TW201801730A - (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之液體調配物 - Google Patents

Abstract

本發明揭示(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的液體調配物及該液體調配物用於治療疼痛、癌症、發炎以及某些感染性疾病的用途。

Description

(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之液體調配物

本發明係關於(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(式I)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的液體調配物，及該等液體配製物用於治療疼痛、發炎、癌症及某些感染性疾病的用途。

Trk是高親和力受體酪胺酸激酶，其由一組稱為神經營養素(neurotrophins；NT)之可溶性生長因子活化。Trk受體家族有三個成員：TrkA、TrkB及TrkC。神經營養素有(i)活化TrkA的神經生長因子(NGF)；(ii)活化TrkB的腦源性神經營養因子(BDNF)及NT-4/5；及(iii)活化TrkC的NT3。Trk廣泛表現於神經元組織中且牽涉於神經元細胞之維持、信號傳導及存活(Patapoutian, A.等人，Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。 近期文獻已表明Trk的過度表現、活化、擴增和/或突變與多種癌症有關，包括神經母細胞瘤(Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216)、卵巢癌(Davidson., B.等人，Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259)、乳癌(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006, 16: 304-310)、前列腺癌(Dionne, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898)、胰臟癌(Dang等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858)、多發性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10)、星形細胞瘤及神經管胚細胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006, 16: 304-310)、神經膠質瘤(Hansen等人，Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275)、黑色素瘤(Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer, J.等人(2007)Leukemia , 1-10；Pierottia, M.A.及Greco A., (2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens, E.等人，Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351)、甲狀腺癌瘤(Brzezianska等人，Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229)、肺腺癌(Perez-Pinera等人，Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26)、大細胞神經內分泌腫瘤(Marchetti等人，Human Mutation 2008, 29(5), 609-616)，及結腸直腸癌(Bardelli, A., Science 2003, 300, 949)。在臨床前癌症模型中，Trk抑制劑可有效地抑制腫瘤生長且中止腫瘤轉移。特定而言，TrkA、TrkB、TrkC及Trk/Fc嵌合體的非選擇性小分子抑制劑可有效地抑制腫瘤生長且中止腫瘤轉移(Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer, J.等人(2007)Leukemia , 1-10；Pierottia, M.A.及Greco A., (2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens, E.等人，Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351)。因此，預期Trk激酶家族之抑制劑在治療癌症方面具有效用。 另外，Trk/神經營養素路徑之抑制劑已在眾多臨床前動物疼痛模型中證明有效。舉例來說，拮抗性NGF及TrkA抗體(例如RN-624)已在發炎及神經痛動物模型中以及在人類臨床試驗中表明有效(Woolf, C.J.等人(1994)Neuroscience 62, 327-331；Zahn, P.K.等人(2004)J. Pain 5, 157-163；McMahon, S. B.等人， (1995)Nat. Med. 1, 774-780；Ma, Q. P.及Woolf, C. J. (1997)Neuroreport 8, 807-810；Shelton, D. L.等人(2005)Pain 116, 8-16；Delafoy, L.等人(2003)Pain 105, 489-497；Lamb, K.等人(2003)Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361；Jaggar, S. I.等人(1999)Br. J. Anaesth. 83, 442-448)。此外，近期文獻指示在發炎後，背根神經節中之BDNF含量及TrkB信號傳導增加(Cho, L.等人，Brain Research 1997, 749, 358)且若干研究已顯示降低經BDNF/TrkB路徑之信號傳導的抗體抑制神經元過敏及相關疼痛(Chang-Qi, L等人，Molecular Pain 2008, 4:27)。 已表明腫瘤細胞及腫瘤侵入巨噬細胞所分泌的NGF直接刺激位於周邊疼痛纖維上的TrkA。使用小鼠與大鼠之各種腫瘤模型已證明，用單株抗體中和NGF將癌症相關疼痛抑制的程度類似於或優於嗎啡鹼(morphine)的最高耐受劑量。另外，BDNF/TrkB路徑活化已在多項研究中涉及多種疼痛類型之調節劑，包括發炎性疼痛(Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95)、神經痛(Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18)及手術疼痛(Li, C.-Q.等人，Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11)。由於TrkA及TrkB激酶可充當NGF驅動型生物反應之介體，因此TrkA及/或其他Trk激酶之抑制劑可向慢性疼痛狀態提供有效治療。 疼痛病狀之當前治療方案使用若干類別的化合物。類鴉片(諸如嗎啡鹼)有若干缺點，包括嘔吐、便秘及負面的呼吸影響，以及潛在成癮性。非類固醇消炎鎮痛劑(NSAID，諸如COX-1或COX-2類型)在治療重度疼痛時亦具有包括功效不足的缺點。另外，COX-1抑制劑可導致黏膜潰瘍。因此，不斷地需要新穎且更有效的療法來緩解疼痛，特別是慢性疼痛。 另外，抑制神經營養素/Trk路徑已表明可有效治療臨床前發炎疾病模型。舉例而言，抑制神經營養素/Trk路徑已涉及臨床前發炎性肺病模型，包括哮喘(Freund-Michel, V; Frossard, N.;Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Y等人;The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21)、發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))(Di Mola, F. F等人，Gut (2000), 46(5), 670-678)以及發炎性皮膚病(諸如異位性皮炎)(Dou, Y.-C.等人，Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37)、濕疹及牛皮癬(Raychaudhuri, S. P.等人，Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819)。 神經營養素/Trk路徑(特定言之，BDNF/TrkB)亦已涉及神經退化性疾病(包括多發性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))(Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414)。神經營養素/Trk路徑之調節可用於治療此等及相關疾病。 亦認為TrkA受體在克氏錐蟲(Typanosoma cruzi)寄生式感染人類宿主的感染疾病(卻格司氏病(Chagas disease))過程中是關鍵的(de Melo-Jorge, M.等人，Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261)。因此，TrkA抑制可具有治療卻格司氏病及相關原蟲感染之效用。 Trk抑制劑亦可用於治療與骨骼重塑調節不平衡有關的疾病，諸如骨質疏鬆症、類風濕性關節炎及骨骼癌轉移。骨骼癌轉移是常見癌症併發症，在高達70%晚期乳癌或前列腺癌患者中且在約15%至30%肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或腎癌患者中發生。溶骨性癌轉移可引起嚴重疼痛、病理性骨折、危及生命之高鈣血症、脊髓壓迫及其他神經壓迫症候群。出於此等原因之故，骨骼癌轉移是嚴重且代價高的癌症併發症。因此，可誘導增殖性骨母細胞發生細胞凋亡之藥劑是非常有利的。已在骨折小鼠模型中觀測到TrkA及TrkC受體在骨骼形成區域中之表現(K. Asaumi等人，Bone (2000) 26(6) 625-633)。另外，觀測到NGF侷限於幾乎所有的骨骼形成細胞中(K. Asaumi等人)。最近，已證明pan-Trk抑制劑抑制神經營養素活化酪胺酸信號傳導，該等神經營養素結合至人類hFOB骨母細胞中的所有三種Trk受體(J. Pinski等人，(2002) 62, 986-989)。此等資料支持使用Trk抑制劑治療骨骼重塑疾病(諸如癌症患者之骨骼癌轉移)之基本原理。 據稱適用於治療疼痛或癌症的若干類別的Trk激酶小分子抑制劑已知(Expert Opin . Ther . Patents (2009) 19(3))。 國際專利申請公開案WO 2006/115452及WO 2006/087538描述了據稱是Trk激酶抑制劑的若干類別小分子，其可以用於治療疼痛或癌症。 吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物已知。舉例而言，國際專利申請公開案WO 2008/037477揭示了在3號位置具有烷基、芳基或雜環基的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。此等化合物據稱是PI3K和/或mTOR脂質激酶抑制劑。 PCT專利公開案第WO 2008/058126號揭示了在3號位置具有苯基的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。此等化合物據稱是Pim激酶抑制劑。 美國專利公開案第2006/0094699號揭示了在3號位置具有-C(=O)NH-苯基、-C(=O)(4-甲基哌啶基)或-C(=O)NMe(CH₂ -三甲基吡唑基)的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，其與糖皮質激素受體促效劑以組合療法使用。 PCT專利公開案第WO 2010/033941號、第WO 2010/048314號、第WO 2011/006074號及第WO 2011/146336號揭示了展現Trk家族蛋白質酪胺酸激酶抑制的化合物，其適用於治療疼痛、癌症、發炎、神經退化性疾病及某些感染性疾病。 WO 2010/048314在實例14A中揭示了(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺的硫酸氫鹽。WO 2010/048314未揭示本文所述的硫酸氫鹽(根據該文獻中之實例14A之方法製備時)的特定形式。特定而言，WO 2010/048314未揭示如下文所述的結晶形式(I-HS)。 本發明中提及的所有文獻，包括科學論文、專利公開案及申請案以及其類似物，均以全文引用的方式併入本文中。

本文中提供一種液體調配物，其包含助溶劑及具有式( I ) 的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

， 其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。 在一些實施例中，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的存在量是約0.5 wt.%至約7 wt.%。舉例而言，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合可以約1.5 wt.%至約2.5 wt.%的量存在於液體調配物中。 在一些實施例中，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中具有約5 mg/mL至約50 mg/mL的濃度。舉例而言，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中可具有約15 mg/mL至約35 mg/mL的濃度。在一些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中具有約20 mg/mL的濃度。 助溶劑可選自由環糊精、乙二醇、甘油及其組合組成之群。在一些實施例中，助溶劑包括環糊精。舉例而言，助溶劑可選自由β-環糊精衍生物、γ-環糊精及其組合組成之群。在一些實施例中，助溶劑包括羥基烷基-γ-環糊精。助溶劑可以包括選自由以下組成的群組的β-環糊精：羥基烷基-β-環糊精、磺基烷基醚-β-環糊精及其組合。在一些實施例中，助溶劑包括羥基丙基-β-環糊精。 在一些實施例中，助溶劑以約5 wt.%至約35 wt.%之量存在於液體調配物中。舉例而言，助溶劑可以約13 wt.%至約17 wt.%之量存在於液體調配物中。 液體調配物可進一步包括緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包括檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、順丁烯二酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液或乙酸鹽緩衝液中的至少一者。在一些實施例中，緩衝液包括以下中的至少一者：乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣。緩衝液可以是檸檬酸鹽緩衝液。檸檬酸鹽緩衝液可包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，緩衝液包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。 在一些實施例中，緩衝液包括二水合檸檬酸鈉。 緩衝液可以約0.1 wt.%至約5 wt.%之量存在於液體調配物中。 在一些實施例中，調配物具有約2至約7之pH。舉例而言，調配物可具有約3至約4之pH。在一些實施例中，調配物具有約3.5之pH。 在一些實施例中，調節液體調配物之pH。在一些此類實施例中調配物包括鹼。舉例而言，鹼可以包括檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及氫氧化物中的一或多者。在一些實施例中，調配物包括乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或其組合中的至少一者。在一些實施例中，鹼包括檸檬酸鹽。檸檬酸鹽可包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，液體調配物包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。 在一些實施例中，鹼包括二水合檸檬酸鈉。 在一些實施例中，調配物包括約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼，諸如檸檬酸鹽(例如二水合檸檬酸鈉)。 液體調配物可進一步包括甜味劑。在一些實施例中，甜味劑包括糖。糖可以包括蔗糖。在一些實施例中，甜味劑包括強力甜味劑。強力甜味劑可以包括蔗糖素。 在一些實施例中，甜味劑以約30 wt.%至約70 wt.%之量存在於液體調配物中。舉例而言，甜味劑可以約45 wt.%至約55 wt.%之量存在於液體調配物中。 液體調配物可進一步包括苦味遮蔽劑。在一些實施例中，苦味遮蔽劑以約0.01 wt.%至約2 wt.%之量存在於液體調配物中。舉例而言，苦味遮蔽劑可以約0.2 wt.%至約0.5 wt.%之量存在於液體調配物中。 液體調配物可進一步包括調味劑。調味劑可以包括天然調味劑、天然果味劑、人工調味劑、人工果味劑或風味增強劑中的至少一者。在一些實施例中，調味劑以約0.01 wt.%至約2 wt.%之量存在於液體調配物中。舉例而言，調味劑可以約0.01 wt.%至約0.1 wt.%之量存在於液體調配物中。 在一些實施例中，液體調配物進一步包括著色劑。 在一些實施例中，液體調配物係由式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽製備。舉例而言，液體調配物可由式( I ) 化合物之硫酸氫鹽製備。 在一些實施例中，液體調配物係由式( I ) 化合物之結晶形式製備。在一些實施例中，結晶形式具有式( I - HS ) ：

。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物亦包括助溶劑及緩衝液。液體調配物具有約2.5至約5.5之pH。式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。 在一些實施例中，液體調配物具有約3至約4之pH。 在一些實施例中，緩衝液包括二水合檸檬酸鈉。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物亦包括助溶劑及鹼。液體調配物具有約2.5至約5.5之pH。在一些實施例中，鹼包括檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)。式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。 在一些實施例中，液體調配物具有約3至約4之pH。 在一些實施例中，鹼包括二水合檸檬酸鈉。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括助溶劑、緩衝液、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑。液體調配物具有約3至約4之pH。式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。 在一些實施例中，緩衝液包括二水合檸檬酸鈉。 在一些實施例中，甜味劑包括蔗糖。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括助溶劑、鹼、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑。液體調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，鹼包括檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)。式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。 在一些實施例中，鹼包括二水合檸檬酸鈉。 在一些實施例中，甜味劑包括蔗糖。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑及存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的緩衝液。液體調配物具有約2.5至約5.5之pH。式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑；存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的緩衝液；存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑；存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；和存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。液體調配物具有約2.5至約5.5之pH。式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑；存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼；存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑；存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；和存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。液體調配物具有約2.5至約5.5之pH。式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑。液體調配物亦包括存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的緩衝液，包括二水合檸檬酸鈉。液體調配物亦包括存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑，包括蔗糖。液體調配物亦包括存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑。液體調配物亦包括存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。液體調配物具有約3至約4之pH。式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑。液體調配物亦包括存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼，包括二水合檸檬酸鈉。液體調配物亦包括存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑，包括蔗糖。液體調配物亦包括存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑。液體調配物亦包括存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。液體調配物具有約3至約4之pH。式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。液體調配物包括存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑。液體調配物亦包括存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的二水合檸檬酸鈉。液體調配物亦包括存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑，包括蔗糖。液體調配物亦包括存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑。液體調配物亦包括存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。液體調配物具有約3至約4之pH。式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文提供的液體調配物可由具有式(I-HS)之式( I ) 化合物的結晶形式製備：

。 在一些實施例中，結晶形式之特徵可在於具有位於18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式之特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式的特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式的特徵在於具有位於10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2及38.5±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。 本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法。該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者及向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。 本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者；確定癌症是否由Trk激酶介導且若確定癌症由Trk激酶介導，則向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者；鑑別癌症由Trk激酶介導；向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。 本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。 在一些實施例中，癌症選自由頭頸癌、咽喉癌、食道癌或其組合組成之群。 在一些實施例中，患者是嬰兒、兒童、青少年或老年患者。 本文亦提供一種治療有需要之個體的癌症的方法。該方法包括確定癌症是否與Trk激酶之過度表現、活化、擴增及突變中的一或多者相關且/或展現此一或多者且若確定癌症與Trk激酶之過度表現、活化、擴增及突變中的一或多者有關且/或展現此一或多者，則向該個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。本文亦提供一種治療有需要之個體的癌症的方法。該方法包括鑑別癌症與Trk激酶之過度表現、活化、擴增及突變中的一或多者相關且/或展現此一或多者，及向該個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。 本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括確定癌症是否由Trk激酶介導，及若確定癌症由Trk激酶介導，則向該個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。本文亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括鑑別由Trk激酶介導的癌症，及向該個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。 本文亦提供一種治療個體的方法。該方法包括對自個體獲得的樣品進行分析以判定個體中的NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或含量是否受到異常調節。該方法亦包括向NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量經確定受到異常調節的個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或含量的調節異常是引起Trk融合蛋白轉譯的染色體轉譯。Trk融合蛋白可選自由以下組成之群：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC及TEL-TrkC。 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性的調節異常是基因中的一或多個點突變。NTRK基因可以是NTRK1基因，且NTRK1基因中的一或多個點突變可引起TrkA蛋白質轉譯，該TrkA蛋白質在以下氨基酸位置中的一或多處具有取代：33、336、337、324、420、444、517、538、649、682、683、702及1879。 在一些實施例中，NTRK1基因中的一或多個點突變引起具有以下胺基酸取代中之一或多者的TrkA蛋白質轉譯：R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C及C1879T。 本發明內容及以下實施方式中所述的特徵及優點不是包括一切的。一般技術者借鑒圖式、說明書及其申請專利範圍將顯而易知許多其他特徵及優點。

