KR101695801B1 - 운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활성 성분 유효량을 포함하는, 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하는 약학적 조성물:
Figure 112015001968644-pct00066
(I)
(화학식 (I)에서, A는 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합이 있고, -OH, =O 및 C1-C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬이고; X는 H, -OH,
Figure 112015001968644-pct00067
, 또는
Figure 112015001968644-pct00068
이고; Y는 O 또는 S이고, 선택적으로 A와 결합하여 5원 고리를 형성할 수 있고; R1은 H 또는 치환된 또는 미치환된 C1-C20 알킬로서, 이때, C1-C20 알킬의 하나 이상의 -CH2-는 선택적으로 -NH- 또는 -O-에 의해 대체된다).

Description

운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING AUTOPHAGY OF MOTOR NEURONS AND USE THEREOF}
본 발명은 운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 적용, 특히 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 운동 뉴런 퇴행성 질병 치료를 위한 적용에 관한 것이다.
신경세포로도 알려져 있는 뉴런은 생물체의 신경계의 구조적, 기능적 단위 중 하나이다. 뉴런은 화학적 및 전기적 신호에 의해 다른 세포로 메시지를 전달할 수 있다. 뉴런의 형상과 크기는 다양할 수 있고, 뉴런의 지름은 약 4㎛ 내지 약 100㎛ 범위일 수 있다. 뉴런의 구조는 대략 신경세포체, 수지상 돌기 및 축색 돌기의 세 부분으로 나눌 수 있으며, 수지상 돌기는 신경세포체 안으로 신호를 전달할 수 있고, 축색 돌기는 세포체로부터 나오는 신호를 전달할 수 있다.
뉴런은 그 신호 전달의 방향 및 기능에 따라 감각 뉴런, 운동 뉴런 및 중간 뉴런(interneurons)의 세 가지 유형으로 분류될 수 있으며, 이때, 운동 뉴런은 생물체의 신체 활동을 제어하는 신경 세포이다. 일반적으로, 뇌의 운동 뉴런은 상위 운동 뉴런으로 알려져 있는 반면, 뇌간과 척수의 운동 뉴런은 하위 운동 뉴런으로 알려져 있다. 운동 뉴런의 퇴행으로 유발되는 기능 장애는 근 위축 측삭 경화증(ALS), 중증 근육 무력증, 근육 무력증, 근육 위축증, 근육 퇴행 위축증, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 척추 근육 퇴행 위축증 등과 같은 운동 뉴런 퇴행성 질병을 초래할 수 있다. 전술된 운동 뉴런 퇴행성 질병을 앓는 환자들은 서서히 근력 저하, 위축, 떨림, 경련성 강직과 같은 증상들을 나타낼 것이며, 이는 발음 곤란, 연하 곤란 및 호흡 부전으로 이어질 수 있다.
운동 뉴런 퇴행성 질병의 실제 원인은 현재까지 여전히 불확실하다. 그러나 연구 결과, 이러한 질병의 가능성 있는 원인으로는 초과산화물 음이온의 축적으로 유도된 과도한 자가 포식 작용에 의한 신경세포 사망, 자가 면역 장애, 과도한 신경세포 흥분(예컨대, 글루탐산의 과도한 축적), 과도한 산화 및 유전 등을 포함하는 것으로 나타났다. 현재 병원에서 운동 뉴런 퇴행성 질병을 치료하는 데 이용하는 의약으로는 릴루졸(Riluzole)과 같은 글루탐산 길항제, 비타민 E와 같은 항산화제, 신경 영양 인자, 면역 조절제 등을 포함한다. 그러나 전술한 의약은 일반적으로 상당한 치료 효과를 나타내지 않거나, 단지 환자의 수명을 겨우 3 내지 6개월 연장할 수 있다. 따라서, 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 운동 뉴런 퇴행성 질병 치료를 위한 의약의 필요성은 여전히 존재한다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하고 운동 뉴런의 사망을 감소시키므로, 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 운동 뉴런 퇴행성 질병의 치료에 이용할 수 있음을 발견했다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활성 성분 유효량을 포함하는, 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다:
Figure 112015001968644-pct00001
(I)
(화학식 (I)에서, A는 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합이 있는 C1-C5 하이드로카빌 기이고, -OH, =O, 및 C1-C3 하이드로카빌 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 H, -OH,
Figure 112015001968644-pct00002
, 또는
Figure 112015001968644-pct00003
이고;
Y는 O 또는 S이고, 선택적으로 A와 결합하여 5원 고리를 형성하고;
R1은 H 또는 치환된 또는 미치환된 C1-C20 하이드로카빌 기로서, 이때, 하이드로카빌 기의 하나 이상의 -CH2-는 선택적으로 -NH- 또는 -O-에 의해 대체된다).
