ocris Neuramin）から市販されている。また、（＋）−
５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテン−5,10−イミン（MK−801）の調製方法
は、アンダー．ソンら（Anderson et al.）の英国特許
書GB2,004,873B（1982）により開示されている。この英
国特許明細書を、参照することにより、本明細書の一部
とする。競合NMDA−受容体拮抗剤、つまりAP−５、CG5
−19755およびNPC−12626を調製する合成方法は、かね
てから文献で公知となっているか、あるいは当業者自身
が容易に合成方法を確定することが出来る。
以下、「薬理」と「製剤組成」の二部にわけて説明す
る。「薬理」の部では、薬理試験とその結果について説
明するが、これにより本発明の範囲内のNMDA−受容体複
合体の機能性拮抗剤の優れた情緒障害治療効果が明白と
なる。また、「薬理」の部では図１、2Aおよび2Bについ
て詳細な説明を行う。これに続く「製剤組成」の部では
本発明の機能性拮抗剤による情緒障害治療の場合の投与
量と投与方法について説明する。
る。「薬理」の部では、薬理試験とその結果について説
明するが、これにより本発明の範囲内のNMDA−受容体複
合体の機能性拮抗剤の優れた情緒障害治療効果が明白と
なる。また、「薬理」の部では図１、2Aおよび2Bについ
て詳細な説明を行う。これに続く「製剤組成」の部では
本発明の機能性拮抗剤による情緒障害治療の場合の投与
量と投与方法について説明する。
薬理 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受容体複合
体が活性化することにより（１）、中枢神経系の特定領
域において、長期相乗作用（long term potentiation;L
TP）として知られるシナプシス効果の長期にわたる増大
が起きる（2,3）。逃れられ得るストレスではこの様な
ことは起こらないが、逃れられないストレスに暴露され
ると、NMDA−受容体を高密度で含有している領域である
（5,6）海馬（４）のCal層のLTP発生が阻害されること
が最近証明された。逃れられないストレスはさらに、行
動性・うつ病症候群も誘発するが、これは臨床的に有効
な抗うつ薬によって拮抗することができる（７）。この
ことから本発明者は、NMDA−受容体複合体がストレスに
より誘発される行動欠陥を始めとする情緒障害に関連す
るとの仮説をたてた。臨床的に有効な抗うつ薬のスクリ
ーニング試験に汎用されている動物モデル（8,9）を用
いてストリキニーネ非感受性グリシンモジュレーター部
位の機能性拮抗剤を評価することによりこの新しい仮説
の検討を行った。
体が活性化することにより（１）、中枢神経系の特定領
域において、長期相乗作用（long term potentiation;L
TP）として知られるシナプシス効果の長期にわたる増大
が起きる（2,3）。逃れられ得るストレスではこの様な
ことは起こらないが、逃れられないストレスに暴露され
ると、NMDA−受容体を高密度で含有している領域である
（5,6）海馬（４）のCal層のLTP発生が阻害されること
が最近証明された。逃れられないストレスはさらに、行
動性・うつ病症候群も誘発するが、これは臨床的に有効
な抗うつ薬によって拮抗することができる（７）。この
ことから本発明者は、NMDA−受容体複合体がストレスに
より誘発される行動欠陥を始めとする情緒障害に関連す
るとの仮説をたてた。臨床的に有効な抗うつ薬のスクリ
ーニング試験に汎用されている動物モデル（8,9）を用
いてストリキニーネ非感受性グリシンモジュレーター部
位の機能性拮抗剤を評価することによりこの新しい仮説
の検討を行った。
この試験結果により、２−アミノ−７−ホスホノヘプ
タン酸などの競合的NMDA拮抗剤（10）、（＋）−５−メ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プタン−5,10−イミンなどの非競合的拮抗剤（11）およ
び１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸などのストリ
キニーネ非感受性グリシンモジュレータ部位の半アゴニ
スト剤（12）は、上記の動物モデルにより臨床的に有効
な抗うつ薬と同等の効果を挙げることを見い出した。こ
のことから、NMDA−受容体複合体の機能性拮抗剤は、新
たな分類の情緒障害治療薬（例えば、抗うり薬など）で
あることが認められた。
タン酸などの競合的NMDA拮抗剤（10）、（＋）−５−メ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プタン−5,10−イミンなどの非競合的拮抗剤（11）およ
び１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸などのストリ
キニーネ非感受性グリシンモジュレータ部位の半アゴニ
スト剤（12）は、上記の動物モデルにより臨床的に有効
な抗うつ薬と同等の効果を挙げることを見い出した。こ
のことから、NMDA−受容体複合体の機能性拮抗剤は、新
たな分類の情緒障害治療薬（例えば、抗うり薬など）で
あることが認められた。
マウスを用いた強制水泳（８）および／または尾部懸
吊試験（９）により、本発明の代表的な化合物の薬理的
な評価を行った。この試験は本来は抗うつ薬のスクリー
ニング（13,14）のために設計されたもので、マウスが
これらの逃れ得ないストレス因子に曝されると、活発に
逃れようとするが、どうしても逃れられないとマウスが
典型的に示す不動化を減少させる能力を判定基準とし
て、抗うつ薬の臨床的有効性を判断している。これらの
試験の予測可能な有効性（15）、および薬理的な特異性
（13,14）から、うつ病を代表する動物モデルであると
考えられている（16）。
吊試験（９）により、本発明の代表的な化合物の薬理的
な評価を行った。この試験は本来は抗うつ薬のスクリー
ニング（13,14）のために設計されたもので、マウスが
これらの逃れ得ないストレス因子に曝されると、活発に
逃れようとするが、どうしても逃れられないとマウスが
典型的に示す不動化を減少させる能力を判定基準とし
て、抗うつ薬の臨床的有効性を判断している。これらの
試験の予測可能な有効性（15）、および薬理的な特異性
（13,14）から、うつ病を代表する動物モデルであると
考えられている（16）。
ポーソルトら（Porsolt et al.）（８）が述べている
方法により、NIH/HSD種の雄マウス（25−30g）を６分間
強制的に泳がせ、その６分間の最後の４分間内の不動化
時間を測定した。この強制水泳試験［Ｆ（4,71）＝17,P
＜0.0001］ではAP−７により投与量依存性の顕著な不動
化時間の減少が認められ、しかもこの場合、広がりを持
つ区域での徘徊時間（運動能活性の尺度）に影響はなか
った（下記表１参照）。この試験に於て、MK−801（11,
17）による不動化時間の顕著な減少も認められた。MK−
801の効果は二相的で（表１）で、最大限の減少（0.5mg
/kgで92％）が認められると共に、これと平行して広が
りを持つ区域での徘徊時間の増加（34％）も認められ
た。しかしながら、MK−801の投与量を変えたところ
（0.1および1mg/kg）、不動化時間を顕著に減少させた
が（43−54％）、徘徊時間には変化を認めなかった（下
記表１参照）。
方法により、NIH/HSD種の雄マウス（25−30g）を６分間
強制的に泳がせ、その６分間の最後の４分間内の不動化
時間を測定した。この強制水泳試験［Ｆ（4,71）＝17,P
＜0.0001］ではAP−７により投与量依存性の顕著な不動
化時間の減少が認められ、しかもこの場合、広がりを持
つ区域での徘徊時間（運動能活性の尺度）に影響はなか
った（下記表１参照）。この試験に於て、MK−801（11,
17）による不動化時間の顕著な減少も認められた。MK−
