JPH06501454A

JPH06501454A - グリシン／ｎｍｄａ受容体複合体の機能性拮抗剤による情緒障害の治療

Info

Publication number: JPH06501454A
Application number: JP3511758A
Authority: JP
Inventors: トゥルラス，ラモン; スコルニック，フィル
Original assignee: US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Commerce
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1991-06-11
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: CA2085135A1; AU8208491A; ATE227987T1; CA2085135C; DE69133156D1; EP0533832A4; JP2609968B2; AU651125B2; EP0533832A1; US5086072A; EP0533832B1; WO1991019493A1; DE69133156T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称グリシン／ＮＭＤＡ受容体複合体の機能性拮抗剤による情緒障害の治療技術分野本発明は、情緒障害の臨床治療に関する。詳しくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）−受容体の複合体において機能的拮抗特性を持つ一部の化合物を用いて行う、重篤なうつ病を含む情緒障害の臨床治療に関する。背景技術グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）の亜種であるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ；　ＮＭＤＡ）受容体と、これに関連する陽イオンチャンネルは、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体（ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｇｌｙｃｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）とアロステリック的に結合して、　「超分子複合体（ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｅｘ）　Ｊ（１）を形成する。この「超分子複合体」が活性化されすぎると１発作障害、虚血性脳障害、その他の神経朔理を含む神経心理薬理上の様々な疾患が起こるとされてきた。また、この「超分子複合体」について、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体へのリガンド結合が構造的にめられる点、さらにストリキニーネ非感受性グリシン受容体の中枢神経系での領域別分布、このどちらも、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のそれとは著しく異なっていることが報告されている。さらに、ＮＭ　ＤＡ−受容体複合体が活性化するためには、アフリカッメカエル（！ｅｔｔｏｐｕｓ＞の卵母細胞の例で見られるように、グリシンが存在することが絶対に必要であるとも報告されている（１９）。米国特許庁に係属中の、１９８９年８月８日付米国出願番号第０７／３９０．７４５号明細書において、スコルニツクら（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）は、ＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に半アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ）特性を持つ化合物を、精神薬理上治療に有効である量、患者に投与して、ＮＭＤＡ−受容体複合体の過度の活性化を原因とする神経薬理系疾患を治療する方法を開示している。スコルニツクらは、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃＩｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）とその誘導体をＮＭＤＡ−受容体複合体に対する良好なな半アゴニスト剤として開示している。上記係属中の１９８９年８月８日付米国出願番号第０７／３９０，７４５号特許出願は、参照することにより本明細書の一部とする。１−アミノシクロプロパン−カルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃ−ｙｃｌ。ｐｒｏｐａｎｅ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ；　ＡＣＰＣ）は、ＮＭＤＡ −受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対して選択性を持つ強力な半アゴニスト剤であることが証明されている（１２）、また、化合物２ −アミノ−７−ホスホノ−へブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）は、（１）で述べられているように、ＮＭＤＡ−受容体に対する競合拮抗剤であると報告されている（バーキンズ（ＰｅｒｋｉｎＳ）、１９８１）、さらに、化合物（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５，１０−イミン（（＋） −５−ｍｅｔｈｙｌ−１０，１ｌ−ｄｉｈｙｄｒｏ−５８−ｄｉｂｅｎｚｏ　［ａ、ｄ］　ｅｙｅｌｏｐｈｅｐｔｅｎｅ−ｓ、　１０−１ｍ１ｎｅ）は、ＮＭＤＡをゲートとする陽イオンチャンネル内で作用すると考えられる非競合（ｎ。ｎ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）　ＮＭＤＡ拮抗副であると報告されている。発明の要旨すなわち、本発明は、情緒障害を臨床治療するものである。また、本発明は、情緒障害のうちで症例が最も多（、患者を無能力化する各種臨床症状を伴う重篤なうつ病を治療するものである。さらに１本発明は。現在の治療方法では抗うつ薬が適するとされている精神障害（例えば、パニック症状、食欲不振、病的飢餓および強迫症状）を治療するものである。さらにまた、本発明は、現在汎用されている抗うつ薬（例えば、モノアミン作動経路により直接作用する抗うつ薬）よりも副作用が少ない、重篤なうつ病とこれに合併する精神障害を治療するものである。上記目的達成のため、本発明はさらに、ＮＭＤＡ−受容体複合体に対して機能性拮抗特性を持つ化合物の有効量を患者に投与することにより情緒障害の治療方法を提供する。本発明の方法に有用な機能性拮抗化合物としては、ＮＭＤＡ−受容体複合体のうち、ストリキニーネ非感受性グリシン部位に対する半アゴニスト剤と他の部位でＮＭＤＡ−受容体に作用する競合拮抗剤および非競合拮抗剤剤があげられる。本発明で最も好ましい機能性拮抗剤は、ＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に作用する半アゴニスト荊である。　しかしながら、ＮＭＤＡ−受容体複合体に対する競合拮抗剤および非競合拮抗剤も、本発明の方法の機能性拮抗剤として有用である。本発明に有用であるＮＭＤＡ−受容体複合体上のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対する半アゴニスト剤の代表例として２次の一般式■およびＩａで表され化合物が挙げられる：（式中Ａは　−ＮＨ２，−ＮＨＲＩまたはＮＲ１Ｒ２を示し：Ｂは−ＯＨまたは　−〇Ｒ３を示し、　ｆ（１，Ｒ２およびＲ３は同一であっても、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基またはアミノ基、もしくは製剤的に許容し得るこれらの化合物の塩を示す）：（式中Ａ１は　−ＮＨ２，−ＮＨＲｌまたは−ＮＲＩＲ２を示し、　Ｂ＋は　− ＯＨまたは一０Ｒ３を示し；Ｒ１，ｌｉ２またはＲ３は同一であっても、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、または製剤的に許容し得るその塩を示す）。本発明に有用である、ＮＭＤＡ−受容体複合体に対する非競合あるいは競合の拮抗特性を持つ化合物としては、（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒド０−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄコシクロペンテン−５，１ｏ−イミン（（＋）−５−ｍｅｔｈｙｌ−１０，ＩＩ−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ　［ａ、ｄ］　ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｅ−５，１０−１ｍ１ｎｅ）、２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎ。ｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、２−アミノ−５−ホスホノ−へブタン酸（２ −ａｍｉｎｏ−５−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａ−ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（Ｃｉｓ−４−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）、３−［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イルコブロビルー１ −ホ、スホン酸（３−［（±）−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４− ｙｌ］　ｐｒｏｐｙｌ−１ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、および製剤的に許容し得るこれらの化合物の塩を挙げることが出来る。つぎに、本明細書で用いる用語の意味を明確にするため、次の通り用語の定義を定める。「機能性拮抗剤（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）　Ｊとは、ヒトに薬学的効果がある特性を持ち、ＮＭ　ＤＡにより開閉される陽イオンチャンネルの過度の活性を減らすことができる化合物を言う、この機能性拮抗剤には、ＮＭＤＡ−受容体複合体に対する競合および非競合の拮抗物性を持つ化合物とＮＭＤＡ＝受容体複合体のストリキニーネ不感受性グリシン変調部位に対して半アゴニスト物性を持つ化合物とがある。「半アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ）物性を持つ化合物」とは、内因性神経伝達物質であるグリシンと比較して、半アゴニスト物性を持つ化合物を言う、この種化合物の代表例としては、上記一般式■およびｌａＴ表される１ −アミノシクロ−プロパンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏ−ｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）の誘導体を挙げる二とが出来る。ｒ　ＮＭＤＡ−受容体に対する競合拮抗物性を持つ化合物」とは、内因性神経伝達物質であるグルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）およびアスパルテート（ａｓｐａｒｔａｔｅ）と比較して、競合拮抗物性を持つ化合物を言う３本発明で用いる競合拮抗剤としては、例えば２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｒ＋ｏｉｃ　ａｃｉｄ）、２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸　（２−ａｍ　１ｎｏ−５−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　（４２）、シス−４−ホスホノメチル−２− ピペリジンカルボン酸（Ｃｉｓ−４−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｔｉｃ　ａｃｉｄ）　（４３）、３−［（± ）−２−カルボキシピペラジン−４−イルコブロビルーｌ−ホスホン酸（３−［（±）−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４−ｙｌコ　ｐｒｏｐｙｌ− １−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（４４）、および製剤的に許容し得るこれらの化合物の塩を挙げることが出来る。「非競合拮抗物性を持つ化合物」とは、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体またはＮＭＤＡ−受容体とは異なる部位、例えば陽イオンチャンネル内の部位においてＮＭＤ人ゲートの陽イオンチャンネルの活性を減らすことが出来る化合物を言う０本発明で用いる非競合拮抗剤としては、（＋）−５−メチル−１０，ＩＩ−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾロａ、ｄコシクローへブテン−５，１０イミン（（＋）−５−ｎｅｔｈｙｌ−１０，ＩＩ−ｄｉｈｙｄｒｏ−５８−ｄｉｂｅｎｚｏ　［ａ、ｄ］　ｃｙｃｌｏ−ｈｅｐｔｅｎ−５，１０−１ｍ１ｎｅ）および薬学的に許容し得るこの化合物の塩が挙げられる。ｒｗ＊障害Ｊとは、別に定義する場合を除き、ＮＭＤＡ＝受容体複合体が過剰に活性化されることが原因となって、あるいはこれと関連して起こる情緒障害（ｍｏｏｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を言う、具体例としては１重篤なうつ病、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、気分変調（ｄｙｓｔｈｙｍｉａ）。季節性情動障害（ｓｅａｓｏｎａｌ　ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などがあるが、この具体例を本定義に含むものとする。「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８のアルキルラジカルであって、ｉｉｒ、頌でも分岐鎖のいずれでもよく、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅ’ｒｔ−プチル基、アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることが出来る。「ハロゲン元素」とは、フッ素、塩素、シュウ素およびヨウ素を言う。「ヒドロキシル基」とは、−０）１を言う。「低級アルコキシ基」とは、低級アルキル−〇−基を言う。「オキソ基」　とは、−〇基を言う。「メルカプト基」　とは、−ＳＨ基を言う。「アリール基（ａｒｙｌ）Ｊとは、芳番族炭化水素基から誘導される有機ラジカル、例えばベンゼンから誘導されるフェニル基などを言う。「アミノ基」とは、−ＮＨ２基を言う。「アミノ保護基」とは、合成法におけるアシルラジカルまたはベンゾイルラジカルなどを言う。「薬学的に許容される塩」とは１本発明の機能性拮抗物性を持つ化合物の酸付加塩、アルミニウム塩、水和物、アルコラード、その他の塩であって、温血動物に生理的に適合するものを言う、酸付加塩は強酸２弱酸のいずれからでも形成することが出来る６強酸・の代表例としては塩酸、硫酸及びリン酸を挙げることが出来る０弱酸の代表例としては、フマル酸、マレイン酸２コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘクサミン酸などを挙げることが出来る。さらにこれもまた、意味を明確にするため、略語のリストを次に掲げる。（１）　ＮＭＤＡ；　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ −ａｓｐａｒｔａｔｅ）（２）　ＡＣＰＣ＋　１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）（３）　ＡＣＰＣＭ＋　メチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ　ｌ−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｌａｔｅ）（４）＾ＣＰＣＥ；エチルｌ−アミノシクロプロパンカルボキシレート（ｅｔｈｙｌ　１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５）　ＭＫ−８０１；　（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５，ｌＯ−イミン（（＋）−５− ｍｅｔｈｙｌ−１０，１ｌ−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ　［ａ、ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｅ−５，１０−１ｍ１ｎｅ）（６）　ＡＰ−７，２− アミノ−７−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）（７）　ＡＰ−５：　２−アミノ−５−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−５−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）（８）　ＣＧ５−１９７５５．