相關申請案的交叉參照 本申請案主張美國臨時申請案第62/318,041號(2016年4月4日提申)；第62/323,452號(2016年4月15日提申)；及第62/329,561號(2016年4月29日提申)的優先權，該等臨時申請案各自以全文引用的方式併入本文中。 本發明係關於(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的液體調配物，及該等液體調配物用於治療疼痛、發炎、癌症及某些感染性疾病的用途。 本文中提供一種液體調配物，其包括助溶劑及具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。 在一些實施例中，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合可以約0.5 wt.%至約7%、約1 wt.%至約3 wt.%或約1.5 wt.%至約2.5 wt.%的量存在於液體調配物中。舉例而言，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合可以約0.5 wt.%、1 wt.%、2 wt.%、3 wt.%、4 wt.%、5 wt.%、6 wt.%或約7 wt.%之量存在於液體調配物中。在一些實施例中，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合可以約2 wt.%之量存在於液體調配物中。 在一些實施例中，式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度為約5 mg/mL至約50 mg/mL、約15 mg/mL至約35 mg/mL，或約20 mg/mL至約30 mg/mL。舉例而言，式(I )化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在液體調配物中的濃度可為約5 mg/mL、10 mg/mL、15 mg/mL、20 mg/mL、25 mg/mL、30 mg/mL、35 mg/mL、40 mg/mL、45 mg/mL或約50 mg/mL。在一些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合可以約20 mg/mL之濃度存在於液體調配物中。 本文提供的調配物可以包括助溶劑，該助溶劑的作用是增強式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的溶解性。助溶劑是具有一或多個羥基的極性有機化合物。相較於助溶劑不存在時、式(I)化合物在類似pH範圍內的水相溶解，助溶劑亦能夠提高式(I)化合物(例如游離鹼)在水溶液中的濃度。助溶劑可以包括例如環糊精、乙二醇、甘油、聚乙二醇、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)或其組合。 在一些實施例中，環糊精可包括α-環糊精、β-環糊精衍生物、δ-環糊精衍生物、γ-環糊精，或其組合衍生物。舉例而言，助溶劑可包括環糊精。助溶劑可包括β-環糊精衍生物、γ-環糊精或其混合物。舉例而言，助溶劑可包括羥基烷基-γ-環糊精。在一些實施例中，助溶劑包括β-環糊精(包括羥基烷基-β-環糊精中的至少一者(例如羥基丙基-β-環糊精))或磺基烷基醚-β-環糊精(例如磺基丁醚-β-環糊精)。舉例而言，對於液體而言，助溶劑可包括羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精是CAVASOL® W7 HP (羥基丙基-β-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是KLEPTOSE® HP (羥基丙基-β-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAVAMAX® W7 (β-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAPTISOL® (磺基烷基醚-β-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAVASOL® W7 M (甲基-β-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAVASOL® W8 HP (羥基丙基-γ-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAVAMAX® W8 (γ-環糊精)。在一些實施例中，環糊精是CAVAMAX® W6 (α-環糊精)。 SEDDS是油、表面活性劑、溶劑及共溶劑/表面活性劑之各向同性混合物，其可用於改良高度親脂性藥物化合物之口服吸收。參見例如Tarate, B.等人，Recent Patents on Drug Delivery & Formulation (2014) 第8卷。 在一些實施例中，聚(乙二醇)分子是線性聚合物。直鏈PEG之分子量可以在約1,000 Da與約100,000 Da之間。舉例而言，本文中所用之直鏈PEG可具有約100,000 Da、95,000 Da、90,000 Da、85,000 Da、80,000 Da、75,000 Da、70,000 Da、65,000 Da、60,000 Da、55,000 Da、50,000 Da、45,000 Da、40,000 Da、35,000 Da、30,000 Da、25,000 Da、20,000 Da、15,000 Da、10,000 Da、9,000 Da、8,000 Da、7,000 Da、6,000 Da、5,000 Da、4,000 Da、3,000 Da、2,000 Da或1,000 Da之分子量。在一些實施例中，直鏈PEG之分子量在約1,000 Da與約50,000 Da之間。在一些實施例中，直鏈PEG之分子量在約1,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，直鏈PEG之分子量在約5,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，直鏈PEG之分子量在約5,000 Da與約20,000 Da之間。 在一些實施例中，聚(乙二醇)分子是分支鏈聚合物。分支鏈PEG之分子量可在約1,000 Da與約100,000 Da之間。舉例而言，本文中所用之分支鏈PEG可具有約100,000 Da、95,000 Da、90,000 Da、85,000 Da、80,000 Da、75,000 Da、70,000 Da、65,000 Da、60,000 Da、55,000 Da、50,000 Da、45,000 Da、40,000 Da、35,000 Da、30,000 Da、25,000 Da、20,000 Da、15,000 Da、10,000 Da、9,000 Da、8,000 Da、7,000 Da、6,000 Da、5,000 Da、4,000 Da、3,000 Da、2,000 Da或1,000 Da之分子量。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量是在約1,000 Da與約50,000 Da之間。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量是在約1,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量是在約5,000 Da與約40,000 Da之間。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量是在約5,000 Da與約20,000 Da之間。 在一些實施例中，助溶劑可以約5 wt.%至約35 wt.%、約10 wt.%至約25 wt.%、約10 wt.%至約20 wt.%或約13 wt.%至約17 wt.%之量存在於液體調配物中。舉例而言，助溶劑可以約5 wt.%、7 wt.%、10 wt.%、13 wt.%、15 wt.%、17 wt.%、20 wt.%、23 wt.%、26 wt.%、30 wt.%或約35 wt.%存在。在一些實施例中，助溶劑以約15 wt.%之量存在於液體調配物中。 可將緩衝液添加至液體調配物中以將調配物之pH調節至所要之pH。在一些實施例中，可以將調配物之pH調節至約2至約7、約2.5至約5.5或約3至約4之pH的量添加緩衝液。舉例而言，可以將調配物之pH調節至約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0或約7.0之pH的量添加緩衝液。在一些實施例中，可以將調配物之pH調節至約3.5之pH的量添加緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包括檸檬酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、順丁烯二酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液或其組合。在一些實施例中，緩衝液包括乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或其組合。在一些實施例中，緩衝液為檸檬酸鹽緩衝液。舉例而言，檸檬酸鹽緩衝液可包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀、七水合檸檬酸鈣或其混合物。緩衝液可包括單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，緩衝液包括二水合檸檬酸鈉。 在一些實施例中，緩衝液存在於液體調配物中的量是約0.1 wt.%至約5 wt.%、約0.3 wt.%至約4 wt.%、約0.5 wt.%至約3.5 wt.%、約0.6 wt.%至約3 wt.%、0.7 wt.%至約2.5 wt.%、約0.7 wt.%至約2.0 wt.%或約0.7 wt.%至約1.5 wt.%。舉例而言，緩衝液存在於液體調配物中的量可為約0.1 wt.%、0.3 wt.%、0.5 wt.%、0.7 wt.%、0.9 wt.%、1.1 wt.%、1.5 wt.%、2.0 wt.%、2.5 wt.%、3.0 wt.%、3.5 wt.%、4.0 wt.%或約5 wt.%。在一些實施例中，緩衝液存在於液體調配物中之量是約0.9 wt.%。 可將液體調配物之pH調節至所要之pH。在一些實施例中，可將調配物之pH調節至約2至約7、約2.5至約5.5或約3至約4之pH。舉例而言，可將調配物之pH調節至約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0或約7.0之pH。在一些實施例中，將調配物之pH調節至約3.5之pH。在一些此類實施例中，在將液體調配物之pH調節至所要pH的情況下，液體調配物包括鹼。在一些實施例中，鹼選自檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、氫氧化物或其組合。在一些實施例中，鹼包括乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或其組合。在一些實施例中，鹼包括檸檬酸鹽。舉例而言，檸檬酸鹽可包括以下中的至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀、七水合檸檬酸鈣或其混合物。鹼可包括單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，鹼包括二水合檸檬酸鈉。 在一些實施例中，鹼存在於液體調配物中的量是約0.1 wt.%至約5 wt.%、約0.3 wt.%至約4 wt.%、約0.5 wt.%至約3.5 wt.%、約0.6 wt.%至約3 wt.%、0.7 wt.%至約2.5 wt.%、約0.7 wt.%至約2.0 wt.%或約0.7 wt.%至約1.5 wt.%。舉例而言，鹼存在於液體調配物中的量可為約0.1 wt.%、0.3 wt.%、0.5 wt.%、0.7 wt.%、0.9 wt.%、1.1 wt.%、1.5 wt.%、2.0 wt.%、2.5 wt.%、3.0 wt.%、3.5 wt.%、4.0 wt.%或約5 wt.%。在一些實施例中，鹼存在於液體調配物中之量是約0.9 wt.%。舉例而言，檸檬酸鹽存在於液體調配物中的量是約0.1 wt.%至約5 wt.%、約0.3 wt.%至約4 wt.%、約0.5 wt.%至約3.5 wt.%、約0.6 wt.%至約3 wt.%、0.7 wt.%至約2.5 wt.%、約0.7 wt.%至約2.0 wt.%或約0.7 wt.%至約1.5 wt.%。在一些實施例中，檸檬酸鹽存在於液體調配物中的量可為約0.1 wt.%、0.3 wt.%、0.5 wt.%、0.7 wt.%、0.9 wt.%、1.1 wt.%、1.5 wt.%、2.0 wt.%、2.5 wt.%、3.0 wt.%、3.5 wt.%、4.0 wt.%或約5 wt.%。舉例而言，檸檬酸鹽存在於液體調配物中之量是約0.9 wt.%。 液體調配物可具有約2至約8、約2.5至約6、約3至約4或約3至約4之pH。舉例而言，液體調配物可具有約2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或約5之pH。在一些實施例中，調配物可具有約3.5之pH。 可將甜味劑添加至液體調配物中以使得其不太苦或適口或兩者。適於納入調配物中的甜味劑可包括天然甜味劑與人工甜味劑。在一些實施例中，甜味劑是人工甜味劑且可包括強或高強度甜味劑。通常使用強力甜味劑作為糖替代品或糖替代物，原因是其比糖甜很多倍，但是當添加至食物中時僅貢獻幾個卡路里至不產生卡路里。例示性強力甜味劑包括山梨糖醇、蔗糖、糖精(諸如糖精鈉)、賽克拉美(cyclamates)(諸如賽克拉美鈉)、阿斯巴甜糖(aspartame)、蔗糖素、索馬甜(thaumatin)及乙醯舒泛鉀(acesulfam K)。在一些實施例中，甜味劑是天然糖。舉例而言，本文提供的液體調配物中可使用糖類，諸如單醣、雙醣及多醣。糖類可包括木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的澱粉或玉米糖漿，及糖醇，諸如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油，及其組合。在一些實施例中，液體調配物進一步包含甜味劑。甜味劑可包括糖。舉例而言，甜味劑可包括蔗糖。舉例而言，甜味劑可為ORA-SWEET®，一種包括純化水、蔗糖、甘油、山梨糖醇及調味劑的甜味劑；其用檸檬酸及磷酸鈉緩衝；且用對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀防腐。甜味劑還可以包括強力甜味劑。強力甜味劑可以包括蔗糖素。舉例而言，甜味劑可為ORA-SWEET SF®，一種包括純化水、甘油、山梨糖醇、糖精鈉、三仙膠(xanthan gum)及調味劑的無糖甜味劑；用檸檬酸及檸檬酸鈉緩衝；且用對羥基苯甲酸甲酯(0.03%)、山梨酸鉀(0.1%)及對羥基苯甲酸丙酯(0.008%)防腐。 在一些實施例中，甜味劑包括蔗糖、甘油、山梨糖醇及調味劑中的一或多者。在一些此類實施例中，甜味劑進一步包括檸檬酸及磷酸鈉。在一些此類實施例中，甜味劑可包括防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀。舉例而言，甜味劑包括蔗糖、甘油、山梨糖醇、調味劑、檸檬酸、磷酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀。在一些實施例中，甜味劑包括甘油、山梨糖醇、糖精鈉、三仙膠及調味劑中的一或多者。在一些此類實施例中，甜味劑進一步包括檸檬酸及檸檬酸鈉。在一些此類實施例中，甜味劑可包括防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸鉀及對羥基苯甲酸丙酯。舉例而言，甜味劑可包括甘油、山梨糖醇、糖精鈉、三仙膠、調味劑、檸檬酸及檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯(0.03%)、山梨酸鉀(0.1%)及對羥基苯甲酸丙酯(0.008%)。 在一些實施例中，甜味劑存在於液體調配物中之量是約30 wt.%至約70 wt.%、約35 wt.%至約65 wt.%、約40 wt.%至約60 wt.%或約45 wt.%至約55 wt.%。舉例而言，甜味劑存在於液體調配物中的量可為約30 wt.%、35 wt.%、40 wt.%、45 wt.%、50 wt.%、55 wt.%、60 wt.%、65 wt.%或約70 wt.%。在一些實施例中，甜味劑存在於液體調配物中之量是約50 wt.%。 在一些實施例中，液體調配物進一步包含苦味遮蔽劑。苦味遮蔽劑可包括231a12天然遮蔽型香料(Abelei®)、231a39天然苦味遮蔽型香料(Abelei®)、天然苦味遮蔽香料(FONA®)，及FINATECH天然味覺改良型香料。 苦味遮蔽劑存在於液體調配物中之量可為約0.01 wt.%至約2 wt.%、約0.1 wt.%至約1.0 wt.%，或約0.2 wt.%至約0.5 wt.%。舉例而言，苦味遮蔽劑存在於液體調配物中之量可為約0.01 wt.%、0.1 wt.%、0.2 wt.%、0.3 wt.%、0.4 wt.%、0.5 wt.%、0.7 wt.%、1.0 wt.%、1.5 wt.%或2.0 wt.%。在一些實施例中，苦味遮蔽劑存在於中液體調配物之量是約0.4 wt.%。 液體調配物中可包括調味劑，以使得最終調配物基本上無苦味且具有適口的味覺。調味劑可包括以下中的至少一者：天然調味劑、天然果味劑、人工調味劑、人工果味劑、風味增強劑或其混合物。例示性調味劑可見於例如US CFR 21 § 172.515 (2015年4月1日)，該文獻以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，肉桂、樹莓、橙子、槭、奶油硬糖、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖漿、水果、漿果、香草、阿拉伯膠糖漿、古柯(coca)、巧克力-薄荷、野櫻桃、胡桃、毛網草、口香糖、葡萄柚、酸橙、棉花糖、瓜拿納(gurana)、咖啡、桃子、檸檬、茴香、杏子、蜂蜜、薄荷、冬青及櫻桃。在一些實施例中，調味劑可包括FONATECH®天然味覺改良型調味劑。調味劑存在於液體調配物中之量可為約0.01 wt.%至約2 wt.%、約0.01 wt.%至約0.1 wt.%，或約0.2 wt.%至約0.5 wt.%。舉例而言，調味劑的存在量可為約0.01 wt.%、0.1 wt.%、0.2 wt.%、0.3 wt.%、0.4 wt.%、0.5 wt.%、0.7 wt.%、1.0 wt.%、1.5 wt.%或2.0 wt.%。在一些實施例中，調味劑可以約0.5 wt.%之量存在於液體調配物中。 液體調配物還可以包括著色劑。 本文提供的液體調配物可由式( I ) 化合物之結晶形式製備。結晶形式可為式(I-HS)：

。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑及緩衝液。在一些實施例中，調配物具有約2.5至約5.5之pH。在一些實施例中，式(I)化合物具有約15 mg/mL至約35 mg/mL之濃度。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH且式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組合存在於液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。緩衝液可包括二水合檸檬酸鈉。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑及鹼。在一些實施例中，調配物具有約2.5至約5.5之pH。在一些實施例中，式( I ) 化合物具有約15 mg/mL至約35 mg/mL之濃度。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH且式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組合存在於液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。鹼可包括二水合檸檬酸鈉。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、緩衝液、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH且式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組合存在於液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。在一些實施例中，緩衝液包括二水合檸檬酸鈉。在一些實施例中，甜味劑包括蔗糖。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、鹼、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH且式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組合存在於液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。在一些實施例中，鹼包括二水合檸檬酸鈉。在一些實施例中，甜味劑包括蔗糖。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、緩衝液、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑，其中調配物具有約3至約4之pH。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、鹼、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑，其中調配物具有約3至約4之pH。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、緩衝液、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑，其中式(I)化合物在液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽或其組合、助溶劑、鹼、甜味劑、苦味遮蔽劑及調味劑，其中式(I)化合物在液體調配物中的濃度是約15 mg/mL至約35 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包含二水合檸檬酸鈉。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑。在一些實施例中，甜味劑包含蔗糖。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼。在一些實施例中，鹼包含二水合檸檬酸鈉。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑。在一些實施例中，甜味劑包含蔗糖。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑。在一些實施例中，調配物亦包括存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%之助溶劑(例如環糊精，諸如羥基丙基-β-環糊精)；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%之緩衝液(例如檸檬酸鹽緩衝液，諸如檸檬酸鈉)； (d)存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑(例如包含蔗糖的甜味劑或強力甜味劑)； (e)存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 (f)存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%之助溶劑(例如環糊精，諸如羥基丙基-β-環糊精)；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼(例如檸檬酸鹽，諸如檸檬酸鈉； (d)存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑(例如包含蔗糖的甜味劑或強力甜味劑)； (e)存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 (f)存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的羥基丙基-β-環糊精；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的檸檬酸鈉； (d)存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的蔗糖或強力甜味劑； (e)存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 (f)存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 本文亦提供一種液體調配物，其包括： (a)具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； (b)存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的羥基丙基-β-環糊精；及 (c)存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的二水合檸檬酸鈉； (d)存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的蔗糖或強力甜味劑； (e)存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 (f)存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑。在一些實施例中，調配物具有約3至約4之pH。在一些實施例中，式(I)化合物在液體調配物中之濃度是約20 mg/mL至約30 mg/mL。 在一些實施例中，液體調配物係由式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽製備。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽是硫酸氫鹽。在一些實施例中，液體調配物係由式(I)化合物之結晶形式製備。舉例而言，式( I ) 化合物之結晶形式可具有式( I - HS ) ：