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 활성 성분을 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하기 위한 의약의 제조에 이용하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르로 이루어지는 활성 성분 유효량을 대상자에 투여하는 단계를 포함하는, 대상자의 운동 뉴런 자가 포식 작용을 억제하는 방법을 제공하는 데 있다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 청구된 발명의 특징을 잘 이해하도록 다음 단락에서 본 발명에 대한 상세한 기술 및 본 발명을 구현한 바람직한 구현예를 설명한다.
도1a는 부틸리덴프탈리드와 인간 간 마이크로솜의 혼합물을 LC-MS/MS에 의해 분석한 질량 스펙트럼이다.
도1b는 생물체에서 부틸리덴프탈리드의 I단계(Phase Ⅰ) 대사를 보여주는 대사 프로파일이다.
도1c는 생물체에서 부틸리덴프탈리드의 II단계(Phase Ⅱ) 대사를 보여주는 대사 프로파일이다.
도 2는 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 생존률을 증가시키는 부틸리덴프탈리드의 효과를 보여주는 생존 곡선도이다.
도 3은 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 생존률을 증가시키는 릴루졸의 효과를 보여주는 생존 곡선도이다.
도 4는 SOD1-G93A 형질전환 마우스에 미치는 부틸리덴프탈리드의 영향을 보여주는 BBB 척도 곡선이다.
도 5a는 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 척추 운동 뉴런 사망을 지연시키거나 방지하는 부틸리덴프탈리드의 효과를 보여주는 조직 화학 염색 사진이다.
도 5b는 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 척추 운동 뉴런 사망을 지연시키거나 방지하는 부틸리덴프탈리드의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6은 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 요추골의 LC3-II 단백질의 발현 수준을 감소시키는 부틸리덴프탈리드의 효과를 보여주는 웨스턴 블롯 사진이다.
도 7은 NSC의 자가 포식 작용을 억제하는 부틸리덴프탈리드의 효과를 보여주는 웨스턴 블롯(WESTERN BOLT) 사진이다.
이하에서, 본 발명의 일부 구현예를 상세히 서술한다. 그러나 본 발명의 본질로부터 벗어나지 않고 본 발명은 다양한 구현예로 구현될 수 있으므로 본 발명은 본 명세서에 기술된 구현예에 한정되어서는 안 된다. 또한, 본 출원에서 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 명세서에서 (특히, 청구항에서) 언급된 "a", "the" 등의 표현은 단수형 및 복수형을 모두 포함해야 한다. 나아가, 본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 대상자에 투여될 때, 의심 대상자에서 치료되는 병태를 적어도 부분적으로 완화할 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "대상자"는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 포유류를 지칭한다.
자가 포식 작용은 세포 성장, 세포 항상성 및 세포 사망을 조절하는 중요한 메커니즘으로, 세포의 세포 내 리소좀을 통해 세포 자신의 세포소기관 또는 기타 물질의 분해를 수반한다. 그러나 위에서 언급한 바와 같이, 운동 뉴런의 과도한 자가 포식 작용이 운동 뉴런 퇴행성 질병의 원인 중 하나임이 알려져 있다. 따라서, 운동 뉴런의 자가 포식 작용이 억제될 수 있다면, 운동 뉴런 사망이 완화되어 운동 뉴런 퇴행성 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 다음의 화합물 (1)이 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서, 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 운동 뉴런 퇴행성 질병 치료에 이용할 수 있음을 발견하였다.
Figure 112015001968644-pct00004
(1)
부틸리덴프탈리드(BP)라고도 알려져 있는 화합물 (1)은 천연 상태에서 두 개의 이성질체, (Z)-부틸리덴프탈리드(시스-부틸리덴프탈리드)와 (E)-부틸리덴프탈리드 (트랜스-부틸리덴프탈리드)를 포함한다.
생물체의 간에서 부틸리덴프탈리드가 I단계 대사 또는 II단계 대사에 의해 대사된 후, 다음과 같은 화합물 (2) 내지 (14) 중 하나 이상이 생성될 것이라는 점은 확인된 바 있다:
Figure 112015001968644-pct00005
(2);
Figure 112015001968644-pct00006
(3);
Figure 112015001968644-pct00007
(4);
Figure 112015001968644-pct00008
(5);
Figure 112015001968644-pct00009
(6);
Figure 112015001968644-pct00010
(7);
Figure 112015001968644-pct00011
(8);
Figure 112015001968644-pct00012
(9);
Figure 112015001968644-pct00013