シス−４−ホスホノメチル−２−ビペ・リジンカルボン酸（ｃｉｓ−４−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）（９）　ＮＰＣ−１２６２６；　３−　［（±）−２−カルボキシピペラジン− ４−イル］プロピルー１−ホスホン酸（３−［（±）−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｄｉｎ−４−ｙｌ］　ｐｒｏｐｙｌ−１−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）図面の簡単な説明上記の説明、以下に述べる説明さらには添付図面により１本発明は完全に理解されよう、但し、この図面は説明のためのみのものであって、この図面をもって本発明を制限することはできない。図１は１強制水泳試験中の不動化時間および広がりを持つ区域での徘徊時間に対するｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸の効果を示す図である。図２Ａは、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の薬理作用（強制水泳試験中の不動化時間）に対するグリシンの効果を示す図である。図３人は、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の薬理作用（広がりを持つ区域の徘徊時間）に対するグリシンの効果を示す図である。発明の詳細な説明当業者が本発明を容易に実施出来るようにするため、以下本発明の詳細な説明する。但し、当業者により本発明の趣旨または範囲内で、この詳細な説明中に・含まれる技術操作や実施例から改良や変法を造ることが可能であることを理由として本発明を不当に制限することはできない。本発明は、ＮＭＤＡ−受容体複合体が活性化されすぎたために起こる情緒障害の治療に関する。さらに詳しくは、二の超分子複合体の機能性拮抗剤を使用する情緒障害の治療に関する。つまり、ＮＭＤＡ−受容体複合体の機能性拮抗剤を本発明により投与する二とによＩＪ　、Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ−受容体複合体が活性化されすぎたため、これ（二関連して。あるいはこれが原因となって起こる情緒障害を治療することを目的とする。さらに、本発明の開示（二従（Ａ機能性拮抗剤としてストリキニーネ不感受性グリシン受容体の半アゴニスト剤を用いると、ＮＭＤＡ−受容体複合体を完全に遮断したり、この遮断を維持する場合に見られる副作用を起こすことなく、上記の情緒障害を治療することが出来る。この半アゴニスト副を用（＼ることによって（ＮＭＤＡ−受容体の競合および非競合拮抗剤と対比して）、例えば患者の分裂病様症状、正常ＮＭＤＡ−受容体が媒介するシナプシス形成力の喪失（恐らく（よ、学習と記憶に関連する）、記憶喪失、錯乱状態、筋肉弛緩などの副作用を防止することが出来る。本発明で使用する半アゴニスト剤のうち、好ましし１例としては上記の一般式ＩおよびＩａで表される化合物が挙げられる。これらの化合物は市場で購λすることもできるし、いわゆる当業者が知っている常法に、より調製することもできる０例えば、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の低級アルキルエステルは、親化合物をフィシャアー法（Ｆｉｓｃｈｅｒ　ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）でエステル化することにより調製することが出来る。さらζ二。一般式ＩまたはＩａで表され、かつ、　「Ａ」が低級アミノ基または低級−ジアルキルアミノ部分である化合物は、必要な場合にはアミノ部分の部位を「アミノ保護基」で保護しながら、１−アミノシクロプロパンカルボン酸低級アルキルエステルを所望の低級ハロゲン化アルキルと反応させた後、常法で保護解除することにより、容易に調製することが出来る。本発明において強力な競合的または非競合的な拮抗剤を用いると、ＮＭＤＡ−受容体複合体が完全遮断される場合もあるが、それであるからといって、これらの化合物を本発明から除外するものではない、すなわち、ＮＭＤＡ−受容体複合体に対する本発明の機能性拮抗剤は、各々複合体の過剰活性化を統制する能力を持っており。従ってそれぞれ情緒障害の治療に有効である。本発明に用いつる競合的および非競合的拮抗剤の供給についていうと、２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（ＡＰ−７）はリサーチバイオケミカル社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｃ、；　ＲＢＩ）またはトクリス　ニューラミン（Ｔｏｃｒｉｓ　Ｎｅｕｒａｍｉｎ）から市販されている。また、　（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５，１０−イミン（ＭＫ−８０１）の調製方法は、アンダー、ランら（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａ、１．）の英国特許書ＧＢ２，００４，８７３Ｂ　（１９８２）により開示されている。この英国特許明細書を、参照することにより、本明細書の一部とする。競合Ｎ〜ＩＤ八−受へ体拮抗剤、つまりＡＰ− ５，ＣＧ５−１９７５５およびＮＰＣ−１２６２６を調製する合成方法は、かねてから文献で公知となっているか、あるいは当業者自身が容易に合成方法を確定することが出来る。以下、　「薬理」と「製剤組成」の二部にわけて説明する。　「薬理」の部では、薬理試験とその結果について説明するが、これにより本発明の範囲内のＮＭＤＡ−受容体複合体の機能性拮抗剤の優れた情緒障害治療効果が明白となる。また、　「薬理」の部では図１．２人および２Ｂについて詳細な説明を行う、これに続く　「製剤組成」の部では本発明の機能性拮抗剤による情緒障害治療の場合の投与量と投与方法について説明する。 ■ Ｎ−メチル−〇−アスパルテート（ＮＭ［）Ａ）受容体複合体が活性化することにより（１）、中枢神経系の特定領域において、長期相乗作用（ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｐｏｔｅｎｔｉａＬｉｏｎ；　ＬＴＰ）として知られるシナプシス効果の長期にわたる増大が起きる（２．３）、逃れられ得るストレスではこの様なことは起こらないが、逃れられないストレスに暴露されると、ＮＭＤＡ−受容体を高密度で含有している領域である（５．６）カバ（４）のＣａ１層のＬＴＰ発生が阻害されることが最近証明された。逃れられないストレスはさらに、行動性、うつ病症候群も誘発するが、これは臨床的に有効な抗うつ薬によって拮抗することができる（７）、このことから本発明者は、ＮＭＤＡ−受容体複合体がストレスにより誘発される行動欠陥を始めとする情緒障害に関連するとの仮説をたてた。臨床的に有効な抗うつ薬のスクリーニング試験に汎用されている動物モデル（８，９）を用いてストリキニーネ非感受性グリシン変調部位の機能性拮抗剤を評価することによりこの新しい仮説の検討を行った。二の試験結果により、２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸などの競合的ＮＭＤＡ拮抗副（１０）、（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］　シクロへブタン−５，１０−イミンなどの非競合的拮抗剤（１１）および１−アミノシクロ−プロパンカルボン酸などのストリキニーネ非感受性グリシン変調部位の半アゴニスト剤（１２）は、上記の動物モデルにより臨床的に有効な抗うつ薬と同等の効果を挙げることを見い出した。このことから、ＮＭＤＡ−受容体複合体の機能性拮抗剤は、新たな分類の情緒障害治療薬（例えば、抗うつ薬など）であることが認められた。マウスを用いた強制水泳（８）およびｌまたは尾部懸吊試験（９）により、本発明の代表的な化合物の薬理的な評価を行った。この試験は本来は抗うつ薬のスクリーニング（１３，１４＞のために設計されたもので、マウスがこれらの逃れ得ないストレス因子に曝されると、活発に逃れようとするが、どうしても逃れられないとマウスが典型的に示す不動化を減少させる能力を判定基準、とじて、抗うつ薬の臨床的有効性を判断している。これらの試験の予測可能な有効性（１５）、および薬理的な特異性（１３，１４）から、うつ病を代表する動物モデルであると考えられている（１６）。ポーソルトら（Ｐｏｒｓｏｌｔ　ｅｔ　ａｌ、）（８）が述べてい方法により、Ｎｒ！（／Ｈ５Ｄ種の雄マウス（２５−３０ｇ）を６分間強制的に泳がせ、その６分間の最後の４分間内の不動化時間を測定した。この強制水泳試験［Ｆ（４，７１＞＝１７．　Ｐ＜０．０００１コではＡＰ−７により投与量依存性の顕著な不動化時間の減少が認められ、しかもこの場合、広がりを持つ区域での徘徊時間（運動能活性の尺度）に影響はなかった（下記表１参照）、この試験に於て、ＭＫ−８０１（１１，’　１７）による不動化時間の顕著な減少も認められた。　ＭＫ−８０１の効果は二相的で（表１）で、最大限の減少（０，５ｍｇ／ｋｇで９２％）が認められると共に、これと平行して広がりを持つ区域での徘徊時間の増加（３４％）も認められた。しかしながら、ＭＫ−８０１の投与量を変えたところ（０，１および１ｍｇ／ｋｇ）、不動化時間を顕著に減少させたが（４３− ５４％）、徘徊時間には変化を認めなかった（下記表１参照）。