JP2009501224A - 神経保護の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療的に有効量の、式(I)及び式(II)よりなる群から選択される化合物、又は製薬学的に許容できるその塩又はエステル:[式中、フェニルはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される1〜5個のハロゲン原子でXにおいて置換され、そしてR1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素及びC1−C4アルキルよりなる群から選択され、ここでC1−C4アルキルは場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい]を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、神経保護を提供するための方法を対象とする。
Description
ム(非特許文献12)、5)筋萎縮性側索硬化症(ALS)及びグアムのパーキンソン病様痴呆(非特許文献13):の病理生理学並びに、卒中、虚血及び再潅流に伴なう神経病理学(非特許文献14)におけるグルタメートの関与を示した(非特許文献9〜14参照)。
Choi et al.,(1988),Neuron 1:623−634 Rothman et al.,(1984),J.Neurosci.4:1884−1891 Choi end Rothman,(1990),Ann.Rev.Neurosci.13:171−182 David et al.,(1988),Exp.Eye Res.46:657−662 Drejer et al.,(1985),J.Neurosci.45:145−151 Reagan,R.F.,Excitotoxicity and Central Nervous System Trauma,The Neurobiology of Central Nervous Trauma,New York,Oxford University Press,1994,pp.173−181(Salzman SK,Faden AI,eds) Robinson,M.B.& Dowd LA,Adv Pharmacol,1997;37:69−115 Kermer et al.,Cell Tissue Res 298:383−395,1999 Coyle and Schwartz,(1976),Nature 263:244−246 Maragos et al,(1987),TINS 10:65−68;3 Nadler et al,(1978),Nature 271:676−677 Spencer et al,(1986),Lancet 239:1066−1067 Caine et al,(1986),Lancet 2:1067−1070 Dykens et al,(1987),J.Neurochem.49:1222−1228 Lipton et al.(1994)New Engl.J.Med.330:613 621 Meldrum et al.(1990)Trends Pharm.Sci.11:379−387 Herin et al.(2001)J.Neurochem.78:1307−1314 Rossato et al.(2002)Neurosci.Lett.318:137−140 Selkoe et al.,(1996),J.Biol.Chem.271:487−498 Quinn et al.,(2001),Exp.Neurol.168:203−212 Mattson et al.,(1997),Alzheimer’s Dis.Rev.12:1−14 Fakuyama et al.,(1994),Brain Res.667:269−272 Pakkenberg et al.(1991)J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.54:30−33 Guttnan et al.(1997)Neurology 48:1578−1583
病性神経障害及び低血糖性脳障害を包含する興奮毒性、例えばグルタメート興奮毒性を伴なうことができる急性及び慢性の神経変性障害の処置に有用であろう。
を有する少なくとも1種の化合物を含んでなる、治療的に有効量の組成物を、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、神経保護を提供するための方法を提供する。式1又は式2の該C1−C4アルキル基は置換されていても又は未置換でもよい。本発明の1つのアスペクトにおいて、C1−C4アルキル基はフェニル基で置換されている。フェニル基は未置換でも置換されていてもよい。特定の態様において、フェニル基は未置換であるかあるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノで置換されている。
本発明のカルバメート化合物
本発明は、治療を要する患者に対する神経保護に対して、2−フェニル1,2−エタンジオールモノカルバメート及びジカルバメートを使用する方法を提供する。