801の効果は二相的で（表１）で、最大限の減少（0.5mg
/kgで92％）が認められると共に、これと平行して広が
りを持つ区域での徘徊時間の増加（34％）も認められ
た。しかしながら、MK−801の投与量を変えたところ
（0.1および1mg/kg）、不動化時間を顕著に減少させた
が（43−54％）、徘徊時間には変化を認めなかった（下
記表１参照）。
グリシンは、ストキニン非感受性グリシン受容体にア
ロステリック的に作用することにより、NMDAをゲートと
する陽イオンチャンネル（18）の伝達を増大させると報
告されているが（18）、アフリカツメカエルの卵母細胞
（19）およびラットの視覚皮質の初代培養（20）による
最近の研究では、NMDAゲートの陽イオンチャンネルの開
閉にはグリシンが絶対不可欠である可能性が示されてい
る。本発明者は、ストリキニーネ非感受性グリシン部位
に高い親和性と半アゴニスト性をもつリガンドがNMDAに
拮抗することが出来、従って本発明の治療方法として有
効ではないか、との仮説を持った。そこで、ストリキニ
ーネ非感受性グリシン受容体に高い親和性（k132nM）を
持っているが、［3H］MK−801を刺激して（12）NMDAゲ
ートの陽イオンチャンネル内の部位に結び付ける作用に
おいては、グリシより著しく劣るACPCを用いてこの仮説
の検討を行った。強制水泳試験おいて、ACPCは投与量依
存性［Ｆ（6,94）＝7,P＜0.0001］の不動化減少効果を
示し、200mg/kg（図１）を投与したときに最大の減少
（65％）を認めた。徘徊時間については、ACPCは中等度
（600mg/kgで29％）ではあるが統計的には顕著な［Ｆ
（5,60）＝10,P＜0.0001］増加効果が認められたが、し
かしながらこの作用は強制水泳試験で認められた不動化
の減少とは関連がないと考えられる。つまり、不動化に
対する効果は徘徊時間に変化を与えない投与量では顕著
に現れるが、投与量を増して行くと（＞200mg/kg）、徘
徊時間は増加するが、不動化の減少は認められなかった
（図１）。
ロステリック的に作用することにより、NMDAをゲートと
する陽イオンチャンネル（18）の伝達を増大させると報
告されているが（18）、アフリカツメカエルの卵母細胞
（19）およびラットの視覚皮質の初代培養（20）による
最近の研究では、NMDAゲートの陽イオンチャンネルの開
閉にはグリシンが絶対不可欠である可能性が示されてい
る。本発明者は、ストリキニーネ非感受性グリシン部位
に高い親和性と半アゴニスト性をもつリガンドがNMDAに
拮抗することが出来、従って本発明の治療方法として有
効ではないか、との仮説を持った。そこで、ストリキニ
ーネ非感受性グリシン受容体に高い親和性（k132nM）を
持っているが、［3H］MK−801を刺激して（12）NMDAゲ
ートの陽イオンチャンネル内の部位に結び付ける作用に
おいては、グリシより著しく劣るACPCを用いてこの仮説
の検討を行った。強制水泳試験おいて、ACPCは投与量依
存性［Ｆ（6,94）＝7,P＜0.0001］の不動化減少効果を
示し、200mg/kg（図１）を投与したときに最大の減少
（65％）を認めた。徘徊時間については、ACPCは中等度
（600mg/kgで29％）ではあるが統計的には顕著な［Ｆ
（5,60）＝10,P＜0.0001］増加効果が認められたが、し
かしながらこの作用は強制水泳試験で認められた不動化
の減少とは関連がないと考えられる。つまり、不動化に
対する効果は徘徊時間に変化を与えない投与量では顕著
に現れるが、投与量を増して行くと（＞200mg/kg）、徘
徊時間は増加するが、不動化の減少は認められなかった
（図１）。
さらに本発明者は、ACPCがストリキニーネ非感受性グ
リシン受容体に対する半アゴニスト作用により薬理作用
を発現する、だとすればグリシンの脳中濃度を高くする
ことによりこの効果を抑制あるいは阻止できる筈である
との仮説を持った。そこで、グリシンを非経口的に投与
（800mg/kg）した後、ACPC（400mg/kg）を与えて強制水
泳試験を行ったところ全く効果がなく（図2A）、また広
がりを持つ区域でのACPCによる運動能効果に対しても、
部分的な拮抗が認められた（図B2）。このグリシン投与
量は、本来行動を活性化する能力はないが（図２）、海
馬［ストリキニーネ非感受性グリシン受容体が高密度で
存在する部位（21）］のグリシン濃度を62％（図２の解
説）高めるのに十分な量であった。これらの観察結果、
および、ACPCのストリキニーネ感受性グリシン受容体に
対する親和力が極めて低い（IC50＞lmM）（12）ことか
らみると、ACPCの薬理作用にはNMDAゲートの陽イオンチ
ャンネルと結び付いたストリキニーネ非感受性グリシン
受容体が介在していると考えられる。
リシン受容体に対する半アゴニスト作用により薬理作用
を発現する、だとすればグリシンの脳中濃度を高くする
ことによりこの効果を抑制あるいは阻止できる筈である
との仮説を持った。そこで、グリシンを非経口的に投与
（800mg/kg）した後、ACPC（400mg/kg）を与えて強制水
泳試験を行ったところ全く効果がなく（図2A）、また広
がりを持つ区域でのACPCによる運動能効果に対しても、
部分的な拮抗が認められた（図B2）。このグリシン投与
量は、本来行動を活性化する能力はないが（図２）、海
馬［ストリキニーネ非感受性グリシン受容体が高密度で
存在する部位（21）］のグリシン濃度を62％（図２の解
説）高めるのに十分な量であった。これらの観察結果、
および、ACPCのストリキニーネ感受性グリシン受容体に
対する親和力が極めて低い（IC50＞lmM）（12）ことか
らみると、ACPCの薬理作用にはNMDAゲートの陽イオンチ
ャンネルと結び付いたストリキニーネ非感受性グリシン
受容体が介在していると考えられる。
一方、抗うつ薬スクリーニング手段としての強制水泳
試験は、マウスでは有効性をラットのように高く予測で
きない（22）ため、尾部懸垂試験［抗うつ薬スクリーニ
ング試験で用いられるもう一つの動物モデル（９）］に
よってACPCの効果をさらに検討した。この動物モデルで
は、臨床的に有効な抗うつ薬をマウスに急速投与、６分
間の尾部懸架の間に、不動化の減少効果を認めたことが
報告されている（９）。他の種類よりも基本的に不動化
の傾向が高いC57B1/6J種のマウス（23）を選択し、ACPC
についてこの試験を行ったところ、投与量依存性［Ｆ
（2,31）＝29,P＜0.0001］がある不動化の減少効果を認
めた（図１、挿入図）。
試験は、マウスでは有効性をラットのように高く予測で
きない（22）ため、尾部懸垂試験［抗うつ薬スクリーニ
ング試験で用いられるもう一つの動物モデル（９）］に
よってACPCの効果をさらに検討した。この動物モデルで
は、臨床的に有効な抗うつ薬をマウスに急速投与、６分
間の尾部懸架の間に、不動化の減少効果を認めたことが
報告されている（９）。他の種類よりも基本的に不動化
の傾向が高いC57B1/6J種のマウス（23）を選択し、ACPC
についてこの試験を行ったところ、投与量依存性［Ｆ
（2,31）＝29,P＜0.0001］がある不動化の減少効果を認
めた（図１、挿入図）。
上記の試験方法（8,9,13,14）で得た１−アミノシク
ロプロパンカルボン酸の試験結果から、この化合物はヒ
トに対しても抗うつ作用を持つている可能性が高く、
又、一般式ＩとIaで表されるこの化合物の誘導体も情緒
障害の治療に有効であり、具体的には薬理的活性をもつ
抗うつ薬であると考えられる。一般式ＩおよびIaで表さ
れ本発明で使用出来る効果的な化合物の例としては、特
に１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および薬学
的に許容し得るこれらの化合物の塩が挙げられる。
ロプロパンカルボン酸の試験結果から、この化合物はヒ
トに対しても抗うつ作用を持つている可能性が高く、