グリシンは、ストキニン非感受性グリシン受容体にアロステリック的に作用することにより、ＮＭＤＡをゲートとする陽イオンチャンネル（１８）の伝達を増大させると報告されているが（１８）、アフリカッメカエルの卵母細胞（１９）およびラットの視覚皮質の初代培養（２０）による最近の研究では、ＮＭＤＡゲートの陽イオンチャン、ネルの開閉にはグリシンが絶対不可欠である可能性が示されている１本発明者は、ストリキニーネ非感受性グリシン部位に高い親和性と半アゴニスト性をもつリガンドがＮＭＤＡに拮抗することが出来、従って本発明の治療方法として有効ではないか、との仮説を持った。そこで、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体に高い親和性（ｋ、　３２ｎＭ）を持っているが、　［３Ｈ］　ＭＫ−８０１を刺激して（１２）　ＮＭＤＡゲートの陽イオンチャンネル内の部位に結び付ける作用においては、グリシンより著しく劣るＡＣＰＣを用いてこの仮説の検討を行った１強制水泳試験おいて、ＡＣＰＣは投与量依存性［Ｆ（６，９４）＝７．　Ｐ＜０．０００１１の不動化減少効果を示し、２００ｒＡｇ／ｋｇ（図１）を投与したときに最大の減少（６５％）を認めた。徘徊時間にっては、ＡＣＰＣは中等度（６００ｍｇ／ｋｇで２９ｚ）ではあるが統計的には顕著な［Ｆ（５，６０）＝１０．　Ｐ＜０．０００１］増加効果が認められたが、しかしながらこの作用は強制水泳試験で認められた不動化の減少とは関連がないと考えられる。つまり、不動化に対する効果は徘徊時間に変化を与えない投与量では顕著に現れるが、投与量を増して行くと（＞２００ｍｇ／ｋｇ）、徘徊時間は増加するが、不動化の減少は認められなかった（図１）。さらに本発明者は、ＡＣＰＣがストリキニーネ非感受性グリシン受容体に対する半アゴニスト作用により薬理作用を発現する、だとすればグリシンの脳中濃度を高くすることによりこの効果を抑制あるいは阻止で、きる筈であるとの仮説を持った。そこで、グリシンを非経口的に投与（８００ｍｇ／ｋｇ）　した後、ＡＣＰＣ（４００ｍｇ／ｋｇ）を与えて強制水泳試験を行ったところ全く効果がなく（図２Ａ）、また広がりを持つ区域でのＡＣＰＣによる運動能効果に対しても１部分的な拮抗が認められた（図２Ｂ）、このグリシン投与量は、本来行動を活性化する能力はないが（図２）、カバ［ストリキニーネ非感受性グリシン受容体が高密度で存在する部位（２１）］のグリシン濃度を６２％（図２の解説）高めるのに十分な量であった。これらの観察結果、および２　ＡＣＰＣのストリキニーネ感受性グリシン受容体に対する親和力が極めて低い（ＩＣ５゜＞１ｍＭ）（１２）ことからみると、ＡＣＰＣの薬理作用にはＮＭＤＡゲートの陽イオンチャンネルと結び付いたストリキニーネ非感受性グリシン受容体が介在していると考えられる。一方、抗うつ薬スクリーニング手段としての強制水泳試験は、マウスでは有効性をラットのように高く予測できない（２２）ため、尾部懸垂試験［抗うつ薬スクリーニング試験で用いられるもう一つの動物モデル（９）］によってＡＣＰＣの効果をさらに検討した。この動物モデルでは、臨床的に有効な抗うつ薬をマウスに急速投与、６分間の尾部懸架の間に、不動化の減少効果を認めたことが報告されている（９）、他の種類よりも基本的に不動化の傾向が高いＣ５７Ｂ１／６Ｊ種のマウス（２３）を選択し、　ＡＣＰＣについてこの試験を行ったところ、投与量依存性［Ｆ（２，３１）＝２９．　Ｐ＜Ｏ，ｏｏｏｌコがある不動化の減少効、果を認めた（図１、挿入図）。上記の試験方法（８，９，１３，１４）で得た１−アミノシクロプロパンカルボン酸の試験結果から、この化合物はヒトに対しても抗うつ作用を持っている可能性が高く、又。一般式■とＴａで表されるこの化合物の誘導体も情緒障害の治療に有効であり、具体的には薬理的活性をもつ抗うつ薬であると考えられる。一般式ｒおよびｌａで表され本発明で使用出来る効果的な化合物の例としては、特にＩ−アミノシクロプロパン−カルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、および薬学的に許容し得るこれらの化合物の塩が挙げられる。下記表２の試験結果は、本発明の方法によって一般式■およびＩａの化合物が有効であることを示している。また、これらの試験結果によって、下記表１の解説で述べられているように水泳による不動化に対して１−アミノシクロプロパンカルボン酸とそのメチルエステル（ＡＣＰＣＭ）が有効である二とが分かる０表２の試験結果によると、ＡＣＰＣＭの最小有効量（５０ｍｇ／ｋｇ）はＡＣＰＣ（１００ｍｇ／ｋｇ）よりも著しく低いことを示している０表２の試験結果から。情緒障害の臨床治療に使用するには、これらの半アゴニスト化合物のうちで、ＡＣＰＣＭが最も効果があり有益であると考えられる。ＡＰ−７ような競合ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤（１０）とＭＫ−８０１（２４）のような使用依存性を持つチャンネル遮断剤（非競合拮抗剤〉については、両方とも本発明の方法に効用はある。しかしながら、選択的に前臨床試験モデル（２５−２７）を用いた前臨床研究では、これら二つの化合物には好ましくない副作用の可能性があり、また安全性も低いことが示唆されているため、本発明の方法に使用するのは限られたものと成ろう、これと対照的に、変調部位を介するリガンドゲートのイオンチャンネルの活性を変えるのみであるＡＣＰＣのような物賀には副作用が少なく、かつ安全性もより好ましいものとなっている。さらに、例えばベンゾジアゼピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）のＧＡＢＡゲートの塩化物チャンネルに対する作用も、この例として挙げることが出来る（１９．３１）、つまり、ＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対する半アゴニスト剤を利用することが、これらの化合物開発の中心点である。現に、ＡＣＰＣのような半アゴニスト剤は、競合的（３２，３３）、非競合的（３４，３５）ＮＭＤＡ− 受容体拮抗剤と同様に、動物モデルにおける抗葛藤（ａｎ　ｔｉｃｏｎｆ　］　１ｃｔ）作用を持っているが（３６）、ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤に見られる筋肉弛緩あるいは運動失調を伴わない（３５，３８）、従って、ＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対する半アゴニスト特性を有する化合物は、本発明の方法にとり最も好ましいものと考えられる。本明細書で開示している試験結果によると、ＮＭＤＡ−受容体複合体のリガンドは二つの動物モデルにおい、て不可避のストレス因子による行動欠損を減少させることが出来るし、その効果も臨床的に有効な抗うつ薬に匹敵する（８．９）（表１解説；図１）、情動障害の病態生理に関して本発明の端緒となった上記の仮説を立て、三環性抗うつ剤の神経化学的効果の前臨床研究（３９）とほぼ同−の方法によりこの仮説を検討した。その結果、本明細書に開示されているように、ＮＭＤＡ−受容体複合体の特異的なリガンドが動物モデルにおいて臨床的に効果のある抗うつ薬の作用と同等の能力があり２本明細書で開示している化合物が新規性がある効用を持つことが証明された。表１　水泳による不動化および広がりを持つ区域における徘徊時間に対するＡＰ −７とＭＫ−８０２の効果薬剤　投与量　不動化時間　％　活性　％対照　１４４±６　（２８）　１４５ ±５（９）ＡＰ−７４０１４１±２１　（７）　１４４±５（４）８０　１５３ ±９　（１０）　ｉ６７±１６　（３）１００　９３±８本　（２０）−３５１５３±５　（＋１）２００　５５±１３本＃　（１１）　−６２１３４±１０　（１７）対照　１４０±１２　（８）　１５０±１０　（８）Ｍｋ−８０１０，１８０：ｔ−１０本　（８）　−４３１４４±４　（８）０．５　１１±４寧＃　（８）　−９２２０１土３＊＃　（８）　＋３４解説：水泳ストレスによる不動化に対する競合（ＡＰ−７）および非競合（ＭＫ−８０１）ＮＭＤＡ−受容体拮抗剤の効果を旧Ｈ／ＨＳＤ種の雄マウスを対象としてホーソルトら（８）の方法により試験を行った。不動化時間は強制水泳の最後の４分間で測定した。広がりをもつ区域（４３Ｘ４３Ｘ２０ｃｍ）での徘徊時間（活性）は薄明り（広がりをもつ区域の中央にく５０ルツクス）で５分間活性モニターコンピューター（オハイオ州コロンバスのオントーバリメックス、コロンバスインストルメント社：　Ｏｐｔｏ−Ｖａｒｉｍｅｘ、　Ｃｏｌｕｍｂｕｓ　ｌｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、　Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、　ＯＨ）を用いて測定した０ＭＫ−８０１とＡＰ−７は、試験のそれぞれ１５分前および３０分前に腹腔内注射した。　ＭＫ−８０１は食塩水に溶解した。ＡＰ−７は０．５Ｎ　ＮａＯＨに溶解した（８容積％）後、食塩水を溶液に加えた。対照には等量の対応する賦形剤を与えた。数値は、中間値と中間値の標準誤差を士をつけて表すもので、括弧内の数は、動物数である。