つのアスペクトにおいて、一方のエナンチオマーが優勢であろう。混合物中で優勢であるエナンチオマーは、混合物中に存在するいずれかの他方のエナンチオマーよりも多い量で、例えば50%を超える量で混合物中に存在するものである。1つのアスペクトにおいて、一方のエナンチオマーは90%の程度まで、あるいは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%又は98%以上の程度まで優勢であろう。1つの好ましい態様において、式1の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式1のS−エナンチオマーである。もう1つの好ましい態様において、式2の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式2のR−エナンチオマーである。
中枢神経(CNS)又は、網膜を包含する末梢神経(PNS)系に対するいずれかの種類の傷害又は損傷を有する患者はこれらの神経保護法から利益を得ることができる。この神経系の傷害は例えば、ニューロン細胞死又は障害(comopromise)をもたらす、限定はしないが、急性傷害、低酸素虚血又はそれらの組み合わせ物を包含する急性神経変性障害におけるような神経系に対する突然の障害又は急性傷害の形態を採る可能性がある。急性傷害は限定はされないが、閉鎖した、鈍角の又は貫通した脳外傷、局所性(focal)脳外傷、拡散脳損傷、脊髄傷害、頭蓋内又は脊柱内病巣(限定はされないが、脊髄の挫傷、貫通、剪断、圧縮又は裂傷病巣あるいは幼児の揺さぶり鞭打ち症を包含)を包含する外傷性脳傷害(TBI)を包含する。
障害(OCD)及び人格障害:よりなる群から選択されるであろう。
のようないずれかの客観的又は主観的パラメーターを包含する傷害、病理又は状態の予防又は緩和、あるいは傷害、病理学又は状態を患者により耐容できるものにさせる;変性又は低下の速度を遅延させる;変性の最終点をより悲劇的でなくする;あるいは被験体の身体的又は精神的福利を改善する点における成功のなんらかの証拠を表す。症候の処置又は緩和は、身体検査、神経学的検査及び/又は精神医学的評価の結果を包含する、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができる。従って、用語「処置すること」又は「処置」は神経保護を提供するための本発明の化合物又は薬剤の投与を包含する。場合によっては、本発明の化合物による処置は、ニューロンの死滅又は損傷又は脳機能不全又は脳過剰興奮性の進行を予防、阻止又は停止するための、他の神経保護化合物又はAEDと組み合わせて、実施されるであろう。
本発明は医薬として式1及び/又は式2のエナンチオマー混合物及び単離エナンチオマーを提供する。カルバメート化合物は被験体に神経保護を提供するための医薬として調合される。
ましくは経口投与される。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物のタイプ、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、及び当業者に周知の他の因子に応じて広範にばらつく可能性がある。概括的に、最終組成物は例えば0.000001重量パーセント(%w)〜10%wのカルバメート化合物、好ましくは0.00001%w〜1%wを含んでなることができ、残りは1種又は複数の賦形剤である。
本発明はカルバメート化合物を使用して哺乳動物における神経保護を提供する方法を提供する。神経保護を提供するために要するカルバメート化合物の量は治療的又は製薬学的有効量と定義される。この使用に有効な投与計画及び量、すなわち、投与量又は投与計画は、疾患の段階、患者の身体状態、年齢等を包含する種々の因子に左右されるであろう。患者に対する投与計画を計算する際、投与方法も考慮に入れる。
Compounding;及びPickar,1999,Dosage Calculationsを参照されたい)。治療的有効量はまた、そこで有効物質のあらゆる毒性又は有害な副作用が、臨床的な意味で治療的に有益な効果により打ち負かされるものである。更に、各特定の被験体に対して、個体の需要及び化合物を投与する又は投与を監督する人の職業的判断に従って、特別の投与計画が長期にわたり評価され、調整されるべきであることに注意しなければならない。
経口投与される。
提供、癲癇発生、癲癇又は、ニューロン傷害と関連するもう1つの障害又は状態の処置に有用な少なくとも1種の他の治療剤を含んでなるもう1つの医薬も同様にその容器内に入れて、適用疾患の処置用にラベルを貼ることができる。このようなラベル貼付は、例えば各医薬の投与の量、頻度及び方法に関する指示書を包含することができる。
神経保護を提供する際に使用のための式(I)及び式(II)の化合物の活性を以下の実験的実施例において評価した。実施例1及び2において、本明細書で「試験化合物」TCと呼ばれる式1の単離S−エナンチオマー(例えば、式7)の活性を、ラットにおいてリチウム及びピロカルピンにより誘発された一過性大脳葉癲癇のモデルにおける神経保護に対する、そして癲癇発生の処置における化合物の効果を決定するために、誘発された癲癇のラットモデルにおいて評価した。これらの実施例は本発明の種々の態様を具体的に示す方法であることが意図され、どんな方法でも本発明を限定することは意図されない。