(10);
Figure 112015001968644-pct00014
(11);
Figure 112015001968644-pct00015
(12);
Figure 112015001968644-pct00016
(13); 및
Figure 112015001968644-pct00017
(14). 이때, 화합물 (10)의 Cys는 시스테인을 지칭한다. 이론에 제한되지 않고, 생물체에서 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하는 부틸리덴프탈리드의 효과는 위의 화합물 (2) 내지 (14)의 화학적 구조의 공통적인 구조적 부분으로부터 유래하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활성 성분 유효량을 포함하는, 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112015001968644-pct00018
(I)
(이때, A는 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합이 있는 C1-C5 하이드로카빌 기이고, -OH, =O 및 C1-C3 하이드로카빌 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며; X는 H, -OH,
Figure 112015001968644-pct00019
, 또는
Figure 112015001968644-pct00020
이고; Y는 O 또는 S이고, 선택적으로 A와 결합하여 5원 고리를 형성하고; R1은 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C20 하이드로카빌 기로서, 이때, 하이드로카빌 기의 하나 이상의 -CH2-는 선택적으로 -NH- 또는 -O-에 의해 대체된다). 운동 뉴런은 뇌의 운동 뉴런과 같은 상위 운동 뉴런과 뇌간 및 척수의 운동 뉴런과 같은 하위 운동 뉴런을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 -OH, =O 및 C1-C3 알킬 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬 또는 알케닐 기이고; R1은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 하이드로카빌 기로서, 이때, 하이드로카빌 기의 하나 이상의 -CH2-는 -NH- 또는 -O-에 의해 선택적으로 대체된다. 더욱 바람직하게는, A는
Figure 112015001968644-pct00021
,
Figure 112015001968644-pct00022
,
Figure 112015001968644-pct00023
,
Figure 112015001968644-pct00024
,
Figure 112015001968644-pct00025
,
Figure 112015001968644-pct00026
,
Figure 112015001968644-pct00027
,
Figure 112015001968644-pct00028
또는
Figure 112015001968644-pct00029
이고; R1은 H,
Figure 112015001968644-pct00030
,
Figure 112015001968644-pct00031
또는
Figure 112015001968644-pct00032
이다.
본 발명의 약학적 조성물의 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 위의 화합물 (1) 내지 (14)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 화합물 (1)(즉, 부틸리덴프탈리드)이고, 더욱 바람직하게는 다음의 화학식의 화합물(즉, (Z)-부틸리덴프탈리드)이다:
Figure 112015001968644-pct00033
.
본 발명의 약학적 조성물은 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제할 수 있고, 뉴런 사망을 완화할 수 있으며, 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 운동 뉴런 퇴행성 질병의 치료에 이용될 수 있다. 운동 뉴런 퇴행성 질병은 근 위축 측삭 경화증, 중증 근육 무력증, 근육 무력증, 근육 위축증, 근육 퇴행 위축증, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 척추 근육 퇴행 위축증 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 운동 뉴런의 자가 포식 작용과 관련된 임의의 질병을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 근 위축 측삭 경화증 치료에 이용된다. 근 위축 측삭 경화증 환자는 점차 근육 위축을 나타낼 것이며, 이는 일반적으로 2 내지 5년 내에 사지 마비, 연하 곤란, 그리고 심지어 호흡 부전을 초래한다. 연구 결과는 근 위축 측삭 경화증은 과도한 뉴런 흥분(예컨대, 글루탐산의 과도한 축적)과 관련이 있을 수 있다고 밝혀졌다. 따라서, 현재는 릴루졸과 같은 글루탐산 길항제가 병원에서 환자의 생존률을 증가시키기 위하여 운동 뉴런 퇴행성 질병을 치료하는 데 일반적으로 이용된다. 