RU2440120C1 - КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440120C1 RU2440120C1 RU2010147302/15A RU2010147302A RU2440120C1 RU 2440120 C1 RU2440120 C1 RU 2440120C1 RU 2010147302/15 A RU2010147302/15 A RU 2010147302/15A RU 2010147302 A RU2010147302 A RU 2010147302A RU 2440120 C1 RU2440120 C1 RU 2440120C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- dihydro
- benzodiazepin
- crystalline
- modification
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к фармации. Композиция для инъекций, обладающая транквилизирующим действием, содержит компоненты при следующем соотношении, мас.%: кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - 0,05-0,15, поливинилпирролидон - 0,50-1,20, «Твин-80» - 2,00-10,00, глицерин - 5,00-15,00, натрий пиросернистокислый - 0,30-1,20, раствор натра едкого - до рН 6,0-7,5, вода - остальное. Способ получения композиции заключается в том, что «Твин-80» и глицерин смешивают, нагревают до 70-90°С и растворяют кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Полученную смесь приливают в нагретый до 40-90°С смешанный водный раствор натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят рН до 6,0-7,5 раствором натра едкого, разливают и стерилизуют. Данная группа изобретений обеспечивает композицию, обладающую увеличенным анксиолитическим действием и уменьшенным седативным эффектом по сравнению с композицией на основе фармакопейного феназепама. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.
Известна твердая композиция на основе 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепама) при следующем соотношении компонентов, мас.%: феназепам 0,3-1,0; крахмал картофельный 20,0-40,0; желатин 0,1-1,0; кальций стеариново-кислый и/или кислота стеариновая 0,3-1,0; сахар молочный - остальное (патент РФ №2224521 С2 от 12.03.2002). Однако известно, что биодоступность действующего вещества из твердых лекарственных форм значительно хуже, чем из растворов или эмульсий.
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому результату является композиция (раствор для инъекций) на основе 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепам) и способ ее получения. Композиция содержит действующее вещество - феназепам, поливинилпирролидон, «Твин-80», глицерин, натрий пиросернистокислый, раствор натра едкого и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%: феназепам 0,05-0,15; поливинилпирролидон 0,5-1,2; «Твин-80» 2,0-10,0; глицерин 5,0-15,0; натрий пиросернистокислый 0,3-1,2; раствор натра едкого до рН 6,0-7,5; вода - остальное (патент РФ №2224522 С2 от 12.03.2002). Способ получения этой композиции заключается в том, что действующее вещество - феназепам смешивают с «Твин-80», полученную смесь перемешивают с глицерином при температуре 70-90°С, добавляют натрий пиросернистокислый, поливинилпирролидон, раствор едкого натра в количестве, обеспечивающим рН 6,0-7,5, и воду, повторно перемешивают и фильтруют, причем предпочтительно используют 0,1-1,0 М раствор натра едкого.
Однако в этой композиции используют фармакопейный феназепам, который кроме транквилизирующего действия обладает побочными эффектами и, в частности, седативным эффектом - угнетением поведения и подавлением сознания пациента, вызванным лекарственным средством.
Задачей настоящего изобретения является получение композиции для инъекций на основе 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с увеличенным анксиолитическим действием и уменьшенным седативным эффектом.
Технический результат, который может быть получен при использовании указанной композиции и способа ее получения, является увеличение транквилизирующего действия без угнетающего седативного эффекта.