又、一般式ＩとIaで表されるこの化合物の誘導体も情緒
障害の治療に有効であり、具体的には薬理的活性をもつ
抗うつ薬であると考えられる。一般式ＩおよびIaで表さ
れ本発明で使用出来る効果的な化合物の例としては、特
に１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および薬学
的に許容し得るこれらの化合物の塩が挙げられる。
下記表２の試験結果は、本発明の方法によって一般式
ＩおよびIaの化合物が有効であることを示している。ま
た、これらの試験結果によって、下記表Ｉの解説で述べ
られているように水泳による不動化に対して１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸とそのメチルエステル（ACPC
M）が有効であることが分かる。表２の試験結果による
と、ACPCMの最小有効量（50mg/kg）はACPC（100mg/kg）
よりも著しく低いことを示している。表２の試験結果か
ら、情緒障害の臨床治療に使用するには、これらの半ア
ゴニスト化合物のうちで、ACPCMが最も効果があり有益
であると考えられる。
ＩおよびIaの化合物が有効であることを示している。ま
た、これらの試験結果によって、下記表Ｉの解説で述べ
られているように水泳による不動化に対して１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸とそのメチルエステル（ACPC
M）が有効であることが分かる。表２の試験結果による
と、ACPCMの最小有効量（50mg/kg）はACPC（100mg/kg）
よりも著しく低いことを示している。表２の試験結果か
ら、情緒障害の臨床治療に使用するには、これらの半ア
ゴニスト化合物のうちで、ACPCMが最も効果があり有益
であると考えられる。
AP−７ような競合NMD−受容体拮抗剤（10）とMK−801
（24）のような使用依存性を持つチャンネル遮断剤（非
競合拮抗剤）については、両方とも本発明の方法に効用
はある。しかしながら、選択的に前臨床試験モデル（25
−27）を用いた前臨床研究では、これら二つの化合物に
は好ましくない副作用の可能性があり、また安全性も低
いことが示唆されているため、本発明の方法に使用する
のは限られたものと成ろう。これと対照的に、モジュレ
ーター部位を介するリガンドゲートのイオンチャンネル
の活性を変えるのみであるACPCのような物質には副作用
が少なく、かつ安全性もより好ましいものとなってい
る。さらに、例えばベンゾジアゼピン類（benzodiazepi
nes）のGABAゲートの塩化物チャンネルに対する作用
も、この例として挙げることが出来る（19,31）。つま
り、NMDA−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリ
シンモジュレーター部位に対する半アゴニスト剤を利用
することが、これらの化合物開発の中心点である。現
に、ACPCのような半アゴニスト剤は、競合的（32,3
3）、非競合的（34,35）NMDA−受容体拮抗剤と同様に、
動物モデルにおける抗葛藤（anticonflict）作用を持っ
ているが（36）、NMDA−受容体拮抗剤に見られる筋肉弛
緩あるいは運動失調を伴わない（35,38）。従って、NMD
A−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシンモ
ジュレーター部位に対する半アゴニスト特性を有する化
合物は、本発明の方法にとり最も好ましいものと考えら
れる。
（24）のような使用依存性を持つチャンネル遮断剤（非
競合拮抗剤）については、両方とも本発明の方法に効用
はある。しかしながら、選択的に前臨床試験モデル（25
−27）を用いた前臨床研究では、これら二つの化合物に
は好ましくない副作用の可能性があり、また安全性も低
いことが示唆されているため、本発明の方法に使用する
のは限られたものと成ろう。これと対照的に、モジュレ
ーター部位を介するリガンドゲートのイオンチャンネル
の活性を変えるのみであるACPCのような物質には副作用
が少なく、かつ安全性もより好ましいものとなってい
る。さらに、例えばベンゾジアゼピン類（benzodiazepi
nes）のGABAゲートの塩化物チャンネルに対する作用
も、この例として挙げることが出来る（19,31）。つま
り、NMDA−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリ
シンモジュレーター部位に対する半アゴニスト剤を利用
することが、これらの化合物開発の中心点である。現
に、ACPCのような半アゴニスト剤は、競合的（32,3
3）、非競合的（34,35）NMDA−受容体拮抗剤と同様に、
動物モデルにおける抗葛藤（anticonflict）作用を持っ
ているが（36）、NMDA−受容体拮抗剤に見られる筋肉弛
緩あるいは運動失調を伴わない（35,38）。従って、NMD
A−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシンモ
ジュレーター部位に対する半アゴニスト特性を有する化
合物は、本発明の方法にとり最も好ましいものと考えら
れる。
本明細書で開示している試験結果によると、NMDA−受
容体複合体のリガンドは二つの動物モデルにおいて不可
避のストレス因子による行動欠損を減少させることが出
来るし、その効果も臨床的に有効な抗うつ薬に匹敵する
（8,9）（表１解説；図１）。情緒障害の病態生理に関
して本発明の端緒となった上記の仮説を立て、三環性抗
うつ剤の神経化学的効果の前臨床研究（39）とほぼ同一
の方法によりこの仮説を検討した。その結果、本明細書
に開示されているように、NMDA−受容体複合体の特異的
なリガンド動物モデルにおいて臨床的に効果のある抗う
つ薬の作用と同等の能力があり、本明細書で開示してい
る化合物が新規性がある効果を持つことが証明された。
容体複合体のリガンドは二つの動物モデルにおいて不可
避のストレス因子による行動欠損を減少させることが出
来るし、その効果も臨床的に有効な抗うつ薬に匹敵する
（8,9）（表１解説；図１）。情緒障害の病態生理に関
して本発明の端緒となった上記の仮説を立て、三環性抗
うつ剤の神経化学的効果の前臨床研究（39）とほぼ同一
の方法によりこの仮説を検討した。その結果、本明細書
に開示されているように、NMDA−受容体複合体の特異的
なリガンド動物モデルにおいて臨床的に効果のある抗う
つ薬の作用と同等の能力があり、本明細書で開示してい
る化合物が新規性がある効果を持つことが証明された。
解説：水泳ストレスにより不動化に対する競合（AP−
７）および非競合（MK−801）NMDA−受容体拮抗剤の効
果をNIH/HSD種の雄マウスを対象としてホーソルトら
（８）の方法により試験を行った。不動化時間は強制水
泳の最後の４分間で測定した。広がりをもつ区域（43X4
3X20cm）での徘徊時間（活性）は薄明り（広がりをもつ
区域の中央に＜50ルックス）で５分間活性モニターコン
ピューター（オハイオ州コロンバスのオプトーバリメッ
クス、コロンバスインストルメント社;Opto−Varimex,C
olumbus Instruments,Columbus,OH）を用いて測定し
た。MK−801とAP−７は、試験のそれぞれ15分前および3
0分前に腹腔内注射した。MK−801は食塩水に溶解した。
AP−７は0.5N NaOHに溶解した（８容積％）後、食塩水
を溶液に加えた。対照には等量の対応する賦形剤を与え
た。数値は、中間値と中間値の標準誤差を±をつけて表
すもので、括弧内の数は、動物数である。単位は、投与
量mg/kg、不動化時間と徘徊時間は秒である。
７）および非競合（MK−801）NMDA−受容体拮抗剤の効
果をNIH/HSD種の雄マウスを対象としてホーソルトら
（８）の方法により試験を行った。不動化時間は強制水