릴루졸과 비교할 때, 본 발명의 약학적 조성물은 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하여, 더욱 효과적으로 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병을 지연시킬 수 있고/있거나 운동 뉴런 퇴행성 질병을 치료할 수 있고, 그에 의해, 근 위축 측삭 경화증 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여에 적합한 임의의 형태의 의약으로 제조될 수 있고, 임의의 적합한 방식에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 그러나 그에 의해 제한되지는 않는데, 이러한 약학적 조성물은 경구 투여, 피하 주사, 비강 투여 또는 정맥 내 주사에 적합한 형태의 의약으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 의약은 환자가 혼자서 정기적으로 투약하기에 편리하기 때문에 이러한 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태의 의약으로 제조되는 편이 바람직하다. 이러한 약학적 조성물은 의약의 형태 및 목적에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 의약 제조의 경우, 이러한 약학적 조성물은 용매, 유성 용매, 희석제, 안정제, 흡수 지연제, 붕해제, 유화제, 항산화제, 결합제, 윤활제, 수분 흡착제 등과 같이 그 안에 포함된 활성 성분의 활성에 부정적인 영향을 미치지 않는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 이러한 의약은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유체 추출물, 용액, 시럽, 현탁액, 유화액, 틴크제 등과 같이 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다.
피하 주사 또는 정맥 내 주사에 적합한 의약의 경우, 이러한 약학적 조성물은 정맥 내 주사제, 유화액 정맥 내 주사제, 산제 주사제, 현탁액 주사제, 산제-현탁액 주사제 등으로서 의약을 제조하기 위하여 등장액, 식염수 완충 용액(예컨대, 인산 완충 용액 또는 시트르산 완충 용액), 가용화제, 유화제, 기타 담체 등과 같은 하나 이상의 성분들을 포함할 수 있다.
위의 보조약물 이외에도, 이러한 약학적 조성물은 결과로 생긴 의약의 맛과 시각적 매력을 증진시키기 위하여 착향료, 토너, 착색제 등과 같은 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 그 결과로 생긴 의약의 저장성을 향상시키기 위하여, 이러한 약학적 조성물은 적절한 양의 보존제, 방부제, 살균제, 항균성 시약 등도 포함할 수 있다. 나아가, 이러한 약학적 조성물은 본 발명의 약학적 조성물의 효과를 더 증진시키거나 적용 유연성 및 방법에 대한 적응성을 증가시키기 위하여 기타 활성 성분들이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 에스테르 유도체에 부정적인 영향을 미치지 않는 한, 항산화제(예컨대, 비타민 E), 신경 영양 인자, 면역 조절제 등과 같은 하나 이상의 기타 활성 성분들을 포함할 수 있다.
대상자의 요구에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회, 1일 수회, 또는 수일에 1회 등과 같이 다양한 투여 빈도로 적용될 수 있다. 예를 들어, 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하기 위하여 인체에 적용될 때, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및 에스테르 유도체의 투여량은 1일 약 30mg(화학식 (I)의 화합물로서)/체중 kg 내지 약 2000mg(화학식 (I)의 화합물로서)/체중 kg이고, 바람직하게는 1일 약 100mg(화학식 (I)의 화합물로서)/체중 kg 내지 약 1000mg(화학식 (I)의 화합물로서)/체중 kg이며, 이때, 단위 "mg/체중 kg"은 체중 kg당 요구되는 투여량을 의미한다. 그러나 급성 병태의 환자의 경우, 투여량은 실질적인 요건에 따라 여러 배 또는 수십 배까지 증가할 수 있다. 근 위축 축삭 경화증을 치료하기 위하여 본 발명의 약학적 조성물을 이용하는 일 구현예에서, 이러한 활성 성분은 (Z)-부틸리덴프탈리드이고, 그 투여량은 약 500mg/체중 kg이다.
또한, 본 발명은 운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 의약 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(들) 및 에스테르(들)의 용도를 제공한다. 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제함으로써, 이러한 의약은 운동 뉴런 퇴행성 질병의 발병 지연 및/또는 근 위축 측삭 경화증, 중증 근육 무력증, 근육 무력증, 근육 위축증, 근육 퇴행 위축증, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 척추 근육 퇴행 위축증 및 이의 조합과 같은 운동 뉴런 퇴행성 질병 치료에 이용될 수 있다. 이러한 의약의 제형 및 투여량, 그리고 그 안에 선택적으로 포함된 나머지 성분들은 모두 위의 기술 내용에 따른다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 (I)의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활성 성분 유효량을 대상자에 투여하는 단계를 포함하는, 대상자의 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 억제하는 방법을 제공한다. 활성 성분의 제형 및 투여량은 모두 위의 기술 내용에 따른다.