リチウムと結合されたピロカルピン(Li−Pilo)によりラットに誘発されるモデルはヒトの一過性大脳葉癲癇の臨床的及び神経生理学的特徴の大部分を再現する(Turski et al.,1989,Synapse 3:154−171;Cavalheiro,1995,Ital J Neurol Sci 16:33−37)。成熟ラットにおいて、ピロカルピンの全身投与は痙攣重積状態(SE)をもたらす。死亡率は最初の数日で30〜50%に達する。生存動物において、ニューロン損傷は海馬体、梨状皮質及び内側嗅皮質、視床、扁桃体、新皮質及び黒質内に優勢である。この急性発作期間の次に、14〜25日間の平均期間継続する「沈黙した」発作不在相が続き、次いですべての動物が1週間に2〜5回の通常の頻度で自然発生の反復痙攣発作を示す(Turski et al.,1989,Synapse 3:154−171;Cavalheiro,1995,Ital J Neurol Sci 16:33−37;Dube et al.,2001,Exp Neurol 167:227−241)。
Janvier 飼育センター(Le Genest−St−lste,France)により提供される、225〜250gの雄のウィスターラットを調整標準条件下(明/暗周期、7.00a.m.〜7.00p.m.点灯下)で飼料及び水を自由に与えて飼育した。すべての動物実験を1986年11月24日の欧州共同体協議会指令(86/609/EEC)及びフランス農業省(License N° 67−97)の規則に準拠して実施した。電極の移植のためにラットを2.5mg/kgのジアゼパム(DZP,Valium,Roche,France)及び1mg/kgのケタミンクロルヒドレート(Imalgene 1000,Rhone Merrieux,France)の腹腔内注射により麻酔した。4個の単接点記録電極を片側に2個ずつ、頭蓋上の頭頂外皮上に置いた。
試験化合物による処置及び自然発生の反復発作(SRS)の発生
すべてのラットが塩化リチウム(3meq/kg,腹腔内,Sigma,St Lou
is,Mo,U.S.A.)を投与され、約20時間後に、基底線の皮質のEEGを記録するために、動物をプレクシグラスの箱中に入れた。メチルスコポラミンブロミド(1mg/kg、皮下,Sigma)を投与して、痙攣剤の末梢効果を限定した。メチル−スコポラミンの30分後にピロカルピン塩酸(25mg/kg、皮下,Sigma)を注射することによりSEを誘発した。SEの全期間中、両側のEEG皮質活性を記録し、行動の変化に注目した。
8匹のpilo−DZP、8匹のpilo−TC10、7匹のpilo−TC30、7匹のpilo−TC60及び6匹の生理食塩水−生理食塩水ラットにつきSE後の6日目に、細胞密度の定量を実施した。SEの14日後に、動物を1.8g/kgのペントバルビタール(Dolethal(R),Vetoquinol,Lure,France)で深く麻酔した。次に脳を切除し、凍結した。20μmの連続切片をクリオスタット中で切断し、チオニン染色の前に数日間空気乾燥した。
自然発生の反復発作の開始の2カ月後に、試験化合物又はDZPに暴露された慢性期のラット及び3匹の生理食塩水−生理食塩水ラットにおいて、苔状繊維の萌芽を検査した。動物を深く麻酔し、生理食塩水で、次に100mlの1.15%(w/v)のNa2S(0.1Mのリン酸バッファー中)及び100mlの4%(v/v)のホルムアルデヒド(0.1Mのリン酸バッファー中)により心臓を経て潅流した。脳を頭蓋から外し、3〜5時間4%ホルムアルデヒド中に後固定し、40μmの切片をスライドビブラトーム上で切断し、ゼラチンコートスライド上に固定した。
al.,1991,J Neurosci 11:2795−2803.)、それは以下:0−DGのチップ(tips)とクレスト(crest)間に顆粒状物なし;1−DGのチップとクレスト間に寄せ集めの分布の顆粒上領域に散発的顆粒;2−DGのチップとクレスト間に連続的分布のより多数の顆粒;3−チップとクレスト間の合流した顆粒のまばらなパッチを伴なう、チップとクレスト間に連続的パターンの顕著な顆粒;4−チップとクレスト間に合流して密集した層状帯を形成する顕著な顆粒;並びに5−内部分子層中に延伸する顆粒の合流して密集した層状帯、である。
pilo−生理食塩水及びpilo−試験化合物投与動物におけるSEの特徴の比較のために非対スチューデントt−テストを使用した。両群で発作を起こすラット数の間の比較を、Chi平方テストにより実施した。ニューロン損傷に対しては、群の間の統計分析は、ANOVA、次にStatviewソフトウエア(Fisher RA,1946a,Statistical Methods for Research Workers(10th edition)Oliver & Boyd,Edinburgh;Fisher RA,1946b,The Design of Experiments(4th edition)Oliver & Boyd,Edinburgh)を使用する多数の比較のためのFisherのテストを使用して実施した。