Поставленная задача решается предложенной композицией для инъекций, обладающей транквилизирующим действием, содержащей кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующуюся следующим набором межплоскостных расстояний d, (Е) и соответствующих им интенсивностей I/I100 (%): 14,719-5,6%; 8,308-2,8%; 7,388-20,9%; 6,878-1,3%; 6,334-3,5%; 5,840-19,1%; 5,424-1,4%; 5,227-3,3%; 4,808-66,3%; 4,574-15,9%; 4,530-11,8%; 4,480-6,8%; 4,354-2,8%; 4,221-14,3%; 4,098-100%; 3,994-15,9%; 3,900-18,9%; 3,772-39,9%; 3,570-6,8%; 3,502-49,5%; 3,417-14,2%; 3,317-15,0%; 3,257-1,3%; 3,172-10,7%; 3,109-2,8%; 3,052-1,5%; 2,875-14,3%; 2,789-4,5%; 2,739-3,9%; 2,662-3,7%; 2,622-5,2%; 2,523-9,5%; 2,477-4,6%; 2,428-4,4%; 2,355-3,4%; 2,306-2,0%; 2,290-1,2%; 2,158-3,7%; 2,110-2,5%; 2,075-2,2%; 2,037-1,2%; 1,951-1,7%; 1,936-1,3%; 1,898-2,9%; 1,715-0,5%; 1,776-1,4%; 1,763-1,5%; 1,622-1,5% при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Кристаллическая β- | |
| модификация 7-бром-1,3-дигидро-5- | |
| (2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она | 0,05-0,15 |
| Поливинилпирролидон | 0,50-1,20 |
| «Твин-80» | 2,00-10,00 |
| Глицерин | 5,00-15,00 |
| Натрий пиросернистокислый | 0,30-1,20 |
| Раствор натра едкого | до рН 6,0-7,5 |
| Вода | Остальное |
Поставленная задача решается также предложенным способом получения композиции для инъекций, обладающей транквилизирующим действием, содержащей кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующуюся вышеперечисленным набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, смешиванием «Твина-80» и глицерина, нагреванием до 70-90°С, растворением кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, приливанием полученной смеси при интенсивном перемешивании в предварительно приготовленный и нагретый до 40-90°С смешанный водный раствор натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона, с последующим охлаждением до комнатной температуры, фильтрованием, доведением рН до 6,0-7, 5 (0,1-1,0) М раствором едкого натра, розливом и стерилизацией.
Действующим веществом в данной композиции является вновь синтезированная кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, которую предварительно получали испарением исходной субстанцию феназепама при температуре 80…200°С в вакууме 5…5×10-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсировали на охлажденную до -196°С…+25°С поверхность.
Кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, практически не растворимый в воде, малорастворимый в этиловом спирте (95-96%) и умеренно растворимый в хлороформе и характеризуется ИК-спектрами, результатами термоаналитических исследований и данными РФА: набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей (см. выше).
Размеры частиц препарата, полученного указанным способом, лежат в нанометровом диапазоне: по данным рентгеновской дифракции и адсорбции аргона средний размер частиц составляет 55±12 нм и 50±20 нм, соответственно, согласно данным просвечивающей электронной микроскопии размеры частиц лежат в пределах от 30 до 120 нм.
Выбор концентрации кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в предлагаемой композиции для инъекций обусловлен тем, что увеличение содержания кристаллической β-модификации феназепама больше 0,15 мас.% приводит к неполному растворению действующего вещества. Это приводит к появлению твердой фазы в получаемой композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике. При содержании кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в композиции ниже 0,05 мас.% транквилизирующий эффект резко снижается.
«Твин-80» (Полисорбат 80) в предлагаемой композиции необходим для растворения действующего вещества - кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и в качестве солюбилизатора.
«Твины» являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами «Твинов» являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20. Поверхностно-активное вещество TWEEN-80 - это полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноалеат с молярной массой 1226 г/моль. В структуру его молекулы входит шестичленное кольцо, к которому присоединены две полярные цепочки (C2H4O)n и (C2H4O)m, где n+m=20. В состав молекулы НПАВ TWEEN-80 входит также неполярный углеводородный радикал, содержащий 11 атомов углерода.
Увеличение содержания «Твина-80» в композиции более 10,00 мас.% нецелесообразно из-за того, что это не приводит к увеличению растворимости действующего вещества в получаемой композиции больше 0,15 мас.%. Излишек кристаллической β-модификации феназепама выше 0,15 мас.% выпадает в осадок, т.е. появляется твердая фаза в получаемой композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике. Уменьшение количества «Твина-80» до концентраций менее 2,00 мас.% приводит к неполному растворению кристаллической β-модификации феназепама, появлению твердой фазы в получаемой композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике.