泳の最後の４分間で測定した。広がりをもつ区域（43X4
3X20cm）での徘徊時間（活性）は薄明り（広がりをもつ
区域の中央に＜50ルックス）で５分間活性モニターコン
ピューター（オハイオ州コロンバスのオプトーバリメッ
クス、コロンバスインストルメント社;Opto−Varimex,C
olumbus Instruments,Columbus,OH）を用いて測定し
た。MK−801とAP−７は、試験のそれぞれ15分前および3
0分前に腹腔内注射した。MK−801は食塩水に溶解した。
AP−７は0.5N NaOHに溶解した（８容積％）後、食塩水
を溶液に加えた。対照には等量の対応する賦形剤を与え
た。数値は、中間値と中間値の標準誤差を±をつけて表
すもので、括弧内の数は、動物数である。単位は、投与
量mg/kg、不動化時間と徘徊時間は秒である。
符号：「＊」対照群と有意に異なる；「＃」他の群全て
と有意に異なる（Ｐ＜0.05,スチューデント−ニューマ
ン ケウルズ試験:Student−Newman Keuls test）。イ
ミプラミン（10−30mg/kg）についても、強制水泳試験
の不動化時間に投与量依存性の減少が認められた（28−
69％）。これら不動化時間減少の程度はポーソルトらの
報告（８）と類似していた。
と有意に異なる（Ｐ＜0.05,スチューデント−ニューマ
ン ケウルズ試験:Student−Newman Keuls test）。イ
ミプラミン（10−30mg/kg）についても、強制水泳試験
の不動化時間に投与量依存性の減少が認められた（28−
69％）。これら不動化時間減少の程度はポーソルトらの
報告（８）と類似していた。
解説:ACPC−メチルエステルとACPCの水泳による不動化
時間に対する効果。
時間に対する効果。
不動化時間は表１に述べる方法によって測定した。符
号：「＊」対照群と顕著に異なる、Ｐ＜0.05、スチュー
デント−ニューマン−ケウルズ試験。ACPC−メチルエス
テルの最小有効量（50mg/kg）は、ACPC（100mg/kg）よ
りも著しく低かった。
号：「＊」対照群と顕著に異なる、Ｐ＜0.05、スチュー
デント−ニューマン−ケウルズ試験。ACPC−メチルエス
テルの最小有効量（50mg/kg）は、ACPC（100mg/kg）よ
りも著しく低かった。
さらに本発明の実施希望者の理解を助けるため、次の
図１および２により詳しい説明を加える。これらの図面
は本発明の機能性拮抗剤による情緒障害の治療特性を評
価するために用いた動物実験モデルで得た試験結果を内
容としている。
図１および２により詳しい説明を加える。これらの図面
は本発明の機能性拮抗剤による情緒障害の治療特性を評
価するために用いた動物実験モデルで得た試験結果を内
容としている。
図１ 強制水泳による不動化時間と広がりを持つ区域での徘
徊時間に対するACPCの効果。符号：円、強制水泳による
不動化時間（秒）；三角、広がりを持つ区域での徘徊時
間（秒）。「＊」賦形剤群（VEH）と顕著に異なる、Ｐ
＜0.05、スチューデント−ニューマン−ケウルズ試験。
数値は、中間値に加え、中間値の標準誤差に±をつけて
表す。強制水泳試験で用いた動物数は、VEHで40、ACPC2
5mg/kgで11、50−600mg/kgで10であった。広がりを持つ
区域試験で用いた動物数は、VEHで23、50および600mg/k
gで５、100−400mg/kgで10であった。NIH/HSD種の雄の
マウス（25−30g）にACPCを食塩水に溶解したものを腹
腔内注射した。対照には等量の食塩水を投与した。15分
後マウスを深さ6cmの水（22−25℃）を満たした円筒
（直径10cm;高さ25cm）に入れて強制的に泳がせ、その
最後の４分間内の不動化時間を上記の方法により測定し
た（８）。広がりを持つ区域での徘徊時間は、表１で述
べた方法によりACPCを注射した15分後、５分間測定し
た。
徊時間に対するACPCの効果。符号：円、強制水泳による
不動化時間（秒）；三角、広がりを持つ区域での徘徊時
間（秒）。「＊」賦形剤群（VEH）と顕著に異なる、Ｐ
＜0.05、スチューデント−ニューマン−ケウルズ試験。
数値は、中間値に加え、中間値の標準誤差に±をつけて
表す。強制水泳試験で用いた動物数は、VEHで40、ACPC2
5mg/kgで11、50−600mg/kgで10であった。広がりを持つ
区域試験で用いた動物数は、VEHで23、50および600mg/k
gで５、100−400mg/kgで10であった。NIH/HSD種の雄の
マウス（25−30g）にACPCを食塩水に溶解したものを腹
腔内注射した。対照には等量の食塩水を投与した。15分
後マウスを深さ6cmの水（22−25℃）を満たした円筒
（直径10cm;高さ25cm）に入れて強制的に泳がせ、その
最後の４分間内の不動化時間を上記の方法により測定し
た（８）。広がりを持つ区域での徘徊時間は、表１で述
べた方法によりACPCを注射した15分後、５分間測定し
た。
挿入図：尾部懸垂による不動化に対するACPCの効果。
数値は、中間値に加え、６分間試験中の不動化時間
（秒）の標準誤差を±をつけて表した。この試験で用い
た動物数はVEHで16、ACPC、200mg/kgで６、300mg/kgで
９、そして、400mg/kgで７であった。C57Bl/6J種の雄マ
ウス［20−25g］（ジャクソン研究所、メリーランド
州、バーハーバー;Jackson Laboratories,Bar Harbor,M
E）にACPCを注射した。15分後マウスの尾部を懸垂し
て、上記の方法（9,23）により不動化時間を測定した。
ACPCの最大投与量（400mg/kg）では広がりを持つ区域で
の徘徊時間に中等度の増加（18％）が認められた。強制
水泳試験において、数種のストリキニーネ非感受性グリ
シン受容体競合拮抗剤を用いたが、不動化時間を減少さ
せることはできなかった。すなわち、本発明の化合物と
同一条件下で（表１および図１）、７−クロロキヌレン
酸（７−chlorokynurenic acid）（25−250mg/kg）、イ
ンドール−２−カルボン酸（indole−２−carboxylic a
cid;12CA）（25−200mg/kg）、３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−ピロリドン（３−amino−１−hydroxy−pyrrolid
one;HA−966）（2.5−10mg/kg）、シクロロイシン（cyc
loleucine）（100−400mg/kg）および１−アミノシクロ
ブタンカルボン酸（１−aminocyclobut′anecarboxylic
acid;ACBC）（50−100mg/kg）を試験した。この中いく
つかの化合物（HA−966、12CA、ACBC）は、強制水泳以
前からはっきりと存在していて、試験の遂行に支障があ
ったかも知れない運動失調を始めとする行動に著明な効
果を認めた。更に、いくつかの化合物（12CA、HA−96
6）は、強制水泳と併用した際に、動物を死亡に至らし
めた。これらの化合物が、ストリキニーネ非感受性グリ
シン受容体（グリシンと比較して）との親和力が比較的
に低いこと、中枢神経系に対する浸透力が乏しいことが
理由となって、強制水泳試験で効果がなかったのであろ
う。
数値は、中間値に加え、６分間試験中の不動化時間
（秒）の標準誤差を±をつけて表した。この試験で用い
た動物数はVEHで16、ACPC、200mg/kgで６、300mg/kgで
９、そして、400mg/kgで７であった。C57Bl/6J種の雄マ
ウス［20−25g］（ジャクソン研究所、メリーランド
州、バーハーバー;Jackson Laboratories,Bar Harbor,M
E）にACPCを注射した。15分後マウスの尾部を懸垂し
て、上記の方法（9,23）により不動化時間を測定した。
ACPCの最大投与量（400mg/kg）では広がりを持つ区域で
の徘徊時間に中等度の増加（18％）が認められた。強制
