ES2655834T3 - Composición farmacéutica para inhibir la autofagia de las neuronas motoras y uso de la misma - Google Patents

Composición farmacéutica para inhibir la autofagia de las neuronas motoras y uso de la misma Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso para curar y/o retrasar la aparición de la esclerosis lateral amiotrófica, que comprende una cantidad eficaz de un componente activo seleccionado del grupo que consiste en butilidenftalida (BP), una sal de butilidenftalida (BP) farmacéuticamente aceptable, y combinaciones de las mismas.

Description

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humedad relativa y 5 % de CO2 durante 6 horas, se añadieron 2 ml de acetonitrilo (100 %) para finalizar la reacción. Se recogió la muestra, se mezcló adecuadamente y se centrifugó a 45000 g y 4 ºC durante 10 minutos. A continuación el sobrenadante se recogió, se secó y se analizó mediante CL-EM/EM para identificar los metabolitos.
5 (3) Análisis de CL-EM/EM
Las muestras obtenidas de (1) y (2) se disolvieron por separado en acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %, se centrifugaron a 45000 g, 4 °C durante 10 minutos. Luego, las alícuotas (20 µl) de cada muestra se inyectaron en un vial de automuestreador (Agilent Technologies, EE. UU.) de un sistema CL-EM/EM para realizar análisis de CL10 EM/EM. El sistema CL-EM/EM comprende un sistema ABSCIEX 5500 Q TRAP ™ con sistema HPLC 1200SL (Agilent Technologies, EE. UU.), Una columna HPLC (Symmetry® C18, 3,5 µM, 4,6 × 75 mm) y un automuestreador (Agilent Technologies, EE. UU.). Se usó un sistema de dos disolventes (disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico; disolvente B: metanol que contiene 0,1 % de ácido fórmico) para realizar HPLC a un caudal de 0,8 ml/min. El sistema de gradiente de HPLC se estableció de la siguiente manera: 0 a 2 minutos mantenidos al 10 % de disolvente 15 B; 2 a 7 minutos con un gradiente de 10 % a 95 % de disolvente B; 7 a 12 minutos mantenidos al 95 % de disolvente B; 12 a 14 minutos con un gradiente de 95 % a 10 % de disolvente B; 14 a 20 minutos mantenidos al 10 % de disolvente B; y el tiempo de retención del análisis de HPLC es de 20 minutos. El análisis de espectrometría de masas se realizó en modo de ionización por electropulverización de iones positivos (+ ESI) a 5,5 kV, 550 °C y se usó N2 (nitrógeno) como un gas auxiliar. El software LightSight™ analizó los picos más intensos del espectro CL-EM/EM
20 y los picos desplazados en masa en el espectro CL-EM/EM de cada muestra en comparación con el espectro de butilidenftalida para determinar los metabolitos en las muestras e identificar la vía de biotransformación y perfil metabólico de butilidenftalida en un organismo. Los resultados se muestran en la tabla 1, la tabla 2, la figura 1A, la figura 1B y la figura 1C.
25 La figura 1A muestra el espectro del producto del fragmento de la mezcla de butilidenftalida (m/z 189,1) y microsomas hepáticos humanos analizados mediante CL-EM/EM. Como se muestra en la figura 1A, los picos más intensos (m/z) son 171,2 uma, 153,1 uma, 143,0 uma, 128,0 y 115,0 uma.
Tabla 1
Metabolitos de fase I
Especie
Metabolitos Vía de biotransformación Picos desplazados en masa
Rata
Compuesto (2) Deshidrogenación m/z 189→187
Compuesto (3); Compuesto (4)
Oxidación m/z 189→205
Compuesto (5); Compuesto (6); Compuesto (7)
Hidrogenación (formando grupo de hidrocarbilos) m/z 189→207
Compuesto (8)
Tri-desmetilación m/z 189→147
Compuesto (9)
+ Ceto (Ox-2H) o metilación m/z 189→203
Perro
Compuesto (2) Deshidrogenación m/z 189→187
Compuesto (3); Compuesto (4)
Oxidación m/z 189→205
Compuesto (5); Compuesto (6); Compuesto (7)
Hidrogenación (formando grupo de hidrocarbilos) m/z 189→207
Compuesto (8)
Tri-desmetilación m/z 189→147
Compuesto (9)
+ Ceto (Ox-2H) o metilación m/z 189→203
Humano
Compuesto (2) Deshidrogenación m/z 189→187
Compuesto (3); Compuesto (4)
Oxidación m/z 189→205
Compuesto (5); Compuesto (6); Compuesto (7)
Hidrogenación (formando grupo de hidrocarbilos) m/z 189→207
Compuesto (8)
Tri-desmetilación m/z 189→147
Compuesto (9)
+ Ceto (Ox-2H) o metilación m/z 189→203
La tabla 1 muestra los tipos de metabolitos producidos a partir de la reacción de la mezcla de butilidenftalida y microsomas hepáticos (es decir, metabolismo de fase I) y la vía de biotransformación adquirida mediante análisis de software. Los resultados muestran que los compuestos (2) a (9) de la presente invención se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de butilidenftalida y los microsomas hepáticos de rata, perro o ser humano, lo
8
cual indica que la butilidenftalida se puede transformar en metabolitos similares cuando se metaboliza en los hígados de diferentes organismos. La figura 1B muestra el perfil metabólico obtenido a partir de la reacción de la mezcla de butilidenftalida y microsomas hepáticos, y las estructuras químicas de los compuestos (2) a (9).
Tabla 2
Metabolitos de fase II
Especie
Metabolitos Vía de biotransformación Cambio masivo
Rata
Compuesto (11) + Cisteína m/z 189→310
Compuesto (10)
+ S-Glutatión m/z 189→496
Compuesto (12)
Deshidrogenación + Sulfonación m/z 189→267
Compuesto (13)
Glucoronidación m/z 189→365
Perro
Compuesto (11) + Cisteína m/z 189→310