250〜330g体重の全Sprague−DawleyラットをLi−Pilo誘発SEに暴露した。SEの行動的特徴はpilo−生理食塩水及びpilo−試験化合物群双方において同様であった。ピロカルピン注射後5分以内に、ラットは下痢、立毛及びコリン作動性刺激の他の徴候を示した。その後の15〜20分間に、ラットは頭部上下運動、引っ掻き運動、咀嚼及び探索行動を示した。ピロカルピン投与の約15〜20分後に反復性発作が開始した。立ち上がり及び転倒を伴なう頭部及び両側前肢のミオクローヌスのエピソードを伴なうこれらの発作(seizure)は、前記(Turski et al.,1983,Behav Brain Res 9:315−335)のようにピロカルピン投与の約35〜40分後にSEに発展した。
薬理学的処置の不在時のSEの第1時間中は、EEGの振幅は徐々に増加し、他方周波数は減少した。ピロカルピン注射の5分以内に、正常な背景EEG活動が皮質中の低電圧の急速な活性と置き換わり、他方シータリズム(5〜7Hz)が海馬中に現れた。15〜20分までに、高電圧の急速な活性が海馬のシータリズムに重なり、孤立した高電圧スパイクが海馬でのみが記録され、他方、皮質の活性は実質的に変化しなかった。
る周期的エレクトログラフ放電(PED、約1回/秒)を特徴として示した。EEGの背景活性の振幅はpilo−TC60動物において低かった。SEの6〜7時間までに、スパイク活性はDZP−及びTC10−処置ラットにおける皮質及び海馬中にはまだ存在し、他方、EEGの振幅はTC30ラットの海馬及びTC60処置ラットの両構造物中において減少し、そして基底線レベルまで戻った。TC10、TC30及びTC60群間に差異はなかった。SEの9時間までに、試験化合物−処置ラットの海馬及び、時々は皮質に、孤立スパイクがまだ記録された。その時点で背景活性は両構造物において非常に低い振幅を有した。
SE後の最初の48時間中、pilo−DZPラット(23%,5/22)、pilo−TC10ラット(26%、6/23)及びpilo−TC30ラット(20%、5/25)において死亡率は同様であった。死亡率はpilo−TC60ラットにおいて著しく減少し、それは4%(1/23)のみに達した。その差は統計的に有意であった(p<0.01)。
沈黙期中のEEGパターンはpilo−DZP及びpilo−TC10、−TC30又は−TC60ラットにおいて同様であった。SE後の24時間及び48時間目に、基底線のEEGはまだ、その上に大きな波又はスパイクが重なることができる、PEDの発生の特徴を示した。試験化合物又はベヒクル注射後の1〜8時間の間は、pilo−DZP又はpilo−TC10群に変化はなかった。TC30及びTC60ラットにおいて、PEDの周波数及び振幅は注射の10分後にすぐに減少し、TC30群では大きな振幅のスパイクにより、そしてTC60群では低い振幅のスパイクにより置き換わった。注射の4時間後までに、EEGは後者の2群においては基底線レベルに戻った。SEの6日後までに、EEGはピロカルピン注射前よりもまだ低い振幅を示し、大部分の群においてスパイクはpilo−DZP、−TC10及び−TC30ラットにおいて時々は、まだ記録することができた。pilo−TC60ラットにおいて、大きい振幅のスパイクの周波数はすべての他の群より高かった。TC化合物又はベヒクル注射後に、EEG記録はpilo−DZP及びpilo−TC10群においては注射により影響を受けなかった。pilo−TC30ラットにおいては、注射は海馬及び皮質双方のEEG上に遅い波の発生並びにpilo−TC60ラットにおいては、スパイクの減少した周波数を誘発した。
pilo−DZP及びpilo−TC60(早期のSRS開始を伴った)群で低く、一定であり、pilo−DZP群においては第4週中に消失した。段階IIIのSRSの頻度はpilo−TC10群でより高く、それは3週と4週の間中、pilo−DZPの値より有意に増加した。より重篤な段階IV〜VのSRSの頻度は大部分の群で第1週中に最高であったが、例外はpilo−TC30及び−TC60で遅い発作開始を伴ない、そこでSRSの頻度はTC30群では全4週間にわたり一定であり、そして、pilo−TC60群においては、段階IV〜Vの発作をもたない、遅いSRS開始を伴なって最初の2週間は一定であり、第2週後には発作は記録されなかった。段階IV〜VのSRSの頻度は第1週間中において、pilo−DZP群(11.3SRS/週)に比較して、TC10、TC30及びTC60(早期SRS開始を伴なう)群において有意に減少した(2.3〜6.1SRS/週)。2〜4週の間中は、段階IV〜VのSRSの頻度は、2〜6回の発作/週の値に到達した第1週に比較して、すべての群で減少したが、例外は、早期SRS開始を伴なうpilo−TC60群であって、その発作の頻度は、SRSの頻度が3.3〜5.8の範囲であったpilo−DZP群に比較して、0.6〜0.9回の発作/週に有意に減少した。
生理食塩水−生理食塩水ラットに比較してpilo−DZPラットにおいて、細胞数は、海馬のCA1領域において大規模に減少し(錐体細胞層において70%の細胞減少)、他方CAS領域は比較的損傷が少なかった(CA3aにおいて54%の細胞減少、そしてCA3bにおいて31%の減少)。歯状回においては、pilo−DZPラットは門において顕著な細胞減少を経験し(73%)、他方顆粒細胞層は可視的損傷を示さなかった。同様な損傷が腹側海馬に認められたが、この領域では細胞計数を実施しなかった。側面視床核には顕著な損傷が記録されたが(91%の細胞減少)、中間背側の視床核はより軽度に損傷された(56%)。梨状皮質においては、細胞減少は層III〜IVにおいて全体的であり、もはや可視的ではなく、pilo−DZPラットにおいては層IIにおいて53%に達した。背側内側嗅皮質において、層II及びIII〜IVは僅かな損傷を受けた(それぞれ9%及び15%)。腹側内側嗅皮質の層IIは全体的に保存されたが、他方層III〜IVは44%の細胞減少を受けた。