。 在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)的特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)的特徵在於具有位於10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2及38.5±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。 在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有基本上如圖1或圖8中所示之XRPD圖案。 在一些實施例中，結晶形式展現了開始至約193℃至約205℃之最大值，如藉由差示掃描熱量測定法所量測。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)展現了約2.415 mW之熔融熱，如藉由差示掃描熱量測定法所量測。 本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法。該方法包括向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。 在一些實施例中，癌症導致吞嚥困難或難以吞嚥。舉例而言，癌症可為頭頸癌、口腔癌、咽喉癌或食道癌。在一些實施例中，癌症患者由於以下中的一或多者而出現難以吞嚥：喉、食道或口腔的纖維化；口腔或食道的感染(例如因輻射療法或化學療法)、喉或食道腫脹或變窄(例如因輻射療法或手術)；口腔、頜、喉或食道因手術而產生物理變化；黏膜炎，其是喉、食道或口腔的酸痛、疼痛或發炎；口乾症，通常稱為乾口(例如因輻射療法或化學療法)。 在一些實施例中，患者是嬰兒、兒童、青少年或老年患者。 在一些實施例中，患者患有吞嚥困難。吞嚥困難可為口咽吞嚥困難。口咽吞嚥困難可起因於癌症(例如某些癌症及一些癌症療法(諸如輻射)可導致難以吞嚥)、神經病症(例如某些病症(諸如多發性硬化症、肌肉萎縮症及帕金森氏病)可導致吞嚥困難)、神經損傷(例如影響一個人吞嚥能力的突發神經損傷，諸如中風所致或腦或脊髓損傷)，及咽憩室。 在一些實施例中，患者患有神經病症(例如某些病症(諸如多發性硬化症、肌肉萎縮症及帕金森氏病)可導致吞嚥困難)、神經損傷(例如影響一個人吞嚥能力的突發神經損傷，諸如中風所致或腦或脊髓損傷)及咽憩室。 本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症的方法，該患者患有吞嚥困難(例如難以吞嚥)。該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者。該方法進一步包括向該患者投與治療有效量之本文所述液體調配物。 在一些實施例中，吞嚥困難是口咽吞嚥困難。 本文亦提供一種治療患有吞嚥困難之有需要之患者的癌症的方法。該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者。方法進一步包括確定癌症是否由Trk激酶介導。若確定癌症由Trk激酶介導，則向該患者投與治療有效量之本文所述液體調配物。本文亦提供一種治療患有吞嚥困難之有需要之患者的癌症的方法。該方法包括鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者。方法進一步包括鑑別由Trk激酶介導的癌症，及向患者投與治療有效量之本文所述液體調配物。 在一些實施例中，吞嚥困難是口咽吞嚥困難。口咽吞嚥困難可起因於癌症(例如某些癌症及一些癌症療法(諸如輻射)可導致難以吞嚥)、神經病症(例如某些病症(諸如多發性硬化症、肌肉萎縮症及帕金森氏病)可導致吞嚥困難)、神經損傷(例如影響一個人吞嚥能力的突發神經損傷，諸如中風所致或腦或脊髓損傷)，及咽憩室。式 ( I ) 化合物之結晶形式 如本文所論述，液體調配物可由結晶形式之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(式I)、其醫藥學上可接受之鹽或其組合製備。在一些實施例中，結晶形式是結晶形式(I-HS)。 如圖1中所說明，在一些實施例中，結晶形式(I-HS)可藉由其X射線粉末繞射圖(XRPD)表徵。在得自Siemens的具有CuKα1、0.1540562 nm長的精細聚集密封管源的D5000 X射線繞射儀上，藉由以0.0200°2θ之步長及1秒之每步時間、在3°2θ與40°2θ之間掃描樣品來進行XRPD。在40 kV儀器電壓和40 mA電流設定下，有效掃描速度是0.0200°/s。在以下實驗條件下，使用具有2 mm尺寸的發散狹縫，在反射模式下分析樣品。 在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有如表1中所列之至少20個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案。表 1 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少8個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約15%的如表2中所列之峰。表 2 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少5個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約25%的峰，如表3中所列。表 3 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少4個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約30%的峰，如表4中所列。表 4 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在某些實施例中，結晶形式(I-HS)具有與如圖1中所示之XRPD圖案基本上相同的XRPD圖案。 在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約18.4、20.6、23.0及24.0之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.6、18.4、20.6、23.0及24.0之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.6、18.4、19.1、20.2、20.6、21.5、23.0及24.0之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.6、15.3、16.4、18.4、19.1、19.8、20.2、20.6、21.5、22.0、23.0、24.0、24.4、25.6、26.5、27.5、28.2、28.6、30.8及38.5之XRPD繞射峰(2θ度)。 在某些實施例中，結晶形式(I-HS)具有與如圖8中所示之XRPD圖案基本上相同的XRPD圖案。 在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有如表5中所列之至少20個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案。表 5 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少8個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約15%的如表6中所列之峰。表 6 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少5個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約25%的峰，如表7中所列。表 7 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有含有至少4個特徵峰(2θ度±0.3)的XRPD圖案，該XRPD圖案包含相對強度大於或等於約30%的峰，如表8中所列。表 8 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約18.5、20.7、23.2及24.1之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.8、18.5、20.7、23.2及24.1之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.8、18.5、19.2、20.3、20.7、21.6、23.2及24.1之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於約10.8、15.4、16.5、18.5、19.2、19.9、20.3、20.7、21.6、22.2、23.2、24.1、24.5、25.7、26.5、27.6、28.3、28.7、30.9及38.6之XRPD繞射峰(2θ度)。 在一些實施例中，鑒於圖1及8中所提供之XRPD圖案，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有如表9所示之XRPD峰(2θ度)。表 9 . 結晶形式 ( I - HS ) 之 XRPD 峰

在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)之特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)的特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)的特徵在於具有位於10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2及38.5±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。 應瞭解，結晶形式(I-HS)之X射線粉末繞射圖案之2θ值可因儀器而有略微差異且亦依賴於樣品製備之變化及批次變化，且因此所引述的值不應理解為絕對的。亦應瞭解，峰的相對強度可根據取向效應而變，因此本文中所包括之XRPD跡線所示的強度具有說明性且不希望用於絕對的比較。因此，應瞭解片語「如圖1或圖8中所示之基本上相同的XRPD圖案」意指就比較目的而言，圖1或圖8中所示之峰的至少90%存在。應瞭解，相對於圖1或圖8中所示之峰位，相對峰位可變化±0.3度。進一步應瞭解，就比較目的而言，允許峰強度相對於圖1及圖8中所示之峰強度存在一些變化。 圖2說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的同時熱重/差熱分析(TG/DTA)概況。為了分析，稱取約5 mg結晶形式(I-HS)置於敞開的鋁盤中且裝載至同時熱重/差熱分析儀(TG/DTA)中且在室溫下保持。接著以10℃/min之速率將樣品自25℃加熱至300℃，在此期間，記錄樣品重量的變化以及任何差熱事件。使用流速為100 cm³ /min的氮氣作為淨化氣體。結晶形式(I-HS)之TG/DAT概況顯示在27.4℃至182.4℃之間存在0.8%的初始重量損失，繼之在182.4℃至225.0℃之間存在4.9%重量損失(TG曲線)，亦視為DTA曲線中的吸熱線。此等重量損失可為材料之分解。 圖3說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的差示掃描熱量測定(DSC)概況。使用Seiko DSC6200差示掃描量熱計(裝備有冷卻器)對樣品進行DSC分析。稱取約5 mg結晶形式(I-HS)置於DSC鋁盤中且用刺穿型鋁蓋非密閉地密封。接著將樣品盤裝入Seiko DSC6200 (裝備有冷卻器)中，冷卻且保持在25℃下。一旦達到穩定的熱流反應，將樣品及參考物以10℃/min之掃描速率加熱至約270℃，同時監測所得熱流反應。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)具有基本上如圖3中所示之DSC溫譜圖。如本文所用，「基本上如圖3中所示」意指圖3中所示之吸熱事件的溫度可變化約±5℃。 如圖3中所示，結晶形式(I-HS)之DSC溫譜圖指示在介於122.9℃至152.8℃之間的基線中存在較小吸熱變化，隨後出現陡峭的吸熱線，該吸熱線對應於結晶形式(I-HS)在190.8℃之起始熔融溫度、197.9℃之峰值熔融溫度及2.415 mW之熔融熱的熔融。熔融吸熱線之後的轉變可能由熔融結晶形式(I-HS)之分解引起。 圖4A及4B說明根據一些實施例之結晶形式(I-HS)在(A)非偏振光及(B)偏振光下之偏光顯微術(PLM)影像。使用裝備有Motic相機及影像擷取軟體(Motic Images Plus 2.0)的Olympus BX50偏光顯微鏡測定結晶的存在(雙折射率)。使用20倍物鏡記錄所有影像。結晶形式(I-HS)當在偏光下檢查時展現雙折射，而不會展現明確的形態或聚結物。 圖5說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的動態蒸氣吸附(DVS)等溫線概況。在DVS量測中，經由改變濕度條件來使結晶形式(I-HS)之樣品循環以測定其吸濕性。使用表面測量系統DVS-1動態蒸氣吸附系統分析樣品。將約10 mg結晶形式(I-HS)置放於網狀蒸氣吸附秤盤中且裝載至動態蒸氣吸附秤中作為表面量測系統之一部分。以1分鐘時間間隔收集數據。使用氮氣作為載體氣體。使結晶形式(I-HS)的樣品經受以10%增量自20%至90%相對濕度(RH)之漸升式概況(ramping profile)，使樣品在各步驟維持直至達成穩定重量(完成99.5%的步驟)。在完成吸附循環之後，使用相同程序乾燥樣品，但一直降至0% RH且最後返回到起點20% RH。繪製吸附/解吸附循環期間之重量變化，從而測定樣品之吸濕性質。 如圖5中所示，結晶形式(I-HS)似乎無吸濕性。在吸附循環期間，在0%與90% RH之間，觀測到質量稍微增加約1.7%。另外，在吸附與解吸附循環之間觀測到極小的滯後。DVS分析(未圖示)後的結晶形式(I-HS)之XRPD圖案類似於圖1或圖29中所示的其DVS前XRPD圖案表示，結晶形式(I-HS)在DVS期間未發生變化。 圖6說明根據一個實施例之式I 化合物之結晶形式(I-HS)的紅外(IR)光譜分析概況。在Bruker ALPHA P光譜儀上進行IR光譜分析。將足夠的結晶形式(I-HS)材料置放於光譜儀之板中心上，使用4 cm^{- 1} 之解析度、16次掃描之背景掃描時間、16次掃描之樣品掃描時間獲得透射光譜，且收集4000 cm^{- 1} 至400 cm^{- 1} 之資料。結晶形式(I-HS)之所觀測IR光譜繪示於圖6中。 結晶形式(I-HS)具有的多種特性使其驚人地優於(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽(AM(HS))之非晶形式。舉例而言，結晶形式(I-HS)具有的特性促成其可製造性及商業產品之生產。如實例8所示，結晶形式(I-HS)的流動特性優於非晶型API (AM(HS))，如Carr's及Hausner指標所證明。舉例而言，結晶形式(I-HS)展現大於20%之Carr指標值。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)展現小於1.35的Hausner比率(例如約1.26至約1.34的值)。流動特性的差異可使得非晶型API的固體口服劑型的開發比結晶型API更難。 在加速穩定性研究中，結晶形式(I-HS)亦證明更佳的穩定性，該研究在LDPE袋中、在40℃/75% RH下進行五週。雖然AM (HS)或結晶形式(I-HS)在研究過程中均未展現化學雜質含量發生顯著變化，但研究確實揭示了結晶形式(I-HS)具有穩定的物理化學特性。另一方面，非晶型API轉化成結晶形式，根據XRPD、DSC、TGA、KF及偏光顯微術，該結晶形式基本上類似於結晶形式(I-HS)。另外，在穩定性測試過程中，非晶型API變成聚結粉末，流動特性降低。化合物之物理特性之此類變化(包括自非晶型材料變成結晶型材料)及/或儲存時流動性降低的聚結粉末使得基於非晶型化合物製造供患者使用的固體口服劑型幾乎不可能。然而，針對結晶形式(I-HS)所觀測到的特性與商業產品之所要特性(包括具有穩定物理與化學結構)一致。 如前文所提及的結晶形式(I-HS)無吸濕性。如本文所用，「非吸濕性」是指24至48小時之後，在25℃及80% RH下展現小於2%重量增加的化合物(參見例如實例10)。然而發現AM(HS)化合物在暴露於濕氣後潮解。鑒於此傾向，AM(HS)化合物的使用要求在儲存及製造期間高度注意操作，以防止形式發生此變化，而結晶形式(I-HS)不要求在API製造期間進行此類注意。亦預期針對濕氣的此穩定性會延及使用結晶形式(I-HS)所製備的任何固體口服劑型產品。 相對於非晶型API，結晶形式(例如I-HS)可提供改良之雜質概況。控制雜質概況的能力對於患者安全、開發可重複製造方法及在供人類使用之前符合管制機構之要求而言可為重要的。多晶型物之其他特性及特徵可見於美國申請案第14/943,014號中，該案以全文引用之方式併入本文中。 本文所提供之包括(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(式I )的液體調配物展現了Trk家族蛋白質酪胺酸激酶抑制，且可用於治療疼痛、發炎、癌症及某些感染性疾病。 一些實施例包括如本文所提供的液體調配物用於治療可藉由抑制TrkA、TrkB及/或TrkC激酶加以治療之病症及疾病(諸如TrkA、TrkB及/或TrkC介導性病狀，諸如本文所述的一或多種病狀，包括Trk相關癌症)的用途。在一些實施例中，液體調配物可適用於治療疼痛，包括慢性及急性疼痛。在一些實施例中，液體調配物可適用於治療多種類型的疼痛，包括發炎疼痛、神經痛、手術疼痛，及與癌症、手術及骨折有關的疼痛。另外，液體調配物可適用於治療發炎、活躍的及慢性神經退化性疾病，以及某些感染性疾病。 式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽形式或結晶形式(I-HS)充當TrkA、TrkB及/或TrkC抑制劑的能力可藉由如美國專利第8,513,263號(2013年8月20日頒予)中所揭示的實例A及B中所述的分析來證明，該專利以引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，本文中提供一種治療經診斷患有TRK相關癌症之患者的方法，包含向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。Trk家族的神經營養素受體TrkA、TrkB及TrkC (分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼)及其神經營養素配位體調節神經元之生長、分化及存活。NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量在多種類型腫瘤中的調節異常(諸如涉及NTRK激酶域之易位、涉及TRK配位體結合位點之突變、NTRK基因之擴增、Trk mRNA剪接變異體，及Trk自分泌/旁分泌信號傳導)已有描述且可導致腫瘤發生。最近，描述了一小群腺癌肺癌患者中存在NTRK1融合物² 。引起組成性活性TrkA、TrkB及TrkC融合蛋白產生的NTRK1、NTRK2及NTRK3易位具有致癌性且盛行於多種腫瘤類型中，包括肺腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤及其他。 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括野生型TrkA、TrkB或TrkC的過度表現(例如引起自分泌活化)。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括染色體區段的過度表現、活化、擴增或突變，該染色體區段包含NTRK1、NTRK2或NTKR3基因或其一部分。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或表現或活性或其含量的調節異常包括一或多種染色體易位或倒位，其分別產生NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合物。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常是基因易位的結果，其中所表現的蛋白質是融合蛋白，其含有來自非TrkA搭配物蛋白質及TrkA、非TrkB搭配物蛋白質及TrkB或非TrkC搭配物蛋白質及TrkC蛋白質的殘基，且分別包括最少的功能TrkA、TrkB或TrkC激酶域。 在一些實施例中，TrkA融合蛋白是表10中所示之TrkA融合蛋白之一，其中：表 10 . 例示性 TrkA 融合蛋白及癌症

^A Créancier等人，Cancer Lett. 365(1):107-111, 2015.J^B 美國專利申請公開案第2015/0315657號.^C 美國專利申請公開案第2015/0283132號.^D Egren等人，Cancer Res. 75(增刊15): 4793, 2015.^E 美國專利申請公開案第2015/0073036號.^F P.C.T.專利申請公開案第WO2015184443A1號.^G Haller等人，The Journal of pathology 238.5 (2016): 700-710.^H Wong等人，J Natl Cancer Inst 2016;108: djv307.^I Haller等人，J. Pathol. 238(5): 700-10.^J Wu等人，Mod Pathol. 2016 Apr;29(4):359-69.^K Konicek等人，Cancer research , 第76卷, 第14期, 增刊, 摘要編號: 2647; 美國癌症研究學會第107屆年會(107^th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research), AACR 2016. New Orleans, LA; 2016年4月16-20日.^L Drilon等人，Cancer research , 第76卷, 第14期, 增刊, 摘要編號: CT007; 美國癌症研究學會第107屆年會, AACR 2016. New Orleans, LA; 2016年4月16-20日. 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA蛋白中的一或多種缺失、插入或點突變。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括來自TrkA蛋白的一或多個殘基的缺失，引起TrkA激酶域的組成活性。在一些實施例中，缺失包括TrkA同功異型物2中的氨基酸303-377的缺失。 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK1基因中的至少一個點突變，其導致TrkA蛋白的產生，該TrkA蛋白相較於野生型TrkA蛋白具有一或多個胺基酸取代(參見例如表11中所列的點突變)。例示性野生型TrkA多肽是SEQ ID NO: 1，例示性野生型TrkB多肽是SEQ ID NO: 2，且例示性TrkC多肽是SEQ ID NO: 3。表 11 . 活化 TrkA 點突變 ^A