単位は、投与量ｍｇ／ｋｇ、不動化時間と徘徊時間は秒である。符号：ｒ寧Ｊ対照群と有意に異なる：「＃」他の群全てと有意に異なる（ｐ＜ｏ、ｏｓ、スチューデントーニューマン　ケウルズ試験；　Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ　Ｋｅｕｌｓ　ｔｅｓｔ）、イミブラミン（１０−３０ｍｇ／ｋｇ）についても、強制水泳試験の不、勧化時間に投与量依存性の減少が認められた（２８−６９％）、これら不動化時間減少の程度はボーソルトらの報告（８）と類似していた。表２　水泳による不動化に対するＡＣＰＣおよびＡＣＰＣＭの効果薬剤　投与量　不動化時間　％対照　＝　１３７±１２　（＋４）ＡＣＰＣ−メチルエステル　２５　１３６±８　（１１）　−８５０８９±１７１　（１３）　−３５１，００４０±１８ｍ　（３）　−７１１５０６９±１０＊　（９）　−５０対照　−１３６±７　（４０）ＡＰＣ２５１１９±１５　（１１）　−１３５０１０２±１５　（１０）　−２５１００１０１±１５本　（１０）　−２６２００４７±ｌｓ＊　（１０）　−６５３００７８±１０１　（１０）　−４３４００６８ｆ２１＊　（１０）　−５０６００７１±１２１　（１０）　−４８解説：　ＡＣＰＣ−メチルエステルとＡＣＰＣの水泳による不動化時間に対する効果。不動化時間は表１に述べる方法によって測定した。符号：　［＊Ｊ対照群と顕著に異なる、Ｐ＜０．０５、スチューデントーニューマンーケウルズ試験、ＡＣＰＣ−メチルエステルの最小有効量（５０ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＣＰＣ（ｌｏｏｍｇ／ｋｇ）よりも著しく低かった。さらに本発明の実施希望者の理解を助けるため、次の図１および２により詳しい説明を加える。これらの図面は本発明の機能性拮抗剤による情緒障害の治療特性を評価するために用いた動物実験モデルで得た試験結果を内容としている。［強制水泳による不動化時間と広がりを持つ区域での徘徊時間に対するＡＣＰＣの効果、符号二円、強制水泳による不動化時間（秒）；三角、広がりを持つ区域での徘徊時間（秒）、「本」賦形剤群（ＶＥＲ）と顕著に異なる、Ｐ＜０．０５、スチューテントーニューマンーケウルズ試験、数値は、中間値に加え、中間値の標準誤差に士をつけて表す。強制水泳試験で用いた動物数は、ＶＥＲで４０．　ＡＣＰＣ２５ｍｇ／ｋｇで１１．　５０−６００ｍｇ／ｋｇでｌＯであった。広がりを持つ区域試験で用いた動物数は、ＶＥＨで２３．５０および６００ｍｇ／ｋｇで５．１１００−４００ｉ／ｋｇで１０であった。ＮＩＨ／ＨＳＤ［の雄のマウス（２５−３０ｇ）にＡＣＰＣを食塩水に溶解したものを腹腔内注射した。対照には等量の食塩水を投与した。１５分後マウスを深さ６ｃｍの水（２２−２５℃）を満たした円筒（直径１０ｃｍ；高さ２５ｃｍ）にスれて強制的に泳がせ、その最後の４分間内の不動化時間を上記の方法により測定した（８）。広がりを持つ区域での徘徊時間は、表１で述べた方法によりＡＣＰＣを注射した１５分後、５分間測定した。挿入図：尾部懸垂による不動化に対するＡＣＰＣの効果。数値は、中間値に加え、６分間試験中の不動化時間（秒）の標準誤差を士をつけて表した。この試験で用いた動物数はＶＥ）Ｉで１６、ＡＣＰＣ，２００ｍｇ／ｋｇで６，３００ｍｇ／ｋｇで９、そして、４００ｍｇ／ｋｇで７であった。　Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ種の雄マウス［２０−２５ｇ］　（ジャクラン研究所、メリーランド州、バーハーバ−；　Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ、　ＭＥ）にＡＣＰＣを注射した。　１５分後マウスの尾部を懸垂して、上記の方法（９，２３）により不動化時間を測定した。　ＡＣＰＣの最大投与量（４００ｍｇ／ｋｇ＞では広がりを持つ区域での徘徊時間に中等度の増加（１８％）が認められた０強制水泳試験において、数種のストリキニーネ非感受性グリシン受容体競合拮抗剤を用いたが、不動化時間を減少させることはできなかった。すなわち、本発明の化合物と同一条件下で（表１および図１）、７−クロロキヌレン酸（７−ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）（２５−２５０ｍｇ／ｋｇ）、インドール−２−カルボン酸（ｉｎｄｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ；１２ｃＡ）（２５−２００ｍｇ／ｋｇ）、３− アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリドン（３−ａｍｉｎ。 −Ｉ−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ：　ＨＡ−９６６）（２，５− １０ｍｇ／ｋｇ）、シクロｏイシン（ｃｙｃｌｏｌｅｕｃｉｎｅ）（１００−４００ｍｇ／ｋｇ）およびｌ−アミノシクロブタンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｂｕｔ′ａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ；　ＡＣＢＣ）（５０ −１００ｍｇ／ｋｇ）を試験した。この中イくツカノ化合物（）ＩＡ−９６６、ｒ２ｃＡ、ＡＣＢＣ）　ｉ：、強制水泳以前からはっきりと存在していて、試験の遂行に支障があったかも知れない運動失調を始めとする行動に著量な効果を認めた。更に、いくつかの化合物（１２ｃＡ、ＨＡ−９６６）は、強制水泳と併用した際に、動物を死亡に至らしめた。これらの化合物が、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体（グリシンと比較して）との親和力が比較的に低いこと、中枢神経系に対する浸透力が乏しいことが理由となって、強制水泳試験で効果がなかったのであろう。１１２Ａおよび２ＢＡＣＰＣの薬理作用に対するグリシンの効果０強制水泳試験最後の４分間内の不動化時間（秒）（図２Ａ）、および５分間試験内の広がりを持つ区域での徘徊時間（図２Ｂ）。各群マウス１０匹宛とした。　符号：「零」対応する賦形剤群と顕著に異なる；「＃」賦形剤−ＡＣＰＣ群と顕著に異なる（Ｐ＜０．０５、スチューデントーニューマンーケウルズ試験）。ＡＣＰＣを与える（４００＋ａｇ／ｋｇ）４５分前に、ＮＩＨ／ＨＳＤ種のマウスにグリシン（８ｏｏＢ／ｋｇ）または等量の食塩水を腹腔内投与した。ＡＣＰＣ投与の１５分後、表１で述べる方法によりこれらの動物の強制水泳試験あるいは広がりを持つ区域での試験を行った。上記のグリシン投与量は、非経口的に大量を投与する場合にはグリシンの脳中濃度を高める必要がある旨の先の報告（４０）に基づいて選択・したものである、平行して行った実験では、グリシン８００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その６０分後にカバ［ストリキニーネ非感受性グリシン受容体を高い密度で含有している（２１）］のグリシン濃度が（０，６９ ±０．０２μｍｏｌ／ｇから１゜１２±０．０５μｍｏｌ／ｇまで）６２％上昇した。他のアミノ酸類（グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、セリン（ｓｅｒｉｎｅ）、タウリン（ｔａｕｒｉｎｅ）、ＧＡ　ＢＡおよびアニリン）の濃度は変わらなかった（データ省略）、アミノ酸の濃度は、アイソクラチック分離法を併用し、かつ０−フタルアルデヒドとβ−メルカプト−エタノによりアミノ酸から誘導体を誘導してこれをカラムいれたものを用いたＨＰＬＣ／ＥＣにより側木発明の機能性拮抗剤は、製剤上許容し得る適当なキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて注射用無菌製剤組成に処方したり、あるいは通常の投与経路（例えば、経口投与）による液体または固体剤形の製剤に調製することが出来る。従って、下記の裂開方法および賦形剤は単に代表例であって、これを本発明の方法を制限するものと解釈してはならない。本発明の機能性拮抗剤を最終剤形に製剤する場合。製剤上許容し得る塩として使用すること、およびこれを単独使用すること、あるいは裂開的に活性を有する他の化合物と併用または合剤とすること、その何れも可能である。本発明の機能性拮抗剤の注射組成を所望する場合、例えば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒に溶解、懸濁または乳化し、必要な場合には可溶化剤、浸透剤、沈澱防止剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの従来からの添加剤を配合して注射裂開に調製する。本発明の機能性拮抗剤の一つを経口剤に調製する場合には、所望に応じて通常使用されており、かつ製剤上許容し得るラクトース、微結晶状セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸などの打錠用賦形剤を使用して最終剤形に調製する。本発明の化合物の使用量は、情緒障害の重篤度とタイプ、ＮＭＤＡ−受容体活性の過剰量によって異なる。