pilo−DZP及びpilo−TPM群でSRSを示すすべてのラットが歯状回の内部分子層にTimm染色の同様な強度を示した(2〜4点)。Timm染色は歯状回の上部及び下部のブレード双方の上に存在した。上部ブレードにおけるTimm評価の平均値はpilo−DZPラット(n=9)において2.8±0.8に達し、pilo−TC10ラット(n=7)において1.5±0.6、pilo−TC30ラット(n=10)において2.6±1.0そしてpilo−TC60ラット(n=11)の全群において1.5±0.7に達した。pilo−TC60群がSRSに対する潜伏期に従って準分割されると、早期SRS発生を伴なうサブグループは1.8±0.6(n=6)のTimmスコアを示し、SRSの遅い発生又は不在を伴なうラットのサブグループは1.2±0.6(n=5)のTimmスコアを有した。pilo−DZPラットで記録された値はpilo−TC10(p=0.032)及び遅い発作を伴った又は発作をもたないpilo−TC60サブグループ(p=0.016)における値と統計的に有意に異なっていた。
本研究の結果は、SEの開始の1時間後に開始する試験化合物による7日間の処置が、ある脳領域、例えばCA1及びCA3b領域の錐体細胞層、中間背側視床、梨状皮質のII及びIII〜IV層及び腹側内側嗅皮質の層III〜IVにおいてニューロン損傷から保護することができるが、試験化合物の最高用量、すなわち60mg/kgにおいてのみであったことを示す。試験化合物の後者の用量はまた、少なくとも動物の1つのサブグループにおいてSRSの発生を遅らせることができ、そこでは動物の他の群におけるより約9倍長い、平均遅延を伴なって癲癇になり、そして1匹はSE後9カ月間遅れて癲癇にならなかった。
リチウムと結合されたピロカルピン(Li−Pilo)によりラットに誘発される癲癇のモデルは、ヒトの一過性大脳葉癲癇の大部分の臨床的及び神経生理学的特徴を再現する(Turski et al.,1989;Cavalheiro,1995)。成熟ラ
ットにおいて、ピロカルピンの全身投与は24時間まで継続する可能性があるSEをもたらす。死亡率は最初の数日間に30〜50%に達する。生存動物におけるニューロン損傷は、海馬体、梨状皮質及びに内側嗅皮質、視床、扁桃体、新皮質及び黒質内に優勢である。この急性発作期間の次に、14〜25日間の平均期間中継続する「沈黙した」発作不在相が続き、その後すべての動物が1週間に2〜5回の通常の頻度で自然発生の反復痙攣発作を示す(Turski et al.,1989;Cavalheiro,1995;Dube et al.,2001)。近年の抗癲癇薬は癲癇発生を予防せず、反復発作に対して一過性に有効なだけである。
Janvier 飼育センター(Le Genest−St−lste,フランス)により提供される、成熟雄のSprague−Dawleyラットを20−22°Cの、調整された、混雑しない標準条件下(明/暗周期、7.00a.m.〜7.00p.m.点灯)で飼料及び水を自由に与えて飼育した。すべての動物実験を1986年11月24日の欧州共同体協議会指令(86/609/EEC)及びフランス農業省(License
N° 67−97)の規則に準拠して実施した。
すべてのラットが塩化リチウム(3meq/kg,腹腔内,Sigma,St Louis,Mo,U.S.A.)を投与され、約20時間後に、すべての動物がまた、痙攣剤の末梢効果を限定するために投与されるメチルスコポラミンブロミド(1mg/kg、皮下,Sigma)を投与された。メチルスコポラミンの30分後にピロカルピン塩酸(25mg/kg、皮下,Sigma)を注射することによりSEを誘発した。TC(RWJ)の漸増用量の効果を5群のラットで研究した。動物はSE開始の1時間後に2.5mg/kgのDZP、筋肉内、又は、30、60、90又は120mg/kgのTC(TC30、TC60,TC90、TC120)腹腔内いずれかの投与を受けた。対照群はピロカルピン及びTCの代りにベヒクルを投与された。SE生存ラットは次に、第1のTC注射の約10時間後に、DZP群に対しては第2の1.25mg/kgのDZPの腹腔内注射を、又は朝と同量のTCを注射され、更に6日間、1日21回のTC処置(皮下)で維持され、他方DZPラットはベヒクル注射を受けた。
細胞密度の定量はSE後に2回実施した:第1群はSEの14日後に研究し、7匹のDZP、8匹のTC30、11匹のTC60、10匹のTC90、8匹のTC120及びSEに暴露されなかった8匹の対照ラットからなった。SRSに対する潜伏期の研究のために使用された第2群は、第1のSRSの8週後又は、SRSがその遅延に認めることができない場合は5カ月後に殺戮され、14匹のDZP、8匹のTC30、10匹のTC60、11匹のTC60、9匹のTC120ラットにより構成された。現在、ニューロン計数は癲癇発生につき研究された動物の第2群においてはまだ進行中であり、長期の計数及び研究のその部分に関するデータは本報告には包含されないであろう。