水泳試験において、数種のストリキニーネ非感受性グリ
シン受容体競合拮抗剤を用いたが、不動化時間を減少さ
せることはできなかった。すなわち、本発明の化合物と
同一条件下で（表１および図１）、７−クロロキヌレン
酸（７−chlorokynurenic acid）（25−250mg/kg）、イ
ンドール−２−カルボン酸（indole−２−carboxylic a
cid;12CA）（25−200mg/kg）、３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−ピロリドン（３−amino−１−hydroxy−pyrrolid
one;HA−966）（2.5−10mg/kg）、シクロロイシン（cyc
loleucine）（100−400mg/kg）および１−アミノシクロ
ブタンカルボン酸（１−aminocyclobut′anecarboxylic
acid;ACBC）（50−100mg/kg）を試験した。この中いく
つかの化合物（HA−966、12CA、ACBC）は、強制水泳以
前からはっきりと存在していて、試験の遂行に支障があ
ったかも知れない運動失調を始めとする行動に著明な効
果を認めた。更に、いくつかの化合物（12CA、HA−96
6）は、強制水泳と併用した際に、動物を死亡に至らし
めた。これらの化合物が、ストリキニーネ非感受性グリ
シン受容体（グリシンと比較して）との親和力が比較的
に低いこと、中枢神経系に対する浸透力が乏しいことが
理由となって、強制水泳試験で効果がなかったのであろ
う。
図2Aおよび2B ACPCの薬理作用に対するグリシンの効果。強制水泳試
験最後の４分間内の不動化時間（秒）（図2A）、および
５分間試験内の広がりを持つ区域での徘徊時間（図2
B）。各群マウス10匹宛とした。符号：「＊」対応する
賦形剤群と顕著に異なる；「＃」賦形剤−ACPC群と顕著
に異なる（Ｐ＜0.05、スチューデント−ニューマン−ケ
ウルズ試験）。ACPCを与える（400mg/kg）45分前に、NI
H/HSD種のマウスにグリシン（800mg/kg）または等量の
食塩水を腹腔内投与した。ACPC投与の15分後、表１で述
べる方法によりこれらの動物の強制水泳試験あるいは広
がりを持つ区域での試験を行った。上記のグリシン投与
量は、非経口的に大量を投与する場合にはグリシンの脳
中濃度を高める必要がある旨の先の報告（40）に基づい
て選択したものである。平行して行った実験では、グリ
シン800mg/kgを腹腔内投与し、その60分後に海馬［スト
リキニーネ非感受性グリシン受容体を高い密度で含有し
ている（21）］のグリシン濃度が（0.69±0.02μmol/g
から1.12±0.05μmol/gまで）62％上昇した。他のアミ
ノ酸類（グルタミン酸（glutamate）、セリン（serin
e）、タウリン（taurine）、GABAおよびアニリン）の濃
度は変わらなかった（データ省略）。アミノ酸の濃度
は、アイソクラチック分離法を併用し、かつ０−フタル
アルデヒトとβ−メルカプト−エタノによりアミノ酸か
ら誘導体を誘導してこれをカラムいれたものを用いたHP
LC/ECにより測定した。
験最後の４分間内の不動化時間（秒）（図2A）、および
５分間試験内の広がりを持つ区域での徘徊時間（図2
B）。各群マウス10匹宛とした。符号：「＊」対応する
賦形剤群と顕著に異なる；「＃」賦形剤−ACPC群と顕著
に異なる（Ｐ＜0.05、スチューデント−ニューマン−ケ
ウルズ試験）。ACPCを与える（400mg/kg）45分前に、NI
H/HSD種のマウスにグリシン（800mg/kg）または等量の
食塩水を腹腔内投与した。ACPC投与の15分後、表１で述
べる方法によりこれらの動物の強制水泳試験あるいは広
がりを持つ区域での試験を行った。上記のグリシン投与
量は、非経口的に大量を投与する場合にはグリシンの脳
中濃度を高める必要がある旨の先の報告（40）に基づい
て選択したものである。平行して行った実験では、グリ
シン800mg/kgを腹腔内投与し、その60分後に海馬［スト
リキニーネ非感受性グリシン受容体を高い密度で含有し
ている（21）］のグリシン濃度が（0.69±0.02μmol/g
から1.12±0.05μmol/gまで）62％上昇した。他のアミ
ノ酸類（グルタミン酸（glutamate）、セリン（serin
e）、タウリン（taurine）、GABAおよびアニリン）の濃
度は変わらなかった（データ省略）。アミノ酸の濃度
は、アイソクラチック分離法を併用し、かつ０−フタル
アルデヒトとβ−メルカプト−エタノによりアミノ酸か
ら誘導体を誘導してこれをカラムいれたものを用いたHP
LC/ECにより測定した。
製剤組成 本発明の機能性拮抗剤は、製剤上許容し得る適当なキ
ャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて注射用無菌製剤組
成に処方したり、あるいは通常の投与経路（例えば、経
口投与）による液体または固体剤形の製剤に調製するこ
とが出来る。従って、下記の製剤方法および賦形剤は単
に代表例であって、これを本発明の方法を制限するもの
と解釈してはならない。
ャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて注射用無菌製剤組
成に処方したり、あるいは通常の投与経路（例えば、経
口投与）による液体または固体剤形の製剤に調製するこ
とが出来る。従って、下記の製剤方法および賦形剤は単
に代表例であって、これを本発明の方法を制限するもの
と解釈してはならない。
本発明の機能性拮抗剤を最終剤形に製剤する場合、製
剤上許容し得る塩として使用すること、およびこれを単
独使用すること、あるいは製剤的に活性を有する他の化
合物と併用または合併とすること、その何れも可能であ
る。
剤上許容し得る塩として使用すること、およびこれを単
独使用すること、あるいは製剤的に活性を有する他の化
合物と併用または合併とすること、その何れも可能であ
る。
本発明の機能性拮抗剤の注射組成を所望する場合、例
えば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸または
プロピレングリコールのエステルなどの水性または非水
性溶媒に溶解、懸濁または乳化し、必要な場合には可溶
化剤、浸透剤、沈澱防止剤、乳化剤、安定剤および防腐
剤などの従来からの添加剤を配合して注射製剤に調製す
る。
えば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸または
プロピレングリコールのエステルなどの水性または非水
性溶媒に溶解、懸濁または乳化し、必要な場合には可溶
化剤、浸透剤、沈澱防止剤、乳化剤、安定剤および防腐
剤などの従来からの添加剤を配合して注射製剤に調製す
る。
本発明の機能性拮抗剤の一つを経口剤に調製する場合
には、所望に応じて通常使用されており、かつ製剤上許
容し得るラクトース、微結晶状セルロース、コーンスタ
ーチ、ステアリン酸などの打錠用賦形剤を使用して最終
剤形に調製する。
には、所望に応じて通常使用されており、かつ製剤上許
容し得るラクトース、微結晶状セルロース、コーンスタ
ーチ、ステアリン酸などの打錠用賦形剤を使用して最終
剤形に調製する。
本発明の化合物の使用量は、情緒障害の重篤度とタイ
プ、NMDA−受容体活性の過剰量によって異なる。
プ、NMDA−受容体活性の過剰量によって異なる。
しかしながら、注射の場合の投与量は、体重１キロ当
り0.1から20mgまで、好ましくは体重１キロ当り２から1
0mgまでである。最も好ましい投与量は、言うまでもな
く情緒障害のコントロールを可能にするに十分な量であ
る。
り0.1から20mgまで、好ましくは体重１キロ当り２から1
0mgまでである。最も好ましい投与量は、言うまでもな
く情緒障害のコントロールを可能にするに十分な量であ
る。
本発明の機能性拮抗剤は単位処方量に調製することが