Глицерин в предлагаемой композиции наряду с «Твином-80» необходим для растворения действующего вещества -кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Увеличение содержания глицерина в композиции более 15,00 мас.% нецелесообразно из-за того, что это не приводит к увеличению растворимости действующего вещества в получаемой композиции больше 0,15 мас.%. Излишек кристаллической β-модификации феназепама выше 0,15 мас.% выпадает в осадок, т.е. появляется твердая фаза в получаемой композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике. Уменьшение количества глицерина до концентраций менее 5,00 мас.% приводит к неполному растворению кристаллической β-модификации феназепама, появлению твердой фазы в получаемой композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике.
Поливинилпирролидон в предлагаемой композиции необходим для повышения стабильности предлагаемой композиции для инъекций за счет увеличения вязкости композиции.
Увеличение количества поливинилпирролидона больше 1,2 мас.% приводит к резкому увеличению вязкости композиции и, как следствие, к невозможности использования ее для инъекций в медицинской практике. Уменьшение количества поливинилпирролидона меньше 0,5 мас.% приводит к уменьшению вязкости композиции и, как следствие, к уменьшению ее стабильности. Это затрудняет использование предлагаемой композиции для инъекций в медицинской практике.
Натрий пиросернистокислый (натрий метабисульфит, пиросульфит натрия, пищевая добавка Е 223) в предлагаемой композиции используют в качестве консерванта и антиоксиданта.
Увеличение количества натрия пиросернистокислого в композиции больше 1,2 мас.% нежелательно из-за того, что существуют ограничения на количество пиросульфита натрия в препаратах. Уменьшение количества натрия пиросернистокислого в композиции меньше 0,3 мас.% не позволяет обеспечить антиоксидантного и консервирующего действия пиросульфита натрия.
Раствор натра едкого с концентрацией (0,1-1,0) М необходим для доведения рН предлагаемой композиции для инъекций до значений 6,0-7,5 для снижения вероятности возникновения аллергических реакций пациентов из-за кислой или щелочной среды препарата. Концентрации растворов едкого натра 0,1 М-1,0 М были выбраны из-за того, что они широко используются в фармацевтической промышленности для доведения рН растворов до необходимых значений.
Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что определенные количества «Твина 80» и глицерина смешивают, нагревают до 70-90°С и растворяют в полученном растворе необходимые количества кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она при перемешивании. Значения граничных температур при получении раствора феназепама в смеси «Твин 80» - глицерин выбирали из имеющихся в литературе данных (патент РФ №2224522 С2 от 12.03.2002).
В дальнейшем полученный раствор кристаллической β-модификации феназепама в «Твине 80» и глицерине при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 40-90°С смешанный водный раствор натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона.
Смешивание раствора кристаллической β-модификации феназепама в «Твине 80» - глицерине и водного раствора натрия пиросернистокислого-поливинилпирролидона при 40-90°С необходимо для получения воспроизводимых результатов синтеза предлагаемой композиции для инъекций.
Нагревание водного раствора натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона до температур выше 90°С приводит к частичному разложению пиросульфита натрия. Это не позволяет использовать предлагаемую композицию для инъекций в медицинской практике. При температурах водного раствора натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона ниже 40°С получаемая композиция для инъекций нестабильна, что приводит к частичному расслоению предлагаемой композиции и делает невозможным ее использования в медицинской практике.
Полученную композицию для инъекций охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят рН композиции до 6,0-7,5 раствором натра едкого с концентрацией (0,1-1,0) М, разливают и стерилизуют.
Стерилизацию предлагаемой композиции для инъекций, содержащей кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, проводят любым из известных методов, например стерилизующим фильтрованием, кратковременным нагреванием в автоклаве при температурах выше 100°С и другими.
Хранят предлагаемую композицию для инъекций в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы (см. в конце описания изобретения).