ニューロン損傷及び癲癇発生に対する、群間の統計的分析は一元配置分散分析、次にStatisticaソフトウエアを使用するDunnett又はFisherテストにより実施された。
リチウム−ピロカルピン痙攣重積状態の行動の特徴
250−330g体重の総数143匹のSprague−Dawleyラットをリチウム−ピロカルピン(Li−pilo)誘発SEに暴露した。この数字中、10匹はSEを発症せず、他方133匹のラットは完全な特徴的Li−piloSEを発症した。SEの行動的特徴はli−pilo−DZP及びli−pilo−TC群の両方で同様であった。ピロカルピン注射の5分以内に、ラットは下痢、立毛及びコリン作動性刺激の他の徴候を発症した。その後の15〜20分間に、ラットは頭部上下運動、引っ掻き運動、咀嚼及び探索行動を示した。ピロカルピン投与の約15〜20分後に反復性発作が開始した。立ち上がり及び転倒を伴なう頭部及び両側前肢のミオクローヌスのエピソードを伴なうこれらの発作(seizure)は、前記(Turski et al.,1989;Dube et al.,2001;Andre et al.,2003)のようにピロカルピン投与の約35〜40分後にSEに発展した。SEに暴露させず、リチウム及び生理食塩水を受けた対照群は20匹のラットから構成された。
対照ラットに比較してDZPラットにおいては、ニューロン数は海馬のCA1領域で膨大に減少し(錐体細胞層において85%低下)、他方CA3領域は損傷が少なかった(40%の低下)(表1及び図1)。歯状回においては、DZPラットは門において顕著なニューロン減少を経験した(65%)が、顆粒細胞層は明白な損傷を示さなかった。損傷の同様な分布が腹側海馬に認められたが、この領域で細胞計数は実施されなかった。
た。中心核にニューロン損傷はなかった(表1及び図3)。
自然発生発作に対する潜伏期はDZP群(14ラット)において15.5±2.3日の平均値に達し、TC30群(8ラット)と同様であった(11.6±2.5日)。TCの
より大量濃度において、動物は短い潜伏期及び長い潜伏期をもつサブグループに準分類することができるであろう。短い潜伏期はSE後40日より短い期間と考えられた。何匹かのラットは、DZP及びTC群で記録されたものと同様な、最初の自然発生発作に対する潜伏期を示したが、この短い潜伏期の値を示すラット数は、TC濃度の増加とともに徐々に減少した。従って30mg/kgにおいて、ラットの70%(7/10)が発作に対し短い潜伏期を有し、他方90及び120mg/kgにおいては、この率はそれぞれ36%(4/11)及び11%(1/9)に達した(以下の表2及び図5)。
作を示す傾向を示した。恐らくTC120動物の短い潜伏期のサブグループには唯一匹の動物が存在したために、ANOVAが何の有意差をも示さなかったので、統計的分析は実施することができなかった(図7)。しかし、すべての潜伏期の値を発作数に対してプロットすると、−0.4の相関係数をもつ直線をもたらす有意な逆相関が存在した(図8)。
結論として、本研究の結果は、試験化合物(TC)が非常に有望な癲癇発生抑制効果を有することを示す。
Andre V,Marescaux C,Nehlig A,Fritschy JM(2001)(海馬のGABA作動系の変更は、一過性大脳葉癲癇のリチウム−ピロカルピンモデルにおける自然発生の反復発作の発症の原因である。)Hippocampus 11:452−468.
Andre V,Rigoulot MA,Koning E,Ferrandon A,Nehlig A(2003)(長期プレガバリン処置は基底皮質を保護し、そしてラットのリチウム−ピロカルピンモデルにおける自然発生発作の発生を遅らせる)Epilepsia 44:893−903.
Cavalheiro EA(1995)(癲癇のピロカルピンモデル)Ital J
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Dube C,Marescaux C,Nehlig A(2000)(リチウム−ピロカルピン誘発癲癇発生期間中の未成熟及び成熟ラット脳に発生する可塑的変化の理解に対する代謝的及び神経病理学的方法)Epilepsia 41(Suppl 6):S36−S43.
Dube C,Boyet S,Marescaux C,Nehlig A(2001)(未成熟及び成熟ラットにおける癲癇のリチウム−ピロカルピンモデルの慢性相期間中の、ニューロン減少と発作間のグルコース代謝の間の相関)Exp Neurol 167:227−241.
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Roch C,Leroy C,Nehlig A,Namer IJ(2002a)(成熟ラットにおける一過性大脳葉癲癇のリチウム−ピロカルピンモデルの研究に対する磁気共鳴画像の寄与)Epilepsia 43:325−335.
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Turski L,Ikonomidou C,Turski WA,Bortolotto ZA,Cavalheiro EA(1989)(総論:コリン作動機序及び癲癇発生。ピロカルピンにより誘発される発作:手に負えない癲癇の新規実験モデル)Synapse 3:154−171.