出来る。この場合「単位処方量（unit dosage）」とは
ヒトの一元的投与量として適当な、物理的に個々別々で
ある単位を言う。各単位には、製剤上許容し得る希釈
剤、キャリヤーまたは賦形剤を勘案して計算された所定
量の本発明の機能性拮抗剤を含有している。このような
単位製剤の規格は使用化合物と所望の効果によって定ま
り、患者の体内では各化合物は薬力学に従って作用す
る。
出来る。この場合「単位処方量（unit dosage）」とは
ヒトの一元的投与量として適当な、物理的に個々別々で
ある単位を言う。各単位には、製剤上許容し得る希釈
剤、キャリヤーまたは賦形剤を勘案して計算された所定
量の本発明の機能性拮抗剤を含有している。このような
単位製剤の規格は使用化合物と所望の効果によって定ま
り、患者の体内では各化合物は薬力学に従って作用す
る。
投与量は、情緒障害の重篤度に従って速やかに調整す
る。この調整は資格ある当業者によって行われる。
る。この調整は資格ある当業者によって行われる。
本発明を上記のごとく説明したが、これを多くの方法
により変更することが可能であることは明白である。こ
のような変更は本発明の趣旨と範囲から逸脱していると
見なすことはできない。従って当業者にとり明白な上記
のごとき変更はすべて下記の請求の範囲内とする。
により変更することが可能であることは明白である。こ
のような変更は本発明の趣旨と範囲から逸脱していると
見なすことはできない。従って当業者にとり明白な上記
のごとき変更はすべて下記の請求の範囲内とする。
次の文献は、それぞれ参照することにより本明細書の
一部とする。
一部とする。
文献 1.Foster,A.C.＆ Fagg,G.E.Nature 329,395−396（198
7）． 2.Collingridge,G.L.,Kehl,S.J.＆ Mclennan,H.J.Physi
ol. 334,33−46（1983）． 3.Harris,E.W.,Gannog,A.H.＆ Cotman,C.W.Brain&Res.
323,123−137（1984）． 4.Shors,T.J.,Seib,T.B.,Levine,S＆ Thompson,R.F.Sci
ence 244,224−226（1989）． 5.Monaghan,D.T.,Holets,V.R.,Toy,D.W.＆ Cotman,C.
W.,Nature 306,176−179（1983）． 6.Monaghan,D.T.,Yao,D.,Olverman,H.J.,・Watkins,J.
C.＆ Cotman,C.W.Neurosci.Lett. 52,252−258（198
4）． 7.Shanks,N.＆ Anisman,H.Psychopharm. ,99,122−128
（1989） 8.Porsolt,R.D.,Bertin,A.＆ Jalfre,M.Arch.Int.Pharm
acodyn.Ther. 229,327−336（1977）． 9.Steru,L.,Chermat,R.,Thierry,B.＆ Simon,P.Psychop
harm. 85,367−370（1985）． 10.Perkins,M.N.,Stone,T.W.,Collins,J.F.＆ Crry,K.N
eurosci.Let. 23,333−336（1281）． 11.Wong,E.H.F.,Kemp,J.A.,Priestley,T.,Knight,A.R.,
Woodruff,G.N.＆ Iversen,L.L.Proc.Natl.Acad.Sci.USA
83,7104−7108（1986）． 12.Marvizon,J.C.,Lewin,A.H.＆ Skolnick,P.J.Neuroch
em. 52,992−994（1989）． 13.Porsolt,R.D.in Antidepressants:Neurochemical.Be
havioral and Clinical Perspectives（eds.Enna,S.J.,
Malick,J.B.＆ Richelson,E.）121−139（Raven Press,
New York,1981）． 14.Steru,L.,Chermat,R.,Thierry,B.,Nico,J.A.,Lenegr
e,A.,Steru,M.Simon,P.＆ Porsolt,R.D.Prog.Neuropsyc
hopharm.& Biol.Psychiat. 11,659−671（1987）． 15.Willner,P.Psychopharmacology 83,1−16（1984） 16.Thierry,B.,Steru,L.,Chermat,R.＆ Simon,P.Behav.
Neur.Biol. 41,180−189（1984）． 17.Huettner,J.B.＆ Bean,B.P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA
85,1307−13011（1988）． 18.Johnson,J.W.＆ Ascher,P.Nature 25,529−531（198
7）． 19.Klechner,N.W.＆ Dingledine,R,Science 241,835−8
37（1988）． 20.Huettner,J.E.Science 243,1611−1613（1989）． 21.Bristow,D.R.,Bowery,N.G.＆ Woodruff,G.N.Eur.J.P
harm. 126,303−307（1986） 22.Borsini,F.＆ Meli,A.Psychopharm. 94,147−160（1
988）． 23.Trullas.R.,Jackson,B.＆ Skolnick,P.Pcychophar.
99,287−288（1989）． 24.Honey,C.R.,Miljkovic,Z.＆ MacDonald,J.F.Neurosc
i.Lett. 61,135−139（1985）． 25.Cavalheiro,E.A.,Lehmann,J.＆ Turski,L.（eds.）F
rontiers in excitatory amino acid research.（Alan
R.Liss,New York,1988）． 26.Choi,D.W.Neuron.1,623−634（1988）． 27.Olney,J.B.Biol.Psychiatry.26,505−525（1989）． 28.Olney,J.W.,Labruyere,J.＆ Price,M.T.Science 24
4,1360−1362（1989）． 29.Rogawski,M.A.,Thurkauf,A.,Rice,K.C.,Jacobson,A.
E.＆ Ffrench−Mullen,J.M.H.in Trontiers in excitat
ory amino acid research（eds.Cavalheiro,E.A.,Lehma
nn,J.＆ Turski,L.）227−230（Alan R.Liss,New York,
1988）． 30.Lehmann,J.,Schneider,J.A.＆ Williams,M.Ann.Rep.
Med.Chem.22,31−40（1987）． 31.Barnard,E.A.,Darlison,M.C.＆ Seeburg,P.Trends N
eurosci.10,502−509（1987）． 32.Bennet,D.＆ Amrick,C.Life Sci.39,2455−2461（19
86）． 33.Stephens,D.N.,Meldrum,B.S.,Weidmann,R.,Schneide
r,C.＆ Grutzner,M.Psychopharm.90,166−169（1986） 34.Clineschmidt,B.V.,Williamms,M.,Witoslawski,J.
J.,Bunting,P.R.,Risley,E.A.＆ Totaro,J.A.Drug Dev.