Таблица 1. Влияние состава композиций на основе феназепама на количество наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации (анксиолитическая активность композиции).
Таблица 2. Влияние состава композиции на двигательную активность беспородных белых крыс-самцов в открытом поле (седативное действие композиции).
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 30,0 г «Твин-80» и 45,0 г глицерина смешивают, нагревают до 90°С и растворяют в полученном растворе 0,45 г кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. В 217,35 г воды для инъекций растворяют 3,6 г поливинилпирролидона и 3,6 г натрия пиросернистокислого. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 40°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор феназепама в «Твине-80» и глицерине. Смешанный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят его рН 0,1 М раствором натра едкого до 6,5-7,0, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120°С в течение 8 мин. По аналогичной методике готовят композицию представленного выше состава, но на основе фармакопейного феназепама. Обе композиции подвергают биологическим испытаниям на анксиолитическую активность и седативное действие.
Анксиолитическую активность образцов феназепама изучали в тесте конфликтной ситуации, основанной на столкновении питьевой и оборонительной мотивации (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. - Изд.2. / Под редакцией Хабриева Р.У. - М.: 2005, с.253-262). Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г.
Предварительно животных лишали воды и сочных кормов на 24 ч, а затем вырабатывали навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру, где она находила поилку с водой и начинала пить. Камера имела размер 275×275×450 мм, электродный пол и поилку с водой (сосуд с соском на стене), расположенную на высоте 5 см от пола. Для проведения конфликтной ситуации использовали четырехкамерную установку, разработанную в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН (Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1995, т.58, №2, с.54-56).
Тренировку проводили в течение 5 мин, что позволяло развить навык взятий воды у крыс и не дать животным напиться перед опытом, т.е. сохранить питьевую мотивацию. На следующий день крысу помещали в камеру на 10 мин и через 10 секунд после начала питья каждое взятие воды наказывали электроболевым раздражением. В эксперименте использовали ток силой 0,25 мА. В результате, чтобы удовлетворить питьевую мотивацию, крыса должна преодолеть чувство страха перед наказанием. Число наказуемых взятий воды за 10 мин нахождения в камере являлось мерой анксиогенного состояния. Транквилизаторы устраняют чувство тревоги и страха и увеличивают число наказуемых взятий воды.
Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 10 крыс. Предлагаемую композицию на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и композицию на основе фармакопейного феназепама вводили интергастрально. Во всех случаях количество вводимого действующего вещества составляло 2 мг/кг. Полученные в экспериментах результаты представлены в таблице 1. Там же для сравнения приведены данные по контрольной группе крыс, которым вводили не композиции, а дистиллированную воду, а также результаты по группе животных, которым вводили аналогичные композиции на основе фармакопейного феназепама. Установлено, что анксиолитическая активность предлагаемой композиции на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она достоверно превышает активность контрольной группы и активность аналогичных композиций на основе фармакопейного феназепама в тесте конфликтной ситуации.
Седативное действие композиции изучали в тесте открытого поля, основанной на визуальной оценке поведения животных. Эксперименты проводили на беспородных белых крысах-самцах массой 220-250 г.
Открытое поле представляет собой ящик размером 1 × 1 м со стенками высотой 0,5 м. Пол прибора расчерчен на квадраты размерами 10×10 см, в вершинах которых имеются отверстия диаметром 4 см. Открытое поле освещали двумя лампами дневного света мощностью 20 Вт, установленными на высоте 0,5 м над уровнем пола. Животных помещали в центр прибора и в течение 3 мин визуально оценивали горизонтальную активность - число пересечений границ квадратов (ГА), вертикальную активность - число вставаний на задние лапы (ВА), исследовательскую активность - число обследований отверстий в поле (ИсА) и число актов грумминга или очесываний (Гр). Регистрацию активности животных производили во время опыта на компьютере с помощью специальной программы, в которой каждому визуально отмечаемому виду активности соответствовало нажатие на определенную клавишу (Г.М.Молодавкин, Т.А.Воронина. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2005, т.68, №6, с.55-58). Программа автоматически вычисляет средние и стандартные отклонения, которые в дальнейшем использовали для определения достоверности различий между группами животных с помощью дисперсионного анализа.