しかしながら、注射の場合の投与量は、体重１キロ当り０．１から２０ｍｇまで、好ましくは体重１キロ当り２から１０ｍｇまでである。最も好ましい投与量は、言うまでもなく情緒障害のコントロールを可能にするに十分な量である。本発明の機能性拮抗剤は単位処方量に調製することが出来る。この場合「単位処方量（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ）」とはヒトの一元的投与量として適当な、物理的に個々別々である単位を言う、各単位には、製剤上許容し得る希釈剤、キャリヤーまたは賦形剤を勘案して計算された所定量の本発明の機能性拮抗剤を含有している。・このような単位製剤の規格は使用化合物と所望の効果によって定まり、患者の体内では各化合物は薬力学に従って作用する。投与量は、情緒障害の重篤度に従って速やかに調整する。この調整は資格ある当業者によって行われる。本発明を上記のごとく説明したが、これを多くの方法により変更することが可能であることは明白である。このような変更は本発明の趣旨と範囲から逸脱していると見なすことはできない、従って当業者にとり明白な上記のごとき変更はすべて下記の請求の範囲内とする。次の文献は、それぞれ参照することにより本明細書の一部とする。文献ｉ、Ｆｏｓｔｅｒ、　Ａ、Ｃ，＆　Ｆａｇｇ、　Ｇ、Ｅ、　Ｎａｔｕｒｅ　３２９゜３９５〜３９８　（１９８７）。２、ＣｏｌｌｉｎＣｏｌｌｉｎ、　Ｇ、Ｌ、、　Ｋｅｈｌ、　Ｓ、Ｊ、　＆　Ｍｃｌｅｎｎａｎ、　Ｈ。Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　３３４．３３−４６（１９８３）。３、）ｌａｒｒｉｓ、　Ｅ、Ｗ、、　Ｇａｎｎｏｇ、　Ａ、Ｈ，＆　Ｃｏｔｍａｎ、　Ｃ，Ｗ。Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　３２３．１２３−１３７　（１９８４）。４、　５ｈｏｒｓ、　Ｔ、Ｊ、、　５ｅｉｂ、　Ｔ、Ｂ、、　Ｌｅｖｉｎｅ、　Ｓ　＆Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｒ，Ｆ、５ｃｉｅｎｃｅ　２４４．２２４−２２６　（１９８９）。５、Ｍｏｎａｇｈａｎ、　Ｄ、Ｔ、、　Ｈｏ１ｅｔｓ、　Ｖ、Ｒ，、Ｔｏｙ、　Ｄ、Ｗ、　＆Ｃｏｔｍａｎ、　Ｉ、、Ｗ、、　Ｎａｔｕｒｅ　３０６．１７６− １７９　（１９８３）。６、Ｍｏｎａｇｈａｎ、　Ｄ、Ｔ、、　Ｙａｏ、　Ｄ、、　Ｏｌｖｅｒｍａｎ、　）Ｉｊ、、Ｗａｔｋｉｎｓ、　Ｊ、Ｃ，＆　Ｃｏｔｍａｎ、　Ｃ，Ｗ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　５２゜２５２−２５８　（１９８４）。７、　５）＋ａｎｋｓ、　Ｎ、　＆　Ａｎ：５ｒｎａｎ、　Ｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、　９９゜８、Ｐｏｒｓｏｌｔ、　Ｒ，Ｄ、、　Ｂｅｒｔｉｎ、　Ａ、　＆　Ｊａｌｆｒｅ、　Ｍ、　Ａｒｃｈ。Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、２２９，３２７−３３６　（１９７７）。９、５ｔｅｒｕ、Ｌ、、Ｃｈｅｒｍａｔ、Ｒ，、Ｔｈ１ｅｒｒｙ、Ｂ、＆　Ｓｉｍｏｎ。Ｐ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、８５，３６７−３７０　（１９８５）。１０、Ｐｅｒｋｉｎｓ、Ｍ、Ｎ、、５ｔｏｎｅ、Ｔ、Ｗ、、Ｃｏｆｆ１ｎｓ、Ｊ、Ｆ、＆Ｃｕｒｒｙ、Ｋ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、２３，３３３−３３６　（１２８１）。１１、Ｗｏｎｇ、Ｅ、Ｈ，Ｆ、、Ｋｅｍｐ、Ｊ、Ａ、、Ｐｒ１ｅｓｔｌｅｙ、Ｔ、。Ｋｎｉｇｈｔ、Ａ、Ｒ，、Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、Ｇ、Ｎ、＆　Ｉｖｅｒｓｅｎ、Ｌ、Ｌ。Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８３．７１０４−７１０８　（１９８６）。１２、Ｍａｒｖｉｚｏｎ、Ｊ、Ｃ，、Ｌｅｗｉｎ、Ａ、Ｈ，＆　５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ、Ｊ。Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、５２，９９２−９９４　（１９８９）。１３、Ｐｏｒｓｏｌｔ、Ｒ，Ｄ、ｉｎ　Ａｎｔｉｄｅ　ｒｅｓｓａｎｔｓ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　（ｅｄｓ、Ｅｎｎａ、Ｓ、Ｊ、、Ｍａｌｆｃｋ、Ｊ、Ｂ、＆　Ｒ４ｃｈｅｌｓｏｎ。Ｅ、）　１２］−１３９（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１）。１４、　５ｔｅｒｕ、Ｌ、、Ｃｈｅｒｏ＋ａｔ、Ｒ，、Ｔｈ１ｅｒｒｙ、Ｂ、、Ｎ１ｃｏ、Ｊ。Ａ、、Ｌｅｎｅｇｒｅ、Ａ、、５ｔｅｒｕ、Ｍ、Ｓｉｍｏｎ、Ｐ、＆　Ｐｏｒｓｏｌｔ。Ｒ，Ｄ、Ｐｒｏ　、Ｎｅｕｒｏ　５ｙｃｈｏ　ｈａｒｍ、＆　Ｂｉｏｌ、Ｐｓ　ｃｈｉａｔ。１１、　６５９−６７１　（１９８７）。１５、Ｗｉｌｌｎｅｒ、Ｐ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　８３．　ｌ−１６１６、Ｔｈ１ｅｒｒｙ、Ｂ、、５ｔｅｒｕ、Ｌ、、Ｃｈｅｒｍａｔ、Ｒ，＆　Ｓｉｍｏｎ。Ｐ、Ｅｅｈａｖ、Ｎｅｕｒ、Ｂｉｏｌ、４１．　１８０−１８９　（１９８４）。１７、Ｈｕｅｔｔｎｅｒ、Ｊ、Ｅ、＆　Ｂｅａｎ、Ｂ、Ｐ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８５．　１３０７−１３０１１　（１９８８）。１８、Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ、Ｗ、＆　Ａｓｃｈｅｒ、Ｐ、Ｎａｔｕｒｅ　２５゜５２９−５３１　（１９８７）。１９、Ｋｌｅｃｈｎｅｒ、Ｎ、Ｗ、＆　Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ、Ｒ，５ｃｉｅｎｃｅ　２４１゜８３５−８３７（１９８８）。２０、Ｈｕｅｔｔｎｅｒ、Ｊ、Ｅ、５ｃｉｅｎｃｅ　２４３．　１６１１−１６１３　（１９８９）。２１、Ｂｒｉｓｔｏｗ、Ｄ、Ｒ，、Ｂｏｖｅｒｙ、Ｎ、Ｇ、＆　Ｗｏｏｄｒｕｆｆ、Ｇ、Ｎ。Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、１２６．　３０３−３０７（１９８６）２２、Ｂｏｒｓｉｎｉ、Ｆ、＆　Ｍｅｌｉ、Ａ、Ｐｓｙｃｈｏ　ｈａｒｍ、９４．　１４７− １．６０　（１９８８）。２３、　Ｔｒｕ冒ａｓ、　Ｒ，、Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｂ、　＆　５ｋｏｌｎｉｃｋ、　Ｐ。Ｐｃｙｃｈｏｐｈａｒ、９９，２８７−２−８８　（ｌＨ９）。２４、Ｈｏｎｅｙ、Ｃ，Ｒ，、Ｍｉｌｊｋｏｖｉｃ、Ｚ、＆　ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｊ、Ｆ。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、６１．　１３５−１３９（１９８５）。２５、Ｃａｖａｌｈｅｉｒｏ、Ｅ、Ａ、、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、　＆　Ｔｕｒｓｋｉ、Ｌ。２８、Ｃｈｏｉ、Ｄ、Ｗ、Ｎｅｕｒｏｎ、ｌ、６２３−６３４　（１９８８）。２７、　０ｌｎｅｙ、Ｊ、Ｂ、Ｂｉｏｌ、Ｐｓ　ｃｈｉａｔｒ　、　２６．　５０５−５２５（１９８９）。２８、　０１ｎｅｙ、Ｊ、Ｗ、、Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ、Ｊ、＆　Ｐｒ１ｃｅ、Ｍ、丁。５ｃｉｅｎｃｅ　２４４．　１３６０−１３６２　（１９８９）。２９、Ｒｏｇａｗｓｋｉ、Ｍ、Ａ、、Ｔｈｕｒｋａｕｆ、Ａ、、Ｒｉｃｅ、Ｋ、Ｃ１゜Ｊａｃｏｂｓｏｎ、Ａ、Ｅ、＆　Ｆｆｒｅｎｃｈ−Ｍｕｌｌｅｎ、Ｊ、Ｍ、）１．　１ｎＴｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｉｎ　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　（ｅｄｓ。Ｃａｖａｌｈｅｉｒｏ、Ｅ、Ａ、、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、　＆　Ｔｕｒｓｋｉ、Ｌ、）２２７−２３０　（Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８８）。３０、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｊ、Ａ、＆　ＷｉｌｌｉａＩ！ｌｓ、Ｍ。Ａｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、２２．　３１−４０　（１９ｇ？＞。