Res.2,147−163（1982）． 35.Liebman,J.M.＆ Bennett,D.A.in Frontiers in exit
atory amino acid research（eds.Cavalheiro,E.A.,Leh
mann,J.＆Turski,L）301−308（Alan R.Liss,New York,
1988）． 36.Trullas,R.,Jackson,B.＆ Skolnick,P.Pharmacol.Bi
ochem.Behav.34,（313−316）（1989）． 37.Skolnick,P.,Marvison,J.C.,Jackson,B.W.,Monn,J.
M.,Rice,K.C.＆ Lewin,A.H.Life S.ci.45,1647−1655
（1989）． 38.Turski,L.,Schwarz,M.,Turski,W.A.,Klockgether,
T.,Sontag,K−H.＆ Collins,J.F.Neurosci.Lett.53,321
−326（1985）． 39.Siever,L.J.＆ Davis,K.L.Am.J.Pschiat. 142,1017
−1031（1985）． 40.Toth,E.＆ Lajtha,A.Neurochem.Res.6,1309−1317
（1981）． 41.Donzanti,B.A.＆ Yamanoto,B.K.Life Sci.43,913−9
22（1988）． 42.Watkins,J.and Olverman,H.Trends in Neuroscience
10,265−272（1987）． 43.Murphy,D,,Hutchison,A.,Hurt,S.,Williams,M.and S
ills,M.Brit.J.Pharmacol.95,932−938（1988） 44.Ferkany,J.,Kyle,D.,Willets,J.,Rzeszotarski,W.,G
uzewska,M.,Ellenberger,S.,Jones,S.,Sacaan,A.Snell,
L.,Borosky,S.,Jones,B.,Johnson,K.,Balster,R.,Burch
ett,K.,Kawasaki,K.,Hoch,D and Dingledine,R.J.Pharm
acol.Exp.Ther.250,100−109（1989）．
7）． 2.Collingridge,G.L.,Kehl,S.J.＆ Mclennan,H.J.Physi
ol. 334,33−46（1983）． 3.Harris,E.W.,Gannog,A.H.＆ Cotman,C.W.Brain&Res.
323,123−137（1984）． 4.Shors,T.J.,Seib,T.B.,Levine,S＆ Thompson,R.F.Sci
ence 244,224−226（1989）． 5.Monaghan,D.T.,Holets,V.R.,Toy,D.W.＆ Cotman,C.
W.,Nature 306,176−179（1983）． 6.Monaghan,D.T.,Yao,D.,Olverman,H.J.,・Watkins,J.
C.＆ Cotman,C.W.Neurosci.Lett. 52,252−258（198
4）． 7.Shanks,N.＆ Anisman,H.Psychopharm. ,99,122−128
（1989） 8.Porsolt,R.D.,Bertin,A.＆ Jalfre,M.Arch.Int.Pharm
acodyn.Ther. 229,327−336（1977）． 9.Steru,L.,Chermat,R.,Thierry,B.＆ Simon,P.Psychop
harm. 85,367−370（1985）． 10.Perkins,M.N.,Stone,T.W.,Collins,J.F.＆ Crry,K.N
eurosci.Let. 23,333−336（1281）． 11.Wong,E.H.F.,Kemp,J.A.,Priestley,T.,Knight,A.R.,
Woodruff,G.N.＆ Iversen,L.L.Proc.Natl.Acad.Sci.USA
83,7104−7108（1986）． 12.Marvizon,J.C.,Lewin,A.H.＆ Skolnick,P.J.Neuroch
em. 52,992−994（1989）． 13.Porsolt,R.D.in Antidepressants:Neurochemical.Be
havioral and Clinical Perspectives（eds.Enna,S.J.,
Malick,J.B.＆ Richelson,E.）121−139（Raven Press,
New York,1981）． 14.Steru,L.,Chermat,R.,Thierry,B.,Nico,J.A.,Lenegr
e,A.,Steru,M.Simon,P.＆ Porsolt,R.D.Prog.Neuropsyc
hopharm.& Biol.Psychiat. 11,659−671（1987）． 15.Willner,P.Psychopharmacology 83,1−16（1984） 16.Thierry,B.,Steru,L.,Chermat,R.＆ Simon,P.Behav.
Neur.Biol. 41,180−189（1984）． 17.Huettner,J.B.＆ Bean,B.P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA
85,1307−13011（1988）． 18.Johnson,J.W.＆ Ascher,P.Nature 25,529−531（198
7）． 19.Klechner,N.W.＆ Dingledine,R,Science 241,835−8
37（1988）． 20.Huettner,J.E.Science 243,1611−1613（1989）． 21.Bristow,D.R.,Bowery,N.G.＆ Woodruff,G.N.Eur.J.P
harm. 126,303−307（1986） 22.Borsini,F.＆ Meli,A.Psychopharm. 94,147−160（1
988）． 23.Trullas.R.,Jackson,B.＆ Skolnick,P.Pcychophar.
99,287−288（1989）． 24.Honey,C.R.,Miljkovic,Z.＆ MacDonald,J.F.Neurosc
i.Lett. 61,135−139（1985）． 25.Cavalheiro,E.A.,Lehmann,J.＆ Turski,L.（eds.）F
rontiers in excitatory amino acid research.（Alan
R.Liss,New York,1988）． 26.Choi,D.W.Neuron.1,623−634（1988）． 27.Olney,J.B.Biol.Psychiatry.26,505−525（1989）． 28.Olney,J.W.,Labruyere,J.＆ Price,M.T.Science 24
4,1360−1362（1989）． 29.Rogawski,M.A.,Thurkauf,A.,Rice,K.C.,Jacobson,A.
E.＆ Ffrench−Mullen,J.M.H.in Trontiers in excitat
ory amino acid research（eds.Cavalheiro,E.A.,Lehma
nn,J.＆ Turski,L.）227−230（Alan R.Liss,New York,
1988）． 30.Lehmann,J.,Schneider,J.A.＆ Williams,M.Ann.Rep.
Med.Chem.22,31−40（1987）． 31.Barnard,E.A.,Darlison,M.C.＆ Seeburg,P.Trends N
eurosci.10,502−509（1987）． 32.Bennet,D.＆ Amrick,C.Life Sci.39,2455−2461（19
86）． 33.Stephens,D.N.,Meldrum,B.S.,Weidmann,R.,Schneide
r,C.＆ Grutzner,M.Psychopharm.90,166−169（1986） 34.Clineschmidt,B.V.,Williamms,M.,Witoslawski,J.
J.,Bunting,P.R.,Risley,E.A.＆ Totaro,J.A.Drug Dev.
Res.2,147−163（1982）． 35.Liebman,J.M.＆ Bennett,D.A.in Frontiers in exit
atory amino acid research（eds.Cavalheiro,E.A.,Leh
mann,J.＆Turski,L）301−308（Alan R.Liss,New York,
1988）． 36.Trullas,R.,Jackson,B.＆ Skolnick,P.Pharmacol.Bi
ochem.Behav.34,（313−316）（1989）． 37.Skolnick,P.,Marvison,J.C.,Jackson,B.W.,Monn,J.