血清除去(withdrawal)は、神経細胞を包含する培養細胞株並びに種々の組織源の一次細胞における細胞死をもたらす細胞毒性の環境的チャレンジである。とりわけ褐色細胞腫(PC)12細胞は広範な神経変性及び細胞死関連障害に対するインビトロのニューロン細胞モデルとして広く使用されてきた(Muriel,et al,Mitochondrial free calcium levels(Rhod−2 flu
orescence)and ultrastructural alterations in neuronally differentiated PC12 cells during ceramide−dependent cell death(セラミド−依存性細胞死期間のミトコンドリアを含まないカルシウムレベル(Rhod−2
蛍光)及びニューロンとして分化されたPC12細胞の超構造的変化),J.Comp.Neurol.,2000,426(2),297−315;Dermitzaki,et al,Opioids transiently prevent activation of apoptotic mechanisms following short periods of serum withdrawal(オピオイドは、短期間の血清除去後の細胞死機序の活性化を一時的に抑制する),J.Neurochem.,2000,74(3),960−969;Carlile,et al,Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum withdrawal:conversion of tetrameric glyceraldehyde−3−phosphate dehydrogenase to a dimer(神経増殖因子及び血清除去後に減少する細胞死:四量体のグリセロアルデヒド−3−ホスフェート・デヒドロゲナーゼの二量体への転化),Mol Pharmacol.,2000,57(1),2−12)。PC12細胞は10%の熱不活性化ウマ血清及び5%のウシ胎仔血清(FBS)を添加された滅菌培地(RPMI1640)中で培養した。培養培地はまた、ペニシリン−ストレプトマイィン−ネオマイシンの抗生物質(それぞれ50.mμ.g、50.mμ.g、100.mμ.g)を含有した。培地は1日おきに交換され、細胞は密集に近いlog相中を通過させた(cells were passed in log phase near confluence)。
式7のエナンチオマー(試験化合物)を10及び100mg/kg(静脈内)において雄のウイスターラットを使用して、一過性脳虚血中間脳動脈閉塞(MCAO)ラットのモデル(Nagasawa H.and Kogure K.,Stroke,1989,20,1037;及び,Zea Longa E.,Weinstein P.R.,Carlson S.and Cummins R.,Stroke,1989,20,84中に記載)において研究した。MK 801(ジゾシルピン・マレエート;CAS 登録番号77086−22−7,市販の神経保護化合物)を正の対照(3mg/kg,腹腔内)として使用した。
4実験群にランダムに指定された各動物に対する平均容量(.+−.S.E.M.)を、一元配置ANOVA(一元配置ANOVAは3種以上の非対群を比較する統計法である)、次にDunnett’の t−テストを使用して比較した(両方の方法はStatview 512+ソフトウエア,BarinPower,Calabasas,Calif.,USAに取り込まれている)。
本明細書に引用されたすべての文献は、あたかも個々の刊行物又は特許又は特許出願物がそれぞれ、特別にそして個別にすべての目的のためにその全体を引用により編入されることが示されるものと同程度に、その全体をすべての目的のために引用により本明細書に編入されている。
Claims (34)
- 治療的に有効量の、式(I)及び式(II):
フェニルはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される1〜5個のハロゲン原子でXにおいて置換されており、そして
R1,R2,R3,R4,R5及びR6は独立して、水素及びC1−C4アルキルよりなる群から選択され、ここでC1−C4アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよい(ここでフェニルは場合により、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)]
よりなる群から選択される化合物又は製薬学的に許容できるその塩又はエステルを、神経保護薬(neuroprotective drug)(NPD)による処置の必要な患者に投与することを含んでなる、神経保護を提供するための方法。 - Xが塩素である請求項1の方法。
- Xがフェニル環のオルソ位で置換されている請求項1の方法。
- R1,R2,R3,R4,R5及びR6が水素から選択される請求項1の方法。
- 治療的に有効量の、式(I)及び式(II):
フェニルはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される1〜5個のハロゲン原子でXにおいて置換されており、そして
R1,R2,R3,R4,R5及びR6は独立して、水素及びC1−C4アルキルよりなる群から選択され、ここでC1−C4アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよい(ここでフェニルは場合により、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、C1−
C4アルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)]、
よりなる群から選択されるエナンチオマー又は製薬学的に許容できるその塩又はエステルあるいはそこで式(I)及び式(II)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマー混合物を、神経保護薬(NPD)による処置の必要な患者に投与することを含んでなる、神経保護を提供する方法。 - Xが塩素である請求項5の方法。
- Xがフェニル環のオルソ位で置換されている請求項5の方法。
- R1,R2,R3,R4,R5及びR6が水素から選択される請求項5の方法。
- 式(I)及び式(II)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約90%以上の程度まで優勢である請求項5の方法。
- 式(I)及び式(II)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約98%以上の程度まで優勢である請求項5の方法。
- 式(I)及び式(II)よりなる群から選択されるエナンチオマーが、式(Ia)及び式(IIa):
フェニルはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される1〜5個のハロゲン原子でXにおいて置換されており、そして