Животных случайным образом разбивали на 3 группы по 10 особей, из которых одна служила контролем, которым вводили дистиллированную воду, а крысам в других группах вводили предлагаемую композицию на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она или на основе феназепама фармакопейного в дозе 2 мг/кг животного. Композиции вводили крысам интрагастрально.
Полученные экспериментальные результаты приведены в таблице 2. Установлено, что композиция на основе фармакопейного феназепама вызывает выраженное достоверное снижение двигательной активности животных, по сравнению с контрольной группой крыс, наиболее заметное при оценке ее горизонтального и вертикального компонента, а предлагаемая композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она не вызывает снижения двигательной активности, а наоборот, повышает ее, хотя и недостоверно.
Таким образом, проведенные эксперименты показали, что композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она обладает большей анксиолитической активностью и не оказывает седативного действия по сравнению с композицией на основе фармакопейного феназепама.
Пример 2. 20,0 г «Твин-80» и 50,0 г глицерина смешивают, нагревают до 70°С и растворяют в полученном растворе 0,5 г кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. В 921,5 г воды для инъекций растворяют 5,0 г поливинилпирролидона и 3,0 г натрия пиросернистокислого. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 90°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор феназепама в «Твине-80» и глицерине. Смешанный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят его рН 0,1 М раствором натра едкого до 7,0-7,5, подвергают стерилизующей фильтрации, разливают по 5 мл в сухие, стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками и обжимают колпачками алюминиевыми. По аналогичной методике готовят композицию представленного выше состава, но на основе фармакопейного феназепама. Обе композиции подвергают биологическим испытаниям на анксиолитическую активность и седативное действие. Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2. Видно, что композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она обладает большей анксиолитической активностью и оказывает меньшее седативное действие по сравнению с композицией на основе фармакопейного феназепама.
Пример 3. 30,0 г «Твин-80» и 50,0 г глицерина смешивают, нагревают до 80°С и растворяют в полученном растворе 0,5 г кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. В 412,0 г воды для инъекций растворяют 4,0 г поливинилпирролидона и 3,5 г натрия пиросернистокислого. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 60°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор феназепама в «Твине-80» и глицерине. Смешанный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят его рН 0,1 М раствором натра едкого до 6,0-6,5, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками, обжимают колпачками алюминиевыми и стерилизуют при 120°С в течение 8 мин. По аналогичной методике готовят композицию представленного выше состава, но на основе фармакопейного феназепама. Обе композиции подвергают биологическим испытаниям на анксиолитическую активность и седативное действие. Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2. Видно, что композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она обладает большей анксиолитической активностью и не оказывает седативного действия по сравнению с композицией на основе фармакопейного феназепама.
Пример 4. 24,0 г «Твин-80» и 36,0 г глицерина смешивают, нагревают до 85°С и растворяют в полученном растворе 0,15 г кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. В 235,35 г воды для инъекций растворяют 3,0 г поливинилпирролидона и 1,5 г натрия пиросернистокислого. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 70°С и к нему при интенсивном перемешивании приливают полученный ранее раствор феназепама в «Твине-80» и глицерине. Смешанный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, доводят его рН 0,1 М раствором натра едкого до 6,5-7,0, подвергают стерилизующему фильтрованию, разливают по 5 мл в сухие стерильные флаконы вместимостью 10 мл, укупоривают их стерильными пробками и обжимают колпачками алюминиевыми. По аналогичной методике готовят композицию представленного выше состава, но на основе фармакопейного феназепама. Обе композиции подвергают биологическим испытаниям на анксиолитическую активность и седативное действие. Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2. Видно, что композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она обладает большей анксиолитической активностью и не оказывает седативного действия по сравнению с композицией на основе фармакопейного феназепама.