본 발명을 다음과 같은 구체적인 실시예에 따라 상세히 더 설명한다. 그러나 다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로만 제공되며, 본 발명의 범위는 그에 의해 제한되지 않는다.
실시예
부틸리덴프탈리드 대사 물질 확인
생물체의 간 내에서의 의약 대사 경로는 주로 I단계 및 II단계 대사로 나뉠 수 있다고 알려져 왔다. I단계 대사는 주로 의약의 산화 환원 반응(redox reaction) 또는 가수분해 반응에 의해 발생하고, II단계 대사는 주로 시토크롬 P450(CYP450) 모노옥시게나아제 시스템에 의해 일어난다. 본 실시예는 부틸리덴프탈리드를 시험관 내에서(in vitro) 각각 간 마이크로솜 또는 냉동 보관된 간 세포와 혼합하여 생물체의 간 내에서 일어나는 부틸리덴프탈리드의 I단계 및 II단계 대사를 모의 실험하였고, 대사 물질 및 대사 프로파일을 확인하기 위하여 반응 용액 내의 생성물을 직렬형 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS/MS)에 의해 분석하였다. 실험 단계는 다음과 같다.
(1) I단계 대사 분석법
부틸리덴프탈리드(2mM)를 각각 인간, 랫트(rats) 또는 개의 간 마이크로솜(0.5mg/mL)을 함유하는 K3PO4 완충 용액(100mM, pH7.4)과 혼합하였다. 혼합물을 37℃에서 10분 동안 유지시킨 다음, 미리 가온한 보조인자(NADPH(2mM) 및 MgCl2(3 mM))를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 60분 동안 항온배양하였다. 그 후, 0.1% 포름산을 함유하는 3배 부피의 아세토나이트릴을 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 13000rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 수집하고 LC-MS/MS로 분석하여 대사 물질을 확인하였다.
(2) II단계 대사 분석법
5 x 105개의 해동된 인간, 랫트 또는 개의 간 세포를 함유하는 윌리엄 E 배지를 각각 12웰 배양 접시에 첨가하고, 세포를 6시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 0.5mL의 부틸리덴프탈리드(50μM)를 배양 접시에 첨가하였다. 세포를 37℃, 95% 상대 습도 및 5% CO2에서 6시간 동안 항온배양한 후, 2mL의 아세토나이트릴(100%)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 시료를 수집하고, 적당히 혼합하여, 45000g, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상층액을 수집하고, 건조시켜, LC-MS/MS로 분석하여, 대사 물질을 확인하였다.
(3) LC-MS/MS 분석
(1) 및 (2)로부터 얻은 시료를 따로따로 아세토나이트릴/0.1% 포름산에 용해시키고, 45000g, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 그런 다음, LC-MS/MS 분석을 수행하기 위하여, 각 시료의 분액(20㎕)을 LC-MS/MS 시스템의 자동 샘플러 바이알(애질런트 테크놀로지(Agilent Technologies), 미국)에 주입하였다. LC-MS/MS 시스템은 1200SL HPLC 시스템(애질런트 테크놀로지, 미국), HPLC 컬럼(시메트리(Symmetry®) C18, 3.5μM, 4.6 × 75mm) 및 자동 샘플러(애질런트 테크놀로지, 미국)와 함께 ABSCIEX 5500 Q TRAPTM 시스템을 포함한다. 2용매 시스템(용매 A: 0.1% 포름산; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올)을 이용하여 유속 0.8mL/분으로 HPLC를 수행하였다. HPLC 기울기 시스템을 다음과 같이 설정하였다: 0분에서 2분까지 10% 용매 B 유지; 2분에서 7분까지, 10% 용매 B에서 95% 용매 B로 기울기 용리; 7분에서 12분까지 95% 용매 B 유지; 12분에서 14분까지 95% 용매 B에서 10% 용매 B로 기울기 용리; 14분에서 20분까지 10% 용매 B 유지; HPLC 분석의 머무름 시간은 20분이다. 5.5 kV, 550℃에서 양이온 전기 분무 이온화(+ESI) 방식으로 질량 분광 분석을 수행하였고, N2(질소)를 보조 기체로 이용하였다. 시료내의 대사 물질 결정과 생물체에서의 부틸리덴프탈리드의 생체 내 변화 경로와 대사 프로파일 확인을 위해 라이트사이트(LightSightTM) 소프트웨어로 LC-MS/MS 스펙트럼에서 가장 강렬한 피크와 부틸리덴프탈리드 스펙트럼과 비교한 각 시료의 LC-MS/MS 스펙트럼에서 질량 이동 피크를 분석하였다. 결과를 표 1, 표 2, 도1a, 도1b 및 도 1c에 나타내었다.
도1a는 LC-MS/MS로 분석한 부틸리덴프탈리드(m/z 189.1)와 인간 간 마이크로솜의 혼합물의 분해 생성물 스펙트럼을 보여준다. 도1a에 나타난 바와 같이, 가장 강렬한 피크(m/z)는 171.2amu, 153.1amu, 143.0amu, 128.0 및 115.0amu이다.
I단계 대사 물질
종 대사 물질 생체 내 변화 경로 질량 이동 피크