Compuesto (10)
+ S-Glutatión m/z 189→496
Compuesto (13)
Glucoronidación m/z 189→365
Compuesto (14)
Deshidrogenación + Oxidación + Glucosa m/z 189→365
Humano
Compuesto (11) + Cisteína m/z 189→310
Compuesto (10)
+ S-Glutatión m/z 189→496
Compuesto (12)
Deshidrogenación + Sulfonación m/z 189→267
Compuesto (13)
+ Glucoronidación m/z 189→365
La tabla 2 muestra los tipos de metabolitos producidos a partir de la reacción de la mezcla de butilidenftalida y hepatocitos crioconservados (es decir, metabolismo de fase II) y la vía de biotransformación adquirida mediante análisis de software. Los resultados muestran que los compuestos (11) a (14) de la presente invención se pueden
10 producir mediante la reacción de una mezcla de butilidenftalida y los hepatocitos crioconservados de rata, perro o ser humano, lo cual indica que la butilidenftalida se puede transformar en metabolitos similares cuando se metaboliza en los hígados de diferentes organismos. La figura 1C muestra el perfil metabólico obtenido a partir de la reacción de la mezcla de butilidenftalida y hepatocitos crioconservados, y las estructuras químicas de los compuestos (11) a (14).
15 [Ejemplo 2] Análisis in vivo: la butilidenftalida aumenta la tasa de supervivencia de ratones transgénicos
Se sabe que aproximadamente el 20 % de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica se asociaron con mutaciones en el gen que codifica la enzima superóxido dismutasa Cu/Zn (SOD1) y el principal sitio de mutación fue 20 G93A. Los ratones transfectados con SOD1-G93A mutante humana mediante la técnica de transfección génica (de aquí en adelante denominados ratones transgénicos SOD1-G93A) se usaron como modelo animal para el estudio clínico de la esclerosis lateral amiotrófica ya que los ratones presentan un curso de enfermedad similar al humano. Un ratón transgénico SOD1-G93A mostrará los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica dentro de aproximadamente 90 ± 5 días después del nacimiento y morirá dentro de aproximadamente 125 ± 5 días después
25 del nacimiento.
Este ejemplo utilizó los ratones transgénicos SOD1-G93A anteriores como el objeto de estudio para realizar in vivo análisis. Los ratones transgénicos SOD1-G93A (60 días) se trataron con butilidenftalida (adquirida de ECHO Chemical) mediante administración oral, con una dosis de 500 mg/kg-peso corporal una vez al día, en el que la
30 unidad "mg/kg-peso corporal" significa la dosificación requerida por kg de peso corporal. Después de que los ratones transgénicos SOD1-G93A se trataron durante 30 días, se observó que podían ver si la butilidenftalida puede alargar la vida de los ratones transgénicos SOD1-G93A (es decir, más de 125 días). Los resultados se muestran en la figura 2 y en la tabla 3.
35 Tabla 3
Días de supervivencia
Grupo de control (n = 17)
127 ± 6,11
Grupo experimental (n-BP, 500 mg/kg-peso corporal) (n = 8)
149 ± 4,39
Como se muestra en la figura 2 y la tabla 3, los ratones transgénicos SOD1-G93A de 60 días en el grupo experimental que fueron tratados con butilidenftalida por administración oral diaria sobrevivieron durante
9
imagen7
espinal lumbar de los ratones en el grupo experimental disminuyó significativamente. Los resultados anteriores muestran que la butilidenftalida puede inhibir específicamente la autofagia de las neuronas motoras en el organismo y, por lo tanto, retrasa la aparición de la esclerosis lateral amiotrófica, alarga los días de supervivencia de los ratones y logra el efecto de curar la esclerosis lateral amiotrófica.
5 [Ejemplo 6] Experimento celular: la butilidenftalida puede inhibir la autofagia
El experimento celular se realizó mediante el uso de NSC (células madre neurales) que pueden diferenciarse en neuronas motoras de ratón para imitar las neuronas motoras del ratón.
10 Las NSC se incubaron en una placa de cultivo (10 cm de diámetro). Las células se lavaron con PBS cuando se cultivaron hasta una densidad del 60 % de confluencia, y se trataron con diferentes concentraciones de butilidenftalida durante 12 horas. A continuación, las células se trataron con H2O2 (2500 µM/ml) durante 12 horas para estimular la autofagia de las células. A continuación, se recogieron las células y se extrajeron las proteínas, y
15 se analizó el nivel de expresión de proteína de LC3-II en NSC mediante SDS-PAGE y bandas Western. El resultado de las bandas Western se muestra en la figura 7.
Como se muestra en la figura 7, 10 µg/ml de butilidenftalida puede proteger y prevenir las NSC contra daños de H2O2 al inhibir la autofagia (disminuir el nivel de expresión de la proteína de LC3-II).
20 Los ejemplos anteriores se usan para ilustrar el principio y la eficacia de la presente invención y muestran las características inventivas de la misma. Las personas expertas en este campo pueden proceder con una variedad de modificaciones y sustituciones basándose en las divulgaciones y sugerencias de la invención descritas sin apartarse del principio y espíritu de la misma. Por lo tanto, el alcance de la protección de la presente invención es tal como se
25 define en las reivindicaciones adjuntas.
11

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  1. imagen1
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