Таким образом, проведенные биологические эксперименты показали, что композиция на основе кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она при введении животным повышает их анксиолитическую активность при снижении побочного эффекта - седативного действия. Другими словами, использование в композициях кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она вызывает положительное изменение спектра его фармакологического действия.
| Таблица 1 | |||||||||
| № п/п | Исследуемая композиция | Доза, мг/кг | Число наказуемых взятий воды* | ||||||
| - | Контрольная группа | - | 369 | ||||||
| Пример 1 | β-модифик. феназепама | 2 | 943** | ||||||
| Феназепам фармакопейный | 2 | 826** | |||||||
| Пример 2 | Кристаллическая β-модифик. | 2 | 935** | ||||||
| Феназепам фармакопейный | 2 | 814** | |||||||
| Пример 3 | Кристаллическая β-модифик. | 2 | 956** | ||||||
| Феназепам фармакопейный | 2 | 828** | |||||||
| Пример 4 | Кристаллическая β-модифик. | 2 | 949** | ||||||
| Феназепам фармакопейный | 2 | 833** | |||||||
| * Ошибка определения составила не более 12%. | |||||||||
| **Различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | |||||||||
| Таблица 2 | |||||||||
| № п/п | Исслед. Композ. | Доза, мг/кг | Число ГА | Число ВА | Число ИсА | Число Гр | |||
| - | Контроль | - | 22,3±2,4 | 11,9±2,3 | 11,2±3,1 | 2,2±0,7 | |||
| Пример 1 | β-модифик. феназепама | 2 | 23,8±1,8 | 15,4±1,4 | 8,7±1,5 | 1,7±0,7 | |||
| Феназепам фармакоп. | 2 | 12,4±2,1* | 6,7±1,6* | 8,9±1,6 | 1,6±0,7 | ||||
| Пример 2 | β-модифик. феназепама | 2 | 23,5±1,8 | 15,1±1,4 | 8,9±1,5 | 1,8±0,7 | |||
| феназепам фармакоп. | 2 | 12,2±2,1* | 6,5±1,6* | 8,7±1,6 | 1,9±0,7 | ||||
| Пример 3 | β-модифик. феназепама | 2 | 22,9±1,8 | 15,6±1,4 | 9,2±1,5 | 1,9±0,7 | |||
| феназепам фармакоп. | 2 | 12,6±2,1* | 6,8±1,6* | 8,5±1,6 | 1,6±0,7 | ||||
| Пример 4 | β-модифик. Феназепама | 2 | 23,7±1,8 | 15,3±1,4 | 8,8±1,5 | 1,7±0,7 | |||
| феназепам фармакоп. | 2 | 12,5±2,1* | 6,7±1,6* | 9,1±1,6 | 1,5±0,7 | ||||
| *Различие с контролем достоверно при Р<0,05. | |||||||||
Claims (2)
1. Композиция для инъекций, обладающая транквилизирующим действием, содержащая действующее вещество 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, поливинилпирролидон, «Твин-80», глицерин, натрий пиросернистокислый, раствор натра едкого и воду, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующуюся следующим набором межплоскостных расстояний d, (А) и соответствующих им интенсивностей I/I100 (%): 14,719-5,6%; 8,308-2,8%; 7,388-20,9%; 6,878-1,3%; 6,334-3,5%; 5,840-19,1%; 5,424-1,4%; 5,227-3,3%; 4,808-66,3%; 4,574-15,9%; 4,530-11,8%; 4,480-6,8%; 4,354-2,8%; 4,221-14,3%; 4,098-100%; 3,994-15,9%; 3,900-18,9%; 3,772-39,9%; 3,570-6,8%; 3,502-49,5%; 3,417-14,2%; 3,317-15,0%; 3,257-1,3%; 3,172-10,7%; 3,109-2,8%; 3,052-1,5%; 2,875-14,3%; 2,789-4,5%; 2,739-3,9%; 2,662-3,7%; 2,622-5,2%; 2,523-9,5%; 2,477-4,6%; 2,428-4,4%; 2,355-3,4%; 2,306-2,0%; 2,290-1,2%; 2,158-3,7%; 2,110-2,5%; 2,075-2,2%; 2,037-1,2%; 1,951-1,7%; 1,936-1,3%; 1,898-2,9%; 1,715-0,5%; 1,776-1,4%; 1,763-1,5%; 1,622-1,5% при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-
(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она 0,05-0,15
Поливинилпирролидон 0,50-1,20
«Твин-80» 2,00-10,00
Глицерин 5,00-15,00
Натрий пиросернистокислый 0,30-1,20
Раствор натра едкого до рН 6,0-7,5
Вода Остальное