R1,R2,R3,R4,R5及びR6は独立して、水素及びC1−C4アルキルよりなる群から選択され、ここでC1−C4アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよい(ここでフェニルは場合により、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)]、
よりなる群から選択されるエナンチオマーである、請求項5の方法。 - Xが塩素である請求項11の方法。
- Xがフェニル環のオルソ位で置換されている請求項11の方法。
- R1,R2,R3,R4,R5及びR6が水素から選択される請求項11の方法。
- 式(Ia)及び式(IIa)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約90
%以上の程度まで優勢である請求項11の方法。 - 式(Ia)及び式(IIa)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約98%以上の程度まで優勢である請求項11の方法。
- 式(Ib)及び式(IIb)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約90%以上の程度まで優勢である請求項17の方法。
- 式(Ib)及び式(IIb)よりなる群から選択される一方のエナンチオマーが約98%以上の程度まで優勢である請求項17の方法。
- 患者に神経保護を必要にさせるニューロン損傷の1種又は複数の原因が、外傷性脳傷害(TBI);鈍角の及び貫通性頭部外傷を包含する、CNS又はPNSに対するいずれかの種類の傷害又は外傷;CNSの感染症;酸素欠乏症;脳卒中(CVA);CNSに影響する自己免疫疾患、例えば狼瘡;出産傷害、例えば周産期呼吸停止;心停止;治療的又は診断的血管手術法、例えば頸動脈血管内膜切除術又は脳血管造影法;脊髄外傷;低血圧;塞栓、高潅流又は低潅流からのCNSに対する傷害;代謝障害、例えば糖尿病;低酸素症;NPDに反応することが知られた障害に対して知られた遺伝的素因;CNSの空間占居病巣;脳腫瘍、例えばグリア芽腫;CNS中又はその周囲の出血又は大出血、例えば脳内出血又は硬膜下血腫;脳水腫;熱性痙攣;高体温;物質の乱用、外傷、卒中、虚血、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病異形クロイツフェルトヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病神経障害、オリーブ橋小脳萎縮症、癲癇、発作、低血糖、手術又は他の介入物、網膜虚血(糖尿病他)、緑内障、網膜変性、多発性硬化症、毒性及び虚血性視神経障害、黄斑変性症、毒性又は有毒物質に対するCNS又はPNSの露出;薬物中毒又は禁断、例えばコカイン又はアルコール;神経変性障害又は関連状態の家族歴、痙攣重積状態の病歴;患者が神経保護薬(NPD)による処置を要するという、代理マーカー又はバイオマーカーからの証明、例えば構造的又は機能的病理を示すMRIスキャン、ニューロン分解産物の上昇した血清レベル、毛様体神経栄養因子(CNTF)の上昇したレベル:よりなる群から選択される、請求項1又は5に請求の方法。
- 患者に神経保護薬を必要とさせる1種又は複数の素因が、外傷性脳傷害(TBI)、鈍角の、閉鎖した及び貫通頭部外傷;手術、卒中又は他の脳−血管事故(CVA);痙攣重積状態及びCNSの空間占居病巣:よりなる群から選択される、請求項20の方法。
- 1種又は複数の素因が、鈍角の、閉鎖した又は貫通頭部外傷及び外科的介入物を包含す
る外傷性脳傷害(TBI)である請求項21の方法。 - 1種又は複数の素因が卒中又は他の脳−血管事故(CVA)である請求項21の方法。
- 素因が神経変性疾患である請求項23の方法。
- 化合物(又はエナンチオマー)又は製薬学的に許容できるその塩又はエステルが、1種又は複数の他の化合物又は治療剤との組み合わせ投与で投与される請求項1又は5の方法。
- 患者に対して神経保護効果が提供されるように、1種又は複数の他の化合物又は治療剤が、1項又は複数の以下の特性:抗酸化作用;NMDA受容体拮抗性;内因性GABA阻害を増強する能力;NO合成酵素インヒビター作用;鉄結合能、例えば鉄キレート化剤;カルシウム結合能、例えばCa(II)キレート化剤;亜鉛結合能、例えばZn(II)キレート化剤;ナトリウム又はカルシウムイオンチャンネルブロック能;カリウム又は塩化物イオンチャンネルを開く能力;を有する化合物よりなる群から選択される、請求項25の方法。
- 1種又は複数の化合物が更に、抗癲癇薬(AED)よりなる群から選択されることができる請求項26の方法。
- 抗癲癇薬(AED)がカルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモチギン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、タラムパネル、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート又は鎮静催眠剤;よりなる群から選択される、請求項27の方法。
- 製薬学的有効量の、式(I)及び式(II):
フェニルはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される1個〜5個のハロゲン原子でXにおいて置換されており、そして
R1,R2,R3,R4,R5及びR6は独立して、水素及びC1−C4アルキルよりなる群から選択され、ここでC1−C4アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよく(ここでフェニルは場合により、独立してハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)]、
よりなる群から選択されるエナンチオマー又は製薬学的に許容できるその塩又はエステルあるいは、そこで式(I)及び式(II)よりなる群から選択される一方のエナンチオマ
ーが優勢であるエナンチオマー混合物並びに製薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる、神経保護を提供するための製薬学的組成物。 - 治療を要する患者に神経保護を提供するための、適当な使用のための情報又は指示書と一緒に、適当な包装物又は容器中に、請求項29に請求される製薬学的組成物の治療的に有効な投与剤形を含んでなるキット。
- 治療的有効量が約0.01mg/Kg/1回〜約100mg/Kg/1回である請求項1又は5における方法。
- 患者が投与時にニューロン傷害又は機能不全の臨床的症状又は症候を発症していない、請求項1又は5に請求の方法。
- 患者が投与時にニューロン傷害又は機能不全を発症する危険にある、請求項1又は5に請求の方法。
- 患者が投与時に神経変性障害又は、ニューロン傷害の臨床的証拠を発症した、請求項1又は5に請求の方法。
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