랫트

 화합물 (2) 탈수소화 m/z 189 → 187
화합물 (3); 화합물 (4) 산화 m/z 189 → 205
화합물 (5); 화합물 (6); 화합물 (7) (하이드로카빌 기를 형성하는) 수소 첨가 m/z 189 → 207
화합물 (8) 트리-탈메틸화 m/z 189 → 147
화합물 (9) +케토(Ox-2H) 또는 메틸화 m/z 189 → 203


개

 화합물 (2) 탈수소화 m/z 189 → 187
화합물 (3); 화합물 (4) 산화 m/z 189 → 205
화합물 (5); 화합물 (6); 화합물 (7) 하이드로카빌 기를 형성하는) 수소 첨가 m/z 189 → 207
화합물 (8) 트리-탈메틸화 m/z 189 → 147
화합물 (9) +케토(Ox-2H) 또는 메틸화 m/z 189 → 203


인간

 화합물 (2) 탈수소화 m/z 189 → 187
화합물 (3); 화합물 (4) 산화 m/z 189 → 205
화합물 (5); 화합물 (6); 화합물 (7) 하이드로카빌 기를 형성하는) 수소 첨가 m/z 189 → 207
화합물 (8) 트리-탈메틸화 m/z 189 → 147
화합물 (9) +케토(Ox-2H) 또는 메틸화 m/z 189 → 203
표 1은 부틸리덴프탈리드와 간 마이크로솜의 혼합물의 반응(즉, I단계 대사)으로부터 생성된 대사 물질의 유형과 소프트웨어 분석으로 얻은 생체 내 변화 경로를 보여준다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물 (2) 내지 (9)가 부틸리덴프탈리드와 랫트, 개 또는 인간의 간 마이크로솜의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있음을 보여주며, 부틸리덴프탈리드는 상이한 생물체의 간에서 대사될 때 비슷한 대사 물질로 변화될 수 있음을 나타낸다. 도1b는 부틸리덴프탈리드와 간 마이크로솜의 혼합물의 반응으로부터 얻어진 대사 프로파일과 화합물 (2) 내지 (9)의 화학적 구조를 보여준다.
II단계 대사 물질
종 대사 물질 생체 내 변화 경로 질량 이동

랫트

 화합물 (11) +시스테인 m/z 189 → 310
화합물 (10) +S-글루타티온 m/z 189 → 496
화합물 (12) 탈수소화+설폰화 m/z 189 → 267
화합물 (13) 글루코론화 m/z 189 → 365

개

 화합물 (11) +시스테인 m/z 189 → 310
화합물 (10) +S-글루타티온 m/z 189 → 496
화합물 (13) 글루코론화 m/z 189 → 365
화합물 (14) 탈수소화+산화+글루코오스 m/z 189 → 365