2. Способ получения композиции для инъекций по п.1 смешиванием феназепама с «Твином-80», перемешиванием полученной смеси с глицерином при температуре 70-90°С, добавлением натрия пиросернистокислого, поливинилпирролидона, 0,1-1,0 М раствором едкого натра в количестве, обеспечивающем рН 6,0-7, 5, и воду, фильтрованием, отличающийся тем, что «Твин-80» и глицерин смешивают, нагревают до 70-90°С, растворяют кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно приготовленный и нагретый до 40-90°С смешанный водный раствор натрия пиросернистокислого и поливинилпирролидона с последующим охлаждением до комнатной температуры, фильтрованием, доведением рН до 6,0-7,5 (0,1-1,0) М раствором натра едкого, розливом и стерилизацией.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010147302/15A RU2440120C1 (ru) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010147302/15A RU2440120C1 (ru) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2440120C1 true RU2440120C1 (ru) | 2012-01-20 |
Family
ID=45785601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010147302/15A RU2440120C1 (ru) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2440120C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605824C1 (ru) * | 2015-12-01 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Раствор для внутривенного и внутримышечного введения на основе бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и способ его получения |
| CN112588304A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-02 | 江苏大学 | 一种具有同质晶面结的溴氧铋高效光催化剂的制备方法 |
-
2010
- 2010-11-19 RU RU2010147302/15A patent/RU2440120C1/ru active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605824C1 (ru) * | 2015-12-01 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Раствор для внутривенного и внутримышечного введения на основе бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и способ его получения |
| CN112588304A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-02 | 江苏大学 | 一种具有同质晶面结的溴氧铋高效光催化剂的制备方法 |
| CN112588304B (zh) * | 2020-12-16 | 2023-04-07 | 江苏大学 | 一种具有同质晶面结的溴氧铋高效光催化剂的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6448001B2 (ja) | 液体配合剤 | |
| EA018736B1 (ru) | Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение | |
| JP5204685B2 (ja) | 睡眠発作治療のための、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩の微生物的に安全で安定な液剤 | |
| JP2017501140A (ja) | 同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法 | |
| KR950013450B1 (ko) | 치매 및 인식 장애 치료제 | |
| CN106163520A (zh) | 用于治疗血液病症的glyt1抑制剂 | |
| RU2440120C1 (ru) | КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2457835C1 (ru) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе глицина и способ ее получения | |
| RU2154476C2 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАГИДРОБЕНЗ /cd/ИНДОЛ-6-КАРБОКСАМИДОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РВОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ НА ИХ ОСНОВЕ | |
| US11324692B2 (en) | Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex | |
| BRPI0609794A2 (pt) | composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano | |
| JP2020536089A (ja) | アセトアミノフェン−プレガバリン組み合わせ及び疼痛を処置する方法 | |
| RU2414898C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения | |
| UA80095C2 (en) | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof | |
| CN109758423B (zh) | 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法 | |
| JP2019006737A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2009093208A2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| WO2020204117A1 (ja) | 安定性の良好な医薬組成物 | |
| JP6950966B2 (ja) | スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法 | |
| RU2331413C1 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма, повышающая физическую и умственную работоспособность | |
| CN112714765A (zh) | Gabaa受体配体 | |
| RU2684118C2 (ru) | Спрей для орального применения, содержащий холина альфосцерат | |
| EA042675B1 (ru) | Лиганд рецептора гамк-а | |
| WO2024062443A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2632718C2 (ru) | Спрей для орального применения, содержащий холина альфосцерат. |