３１、Ｂａｒｎａｒｄ、Ｅ、Ａ、、Ｄａｒｌｉｓｏｎ、Ｍ、Ｇ、＆Ｓｅｅｂｕｒｇ、Ｐ。Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１０．　５０２−５０９　（１９８７）。３２、Ｂｅｎｎｅｔ、Ｄ、＆　Ａｍｒｉｃｋ、Ｃ，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、３９゜２４５５−２４６１　（１９８６）。３３、　５ｔｅｐｈｅｎｓ、Ｄ、Ｎ、、Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｂ、Ｓ、、Ｗｅｉｄｍａｎｎ、Ｒ，。５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃ，＆　Ｇｒｕｔｚｎｅｒ、Ｍ、Ｐｓｙｃｈｏ　ｈａｒ＋＋＋、９０゜３４、Ｃ１ｉｎＣ１１ｎｅｓｃｈ、Ｂ、Ｖ、、Ｗｉｉｌｉａｍｍｓ、Ｍ、。Ｗｉｔｏｓｌａｗｓｋｉ、Ｊｊ、、Ｂｕｎｔｉｎｇ、Ｐ、Ｒ，、Ｒ１５ｌｅｙ、Ｅ、Ａ、＆Ｔｏｔａｒｏ、Ｊ、Ａ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、２．　１４７− １６３　（１９８２）。３５、Ｌｉｅｂｍａｎ、Ｊ、Ｍ、＆　Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｄ、Ａ、ｉｎ　Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎ　ｅｘｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　（ａｄｓ、Ｃａｖａｌｈｅｉｒｏ、Ｅ、Ａ、、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、＆　Ｔｕｒｓｋｉ、Ｌ）３０１−３０８　（ＡｌａｎＲ，Ｌｉ５ｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８８）。３６、Ｔｒｕｌｌａｓ、Ｒ，、Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｂ、＆　５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、３４．　（３１３−３１６）　（＋９８９）。３７、　５ｋＯ１ｎｉｃｋ、Ｐ、、Ｍａｒｖｉｓｏｎ、Ｊ、Ｃ，、Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｂ、Ｗ、。Ｍｏｎｎ、Ｊ、Ｍ、、Ｒｉｃｅ、Ｋ、Ｃ，＆　Ｌｅｗｉｎ、Ａ、Ｈ，Ｌｉｆｅ　Ｓ、ｃｉ。４５、　１６４７−１６５５　（１９８９）。３８、Ｔｕｒｓｋｉ、Ｌ、、Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ、、Ｔｕｒｓｋｉ、Ｗ、Ａ、。Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ、　Ｔ、、　Ｓｏｎｔａｇ、　Ｋ−Ｈ，＆　Ｃａｌ目ｎｓ、　Ｊ、Ｆ。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、５３．　３２１−３２６　（１９８５）。３９、５ｊｅｖｅｒ、　Ｌ、Ｊ、　＆　Ｄａｖｉｓ、　Ｋ、Ｌ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｓｃｈｉａｔ、１４２、　１０１７−１０３１　（１９８５）。４０．　Ｔｏｔｈ、Ｅ、＆　Ｌａｊｔｈａ、Ａ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、６゜１３０９−１３１７　（１９８１）。４１、Ｄｏｎｚａｎｔｉ、Ｂ、Ａ、＆　Ｙａｍａｎｏｔｏ、Ｂ、に、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、４３゜９１３−９２２　（１９８８）。４２、ＷａＬｋｉｎｓ、Ｊ、ａｎｄ　Ｏｌｖｅｒｍａｎ、Ｈ，Ｔｒｅｎｄｓ　１ｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　１０，２６５−２７２　（１９８７）。４３、Ｍｕｒｐｈｙ、Ｄ、、Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ、Ａ、、Ｈｕｒｔ、Ｓ、。Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｍ、ａｎｄ　５ｉｌｌｓ、Ｍ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。９５、　９３２−９３８　（１９８８）４４、Ｆｅｒｋａｎｙ、Ｊ、、Ｋｙｌｅ、Ｄ、、Ｍｉｌｌｅｔｓ、Ｊ、。Ｒｚｅｓｚｏｔａｒｓｋｉ、Ｗ、、Ｇｕｚｅｗｓｋａ、Ｍ、、Ｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｓ、。Ｊｏｎｅｓ、Ｓ、、５ａｃａａｎ、Ａ、５ｎｅｌｌ、Ｌ、、Ｂｏｒｏｓｋｙ、Ｓ、。Ｊｏｎｅｓ、ＢｌＪｏｈｎｓｏｎ、Ｋ、、Ｂａ１ｓｔｅｒ、Ｒ，、ＢｕｒｃｈｅＬｔ、Ｋ、。Ｋａｗａｓａｋｉ、に、、Ｈｏｃｈ、Ｄ　ａｎｄ　Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ、Ｒ，Ｊ、−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２５０．　１００−１０９　（１９８９）。８　８　８　ｇ　ｇ　。〜　Ｎ　− 不動イヒバ１１ＰＩＦＩ（＋）ＦＩＧ、　２ＡＦＩＧ、　２Ｂ手続補正書岨引平成５年６月３０日１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３９７２・平成３年特許願第５１１７５８号２　発明の名称３、補正をする者事件との関係　特許出願人名　称　アメリカ合衆国４、代理人　〒１０７５、補正の対象請求の範囲１．　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ；　ＮＭＤＡ）受容体複合体に対する機能性拮抗特性と、重篤なうつ病く　双極性障害、気分変調または季節性感情障害からなる群から選ばれた情緒障害の治療のためのＮＭＤＡ受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対する半アゴニスト特性とを有する化合物からなる医薬組成物。２、上記情緒障害か重篤なうつ病である請求項１に記載の医薬組成物。３、上記化合物が、次の一般式（式中、Ａは、−Ｎｌ２．−Ｎｌ（Ｉ’！１または−ＮＲ’Ｒ２を示し、Ｂは、 −ＯＨまたは一０Ｒ３を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基、またはアミノ基、あるいは製剤上許容し得るこれらの化合物の塩を示す）で表される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。４、上記化合物が次の一般式（式中、Ａ１は、−Ｎｌ２．−ＮＦＩＲＩ　または−ＮＲ’Ｒ２を示し、Ｂ１は、−ＯＨまたは一〇Ｒ３を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基または製剤上許容し得るその塩を示す）で表される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。５　上記化合物が、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏ−ｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙＬＬｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ニーアミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、または、製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、である請求項３に記載の医薬組成物。６、次の化合物、２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、２−アミノ−５−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−５−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（ｃｉｓ−４−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃｌ −ホスホン酸（３−［（±）−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ−１−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、または、製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、を含有している、ＮＭＤＡ受容体に対する競合拮抗特性を有する医薬組成物。