^A 參考TrkA序列是UniProtKB/Swiss-Prot: P04629.4，且可見於URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=0&RID=0 (SEQ ID NO. 1)^B Zhang等人，Blood 124(21):1682, 2014。突變發現於T細胞前淋巴細胞性白血病中。^C Park等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112(40):12492-12497, 2015。突變發現於結腸直腸癌中。^D Russo等人，Cancer Discov. Jan;6(1):36-44, 2016.^E PCT申請案第WO2016196141A1號.^F www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/56118210?report=genbank&log$= protalign&blast_rank=3&RID=0^G www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/59889558 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA mRNA之剪接變異，其產生經表現之蛋白質，該蛋白質是具有至少一個殘基缺失(相較於野生型TrkA蛋白)的TrkA替代剪接變異體，從而產生TrkA激酶域之組成活性。在一些實施例中，具有組成活性之TrkA的替代剪接形式具有外顯子8、9及11之缺失，產生缺失殘基192-284及393-398之經表現蛋白質；而TrkA同功異型物2在TrkA中具有外顯子10之缺失，或在編碼TrkA蛋白質之NTRK1基因中具有缺失，該TrkA蛋白質在跨膜域中具有75個氨基酸缺失(Reuther等人，Mol . Cell Biol . 20:8655-8666, 2000)。 經鑑別具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常的癌症(參見本文中引用的參考文獻且亦參見www.cancer.gov及www.nccn.org網站)包括： (A)其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括一或多種染色體易位或倒位、從而產生TrkA融合蛋白的癌症，例如包括：

(B)其中NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA蛋白中的一或多種缺失、插入或點突變的癌症，例如包括：

(C)其中NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括野生型TrkA之過度表現(自分泌活化)的癌症，例如包括：

在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括引起TrkB融合蛋白(例如表12中所示的TrkB融合蛋白之一)表現的易位。表 12 . 例示性 TrkB 融合蛋白及癌症

^A PCT專利申請公開案第WO 2015/183836A1號^B Drilon等人，Ann Oncol . 2016年5月;27(5):920-6.^C Yuzugullu等人，Cell Discov. 2: 16030, 2016.^D Ni等人，Neuro Oncol . 2017年1月;19(1):22-30.^E Lin等人，Neuro-Oncol , 第18卷, 增刊3, 第iii58頁, 摘要編號: HG-48; 第17屆國際兒科神經腫瘤學研討會(17^th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology), ISPNO 2016. Liverpool, UK, 2016年6月12日-2016年6月15日. 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK1基因中的至少一個點突變，其導致TrkB蛋白的產生，該TrkB蛋白相較於野生型TrkB蛋白具有一或多個胺基酸取代(參見例如表13中所列的點突變)。表 13 . 活化 TrkB 點突變 ^A

^A 參考TrkB序列是UniProtKB/Swiss-Prot: Q16620.1，且可見於URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2497560?report=genbank&log$=protalign&blast_rank=0&RID=0 (SEQ ID NO. 2)^B PCT申請案第WO2016196141A1號.^C Bonanno等人，Journal of Thoracic Oncology, 第11卷, 第4期, 增刊1, 第S67頁. 摘要編號: 28P; 第6屆歐洲肺癌會議(6^th European Lung Cancer Conference), ELCC 2016, Geneva, Switzerland.^D www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006171.2 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括引起TrkC融合蛋白(例如表14中所示的TrkC融合蛋白之一)表現的易位。表 14 . 例示性 TrkC 融合蛋白及癌症

^A Tannenbaum等人，Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 1: a000471, 2015.^B 美國專利申請公開案第2015/0315657號.^C Yeh等人，J Pathol . 240(3): 282-90, 2016^D Montalli等人，J Oral Pathol Med . doi: 10.1111/jop.12491, 2016^E Alassiri等人，Am J Surg Pathol., Aug;40(8):1051-61, 2016.^F Nagasubramanian等人，Pediatr Blood Cancer., Aug;63(8):1468-70, 2016.^G Chintakuntlawar等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016年5月;121(5):542-549.e1.^H 美國專利第US9511050B2號.^I 美國專利第US9447135B2號.^J Skalova等人，Modern Pathology 30, S27-S43, 2017.^K Hyrcza等人，第469卷, 增刊1, 第S17頁. 摘要編號: OFP-1997-7; 第31屆國際病理學學會國際大會及第28屆歐洲病理學學會大會(31^st International Congress of the International Academy of Pathology and the 28^th Congress of the European Society of Pathology), Cologne, Germany. 2016年9月25-29日.^L Sims等人，Journal of Immunotherapy of Cancer , 第4卷, 增刊1; 摘要編號: P280; 第31屆癌症免疫治療學會年會及相關規劃(31^st Annual Meeting and Associated Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer), SITC 2016. National Harbor, MD; 2016年11月9-13日.^K Roberts等人，Blood, 第128卷, 第22期. 摘要編號: 278, 第58屆美國血液學學會年會(58th Annual Meeting of the American Society of Hematology), ASH 2016. San Diego, CA, United States. 2016年12月3日-2016年12月6日.^M Pavlick等人，Pediatr Blood Cancer , doi: 10.1002/pbc.26433, 2017. 在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK1基因中的至少一個點突變，其導致TrkC蛋白的產生，該TrkC蛋白相較於野生型TrkC蛋白具有一或多個胺基酸取代(參見例如表15中所列的點突變)。表 15. 活化 TrkC 點突變 ^A

^A 參考TrkC序列是UniProtKB/Swiss-Prot: Q16288.2，且可見於URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/134035335?report=genbank&log$= protalign&blast_rank=0&RID=0 (SEQ ID NO. 3)^B Drilon等人，Ann Oncol. 2016年5月;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. 2016年2月15日電子公開.^C PCT申請案第WO2016196141A1號.^D www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001007157 在一些實施例中，已經鑑別出TRK相關癌症具有一或多個TRK抑制劑抗性突變，該等突變引起針對TRK抑制劑之抗性增強。TRK抑制劑抗性突變之非限制性實例列舉於表17-19中。表 17 . 例示性 TrkA 抗性突變

¹ Russo等人，Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib in Colorectal Cancer, Cancer Discov. Jan;6(1):36-44, 2016.表 18 . 例示性 TrkB 抗性突變