M.,Rice,K.C.＆ Lewin,A.H.Life S.ci.45,1647−1655
（1989）． 38.Turski,L.,Schwarz,M.,Turski,W.A.,Klockgether,
T.,Sontag,K−H.＆ Collins,J.F.Neurosci.Lett.53,321
−326（1985）． 39.Siever,L.J.＆ Davis,K.L.Am.J.Pschiat. 142,1017
−1031（1985）． 40.Toth,E.＆ Lajtha,A.Neurochem.Res.6,1309−1317
（1981）． 41.Donzanti,B.A.＆ Yamanoto,B.K.Life Sci.43,913−9
22（1988）． 42.Watkins,J.and Olverman,H.Trends in Neuroscience
10,265−272（1987）． 43.Murphy,D,,Hutchison,A.,Hurt,S.,Williams,M.and S
ills,M.Brit.J.Pharmacol.95,932−938（1988） 44.Ferkany,J.,Kyle,D.,Willets,J.,Rzeszotarski,W.,G
uzewska,M.,Ellenberger,S.,Jones,S.,Sacaan,A.Snell,
L.,Borosky,S.,Jones,B.,Johnson,K.,Balster,R.,Burch
ett,K.,Kawasaki,K.,Hoch,D and Dingledine,R.J.Pharm
acol.Exp.Ther.250,100−109（1989）．
Claims (10)
- 【請求項１】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−me
thyl−Ｄ−Aspartate;NMDA）受容体複合体に対する機能
性拮抗特性と、重篤なうつ病、双極性障害、気分変調、
又は、季節性感情障害からなら成る群から選ばれた情緒
障害の治療のためのNMDA受容体複合体のストリキニーネ
非感受性グリシンモジュレーター部位に対する半アゴニ
スト特性とを有する化合物からなる情緒障害の治療のた
めの医薬組成物。 - 【請求項２】上記情緒障害が重篤なうつ病である請求項
１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】上記化合物が、次の一般式 （式中、Ａは、−NH2、−NHR1又は−NR1R2を示し、Ｂ
は、−OH又は−OR3を示し、R1、R2及びR3は、同一であ
っても互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、
アルコキシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基、
又はアミノ基、あるいは製剤上許容し得るこれらの化合
物の塩を示す）で表される化合物である請求項１に記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】上記化合物が次の一式 （式中、A1は、−NH2、−NHR1又は−NR1R2を示し、B
1は、−OH又は−OR3を示し、R1、R2及びR3は、同一であ
っても互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基又は製剤上許容し得るその塩を示す）で表される化
合物である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】上記化合物が、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−aminocyclo
propanecarboxylic acid）、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
（１−aminocyclopropanecarboxylic acid methyl este
r）、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１−aminocyclopropanecarboxylic acid ethyl este
r）、 又は、 製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、 である請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】次の化合物、 ２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸（２−amino−７
−phosphonoheptanoic acid）、 ２−アミノ−５−ホスホノヘプタン酸（２−amino−５
−phosphonoheptanoic acid）、 シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸
（cis−４−phosphonomethyl−２−piperidine carboxy
lic acid）、 ３−［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］
プロピル−１−ホスホン酸（３−［（±）２−carboxyp
iperazin−４−yl］propyl−１−phosphonic acid）、
又は、 製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、 を含有している、NMDA受容体に対する競合拮抗特性を有
する情緒障害治療のための医薬組成物。 - 【請求項７】上記化合物が、２−アミノ−７−ホスホノ
ヘプタン酸、又は、製剤上許容し得るその塩である請求
項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】次の化合物、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−aminocyclo
propanecarboxylic acid）、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
（１−aminocyclopropanecarboxylic acid methyl este
r）、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１−aminocyclopropanecarboxylic acid ethyl este
r）、 ２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸（２−amino−７
−phosphonoheptanoic acid）、 又は、 製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、 を含有している、NMDA受容体複合体に対する機能性拮抗
体の情緒障害治療のための医薬組成物。 - 【請求項９】上記機能性拮抗体が１−アミノシクロプロ
パンカルボン酸又は製剤上許容し得るその化合物の塩で
ある請求項８に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】上記機能性拮抗体が１−アミノシクロプ
ロパンカルボン酸メチルエステルである請求項８に記載
の医薬組成物。
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| US6017957A (en) * | 1989-08-08 | 2000-01-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Partial agonists of the strychnine insensitive glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex as neuropsychopharmacological agents |
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
| US5428069A (en) * | 1993-01-11 | 1995-06-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Treating cognition with, aminocyclopropanecarboxylic derivatives |
| US5523323A (en) * | 1993-09-14 | 1996-06-04 | Maccecchini; Maria-Luisa | Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence |
| US5510381A (en) * | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
| US6361957B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
| US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| PT871440E (pt) * | 1995-12-07 | 2006-07-31 | Daniel C Javitt | Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina |
| US6277825B1 (en) | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| JP2001507924A (ja) | 1996-07-22 | 2001-06-19 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデーション | コナントキン類 |
| US6172041B1 (en) | 1996-07-22 | 2001-01-09 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| US20070197651A1 (en) * | 1998-03-09 | 2007-08-23 | Tufts University | Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors in man and animals using antagonists of NMDA receptors |
| US20060167114A1 (en) * | 1998-03-09 | 2006-07-27 | Louis Shuster | Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors in man and animals using antagonists of NMDA receptors |
| US6242456B1 (en) | 1998-03-09 | 2001-06-05 | Trustees Of Tufts College | Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors in man and animals using antagonists of NMDA receptors |
| RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
| US6399574B1 (en) | 2000-03-22 | 2002-06-04 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins |
| JP2002140219A (ja) * | 2000-11-01 | 2002-05-17 | Toshiba Corp | ファイル処理方法、ファイル処理装置、ファイル管理用記録媒体 |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| AU2002311784B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-11-22 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| CA2442798A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Panorama Research, Inc. | Antioxidant nitroxides and nitrones as therapeutic agents |
| RS20050851A (sr) * | 2003-05-27 | 2008-04-04 | Forest Laboratories Inc., | Kombinacija antagonista nmda receptora i selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina za lečenje depresije i drugih poremećaja raspoloženja |
| WO2005014797A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | The Burnham Institute | P16 mediated regulation of nmda receptors |
| UY28650A1 (es) * | 2003-12-05 | 2005-02-28 | Forest Laboratories | Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta |
| KR20070007276A (ko) | 2003-12-29 | 2007-01-15 | 제이슨 맥데빗 | 재발성 의학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| US20060084659A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-20 | Michael Davis | Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors |
| US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| KR101406456B1 (ko) * | 2005-04-06 | 2014-06-20 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| TW200820963A (en) * | 2006-07-28 | 2008-05-16 | Xenoport Inc | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| EP2331571B1 (en) | 2008-09-18 | 2015-08-26 | Northwestern University | Nmda receptor modulators and uses thereof |
| US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
| BR112012013487A2 (pt) | 2009-12-02 | 2017-10-03 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composições de amantadina e métodos de uso |
| SG10201811584RA (en) | 2010-02-11 | 2019-01-30 | Univ Northwestern | Secondary Structure Stabilized NMDA Receptor Modulators And Uses Thereof |
| KR101692275B1 (ko) | 2010-02-11 | 2017-01-04 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도 |
| JP2012158527A (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-23 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | うつ予防 |
| US9737562B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-08-22 | The Mclean Hospital Corporation | Xenon and/or argon treatment as an adjunct to psychotherapy for psychiatric disorders |
| DK2948140T3 (en) * | 2013-01-22 | 2017-08-21 | Vistagen Therapeutics Inc | DOSAGE FORMS AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF L-4-CHLORCYNURENINE |
| HUE043843T2 (hu) | 2013-01-29 | 2019-09-30 | Aptinyx Inc | Spiro-laktám NMDA receptor modulátorok és azok alkalmazása |
| AU2014212501A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-07-30 | Aptinyx, Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
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| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
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