인간

 화합물 (11) +시스테인 m/z 189 → 310
화합물 (10) +S-글루타티온 m/z 189 → 496
화합물 (12) 탈수소화+설폰화 m/z 189 → 267
화합물 (13) +글루코론화 m/z 189 → 365
표 2는 부틸리덴프탈리드와 냉동 보관된 간 세포의 혼합물의 반응(즉, II단계 대사)으로부터 생성된 대사 물질의 유형과 소프트웨어 분석에 의해 얻은 생체 내 변화 경로를 보여준다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물 (11) 내지 (14)가 부틸리덴프탈리드와 랫트, 개 또는 인간의 냉동 보관된 간 세포의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있음을 보여주며, 부틸리덴프탈리드는 상이한 생물체의 간에서 대사될 때 비슷한 대사 물질로 변화될 수 있음을 나타낸다. 도 1c는 부틸리덴프탈리드와 냉동 보관된 간 세포의 혼합물의 반응으로부터 얻어진 대사 프로파일과 화합물 (11) 내지 (14)의 화학적 구조를 보여준다.
생체 내 분석: 부틸리덴프탈리드는 형질전환 마우스의 생존률을 증가시킨다
근 위축 측삭 경화증 환자의 약 20%는 Cu/Zn 초과산화물 디스무타아제 효소(SOD1)를 암호화하는 유전자의 돌연변이와 관련이 있으며, G93A가 주요 돌연변이 자리라는 점은 공지된 바 있다. 유전자 형질감염 기법에 의해 인간 돌연변이체 SOD1-G93A로 형질감염시킨 마우스(이하, SOD1-G93A 형질전환 마우스라 지칭함)를 근 위축 측삭 경화증의 임상 연구를 위한 동물 모델로 이용하였는데, 이러한 마우스가 인간과 비슷한 질병 추이를 나타내기 때문이다. SOD1-G93A 형질전환 마우스는 생후 약 90±5일 이내에 근 위축 측삭 경화증의 증상을 나타낼 것이고, 생후 약 125±5일 이내에 죽을 것이다.
본 실시예는 생체 내 분석을 수행하기 위하여 연구 대상으로 위의 SOD1-G93A 형질전환 마우스를 이용하였다. SOD1-G93A 형질전환 마우스(60일령)를 매일 1회 500mg/체중 kg의 투여량으로 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드(ECHO 케미컬로부터 구매)로 치료하였는데, 이때, 단위 "mg/체중 kg"은 체중 kg당 요구되는 투여량을 의미한다. SOD1-G93A 형질전환 마우스를 30일 동안 치료한 후, 부틸리덴프탈리드가 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 수명을 연장(즉, 125일 초과)할 수 있는지 관찰하였다. 결과를 도 2와 표 3에 나타내었다.
생존 일수
대조군(n = 17) 127 ± 6.11
실험군 (n-BP, 500mg/체중 kg)(n = 8) 149 ± 4.39
도 2와 표 3에 나타난 바와 같이, 매일 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드로 치료된 실험군의 60일령 SOD1-G93A 형질전환 마우스는 평균적으로 약 149 ± 4.39일 동안 생존했다. 즉, 실험군의 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 수명은 대조군의 비치료 SOD1-G93A 형질전환 마우스(약 127 ± 6.11일 동안 생존함)와 비교할 때, 약 22 ± 2일 동안 연장되었다. (본 출원에 전체가 참조로써 통합된 참고문헌 "Combined riluzole and sodium phenylbutyrate therapy in transgenic amyotrophic lateral sclerosis mice. Amyotrophic Lateral Sclerosis . 2009; 10: 85-94"에서 얻어진) 도 3에 따르면, 전통적인 근 위축 측삭 경화증 약물인 릴루졸이 SOD1-G93A 형질전환 마우스 치료에 이용될 때, 마우스는 140일 동안 생존하였다. 이상의 결과는 릴루졸과 비교할 때 화학식 (I)의 화합물을 이용하는 본 발명이 근 위축 측삭 경화증 환자의 생존률을 더 효과적으로 증가시킬 수 있음을 보여준다.
생체 내 분석: 부틸리덴프탈리드는 근 위축 측삭 경화증 발병을 지연시킨다
SOD1-G93A 형질전환 마우스(60일령)를 매일 1회 500mg/체중 kg의 투여량으로 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드로 치료하였다. 이러한 마우스를 30일 동안 치료한 후, 마우스의 뒷다리를 BBB 척도(Basso, Beattie 및 Bresnahan(BBB) 이동 평가 척도(Locomotor Rating Scale))로 검사하였다. 정상적인 마우스의 뒷다리의 BBB 척도는 21점이었으나, 질병이 진행된 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 BBB 척도는 21점에서 0점으로 감소되었고, 이때, 더 낮은 척도는 마우스에서 더 심각한 행동 장애를 나타낸다. BBB 척도는 약물 효능을 기록하는 데 이용된다.
도 4에 나타난 바와 같이, 실험군의 60일령 SOD1-G93A 형질전환 마우스를 매일 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드로 치료하였다. 이러한 마우스의 뒷다리의 BBB 척도는 125일로부터 135일까지 서서히 감소하였고(21점부터 16점까지), 135일 이후에는 급격히 감소하였다(16점부터 0점까지). 반면, 대조군의 비치료 마우스의 뒷다리의 BBB 척도는 110일 이후 급격하게 감소하였다(19점부터 0점까지). 이상의 결과는 부틸리덴프탈리드가 근 위축 측삭 경화증 발병을 실질적으로 지연시킬 수 있음을 보여주었다.
면역 화학적 염색: 부틸리덴프탈리드는 척추 운동 뉴런 사망을 지연 및/또는 방지할 수 있다