表 19 . 例示性 TrkC 抗性突變

¹ Drilon等人，What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC), Ann Oncol. 2016年5月;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. 2016年2月15日電子公開. 在一些實施例中，本文中提供一種治療經診斷患有Trk相關癌症之患者的方法，包含向該患者投與治療有效量之本文所提供液體調配物。舉例而言，Trk相關癌症可選自以下群組：非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、多形性神經膠母細胞瘤、急性骨髓性白血病、結腸直腸癌、大細胞神經內分泌癌瘤、前列腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、施皮茨癌症、乳頭狀甲狀腺癌、結腸癌、急性骨髓性白血病、胃腸基質腫瘤(GIST)(例如針對KIT/PDGFR/BRAF/SDH之GIST測試野生型)、肉瘤、兒科神經膠質瘤、肝內膽管癌、毛細胞型星形細胞瘤、較低級神經膠質瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、纖維肉瘤、腎瘤及乳癌。 在一些實施例中，Trk相關癌症選自以下群組：TRK相關癌症之非限制性實例包括：類施皮茨黑色素瘤、施皮茨腫瘤(例如轉移性施皮茨腫瘤)、非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌瘤(例如乳頭狀甲狀腺癌瘤(PTC))、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤(例如未分化肉瘤或成人軟組織肉瘤)、兒科神經膠質瘤、結腸直腸癌(CRC)、多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)、大細胞神經內分泌癌症(LCNEC)、甲狀腺癌、肝內膽管癌(ICC)、毛細胞型星形細胞瘤、較低級神經膠質瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、腺癌(例如肺腺癌)、唾液腺癌、分泌性乳癌、乳癌、急性骨髓性白血病、纖維肉瘤、腎瘤、黑色素瘤、支氣管癌、B細胞癌症、支氣管癌、口腔癌或咽癌、血液學組織癌症、子宮頸癌、胃癌、腎癌、肝癌、多發性骨髓瘤、卵巢癌、胰臟癌、唾液腺癌、小腸或闌尾癌、睪丸癌、膀胱癌、子宮或子宮內膜癌、發炎肌纖維母細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、食道-胃癌、皮膚癌、贅瘤(例如黑色素細胞贅瘤)、施皮茨痣、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、大細胞神經內分泌腫瘤、乳腺類似物分泌性癌瘤、非腮腺腺泡細胞癌瘤、骨癌及直腸癌瘤。 在一些實施例中，纖維肉瘤是嬰兒型纖維肉瘤。 在一些實施例中，Trk相關癌症是LMNAa-NTRK1融合物軟組織肉瘤或EVT6-NTRK3融合物乳頭狀甲狀腺癌。 在一些實施例中，如本文所述的液體調配物適用於治療兒科患者的Trk相關癌症。舉例而言，如本文所提供的液體調配物可用於治療嬰兒肉瘤、神經母細胞瘤、先天性中胚層腎瘤、低級腦神經膠質瘤及腦橋神經膠質瘤。 在一些實施例中，本發明提供的液體調配物與一或多種藉由相同或不同作用機制發揮作用的其他治療劑或療法的組合適用於治療Trk相關癌症。 在一些實施例中，其他治療劑選自以下之群組：受體酪胺酸激酶靶向治療劑，包括卡博替尼(cabozantinib)、克卓替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab)。 在一些實施例中，其他治療劑選自信號轉導路徑抑制劑，包括例如Ras-Raf-MEK-ERK路徑抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)或維羅非尼(vemurafenib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K路徑抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)或坦羅莫司(temsirolimus))及細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))。 在一些實施例中，其他治療劑選自以下之群組：細胞毒性化學治療劑，包括例如三氧化二砷、博萊黴素、卡巴利他索、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、道諾黴素、多西他賽、小紅莓、依託泊苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊立替康、洛莫司汀、甲胺喋呤、絲裂黴素C、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺及長春新鹼。 在一些實施例中，其他治療劑選自血管生成靶向療法之群組，包括例如阿柏西普及貝伐單抗。 在一些實施例中，其他治療劑選自免疫靶向劑之群組，包括例如阿地介白素(aldesleukin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、納武單抗(nivolumab)及西普亮塞-T (sipuleucel-T)。 在一些實施例中，其他治療劑選自具有針對下游Trk路徑之活性的藥劑，包括例如靶向NGF的生物藥劑，諸如NGF抗體及panTrk抑制劑。 在一些實施例中，其他治療劑或療法是放射療法，包括例如放射性碘療法、外部射束輻射及鐳223療法。 在一些實施例中，其他治療劑包括作為癌症標準照護療法之上文所列療法或治療劑中的任一者，其中癌症具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常。 偵測NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的方法包括例如偵測NTRK基因易位，例如使用螢光原位雜交(FISH)來偵測(例如如國際申請案第PCT/US2013/061211 PCT/US2013/057495號中所述，該案以引用的方式併入本文中)。 在一些實施例中，本文中提供一種治療患者之癌症(例如Trk相關癌症)的方法，包含向該患者投與如本文所提供的液體調配物與至少一種其他療法或治療劑的組合。在一些實施例中，至少一種其他療法或治療劑選自放射療法(例如放射性碘療法、外部射束輻射或鐳223療法)、細胞毒性化學治療劑(例如三氧化二砷、博萊黴素(bleomycin)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、道諾黴素(daunorubicin)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊立替康、洛莫司汀、甲胺喋呤、絲裂黴素C、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺(temozolomide)或長春新鹼)、酪胺酸激酶靶向治療劑(例如阿法替尼(afatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西妥昔單抗、克卓替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕尼單抗、帕妥珠單抗、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)或曲妥珠單抗)、細胞凋亡調節劑及信號轉導抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、哌立福新(perifosine)、雷帕黴素(rapamycin)、索拉非尼(sorafenib)、坦羅莫司(temsirolimus)、曲美替尼(trametinib)或維羅非尼(vemurafenib))、免疫靶向療法(例如阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α-2b、伊匹單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗、納武單抗、潑尼松或西普亮塞-T)及血管生成靶向療法(例如阿柏西普或貝伐單抗)，其中如本文所提供之液體調配物之量與有效治療所述癌症的其他療法或治療劑組合。 在一些實施例中，其他治療劑是不同的Trk抑制劑。在一些實施例中，靶向受體酪胺酸激酶的治療劑是展現TRK抑制活性的多重激酶抑制劑(例如靶向TRK的治療抑制劑)。在一些實施例中，靶向TRK的治療抑制劑選擇性針對TRK激酶。例示性TRK激酶抑制劑可展現小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM的針對TRK激酶之抑制活性(IC₅₀ )，如本文所述的分析所量測。在一些實施例中，TRK激酶抑制劑可展現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對TRK激酶的抑制活性(IC₅₀ )，如分析中所量測。舉例而言，TRK抑制劑分析可為美國專利第8,933,084號中所提供的任一種分析(例如實例A或B)。 受體酪胺酸激酶(例如Trk)靶向治療劑之非限制性實例包括阿法替尼、卡博替尼、西妥昔單抗、克卓替尼、達拉菲尼、恩曲替尼、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來他替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、帕尼單抗、帕妥珠單抗、舒尼替尼、曲妥珠單抗、1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、TPX-0005及TSR-011。其他Trk靶向治療劑包括以下文獻中所述的彼等治療劑：美國專利第8,450,322號、第8,513,263號、第8,933,084號、第8,791,123號、第8,946,226號、第8,450,322號、第8,299,057號及第8,912,194號；美國公開案第2016/0137654號；第2015/0166564號；第2015/0051222號；第2015/0283132號及第2015/0306086號；國際公開案第WO 2010/033941號、第WO 2010/048314號、第WO 2016/077841號、第WO 2011/146336號、第WO 2011/006074號、第WO 2010/033941號、第WO 2012/158413號、第WO 2014078454號、第WO 2014078417號、第WO 2014078408號、第WO 2014078378號、第WO 2014078372號、第WO 2014078331號、第WO 2014078328號、第WO 2014078325號、第WO 2014078323號、第WO 2014078322號、第WO 2015175788號、第WO 2009/013126號、第WO 2013/174876號、第WO 2015/124697號、第WO 2010/058006號、第WO 2015/017533號、第WO 2015/112806號、第WO 2013/183578號；及第WO 2013/074518號，以上所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。 Trk抑制劑之其他實例可見於美國專利第8,637,516號、國際公開案第WO 2012/034091號、美國專利第9,102,671號、國際公開案第WO 2012/116217號、美國公開案第2010/0297115號、國際公開案第WO 2009/053442號、美國專利第8,642,035號、國際公開案第WO 2009092049號、美國專利第8,691,221號、國際公開案第WO2006131952號，以上所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer Chemother . Pharmacol . 75(1):131-141, 2015中所述的GNF-4256；及ACS Med . Chem . Lett . 3(2):140-145, 2012中所述的GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。 Trk抑制劑之其他實例包括美國公開案第2010/0152219號、美國專利第8,114,989號及國際公開案第WO 2006/123113號中所揭示的彼等抑制劑，以上所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer 117(6):1321-1391, 2011中所述的AZ623；Cancer Biol . Ther . 16(3):477-483, 2015中所述的AZD6918；Cancer Chemother . Pharmacol . 70:477-486, 2012中所述的AZ64；Mol . Cancer Ther . 8:1818-1827, 2009中所述的AZ-23 ((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；及AZD7451；該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。 Trk抑制劑可包括美國專利第7,615,383號；第7,384,632號；第6,153,189號；第6,027,927號；第6,025,166號；第5,910,574號；第5,877,016號；及第5,844,092號中所述的彼等抑制劑，該等專利各自以全文引用的方式併入本文中。 Trk抑制劑之其他實例包括Int . J . Cancer 72:672-679, 1997中所述的CEP-751；Acta Derm . Venereol . 95:542-548, 2015中所述的CT327；國際公開案第WO 2012/034095號中所述的化合物；美國專利第8,673,347號及國際公開案第WO 2007/022999號中所述的化合物；美國專利第8,338,417號中所述的化合物；國際公開案第WO 2016/027754號中所述的化合物；美國專利第9,242,977號中所述的化合物；美國公開案第2016/0000783號中所述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺)，如PLoS One 9:e95628, 2014中所述；國際公開案第WO 2011/133637號中所述的化合物；美國專利第8,637,256號中所述的化合物；Expert . Opin . Ther . Pat . 24(7):731-744, 2014中所述的化合物；Expert Opin . Ther . Pat . 19(3):305-319, 2009中所述的化合物；經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪，例如GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，如ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中所述；GTx-186及其他，如PLoS One 8(12):e83380, 2013中所述；K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二吖㖕-1-酮)，如Mol . Cell Biochem . 339(1-2):201-213, 2010中所述；4-胺基吡唑基嘧啶，例如AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J . Med . Chem . 51(15):4672-4684, 2008中所述；PHA-739358 (達魯舍替(danusertib))，如Mol . Cancer Ther . 6:3158, 2007中所述；Gö 6976 (5,6,7,13-四氫13-甲基-5-側氧基-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J . Neurochem . 72:919-924, 1999中所述；GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亞甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE 115:117, 2010中所述；米西西尼(milciclib)(PHA-848125AC)，如J . Carcinog . 12:22, 2013中所述；AG-879 ((2E)-3-[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代醯胺)；艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(環丙烷碳醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；卡博替尼(cabozantinib)(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；來他替尼(lestaurtinib)((5S,6S,8R)-6-羥基-6-(羥基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氫-5H-16-氧雜-4b,8a,14-三氮雜-5,8-亞甲基二苯并[b,h]環辛并[jkl]環戊并[e]-as-二環戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(dovatinib)(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸酯水合物)；斯特替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(regorafenib)(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物)；及VSR-902A；所有上述參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。 Trk抑制劑充當TrkA、TrkB及/或Trk C抑制劑的能力可使用美國專利第8,513,263號的實例A及B中所述的分析加以測試，該專利以引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，信號轉導路徑抑制劑包括Ras-Raf-MEK-ERK路徑抑制劑(例如畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、恩考非尼(encorafinib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)及維羅非尼(vemurafenib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K路徑抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦羅莫司(temsirolimus))，及其他激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡普尼布(capmatinib)、達魯舍替(danusertib)、依魯替尼(ibrutinib)、米西西尼(milciclib)、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736 ((R)-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H-吡唑并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮呯-8-基]-環己烷乙醯胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108及TG101209 (N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺)。 檢查點抑制劑之非限制性實例包括伊匹單抗、曲美單抗、納武單抗、皮立珠單抗、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559 (MDX-1105)、AMP-224及派立珠單抗。 在一些實施例中，細胞毒性化學治療劑係選自三氧化二砷、博萊黴素、卡巴利他索、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、道諾黴素、多西他賽、小紅莓、依託泊苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊立替康、洛莫司汀、甲胺喋呤、絲裂黴素C、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺及長春新鹼。 血管生成靶向療法之非限制性實例包括阿柏西普及貝伐單抗。 在一些實施例中，免疫靶向劑係選自阿地介白素、干擾素α-2b、伊匹單抗、拉立珠單抗、納武單抗、潑尼松及西普亮塞-T。 放射療法之非限制性實例包括放射性碘療法、外部射束輻射及鐳223療法。 其他激酶抑制劑包括以下文獻中所述的彼等抑制劑：例如美國專利第7,514,446號；第7,863,289號；第8,026,247號；第8,501,756號；第8,552,002號；第8,815,901號；第8,912,204號；第9,260,437號；第9,273,051號；美國公開案第2015/0018336號；國際公開案第WO2007/002325號；第WO2007/002433號；第WO2008/080001號；第WO2008/079906號；第WO2008/079903號；第WO2008/079909號；第WO2008/080015號；第WO2009/007748號；第WO2009/012283號；第WO2009/143018號；第WO2009/143024號；第WO2009/014637號；第2009/152083號；第WO2010/111527號；第WO2012/109075號；第WO2014/194127號；第WO2015/112806號；第WO2007/110344號；第WO2009/071480號；第WO2009/118411號；第WO2010/031816號；第WO2010/145998號；第WO2011/092120號；第WO2012/101032號；第WO2012/139930號；第WO2012/143248號；第WO2012/152763號；第WO2013/014039號；第WO2013/102059號；第WO2013/050448號；第WO2013/050446號；第WO2014/019908號；第WO2014/072220號；第WO2014/184069號；及第WO2016/075224號，以上所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。 激酶抑制劑之其他實例包括以下文獻中所述的彼等抑制劑：例如WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO /2015/017533；WO 2014/160521；及WO 2014/011900，其中的每一者以全文引用之方式併入本文中。 又其他額外治療劑包括RET抑制劑，諸如以下文獻中所述之彼等抑制劑：例如美國專利第8,299,057號；第8,399,442號；第8,937,071號；第9,006,256號；及第9,035,063號；美國公開案第2014/0121239號；第2011/0053934號；第2011/0301157號；第2010/0324065號；第2009/0227556號；第2009/0130229號；第2009/0099167號；第2005/0209195號；國際公開案第WO 2014/184069號；第WO 2014/072220號；第WO 2012/053606號；第WO 2009/017838號；第WO 2008/031551號；第WO 2007/136103號；第WO 2007/087245號；第WO 2007/057399號；第WO 2005/051366號；及第WO 2005/044835號；及J . Med . Chem . 2012, 55(10), 4872-4876。 此等額外治療劑可與如本文所提供的作為相同或單獨劑型之一部分的液體調配物一起經由相同或不同的投藥途徑且按照相同或不同的投藥時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務來投與。 本文亦提供(i)用於治療有需要之患者的癌症(例如Trk相關癌症)的醫藥組合，其包含(a)如本文所提供的液體調配物、(b)其他治療劑及(c)視情況存在之至少一種額外添加劑，其同時、分開或依序用於治療腫瘤疾病，其中如本文所提供的液體調配物及其他治療劑的量合起來有效治療所述癌症；(ii)包含此組合的醫藥組合物；(iii)此組合用於製備供治療癌症(例如Trk相關癌症)用之藥劑的用途；及(iv)包含同時、分開或依序使用的呈組合製劑形式之此組合的商業包裝或產品；及治療有需要之患者之癌症(例如Trk相關癌症)的方法。 亦提供治療經鑑別或診斷而患有Trk相關癌症(例如本文所述或此項技術中已知的任一種Trk相關癌症)之個體(例如經由使用管制機構核准(例如FDA核准)的用於鑑別個體或來自個體之活檢樣品中之NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量出現調節異常的套組已鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體)的方法，該等方法包括向個體投與治療有效量之如本文所提供的液體調配物。亦提供如本文所提供的液體調配物，其用於治療經鑑別或診斷而患有Trk相關癌症(例如本文所述或此項技術中已知的任一種Trk相關癌症)之個體(例如經由使用管制機構核准(例如FDA核准)的用於鑑別個體或來自個體之活檢樣品中之NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量出現調節異常的套組已鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體)中的Trk相關癌症。亦提供如本文所提供之液體調配物用於製造供治療個體之Trk相關癌症之藥劑的用途，該個體經鑑別或診斷而患有Trk相關癌症(例如本文所述或此項技術中已知的任一種Trk相關癌症)(例如經由使用管制機構核准(例如FDA核准)的用於鑑別個體或來自個體之活檢樣品中出現NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的套組已鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體)。 亦提供治療個體(例如懷疑患有Trk相關癌症之個體、呈現Trk相關癌症之一或多種症狀的個體，或產生Trk相關癌症之風險升高的個體)的方法，包括對自個體獲得的樣品進行分析(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH，或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)的套組)以確定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，及向經測定具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的個體投與(例如特定地或選擇性地投與)治療有效量之如本文所提供液體調配物。本文中描述了可用於此等方法中的其他分析、非限制性分析。在此項技術中亦已知其他分析。亦提供如本文所提供的液體調配物用於治療個體之Trk相關癌症的用途，該個體經由如下步驟鑑別或診斷患有Trk相關癌症：對自個體獲得的樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)的套組)以確定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，其中NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的存在鑑別出該個體患有Trk相關癌症。亦提供如本文所提供的液體調配物用於製造供治療個體之Trk相關癌症之藥劑的用途，該個體經由如下步驟鑑別或診斷患有Trk相關癌症：對自個體獲得的樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)的套組)以確定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，其中NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的存在鑑別出該個體患有Trk相關癌症。本文所述之任一種方法或用途的一些實施例進一步包括記錄個體的臨床記錄(例如電腦可讀媒體)，經由執行分析確定具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的個體應該投與如本文所提供的液體調配物。 在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有其中NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量出現調節異常的癌症(例如如使用管制機構核准(例如FDA核准)的分析或套組所測定)。在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體患有對NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤(例如如使用管制機構核准的分析或套組所測定)。在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體可為患有腫瘤的個體，該腫瘤對NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常呈陽性(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)的分析或套組鑑別呈陽性)。在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體可為腫瘤具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常(例如其中腫瘤使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組或分析鑑別如此)的個體。在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體懷疑患有Trk相關癌症。在本文所述之任一種方法或用途的一些實施例中，個體的臨床記錄指示該個體患有腫瘤，該腫瘤具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常(且臨床記錄視情況指示該個體應該用本文提供之任一種組合物治療)。 亦提供治療個體之方法，包括將治療有效量之如本文所提供的液體調配物投與個體，該個體的臨床記錄指示該個體具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常。亦提供如本文所提供的液體調配物用於製造供治療個體之Trk相關癌症之藥劑的用途，該個體的臨床記錄指示該個體具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常。亦提供如本文所提供的液體調配物用於製造供治療個體之Trk相關癌症之藥劑的用途，該個體的臨床記錄指示該個體具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常。此等方法及用途之一些實施例可進一步包括：對自個體獲得之樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組)以判定該個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，以及將該個體已鑑別具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的資訊記錄於個體臨床檔案(例如電腦可讀媒體)中的步驟。 亦提供針對個體選擇療法的方法(例如活體外方法)，包括選擇包括以下之療法：將治療有效量之如本文所提供的液體調配物投與經鑑別或診斷患有Trk相關癌症(例如本文所述或此項技術中已知的任一種Trk相關癌症)的個體(例如已經由使用管制機構核准(例如FDA核准)之用於鑑別個體或來自個體之活檢樣品之NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的套組鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體)。一些實施例可進一步包括將所選療法投與經鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體。一些實施例可進一步包括如下步驟：對自個體獲得的樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH、或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組)以判定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，以及鑑別或診斷經測定具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的個體患有Trk相關癌症。 亦提供針對個體選擇療法的方法，包括投與治療有效量之如本文所提供的液體調配物，其中方法包括如下步驟：對自個體獲得的樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH或雙重融合FISH分析的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組)以判定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，以及鑑別或診斷經測定具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的個體患有Trk相關癌症，以及選擇包括以下之治療療法：將治療有效量之如本文所提供的液體調配物投與經鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體。一些實施例進一步包括將所選療法投與經鑑別或診斷患有Trk相關癌症的個體。 亦提供針對個體選擇療法的方法，包括投與治療有效量之如本文所提供的液體調配物，包括選擇、鑑別或診斷患有Trk相關癌症之個體，及針對個體選擇包括投與治療有效量之如本文所提供之液體調配物的療法。在一些實施例中，鑑別或診斷患有Trk相關癌症之個體可包括如下步驟：對自個體獲得的樣品進行分析(例如活體外分析)(例如使用下一代定序、免疫組織化學、分隔式FISH或雙重融合FISH的分析)(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組)以判定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常，及鑑別或診斷經測定具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的個體患有Trk相關癌症。在一些實施例中，選擇療法可以用作臨床研究的一部分，包括投與Trk相關癌症之各種療法。 在本文所述之任一種之方法或用途的一些實施例中，使用樣品(例如來自個體(例如懷疑患有Trk相關癌症之個體、具有Trk相關癌症之一或多種症狀的個體，及/或產生Trk相關癌症之風險增強的個體)的生物樣品或活檢樣品(例如石蠟包埋的活檢樣品))用於判定個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常的分析可包括例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分隔式FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法，及基於PCR之擴增(例如RT-PCR)。如此項技術中熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記的核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析可使用此項技術中已知之其他偵測方法偵測NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量之調節異常(參見例如本文中引用的參考文獻)。 在一些實施例中，如本文所提供的液體調配物適用於治療慢性及急性疼痛，包括與癌症、手術及骨折有關的疼痛。如本文所提供的液體調配物可適用於治療多種類型的疼痛，包括發炎疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折有關的疼痛。如本文所提供的液體調配物亦可適用於治療癌症，包括神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌及結腸直腸癌。如本文所提供的液體調配物亦適用於治療發炎及某些感染性疾病。另外，如本文所提供的液體調配物亦可用於治療間質性膀胱炎(IC)、疼痛性膀胱症候群(PBS)、尿失禁、哮喘、厭食症、異位性皮膚炎及牛皮癬。如本文所提供的液體調配物亦可用於藉由阻斷Sp35-TrkA相互作用而促進髓鞘形成、神經元存活及寡樹突神經膠質細胞分化來治療脫髓鞘及髓鞘形成障礙。如本文所提供的液體調配物可適用於治療多種類型的疼痛，包括發炎疼痛、神經痛、手術疼痛及與癌症有關的疼痛。如本文所提供的液體調配物可適用於治療骨骼相關疾病(諸如涉及骨骼再吸收的彼等疾病)。骨骼相關疾病之實例包括轉移性骨骼疾病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及牙周病。骨質疏鬆可歸因於(1)女性閉經；(2)男性或女性衰老；(3)兒童期及青春期期間的骨骼生長次最佳，導致未能達到最高骨質；及/或(4)其他疾病病狀、飲食障礙、藥物及/或醫學治療繼發的骨質流失。可根據本文所提供之方法治療的其他溶骨疾病更具局域化。一個特定實例是轉移性腫瘤誘發性骨質溶解。在此情況下，骨骼癌症或骨骼轉移誘發局域化骨質溶解，其導致疼痛、骨脆弱及骨折。此類局域化骨質溶解亦允許腫瘤生長得更大，此藉由在骨骼中為腫瘤產生更大空間且自骨基質釋放生長因子來達成。目前已知可引起腫瘤誘發性骨質溶解的癌症包括血液學惡性病(例如骨髓瘤及淋巴瘤)及實體腫瘤(例如乳房、前列腺、肺、腎及甲狀腺)，以上所有者的治療均涵蓋於本發明中。如本文所用，術語治療包括現有病狀之預防以及治療。 因此，本文亦提供一種治療有需要之個體之疾病或醫學病狀的方法，其中該疾病或病狀可用TrkA及/或TrkB抑制劑治療(例如Trk相關癌症)，該方法包含向該個體投與有效治療或預防所述病症之量的如本文所提供液體調配物。在一個特定實施例中，本文中提供治療哺乳動物之疼痛、癌症、發炎、神經退化性疾病或克氏錐蟲感染的方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。在另一個實施例中，本文中提供一種治療哺乳動物之溶骨疾病的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之如本文所提供液體調配物。 如本文所提供的液體調配物可與一或多種藉由相同或不同作用機制起作用的其他藥物組合使用。此類聯合療法可藉由同時、依序或分別投與個別治療組分之方式達成。實例包括消炎化合物，類固醇(例如地塞米松、可的松(cortisone)及氟替卡松(fluticasone))、鎮痛劑(諸如NSAID)(例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛及酮基布洛芬)，及類鴉片(諸如嗎啡鹼)，及化學治療劑。 在醫學腫瘤學領域中，常規實務為使用不同治療形式之組合來治療各癌症患者。在醫學腫瘤學中，此類聯合療法中之除本文所提供組合物之外的其他組分可為例如手術、放射療法、化學療法、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。式(I)化合物因此亦可適用作癌症療法的佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑(例如藉由相同或不同作用機制起作用的化學治療劑)組合使用。 因此，如本文所提供的液體調配物可與一或多種選自以下的藥劑組合投與：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞生長抑制劑、抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑，及戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。 在本文所述任何方法的一些實施例中，本文提供的液體調配物與治療有效量之至少一種其他治療劑組合投與，該至少一種其他治療劑選自一或多種其他療法或治療劑(例如化學治療劑)。 其他治療劑之非限制性實例包括：其他受體酪胺酸激酶靶向治療劑(例如TRK激酶抑制劑)、激酶靶向治療劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑及放射療法。 在本文所述之治療方法中，本文提供的液體調配物可特別適用於治療吞嚥困難(例如難以吞嚥)的個體。舉例而言，本文提供的液體調配物可適用於治療口咽吞嚥困難之個體之癌症的方法中。 在本文所揭示化合物具有至少一個對掌性中心的情況下，化合物相應地可以對映異構體之形式存在。在化合物具有兩個對掌性中心的情況下，化合物可另外以非對映異構體之形式存在。亦即，式I化合物除具有藉由命名「(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽」所指定的所要組態(下文中稱為(S,R)異構體)之外，亦可以少量的異構體(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽(下文中稱為(R,R)異構體)存在且/或亦可以少量的(S)-N-(5-((S)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽(下文中稱為(S,S)異構體)存在，且/或可以少量的異構體(R)-N-(5-((S)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽(下文中稱為(R,S)異構體)。應瞭解所有此類異構體及其混合物均涵蓋於本發明範疇內。較佳的是，其中化合物以(S,R)異構體存在，(S,R)異構體以大於或等於約80%之過量、更較佳以大於或等於約90%之過量、仍更較佳以大於或等於約95%之過量、仍更較佳以大於或等於約98%之過量、更較佳以大於或等於約99%之過量存在。 應瞭解結晶形式(I-HS)含有兩個不對稱中心且因此可以異構體混合物形式(諸如外消旋或非對映異構體混合物)或以對映異構性純形式製備及分離。在立體化學結構藉由實心楔形或虛線指定、從而代表特定組態的情況下，則彼立體異構體如此指定及定義。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之所要生物活性且展現最小非所要毒理學效應的鹽。此等醫藥學上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由分別使游離酸或游離鹼形式之純化化合物分別與適合鹼或酸反應來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽可優於相應游離鹼或游離酸，原因在於此類鹽使分子得到更大穩定性或溶解性，從而有利於調配成劑型。鹼性化合物通常能夠藉由用適合酸處理而形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。適合酸包括醫藥學上可接受之無機酸及醫藥學上可接受之有機酸。代表性醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙烯酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對胺基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、丹寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依託酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、對胺基苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽及2,5-二羥基苯甲酸鹽。 除非另外說明，否則如本文所用，術語「分離形式」應意謂化合物以自具有其他化合物的任何固體混合物、溶劑系統或生物環境中分離的形式存在。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)以分離形式存在。 除非另外說明，否則如本文所用，術語「基本上純形式」應意謂經分離化合物或結晶形式中的雜質莫耳百分比小於約5莫耳%，較佳小於約2莫耳%，更佳小於約0.5莫耳%，最佳小於約0.1莫耳%。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)以基本上純形式存在。 除非另外說明，否則如本文所用，術語「基本上不含其他非晶型、多晶型或結晶形式」當用於描述結晶形式(I-HS)時應意謂結晶形式(I-HS)之經分離鹼之其他非晶型、多晶型或結晶形式的莫耳百分比小於約5莫耳%，較佳小於約2莫耳%，更佳小於約0.5莫耳%，最佳小於約0.1莫耳%。在一些實施例中，結晶形式(I-HS)係以基本上不含其他非晶型、多晶型或結晶形式的形式存在。 術語「多晶型」及「多晶形式」是指單一化合物之不同結晶形式。亦即，多晶型物是共享相同分子式的不同固體，然而各多晶型物可以具有不同的固態物理特性。因此，單一化合物可產生多種多晶形式，其中各種形式具有不同且獨特的固態物理特性，諸如不同的溶解概況、溶解速率、熔點溫度、流動性及/或不同的X射線繞射峰。物理特性差異會影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(對於調配物及產物製造而言可具有重要作用)，及溶解速率(其可為生物可用性的重要因素)。用於表徵多晶形式的技術包括(但不限於) X射線粉末繞射測定法(XRPD)、差示掃描熱量測定法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、單晶X射線繞射測定法(XRD)、振動光譜法(例如紅外(IR)及拉曼光譜法)、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微法、熱載台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度測量、溶解量測、元素分析及卡爾-費歇爾分析(Karl Fischer analysis)。 術語「非晶型」意謂呈固態的固體是非結晶狀態。非晶型固體是無序的分子排列且因此具有不可辨識的晶格或單位晶胞且因此具有無法定義的長程有序。固體之固態形式可藉由偏光顯微術、X射線粉末繞射(「XRPD」)、差示掃描熱量測定法(「DSC」)或熟習此項技術者已知的其他標準技術測定。 除非另外說明，否則如本文所用，術語「治療」及其類似形式應包括出於對抗疾病、病狀或病症之目的，對個體或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人類)之管理及照護，且包括投與所揭示之化合物以緩解症狀或併發症，或降低疾病、病狀或病症之進展。 除非另外說明，否則如本文所用，術語「預防」應包括(a)減小一或多種症狀之頻率；(b)降低一或多種症狀之嚴重程度；(c)延遲或避免其他症狀出現；及/或(d)延遲或避免病症或病狀出現。 如本文所用，術語「Trk相關癌症」應定義為包括與NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常(例如本文所述之NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之任一種類型的調節異常)有關或具有該調節異常的癌症。Trk相關癌症之非限制性實例描繪於本文中。 如本文所用，術語「疼痛」應定義為包括急性、慢性、發炎及神經痛，包括糖尿病性神經病變。另外，疼痛可在中樞介導，在周邊介導，由結構性組織損傷引起，由軟組織損傷引起或由漸進性疾病引起。任何在中樞被介導、在周邊被介導、結構性組織損傷、軟組織損傷或漸進性疾病相關的疼痛可為急性或慢性的。 除非另外說明，否則如本文所用，疼痛應包括發炎疼痛、在中樞被介導的疼痛、在周邊被介導的疼痛、內臟痛、結構性相關疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關疼痛、漸進性疾病相關疼痛、神經痛、急性損傷所致的急性疼痛、創傷所致的急性疼痛、手術所致的急性疼痛、頭痛、牙痛、背痛(較佳為下背痛)、神經病變性病狀所致的慢性疼痛及中風後病狀所致的慢性疼痛。 一些實施例包括用於治療疼痛的方法，其中疼痛是急性疼痛。一些實施例包括用於治療疼痛的方法，其中疼痛是慢性疼痛。一些實施例包括用於治療疼痛的方法，其中疼痛是神經痛，包括糖尿病性神經病變。一些實施例包括用於治療疼痛的方法，其中疼痛是發炎疼痛。 在一些實施例中，該疼痛係選自由以下組成之群：骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉纖維疼痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、動物咬傷(諸如狗咬傷、貓咬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷及其類似咬傷)、神經性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、疥瘡、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩組織炎、灼性神經痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周邊神經炎、多發性神經炎、殘肢疼痛、幻肢痛、手術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經痛、夏科氏疼痛(Charcot's pain)、反射性交感神經失養症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、異常性股痛、口腔灼熱症候群、疱疹後神經痛、三叉神經痛、周邊神經病變、雙側周邊神經病變、糖尿病性神經病變、疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遷移神經炎、節段性神經炎、鞏包爾神經炎(Gombault's neuritis)、神經元炎、頸臂神經痛、顱腦神經痛、膝神經痛、舌咽神經痛、類偏頭痛神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺神經痛、摩頓氏神經痛(Morton's neuralgia)、鼻睫神經痛、枕骨神經痛、紅斑性神經痛、斯盧德氏神經痛(Sluder's neuralgia)、蝶齶節神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、發炎性腸病、大腸急躁症、分娩、生育、月經絞痛、癌症、背痛、下背痛及腕隧道症候群疼痛。 急性疼痛包括由急性損傷、創傷、疾病或手術(例如開胸手術(包括開心手術或繞通手術))引起的疼痛。急性疼痛亦包括且不限於頭痛、手術後疼痛、腎結石疼痛、膽囊疼痛、膽結石疼痛、產科疼痛、風濕病疼痛、牙痛或由運動醫學損傷引起的疼痛、腕隧道症候群、燒傷、肌肉骨胳扭傷及拉傷、肌腱拉傷、頸臂疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痛經或子宮內膜異位。 慢性疼痛包括由發炎性病狀、骨關節炎、類風濕性關節炎引起的疼痛，或疾病、急性損傷或創傷的後遺症。慢性疼痛亦包括且不限於頭痛、上背痛或下背痛(選自由全身、局部或原發性脊柱疾病(選自神經根病變)引起的背痛)、骨痛(選自由於骨關節炎、骨質疏鬆、骨骼轉移或未知原因引起的骨痛)、骨盆疼痛、脊髓損傷相關疼痛、心胸疼痛、非心胸疼痛、中風後中樞疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、鐮狀細胞疼痛、老年痛或由頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、顳下頜關節症候群、肌肉纖維疼痛症候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、纖維組織炎或胸廓出口症候群引起的疼痛。 神經痛包括由慢性或虛弱病狀或病症引起的疼痛。可引起神經痛的慢性或虛弱病狀或病症包括(但不限於)疼痛性糖尿病性周邊神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛、多發性硬化症相關疼痛、神經病變相關疼痛(諸如特發性或創傷後神經病變及單神經炎)、HIV相關神經痛、癌症相關神經痛、腕骨隧道相關神經痛、脊髓損傷相關疼痛、複雜區域疼痛症候群、肌肉纖維疼痛相關神經痛、腰椎及頸椎疼痛、反射交感神經營養不良、幻肢症候群及其他慢性及虛弱病狀相關疼痛症候群。 「急性神經退化病症或疾病」包括(但不限於)各種類型的與神經元死亡或損傷有關之急性神經退化病症，包括腦血管機能不全、病灶性腦創傷、彌漫性腦損傷及脊髓損傷，亦即腦缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞、急性缺血後再灌注、圍產期低氧缺血性損傷、心跳驟停，以及任何類型的顱內出血(包括(但不限於)硬膜外、硬膜下、蛛網膜下及腦內)，及顱內及椎管內病變(包括(但不限於)挫傷、滲透、剪切、壓迫及撕裂)，及惠-謝二氏嬰兒症候群(whiplash shaken infant syndrome)。在一些實施例中，急性神經退化性病症是中風、急性缺血性損傷、頭部損傷或脊髓損傷的結果。 「慢性神經退化性病症或疾病」包括(但不限於)阿茲海默氏病、皮克氏疾病(Pick's disease)、泛發性路易體疾病(diffuse Lewy body disease)、進行性核上麻痺(斯蒂爾-里查森症候群(Steel-Richardson syndrome))、多系統退化(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、與神經退化有關的慢性癲癇病狀、運動神經元疾病(包括肌肉萎縮性側索硬化、退行性運動失調、皮質基部變性、ALS-帕金森-關島型癡呆複合症)、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、突觸核蛋白病(包括多發性系統萎縮症)、原發性漸進性失語症、黑質退化症、馬查多-約瑟夫疾病(Machado-Joseph disease)/3型脊髓小腦性運動失調及橄欖體腦橋小腦退化、吉尼德納圖雷特氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓及假延髓麻痺、脊髓及脊髓延髓肌肉萎縮(肯尼迪氏疾病(Kennedy's disease))、多發性硬化症、原發性側向硬化症、家族性痙攣性截癱、韋尼格-霍夫曼疾病(Werdnig-Hoffmann disease)、庫格爾伯格-威蘭德疾病(Kugelberg-Welander disease)、塔伊-薩奇疾病(Tay-Sach's disease)、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、家族性痙攣病、沃法特-庫格爾伯格-威蘭德疾病(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、痙攣性後體輕癱、漸進性多病灶腦白質病、家族性自主神經失調(里雷-達伊症候群(Riley-Day syndrome))，及朊病毒疾病(包括(但不限於)克羅伊茨費爾特-賈考伯(Creutzfeldt-Jakob)、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、庫魯病(Kuru)及致命性家族性失眠)。在一些實施例中，慢性神經退化性病症選自阿茲海默氏病、帕金森氏病、多發性硬化症或腦性麻痺。 如本文所用，術語「個體」係指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其已成為治療、觀測或實驗的目標。在一些實施例中，個體已經歷且/或展現所治療及/或預防之疾病或病症的至少一種症狀。在一些實施例中，患者為出生至生命前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲、12歲至21歲(直至(但不包括)第二十二個生日)、22歲至35歲、35歲至65歲，或超過65歲。在一些實施例中，患者是兒科患者(亦即患者在診斷或治療時不到21歲)。術語「兒科」可進一步分成各種亞群，包括：新生兒(出生至生命前28天)；嬰兒(29日齡至小於兩歲)；兒童(兩歲至小於12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至(但不包括)第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. NelsonTextbook of Pediatrics , 第15版, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人，Rudolph ' s Pediatrics , 第21版, New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR.Pediatric Medicine , 第2版 Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，患者是老年人患者(例如超過65歲之患者)。 在一些實施例中，個體已鑑別或診斷患有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量出現調節異常之癌症(例如如使用管制機構核准(例如FDA核准)之分析或套組所測定)。在一些實施例中，個體患有對NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤(例如如使用管制機構核准之分析或套組所測定)。個體可為患有對NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常呈陽性之腫瘤的個體(例如使用管制機構核准(例如FDA核准)之分析或套組鑑別為陽性)的個體。個體可為腫瘤具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常的個體(例如其中腫瘤使用管制機構核准(例如FDA核准)之套組或分析鑑別如此)。在一些實施例中，個體懷疑患有Trk相關癌症。在一些實施例中，個體的臨床記錄指示該個體的腫瘤具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常(且臨床記錄視情況指示該個體應該用本文提供的任一種組合物治療)。 術語「Trk」或「Trk蛋白質」包括本文所述之任一種Trk蛋白質(例如TrkA、TrkB或TrkC蛋白質)。 術語「NTRK基因」包括本文所述之任一種NTRK基因(例如NTRK1、NTRK2或NTRK3基因)。 術語「野生型」描述一種核酸(例如NTRK基因或Trk mRNA)或蛋白質(例如Trk蛋白質)，其發現於未患有Trk相關癌症(且視情況亦未具有增強的產生Trk相關癌症或病狀之風險且/或未懷疑患有Trk相關癌症或病狀)的個體中或發現於來自未患有Trk相關癌症或病狀(且視情況亦未具有增強的產生Trk相關癌症或病狀之風險且/或未懷疑患有Trk相關癌症或病狀)之個體的細胞或組織中。 術語「管制機構」是一個國家的機構，用於國家批准醫藥劑之醫療用途。舉例來說，管制機構之一個非限制性實例是美國食品和藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)。 片語「NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常」是一種基因突變(例如引起融合蛋白表現的NTRK基因易位、引起Trk蛋白質表現的NTRK基因缺失(相較於野生型Trk蛋白質，包括至少一個胺基酸之缺失)，或引起具有一或多個點突變之Trk蛋白質表現的NTRK基因突變、相較於野生型Trk蛋白質引起Trk蛋白質中之至少一個胺基酸缺失之產生Trk蛋白質之Trk mRNA的替代剪接形式)，或引起Trk蛋白質過度表現的NTRK基因複製)，或細胞過度表現NTRK基因所引起的自分泌活性，其引起Trk蛋白質之激酶域(例如Trk蛋白質之組成活性激酶域)在細胞中之活性出現病原性增強。舉例來說，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可為NTRK1、NTRK2或NTRK3基因的突變，該基因編碼的Trk蛋白質具有組成活性或相較於由不包括突變之NTRK1、NTRK2或NTRK3基因編碼之蛋白質而言具有增強的活性。舉例來說，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可為基因易位之結果，該基因易位引起融合蛋白的表現，該融合蛋白含有包括功能激酶域之TrkA、TrkB或TrkC的第一部分及搭配物蛋白質之第二部分(亦即不為TrkA、TrkB或TrkC)。編碼融合蛋白之基因可包括例如野生型NTRK1基因:外顯子10-19、外顯子12-19、外顯子12-19、外顯子13-19、外顯子14-19或外顯子15-19之以下外顯子。編碼融合蛋白之基因可包括例如野生型NTRK2基因:外顯子12-21、外顯子13-21、外顯子15-21、外顯子16-21或外顯子17-21之以下外顯子。編碼融合蛋白之基因可包括例如野生型NTRK3基因:外顯子17-22或外顯子16-22之以下外顯子。作為NTRK基因易位結果之融合蛋白之非限制性實例描述於表1、3及4中。 NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可包括例如NTRK1、NTRK2或NTRK3基因的突變，從而產生含有至少一個(例如兩、三、四或五個)點突變(例如表6中所列之多個點突變之一)的TrkA、TrkB或TrkC。NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性之調節異常可包括例如NTRK2基因的突變，從而產生包括V673M點突變之TrkB蛋白質。NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性之調節異常可包括例如NTRK3基因的突變，從而產生包括H677Y點突變之TrkC蛋白質。 NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可為NTRK1、NTRK2或NTRK3基因的突變，其引起TrkA、TrkB或TrkC蛋白質中出現一或多個鄰接胺基酸(例如至少兩個、至少三個、至少四個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個、至少100個、至少110個、至少120個、至少130個、至少140個、至少150個、至少160個、至少170個、至少180個、至少190個、至少200個、至少210個、至少220個、至少230個、至少240個、至少250個、至少260個、至少270個、至少280個、至少290個、至少300個、至少310個、至少320個、至少330個、至少340個、至少350個、至少360個、至少370個、至少380個、至少390個或至少400個氨基酸)缺失(除引起激酶域不活化之TrkA、TrkB或TrkC激酶域中的氨基酸缺失之外)。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可包括NTRK1基因中之使得TrkA蛋白質缺乏NGF結合位點或缺乏包括NGF結合位點之外顯子10的缺失，後者與急性骨髓性白血病相關。 在一些實例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常可包括Trk mRNA之替代剪接形式，例如TrkAIII剪接變異體，或引起缺乏由外顯子10編碼之胺基酸之TrkA蛋白質產生的TrkA mRNA之替代剪接形式。在一些實例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常包括NTRK基因之擴增(例如NTRK基因之一、二、三或四個其他複本)，其可引起例如NTRK基因在細胞中之自分泌表現。 術語「Trk相關癌症或腫瘤」是與NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常有關的癌症(例如與本文所述之NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常之至少一個實例(例如兩、三、四或五個實例)有關的癌症)。 如本文所用，術語「哺乳動物」係指一種溫血動物，其患有或處於產生本文所述之疾病的風險中且包括(但不限於)天竺鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。 如本文所用，術語「治療有效量」意指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之在組織系統、動物或人體中引發生物學或醫學反應(包括所治療之疾病或病症之症狀緩解)的活性化合物或醫藥劑之量。特定而言，當投與需要此類治療之個體時，治療有效量足以(i)治療或預防可用TrkA及/或TrkB抑制劑治療的特定疾病、病狀或病症；(ii)緩解、改善或排除特定疾病、病狀或病症的一或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。對應於此治療有效量之結晶形式(I-HS)的量將視以下因素而變：諸如疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物的特性(例如體重)，然而仍可常規地由熟習此項技術者確定。 如本文所用，術語｢組合物｣意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。 為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述未用術語「約」限定。應瞭解，不論是否明確使用術語「約」，本文給出之每個量意指實際指定值，且其亦意指基於一般技術者合理推斷之此類指定值之近似值，包括由於實驗及/或量測條件而獲得的此類指定值之近似值。 在一些實施例中，術語“約”在本文中用於指大致、大約、粗略地或約。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由擴展邊界而高於及低於所述數值來修飾其範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾數值，從而比所述值高及低10%之偏差。 X射線粉末繞射圖中之一或多個峰位之前的術語“約”意指其後的峰組中的所有峰均用角位(2θ)報導，可允許的變化為±0.3°。當比較兩個粉末X射線繞射圖案時，意欲使用±0.3°之變化。實務上，若向一個圖案中的繞射圖案峰賦予角位(2θ)範圍(所測峰位±0.3°)且若彼等峰位範圍重疊，則該兩個峰視為具有相同角位。舉例來說，若一個圖案中的峰經測定具有11.0°位置，則為了比較目的，可允許的變化允許向峰位賦予10.7°-11.3°的範圍。 在DSC、TGA、TG或DTA中，位於值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有±5℃之可允許變化。 為了提供更簡潔之描述，本文中的一些定量表述敍述為約X量至約Y量之範圍。應瞭解，在敍述範圍的情況下，範圍不限於所述上限及下限，而是包括約X量至約Y量之整個範圍，或其中的任何範圍。 在一些實施例中，如本文所提供的液體調配物每個單位劑型含有約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合。然而，劑量可根據患者之需求、所治療病狀之嚴重程度及所用化合物而變化。在一些實施例中，劑量的投與是每天一次(QD)或每天兩次(BID)。 如本文所述之液體調配物中之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合的日劑量可在每個成人每天1.0至10,000 mg或更高之寬範圍或其中的任何範圍內變化。對於經口投與而言，組合物較佳以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克活性成分之錠劑形式提供，以便根據症狀調整所治療之患者的劑量。藥物的有效量通常以每公斤體重每天約0.1 mg至約1000 mg之劑量水準或其中的任何範圍提供。範圍可為每公斤體重每天約0.5 mg至約500 mg，或其中的任何範圍。範圍可為每公斤體重每天約1.0至約250 mg或其中的任何範圍。範圍可為每公斤體重每天約0.1 mg至約100 mg，或其中的任何範圍。在一個實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約50.0 mg，或其中的任何量或範圍。在另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約15.0 mg，或其中的任何範圍。在又另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.5至約7.5 mg，或其中的任何量至範圍。如本文所提供的液體調配物可根據每天1至4次之療法或以單一日劑量投與。 最佳的投藥劑量可容易由熟習此項技術者確定，且根據投藥模式、製劑濃度、投藥模式及疾病病狀之進展而變化。另外，需要根據與所治療之特定患者有關的因素(包括患者年齡、體重、膳食及投藥時間)來調整劑量。 熟習此項技術者將認識到，使用適合、已知且公認的細胞及/或動物模型進行的活體內與活體外試驗均可預測測試化合物治療或預防所指定病症的能力。 熟習此項技術者將進一步認識到，人類臨床試驗(包括在健康患者及/或罹患所指定病症之患者中進行的人類首次、劑量範圍及功效試驗)可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成。舉例來說，確定兒科患者的適當劑量可使用已知方法確定，包括體重、年齡，及模型，諸如Simcyp®兒科模擬模型化(CERTARA, Princeton, New Jersey)，其可用於考慮患者年齡、式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合之清除路徑之個體發生以及體表面積(BSA)來確立藥物動力學給藥途徑。 本文提供的液體調配物可經由多種不同途徑投與，包括經口投與、鼻內投與，及經由腸內饋送或胃造口術管投與。 說明書中所發現的縮寫字具有以下含義：