７、上記化合物が２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸、または製剤上許容し得るその塩である請求項６に記載の医薬組成物。８、次の化合物、１−アミノシクロプロパンカルボン酸く１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏ−ｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙＨｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、または、製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、を含有している、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する機能性拮抗体の医薬組成物。９、上記機能性拮抗体が１−アミノシクロプロピルカルボン酸または製剤上許容し得るこれらの化合物の塩である請求項８に記載の医薬組成物。１０、上記機能性拮抗体が１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステルである請求項８に記載の医薬組成物。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．情緒障害の治療方法において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）受容体複合体に対して機能性拮抗特性を持つ化合物の有効量を患者に投与することからなる治療方法。
２．上記情緒障害が重篤なうつ病、双極性障害、気分変調または季節性感情障害である請求項１に記載の治療方法。
３．上記情緒障害が重篤なうつ病である請求項２に記載の治療方法。
４．上記投与化合物がＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対して半アゴニスト特性を持っている請求項１に記載の治療方法。
５．上記投与化合物がＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対して半アゴニスト特性を持ち、かつ次の一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼一般式Ｉ（式中Ａは−ＮＨ２，−ＮＨＲ１または−ＮＲ１Ｒ２を示し；Ｂは−ＯＨまたは−ＯＲ３を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一であっても、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基、メルカプト基、アリール基、またはアミノ基、あるいは製剤上許容し得るこれらの化合物の塩を示す）で表される化合物である請求項１に記載の治療方法。
６．上記投与化合物がＮＭＤＡ−受容体複合体のストリキニーネ非感受性グリシン変調部位に対して半アゴニスト特性を持ち、かつ次の一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼一般式Ｉａ（式中Ａ１は−ＮＨ２，−ＮＨＲ１または−ＮＲ１Ｒ２を示し；Ｂ１は−ＯＨまたは−ＯＲ３を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一であっても、互いに異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基または製剤上許容され得るその塩を示す）で表される化合物である請求項１に記載の治療方法。
７．上記化合物が、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙ・ｃｌｏ−ｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（ｌ−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（ｌ−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、または、製剤上許容され得るこれらの化合物の塩、である請求項５に記載の治療方法。
８．上記化合物がｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸（ｌ−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏ−ｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｊｄ）、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、ｌ−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（ｌ−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、または、製剤上許容され得るこれらの化合物の塩である請求項６に記載の治療方法。
９．上記投与化合物がＮＭＤＡ−受容体複合体に対して非競合拮抗特性持っている請求項１に記載の治療方法。
１０．上記化合物が（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンチン−５，１０−イミン（（＋）−５−ｍｅｔｈｙｌ− １０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏ−ｐｅｎｔｅｎｅ−５，１０−ｉｍｉｎｅ）、または、製薬上許容し得るその塩である請求項９に記載の治療方法。
１１．上記投与化合物がＮＭＤＡ−受容体に対して競合拮抗特性を持っている請求項１に記載の治療方法。
１２．上記投与化合物が２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、２−アミノ−５−ホスホノヘプタン酸（２−ａｍｉｎｏ−５−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペラジンカルボン酸（ｃｉｓ−４−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、３−［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸（３−［（±）−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４−ｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ−ｌ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、または、製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、である請求項１１に記載の治療方法。
１３．上記投与化合物が２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸、または製剤上許容し得るその塩である請求項１１に記載の治療方法。
１４．重篤なうつ病の治療方法において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）に対する機能性拮抗剤の有効量を患者に投与し、かつ前記の機能性拮抗剤が１−アミノシクロプロピルカルボン酸（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏ−ｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）、１−アミノシクロプピプルカルボン酸メチルエス・テル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、１−アミノシクロプロピルカルボン酸エチルエステル（１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）、（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンテン−５，１０−イミン（（＋）−５−ｍｅｔｈｙｌ−１０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｅ−５，１０−ｉｍｉｎｅ）、２−アミノ −７−ホスホノヘプタン酸（２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓ−ｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、および、製剤上許容し得るこれらの化合物の塩、よりなる群から選ばれるものである治療方法。
１５．上記投与機能性拮抗剤が１−アミノシクロプロパンカルボン酸、または、製剤上許容し得る塩である請求項１４に記載の治療方法。
１６．上記投与機能性拮抗剤が１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステルである請求項１４に記載の治療方法。