SOD1-G93A 형질전환 마우스(60일령)를 매일 1회 500mg/체중 kg의 투여량으로 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드로 치료하였다. 실험군의 SOD1-G93A 형질전환 마우스를 죽음에 이르러 희생시키고, 척수를 수집하여 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 수행하였다. 척수의 운동 뉴런의 수를 관찰하고, 현미경을 이용하여 계수하고, 데이터를 비치료 대조군의 데이터와 비교하였다.
도 5a, 도 5b 및 표 4에 나타난 바와 같이, 매일 부틸리덴프탈리드로 치료된 실험군의 60일령 SOD1-G93A 형질전환 마우스의 척추 운동 뉴런의 수는 대조군보다 상당히 많았다(실험군의 수: 24개; 대조군의 수: 3개). 이상의 결과는 부틸리덴프탈리드가 척추 운동 뉴런 사망을 효과적으로 지연 및/또는 방지할 수 있어, SOD1-G93A 형질전환 마우스의 생존률을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
운동 뉴런의 수
대조군 3 ± 3.1
실험군(n-BP, 500mg/체중 kg) 24 ± 4.2
웨스턴 블롯팅 분석: 부틸리덴프탈리드는 자가 포식 작용을 억제할 수 있다
SOD1-G93A 형질전환 마우스(60일령)를 매일 1회 500mg/체중 kg의 투여량으로 경구 투여에 의해 부틸리덴프탈리드로 치료하였다. 연구에 의해, SOD1-G93A 형질전환 마우스는 근 위축 측삭 경화증의 마지막 단계 도중 자가 포식 작용의 상당한 증가 때문에 척추 운동 뉴런을 상실한다는 점이 밝혀진 바 있다(이는 본 출원에 전체가 참조로 통합된 In vivo optical imaging of motor neuron autophagy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Autophagy 7:9, 1-8; September 2011에서 볼 수 있다). 따라서, 본 실시예에서, 실험군의 SOD1-G93A 형질전환 마우스를 죽음에 이르러 희생시켜 척수를 수집하고, 척수로부터 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯팅을 수행하고, 마우스의 요추 척추 운동 뉴런에서 자가 포식 작용이 일어났는지를 확인하는 데 이용되는 자가 포식 작용의 단백질 바이오마커인 LC3-II를 분석하였으며, 이때, β-액틴을 내부 대조군으로 이용하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 대조군의 비치료 마우스와 비교할 때, 실험군 마우스의 경부 척수, 흉부 척수 및 요추 척수의 LC3-II 및 pLC3-II의 단백질 발현 수준은 상당히 감소되었다. 이상의 결과는 부틸리덴프탈리드가 생물체에서 운동 뉴런의 자가 포식 작용을 특이적으로 억제할 수 있으며, 그에 의해 근 위축 측삭 경화증 발병을 지연시키고, 마우스의 생존 일수를 연장시키며, 근 위축 측삭 경화증 치료의 효과를 달성할 수 있음을 보여준다.
세포 실험: 부틸리덴프탈리드는 자가 포식 작용을 억제할 수 있다
마우스 운동 뉴런을 모방하기 위하여 마우스 운동 뉴런으로 분화할 수 있는 NSCs(신경 줄기세포)를 이용하여 세포 실험을 수행하였다.
NSCs를 배양 접시(지름 10cm)에 항온배양하였다. 세포가 60% 합류 밀도로 성장하였을 때 PBS로 세척하고, 상이한 농도의 부틸리덴프탈리드로 12시간 동안 처리하였다. 그런 다음, 세포를 12시간 동안 H2O2(2500μM/mL)로 처리하여 세포의 자가 포식 작용을 자극하였다. 그 후, 세포를 수집하고, 단백질을 추출하여, NSC의 LC3-II의 단백질 발현 수준을 SDS-PAGE와 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다. 웨스턴 블롯팅의 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 10㎍/mL 부틸리덴프탈리드는 자가 포식 작용을 억제하여 H2O2 손상을 방지하고 NSCs 보호할 수 있다(LC3-II의 단백질 발현 수준을 감소시킴).
이상의 실시예는 본 발명의 원칙과 유효성을 설명하고, 이의 독창적인 특징을 보여주는 데 이용된다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 원칙과 본질로부터 벗어나지 않고도 기술된 바와 같이 본 발명의 개시 내용과 제안을 기초로 하여 여러 가지 개선과 교체를 계속할 수 있다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 특허 청구항에 정의된 바와 같다.

Claims (13)

  1. 유효량의 부틸리덴프탈리드(BP)를 포함하는, 근 위축 측삭 경화증의 발병 지연 및/또는 근 위축 측삭 경화증의 치료를 위한 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, BP는 (Z)-BP인 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물의 투여량은 1일 약 30mg(BP로서)/체중 kg 내지 약 2,000mg(BP로서)/체중 kg인 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물의 투여량은 1일 약 100mg(BP로서)/체중 kg 내지 약 1,000mg(BP로서)/체중 kg인 것인 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
KR1020157000505A 2012-08-17 2012-08-17 운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 용도 KR101695801B1 (ko)

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