以下實例說明本發明且為了有助於瞭解本發明而闡述，且不希望且不應解釋為以任何方式限制隨附申請專利範圍中所述的本發明。 在下述實例中，除非另外指明，否則所有溫度均用攝氏度闡述。試劑購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich Chemical Company、EMD、JT Baker或Pharco-Aaper，且除非另外指明，否則不經進一步純化即使用。四氫呋喃(THF)、庚烷及其他有機溶劑購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich Chemical Company、ACROS、Alfa-Aesar、Lancaster、TCI或Maybridge，且按原樣使用。 熟習此項技術者將認識到，在未另外說明的情況下，反應步驟是在適合條件下、根據已知方法進行，以得到所要產物。熟習此項技術者亦將認識到，在如本文所揭示的反應步驟可在多種溶劑或溶劑系統中進行的情況下，該反應步驟亦可在適合溶劑或溶劑系統之混合物中進行。熟習此項技術者將認識到，在如本文所呈現的說明書及申請專利範圍中，在試劑或試劑類別/類型(例如鹼、溶劑等)敍述於方法之超過一個步驟中的情況下，針對各反應步驟獨立地選擇個別試劑且該等個別試劑可彼此相同或不同。舉例來說，在方法之兩個步驟敍述有機或無機鹼為試劑的情況下，選用於第一步驟的有機或無機鹼與第二步驟之有機或無機鹼可相同或不同。 下述反應一般在氮氣之正壓力下(除非另外說明)、在「ACS級」溶劑中進行，且反應瓶典型地裝配有橡膠膈膜以便經由針筒或加料漏斗引入基質及試劑。 製程內監測及分析使用雙逆相高效液相層析(HPLC)系統，使用乙腈及水/三氟乙酸作為移動相。一個系統使用Agilent Zorbax Extend C18管柱(264 nm)，而另一系統(下文中稱「TRK1PM1 HPLC」)包括Waters Xbridge Phenyl管柱(268 nm)。除非另外說明，否則使用前一系統。兩個系統用的二氧化矽在燒瓶中與化合物一起攪拌，且接著經由聚丙烯織布過濾，隨後分析。式 I 化合物之非晶型游離鹼形式 ：將約1克(S)-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺溶解於最少量的水中且冷卻至約-26℃之溫度，隨後在冷凍乾燥器中乾燥24小時。稱取約20 mg獲自冷凍乾燥器的非晶型物質置於小瓶中，向瓶中添加適當溶劑系統之5個體積等分試樣。檢查混合物之溶解情況且若溶解不明顯，則將混合物加熱至約40℃且再次檢查。繼續進行此程序直至觀測到溶解或直至已添加100個體積溶劑。獲自冷凍乾燥實驗之非晶型物質的XRPD圖案顯示於圖7中。式 I 化合物之非晶型硫酸氫鹽 如WO 2010/048314之實例14A中所述製備(參見實例3)。藉由該方法製備之兩個不同批次非晶型物質的XRPD圖案顯示於圖28中。 本文亦提供一種製備結晶形式(I-HS)的方法。在一些實施例中，方法包含如流程1所示的步驟。 在一些實施例中，本文中提供一種製備結晶形式(I-HS)的方法，包含： (a)將濃硫酸添加至(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺於EtOH中的溶液中，以形成(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之硫酸氫鹽； (b)將庚烷添加至步驟(a)中的溶液中以形成漿液； (c)過濾漿液以分離出(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽； (d)將該(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽與5:95 w/w水/2-丁酮溶液混合； (e)將得自步驟(d)的混合物在約65-70℃、在攪拌下加熱直至乙醇重量百分比為約0.5%，以形成(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶形式的漿液；及 (f)藉由過濾來分離出(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽之結晶形式。 在一些實施例中，上述方法進一步包含：(b1)在室溫下將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽接種於得自步驟(a)的溶液中且將溶液攪拌直至漿液形成。 在一些實施例中，本文中提供一種製備結晶形式(I-HS)的方法，包含： (a)使5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶與(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(R )-2-羥基丁二酸酯在鹼存在下發生反應以形成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶； (b)用Zn及鹽酸處理該(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶以形成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺； (c)用鹼及氯甲酸苯酯處理該(R )-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺以形成(R )-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基甲酸苯酯； (d)使該(R )-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基甲酸苯酯與(S )-吡咯啶-3-醇發生反應以形成(S )-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺； (e)將硫酸添加至該(S )-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺中，形成(S )-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽；及 (f)分離出(S )-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽之結晶形式。 在上述步驟(a)的一些實施例中，鹼是胺鹼，諸如三乙胺。 在上述步驟(c)的一些實施例中，鹼是鹼金屬鹼，諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀。製備 A

5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶的製備步驟 A - 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 5 - 酸鈉之製備 ： 將1H-吡唑-5-胺及1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.05當量)饋入圓底燒瓶中，該圓底燒瓶配備有機械攪拌器、蒸汽鍋、回流冷凝器、J-Kem溫度探針及用於N₂ 正壓控制之N₂ 轉接器。在機械攪拌下，在氮氣氛圍下，將固體懸浮於4 vol. (4 mL/g)絕對EtOH中，接著饋入2.1當量(21 wt%於EtOH中的溶液)，且隨後用1 vol. (1 mL/g)絕對EtOH進行管道沖洗。將漿液升溫至約75℃且在平緩回流下攪拌直至藉由追蹤反應進度的TRK1PM1 HPLC (使用20 μL在4 mL去離子水中稀釋的漿液且在220 nm注射5 μL)觀測到小於1.5面積%之1H-吡唑-5-胺。 另外1小時之後，將混合物饋入2.5 vol. (2.5 mL/g)庚烷中且接著在70℃回流1小時。接著將漿液冷卻至室溫隔夜。藉由台面漏斗及聚丙烯過濾布過濾來收集固體。沖洗反應器且將4 vol. (4 mL/g)庚烷加在濾餅上，抽吸濾餅且將固體轉移至配衡的乾燥托盤上且在45℃、在高真空下烘乾直至其重量恆定。以93-96%產率(校正)獲得淺黃色固體吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-酸鈉且藉由HPLC (1 mg/mL，在去離子水中稀釋，TRK1PM1，220 nm)觀測到大於99.5面積%。步驟 B - 3 - 硝基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 5 ( 4H )- 酮的製備 ： 向配衡的圓底燒瓶中饋入吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酸鈉，其在40-45℃溶解於3.0 vol. (3.0 mL/g)去離子水中，且接著在旋轉式蒸發器上、在水浴中、在高真空下、在65℃下濃縮直至觀測到2.4倍起始物質重量(1.4 vol/1.4 mL/g去離子水含量)。針對殘餘EtOH (30 μL溶解於約1 mL MeOH中的溶液)進行氣相層析(GC)，其顯示小於100 ppm，下文在隨後添加HNO₃ 之後觀測到微量的硝酸乙酯煙。在一些情況下，將初始溶液饋入另外1.5 vol. (1.5 mL/g)去離子水中，接著在旋轉式蒸發器上、在水浴中、在高真空下、在65℃濃縮直至觀測到2.4倍起始物質重量(1.4 vol/1.4 mL/g去離子水含量)。針對殘餘EtOH (30 μL溶解於約1 mL MeOH中的溶液)進行氣相層析，其顯示殘餘EtOH ＜＜100 ppm，下文在隨後添加HNO₃ 之後未觀測到任何硝酸乙酯煙。 將3 vol. (3 mL/g，10當量)之＞90 wt% HNO₃ 饋入配備有機械攪拌器、蒸汽鍋、回流冷凝器、J-Kem溫度探針及用於N₂ 正壓控制之N₂ 轉接器的圓底容器中且在氮氣氛圍下、使用外部冰水冷卻浴、在氮氣氛圍下冷卻至約10℃。使用壓力均衡加料漏斗，以在冷卻下維持35-40℃內部溫度的速率將HNO₃ 溶液饋入1.75-1.95個體積之吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酸鈉去離子水溶液(1.16-1.4 mL去離子水/g吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酸鈉)中。兩種共沸物均未觀測到任何硝酸乙酯煙。共沸物燒瓶、輸送管(若適用)及加料漏斗用2×0.1 vol. (2×0.1 mL/g)添加至反應混合物中的去離子水沖洗。添加完畢之後，溫度歷時約3小時逐漸提高至約45-50℃，HPLC顯示吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酸鈉＞99.5面積%轉化成3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮。步驟 C - 5 - 氯 - 3 - 硝基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶的製備 ： 將3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)酮饋入配備有機械攪拌器、加熱套、回流冷凝器、J-Kem溫度探針及用於N₂ 正壓力控制之N₂ 轉接器的圓底燒瓶中。在機械攪拌下，將固體懸浮於8個體積(8 mL/g) CH₃ CN中，且接著饋入2,6-二甲基吡啶(1.05當量)中，隨後將漿液升溫至約50℃。使用壓力均衡加料漏斗，將混合物逐滴饋入0.33當量POCl₃ 中。此饋入產生了三聚體之米色濃稠漿液，將其在攪拌下均質化直至觀測到半流動塊體。將另外1.67當量之POCl₃ 饋入混合物中，同時使溫度穩定，隨後使反應混合物升溫至平緩回流(78℃)。混合物升溫後，觀測到一些膨化，隨後消退，此時濃稠漿液變得更稀。 使反應混合物回流直至深色溶液完全溶解且直至HPLC (20 μL，在5 mL CH₃ CN中稀釋，TRK1PM1 HPLC，5 μL注射，268 nm)證實三聚體(RRT 0.92)不再存在，其中藉由自面積積分中人工移除與二甲基吡啶有關的任何干擾峰及早期溶離峰而觀測到小於0.5面積%的3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(RRT 0.79)。平緩回流19小時之後，在1.9 kg規模上，使用TRK1PM1 HPLC (268 nm)觀測到0面積%之三聚體、0.25面積%之3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮及99.5面積%之5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。製備 B

(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(R )-2-羥基丁二酸酯的製備步驟 A - ( 4 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 4 - 側氧基丁基 )- 胺基甲酸第三丁酯的製備 ： 將2-溴-1,4-二氟苯(1.5 eq.)溶解於4個體積的THF (基於2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯重量)中且冷卻至約5℃。經2小時將2.0 M iPrMgCl於THF (1.4 eq.)中的溶液添加至混合物中，同時維持反應溫度低於25℃。使溶液冷卻至約5℃且攪拌1小時(GC分析證實格林納(Grignard)形成)。經約30分鐘添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 eq.)於1個體積THF中的溶液，同時維持反應溫度低於25℃。在約5℃攪拌反應物90分鐘(HPLC證實2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯小於0.5面積%)。反應物用5個體積的2 M HCl水溶液淬滅，同時維持反應溫度低於45℃。接著將反應物轉移至分液漏斗中，添加10個體積的庚烷且移除水層。用4個體積的飽和NaCl水溶液洗滌有機層，隨後添加2×1個體積的飽和NaCl水溶液。使有機層在35-55℃之蒸餾溫度及100-200 mm Hg之蒸餾壓力下相對於庚烷發生溶劑交換(GC證實＜1 wt% THF)，添加的庚烷為2×4個體積，最小蒸餾體積為約7個體積。接著用庚烷將混合物稀釋至10個體積，同時加熱至約55℃，產生更緻密的固體，使混合物冷卻至室溫隔夜。將漿液冷卻至小於5℃且經由聚丙烯過濾布過濾。濕濾餅用2×2個體積的庚烷洗滌。在55℃、在真空下乾燥固體直至重量恆定，從而產生呈白色固體狀之(4-(2,5-二氟苯基)-4-側氧基丁基)-胺基甲酸第三丁酯，理論產率為約75%至85%。步驟 B - 5 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 3 , 4 - 二氫 - 2H - 吡咯的製備 ： 將(4-(2,5-二氟苯基)-4-側氧基丁基)-胺基甲酸第三丁酯溶解於5 vol.甲苯中，添加2.2 eq. 12 M HCl，觀測到輕度放熱及氣體放出。歷時12-24小時將反應物加熱至65℃且藉由HPLC監測。反應完之後，用冰/水浴將反應物冷卻至小於15℃。用3當量之2 M NaOH水溶液(4.7 vol.)將pH調節至約14。在室溫下攪拌反應物1-2小時。用甲苯將混合物轉移至分液漏斗中。移除水層且用3個體積的飽和NaCl水溶液洗滌有機層。將有機層濃縮成油狀物且再溶解於1.5體積的庚烷中。所得懸浮液經由GF/F濾紙過濾且濃縮成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯的淡黃色油狀物，理論產率為90%至100%。步驟 C - ( R )- 2 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 吡咯啶的製備 ： 在室溫下，將氯-1,5-環辛二烯銥二聚體(0.2 mol%)及(R)-2-(2-(二苯膦基)苯基)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑(0.4 mol%)懸浮於5個體積之MTBE (基於5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯)中。攪拌混合物1小時且大部分固體被溶液溶解，變為深紅色。使用HPLC/PDA偵測器監測催化劑形成。將反應物冷卻至小於5℃且添加5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡咯( 1.0 eq.) ， 使用0.5個體積MTBE沖洗。經約20分鐘添加二苯基矽烷(1.5 eq.)，同時維持反應溫度低於10℃。反應物在低於10℃下攪拌30分鐘且接著升溫至室溫。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由HPLC證實反應完成且接著冷卻至小於5℃。用5個體積的2 M HCl水溶液淬滅反應，維持溫度低於20℃。10分鐘之後，移除冰/水浴且使反應溫度升高至室溫，同時攪拌2小時。用3個體積的MTBE將混合物轉移至分液漏斗中。用3.5個體積的MTBE洗滌水層，隨後添加5個體積的MTBE至水層中，同時藉由添加0.75體積的50% NaOH水溶液將pH調節至約14。有機層用5個體積的飽和NaCl水溶液洗滌，接著濃縮成油狀物，且用3個體積的MTBE稀釋。溶液經由聚丙烯過濾布過濾且用1個體積的MTBE沖洗。將濾液濃縮至(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶之油狀物，理論產率為95%至100%且具有75-85% ee。步驟 D - ( R )- 2 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 吡咯啶 ( R )- 2 - 羥基 - 丁二酸酯的製備 ： 將(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(1.0 eq.)轉移至饋有15個體積(根據效能校正)之EtOH (200 prf)的圓底燒瓶中。添加D-蘋果酸(1.05 eq.)且將混合物加熱至65℃。固體皆在約64℃下溶解。使溶液冷卻至室溫。在約55℃下，用(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(R )-2-羥基-丁二酸酯(約50 mg，＞97% ee)接種溶液且在室溫下攪拌隔夜。接著將懸浮液經由聚丙烯過濾布過濾且用2×1體積之EtOH (200 prf)洗滌。在55℃下、在真空下乾燥固體，從而產生(R )-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(R )-2-羥基-丁二酸酯，理論產率為75%至90%且具有＞96% ee。 參見流程 1 ，適合鹼包括三級胺鹼，諸如三乙胺，及K₂ CO₃ 。適合溶劑包括乙醇、庚烷及四氫呋喃(THF)。反應宜在5℃與50℃之間之溫度下進行。反應進度通常藉由HPLC TRK1PM1監測。流程 1

將化合物II (5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶)及III ((R ) -2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶(R )-2-羥基丁二酸酯，1.05 eq.)饋入配備有機械攪拌器、J-Kem溫度探針及用於N₂ 正壓控制之N₂ 轉接器的圓底燒瓶中。添加4:1 EtOH:THF (10 mL/g化合物II )溶液且隨後經由加料漏斗添加三乙胺(NEt₃ ，3.50 eq.)，其中在添加期間，溫度達到約40℃。添加完畢之後，將反應混合物加熱至50℃且攪拌0.5-3小時，以產生化合物IV 。 向裝備有機械攪拌器、J-Kem溫度探針及N₂ 入口的圓底燒瓶中添加化合物IV 且隨後添加四氫呋喃(10 mL/g化合物IV )。溶液在冰浴中冷卻至小於5℃，且添加Zn (9-10 eq.)。接著以保持溫度低於30℃的速率逐滴添加6 M HCl (9-10 eq.)(對於1 kg規模而言，添加耗時約1.5小時)。放熱消退後，使反應物升溫至室溫且攪拌30-60分鐘直至HPLC未偵測到化合物IV 。此時，一次性添加碳酸鉀(K₂ CO₃ ，2.0 eq.)於水中的溶液(5 mL/g之化合物IV )且隨後快速逐滴添加氯甲酸苯酯(PhOCOCl，1.2 eq.)。在兩次上述添加期間觀測到氣體放出(CO₂ )，且在添加氯甲酸苯酯之後，溫度升高至約30℃。形成的胺基甲酸酯在室溫下攪拌30-90分鐘。隨後立即進行HPLC分析以確保存在的胺小於1面積%及溶液中存在高產量的化合物VI 。 向上述溶液中添加胺VII ((S)-吡咯啶-3-醇，1.1 eq.，基於化合物VI 之理論產量)及EtOH (10 mL/g之化合物VI )。EtOH之前或與EtOH同時添加化合物VII 以避免胺基甲酸乙酯雜質形成。使用分批濃縮器，在減壓下將上述EtOH溶液濃縮至最小體積(4-5 mL/g)(根據GC，THF含量應該＜5%)，且再添加EtOH (10 mL/g化合物VI )以得到總計10 mL/g。接著在50℃下加熱反應物9-19小時或直至HPLC顯示化合物VI 小於0.5面積%。接著將反應物冷卻至室溫，且經由加料漏斗添加硫酸(H₂ SO₄ ，1.0 eq.(相對於化合物VI ))以產生化合物I -HS ，在約30℃的溫度下通常放熱。實例 1 結晶形式 ( I - HS ) 之製備 ( 方法 1 ) 將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.500 g，1.17 mmol)溶解於EtOH (2.5 mL)中且冷卻至約5℃。將濃硫酸(0.0636 mL，1.17 mmol)添加至冷卻的溶液中且攪拌約10分鐘，同時升溫至室溫。向混合物中緩慢添加甲基第三丁基醚(MTBE)(2 mL)，導致產物膠化析出。接著向混合物中添加EtOH (2.5 mL)且加熱至約回流直至所有固體溶解。冷卻至室溫且攪拌約1小時後，一些固體形成。冷卻至約5℃後，過濾固體且用MTBE洗滌。過濾且風乾約15分鐘之後，分離出呈固體狀之(S )-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽。實例 2 結晶形式 ( I - HS ) 之製備 ( 方法 2 ) 將濃硫酸(392 mL)添加至3031 g (S )-N-(5-((R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺於18322 mL EtOH中之溶液中以形成硫酸氫鹽。用2 g (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽接種溶液且在室溫下攪拌溶液至少2小時以形成硫酸氫鹽之漿液。添加庚烷(20888 g)且在室溫下攪拌漿液至少60分鐘。過濾漿液且用1:1庚烷/EtOH洗滌濾餅。接著在環境溫度(烘箱溫度設置在15℃)下、在真空下乾燥固體。 將經乾燥的硫酸氫鹽(6389 g，來自4個合併批次)添加至5:95 w/w水/2-丁酮溶液(總重量41652 g)中。在攪拌下，在約68℃下加熱混合物直至乙醇重量百分比是約0.5%，在此期間形成漿液。過濾漿液，且用5:95 w/w水/2-丁酮溶液洗滌濾餅。接著在環境溫度(烘箱溫度設置在15℃)下、在真空下乾燥固體，得到(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽之結晶形式。實例 3 非晶形式 AM ( HS ) 之製備 在環境溫度下，在快速攪拌下，向(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(9.40 g，21.94 mmol)於MeOH (220 mL)中的溶液中緩慢添加硫酸(0.1 M，於MeOH中，219.4 mL，21.94 mmol)。30分鐘後，首先藉由旋轉式蒸發器濃縮反應物至接近乾燥，接著高真空濃縮48小時，得到(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽之非晶形式(11.37 g，21.59 mmol，98.43%產率)。LCMS (apci m/z 429.1, M+H)。實例 4 式 I 之結晶 HCl 鹽之製備 在攪拌的同時，將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.554 g，1.29 mmol)於EtOH (6 mL，200標準酒精度)及MTBE (10 mL)中的混合物加熱至50℃以獲得溶液，隨後一次性添加氯化氫(濃)(0.108 mL，1.29 mmol)。接著使反應混合物首先冷卻至環境溫度，接著在攪拌下、在冰-水浴中冷卻至約5℃以誘發結晶。將懸浮液在冰-水浴中攪拌4小時，隨後真空過濾，用MTBE沖洗濾餅，且在55℃、在真空下乾燥至恆重，產生結晶狀(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽(0.534 g，89%產量)。LCMS (apci m/z 429.2, M+H)。式 I 之結晶 HBr 鹽之製備 在攪拌的同時，將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.505 g，1.18 mmol)於EtOH (6 mL，200標準酒精度)及MTBE (10 mL)中的混合物加熱至50℃以獲得溶液，隨後一次性添加溴化氫(33% aq.)(0.213 mL，1.18 mmol)。將反應混合物加熱至回流，獲得大部分透明的溶液，其中反應容器之玻璃壁上有少量油性殘餘物。冷卻至環境溫度後，出現沈澱物且油性殘餘物固化。再次將混合物加熱至50℃，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。真空過濾懸浮液，用MTBE沖洗濾餅，且在55℃、在真空下乾燥至恆重，從而產生結晶狀(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺氫溴酸鹽(0.51 g，85%產率)。LCMS (apci m/z 429.3, M+H)。式 I 之結晶甲磺酸鹽之製備 在攪拌的同時，將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.532 g，1.24 mmol)於EtOH (2.7 mL，200標準酒精度)及MTBE (5.3 mL)中的混合物加熱至50℃以獲得溶液，隨後一次性添加甲烷磺酸(0.076 mL，1.24 mmol)。將反應混合物加熱至回流，獲得具有少量微粒的大部分透明溶液。冷卻至環境溫度後，出現沈澱物以及一些油性殘餘物。添加額外的EtOH (0.5 mL，200標準酒精度)及甲烷磺酸(0.010 mL)，獲得溶液。再次將反應混合物加熱至50℃，接著冷卻至室溫且攪拌1小時。真空過濾懸浮液，用MTBE沖洗濾餅，且在55℃、在真空下乾燥至恆重，從而產生結晶狀(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺甲磺酸鹽(0.51 g，78%產率)。LCMS (apci m/z 429.4, M+H)。式 I 之結晶樟腦磺酸鹽之製備 在攪拌的同時，將(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.500 g，1.17 mmol)及S-(+)-樟腦磺酸(0.271 g，1.17 mmol)於EtOH (3 mL，200標準酒精度)及MTBE (5 mL)中的混合物加熱至回流，獲得溶液。冷卻至環境溫度後，出現沈澱物。在室溫下攪拌懸浮液隔夜，接著真空過濾，用MTBE沖洗濾餅，且在55℃、在真空下乾燥至恆重，從而產生結晶狀(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽。實例 5 經 ( S )- N -( 5 -(( R )- 2 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 吡咯啶 - 1 - 基 )- 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 基 )- 3 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲醯胺 之液體調配物成功治療的具有 NTRK3 - ETV6 融合物之嬰兒型纖維肉瘤 材料及方法 2015年12月開始對患有晚期實體或原發性CNS腫瘤的患者進行多中心兒科1期劑量遞增研究(ClinicalTrials.gov標識符：NCT02637687)，以評價化合物I-HS (亦即(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之硫酸氫鹽)之安全及耐受性。合格標準包括年齡1-21歲(不論存在已知TRK變異)，以及1月齡或大於1月齡之具有已知NTRK融合物且診斷有嬰兒型纖維肉瘤或先天性中胚層腎瘤的彼等患者。針對不能吞嚥膠囊的患者開發化合物I-HS之口服液體調配物。使用Simcyp®兒科模擬模型(CERTARA, Princeton, New Jersey)，考慮患者年齡、排除化合物I-HS之清除路徑之個體發生及體表面積(BSA)來建立藥物動力學給藥途徑。選用於初始群組的兒科劑量預計等於服用100 mg BID劑量(推薦的2期成人劑量)之成人患者中所達成的暴露量。在連續給藥的情況下，量測28天增量的循環。每八週安排藉由適當成像模式進行的反應評估。患者繼續治療直至證據表明疾病進程或毒性不能耐受。 提供一種套組，其包括含有7.6 g 化合物I-HS之有刻度密封琥珀色瓶；含有51 g CAVASOL® W7 HP Pharma之密封瓶；含有500 g二水合檸檬酸三鈉之密封瓶；含有100 mL無菌水之密封瓶；含有ORA-Sweet® SF之密封品脫(約473 mL)瓶；漏斗；28 mm按下瓶轉接器；含有56個單元之1 mL單次使用劑量注射器的盒子；含有56個單元之5 mL單次使用劑量注射器的盒子；指示化合物I-HS濃度(20 mg/mL)的藥品標籤；及混配說明書。 如圖9 中所示製備液體溶液。首先，自含有CAVASOL® W7 HP Pharma的瓶移除密封件(蓋子)。接著，使用漏斗將100 mL無菌水瓶之內容物添加至含有CAVASOL® W7 HP Pharma的瓶中。接著將瓶用其蓋子封閉且將含有CAVASOL® W7 HP Pharma及無菌水的瓶振盪直至所有CAVASOL® W7 HP溶解。CAVASOL® W7 HP Pharma完全溶解耗時十分鐘。檢驗瓶的底部及側面以確保所有CAVASOL® W7 HP Pharma溶解且未凝結於底部或附著至側面。接著，在不攪拌的情況下使瓶靜置約五分鐘以允許所溶解的CAVASOL® W7 HP Pharma產生的氣泡消散。接著自含有化合物I-HS的刻度瓶移除密封件(蓋子)。使用前期的同一漏斗將CAVASOL®W7 HP Pharma溶液添加至含有化合物I-HS的刻度瓶中。將瓶蓋緊且用手振盪直至溶解。允許氣泡到達表面且產生透明的紅色溶液。使用前期的同一漏斗，用所供應的ORA-Sweet® SF補足至300 mL。將刻度瓶蓋緊且輕緩地倒置10次以使ORA-Sweet® SF與化合物I-HS/CAVASOL® W7 HP溶液混合，同時注意不要將過多的氣泡引入調配物中。接著，自所提供的二水合檸檬酸三鈉容器中稱取3.5 g二水合檸檬酸三鈉且使用套組中的第二個漏斗添加至液體調配物中且隨後將瓶蓋緊且將瓶倒置十次。使氣泡上升至頂部且檢驗瓶的內容物以確保所有二水合檸檬酸三鈉完全溶解；若其未完全溶解，則將瓶再倒置10次。隨後，移除刻度瓶上的蓋子且將所提供的28 mm按下式瓶轉接器(注射器轉接器)插入瓶中。接著藉由將蓋子緊固地置於瓶上來封閉瓶。接著使用1 mL或5 mL注射器，依據患者給藥方案投與具有所要量之化合物I-HS的液體調配物。結果 一位原本健康的女性生來具有延伸至面部的頸右側大血管腫塊，其最初診斷為快速消退型先天性血管瘤且以該血管瘤治療。在6月齡時，腫塊快速生長且手術切除/去腫塊展現了IFS之診斷，此藉由螢光原位雜交(FISH)、根據ETV6易位所證明。在手術後的前7天內，腫瘤快速進展，侵犯到口腔。初始用長春新鹼、放線菌素-D及環磷醯胺進行化學治療，然而患者在第1循環期間經歷疾病進展。開始與去腫塊手術並行進行包含異環磷醯胺及小紅莓(ID)的新穎化學療法且對於口咽阻塞而言置放氣管造口術。兩個額外的ID療程以及四個異環磷醯胺及依託泊苷療程對腫瘤的影響最小。腫瘤進展至累及顱骨、乳突骨及頸部脈管之基部。2015年10月由一組多學科醫師進行總手術切除，然而無法達成明確的手術邊際。 手術切除後第五週，腦及頸部之MR顯示20 mm×19 mm×18 mm超強化腫塊，該腫塊累及顱中窩之顱骨基部，剛好位於內耳結構之前部及下方(圖10A及圖10B)。由於對所有標準療法缺乏反應，因此確定其他化學療法無效。反覆的手術切除被視為不可能。治療性放射療法是可能的，然而基於患者年齡及疾病位置，預期會產生破壞性的長期後遺症。 16月齡時，患者參加口服選擇性TRK抑制劑化合物I-HS之1期兒科研究。家長記下整個第1循環期間的參與和嬉鬧改善。第1循環結束時(第28天)，腦及頸部之MR顯示腫塊之尺寸及強化相對於基線發生超過90%的顯著週期性減小(圖10C及圖10D)。第2循環結束時的重複掃描證實尺寸減小且顯示強化出現連續減小，證實部分反應(圖10E及圖10F)。在前兩個循環期間，患者經歷發熱且PCR證實為A型流感(視為無關)，但無與化合物I-HS有關的不良事件。實例 6 ( S )- N -( 5 -(( R )- 2 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 吡咯啶 - 1 - 基 )- 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 基 )- 3 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲醯胺之液體調配物 用表16中所列的組分製備(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之液體調配物。表 16 . ( S )- N -( 5 -(( R )- 2 -( 2 , 5 - 二氟苯基 )- 吡咯啶 - 1 - 基 )- 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 基 )- 3 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲醯胺之液體調配物 .

( 1 ) 包括 0 . 8137 之 API 校正因子。計算：游離鹼分子量 / 鹽分子量 = 428 . 44 / 526 . 51 。液體調配物密度是 1 . 2 mg / mL 。 ( 2 ) 標示值 = 3 , 518 . 8 公克鹽形式 API x 0 . 8137 / 171 , 648 公克總調配物 * 1 . 2 g / mL 密度 * 1 , 000 mg / g 。 ( 3 ) 需要時包括總量之另外 5 % 的 檸檬酸鈉 ， 其添加至調配物中用於 pH 調節。 參考文獻 ： 1. Wiesner et al.,Nature Comm. 5:3116, 2014. 2. Vaishnavi et al.,Nature Med. 19:1469-1472, 2013. 3. Greco et al.,Mol. Cell. Endocrinol. 28:321, 2010. 4. Kim et al.,PloS ONE 9(3):e91940, 2014. 5. Vaishnavi et al.,Nature Med. 19:1469-1472, 2013. 6. Fernandez-Cuesta et al., “Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets,” AACR Annual Meeting 2014, Abstract, April 2014. 7. Stransky et al.,Nature Comm. 5:4846, 2014. 8. Ross et al.,Oncologist 19:235-242, 2014. 9. Doebele et al.,J. Clin. Oncol. 32:5s, 2014. 10. Jones et al.,Nature Genetics 45:927-932, 2013. 11. Wu et al.,Nature Genetics 46:444-450, 2014. 12. WO 2013/059740 13. Zheng et al., “Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing,”Nature Med. , published online on November 10, 2014. 14. Caria et al.,Cancer Genet. Cytogenet. 203:21-29, 2010. 15. Frattini et al.,Nature Genet. 45:1141-1149, 2013. 16. Martin-Zanca et al.,Nature 319:743, 1986. 17. Meyer et al.,Leukemia 21: 2171-2180, 2007. 18. Reuther et al.,Mol. Cell. Biol. 20:8655-8666, 2000. 19. Marchetti et al.,Human Mutation 29(5):609-616, 2008. 20. Tacconelli et al.,Cancer Cell 6:347, 2004. 21. Walch et al.,Clin. Exp. Metastasis 17: 307-314, 1999. 22. Papatsoris et al.,Expert Opin. Invest. Drugs 16(3):303-309, 2007. 23. Van Noesel et al.,Gene 325: 1-15, 2004. 24. Zhang et al.,Oncology Reports 14: 161-171, 2005. 25. Truzzi et al.,J. Invest. Dermatol. 128(8):2031, 2008. 26. Kolokythas et al.,J. Oral Maxillofacial Surgery 68(6):1290-1295, 2010. 27. Ni et al.,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13:1511, 2012.

圖1說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的X射線粉末繞射(XRPD)圖案，該結晶形式根據實例2製備。 圖2說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的同時熱重/差熱分析(TG/DTA)概況，該結晶形式根據實例2製備。 圖3說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的差示掃描熱量測定(DSC)概況，該結晶形式根據實例2製備。 圖4A及4B說明根據一些實施例之結晶形式(I-HS)在(A)非偏光及(B)偏光下的偏光顯微術(PLM)影像，該結晶形式根據實例2製備。 圖5說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的動態蒸氣吸附(DVS)等溫線概況，該結晶形式根據實例2製備。 圖6說明根據一個實施例之結晶形式(I-HS)的紅外(IR)光譜分析概況，該結晶形式根據實例2製備。 圖7說明根據一個實施例之式I 化合物之非晶型游離鹼形式的XRPD圖案。 圖8說明結晶形式(I-HS)的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖9是結晶形式(I-HS)之兒科溶液調配物混配說明象形圖。 圖10是一組六個MR影像，其繪示經診斷患有嬰兒型纖維肉瘤之患者的腦頸部。(A)及(B)是手術切除之後第五週的腦及頸部MR影像，其繪示了20 mm×19 mm×18 mm超強化腫塊，該腫塊累及顱中窩之顱骨基部，剛好位於內耳結構之前部及下方。(C)及(D)是腦及頸部之MR影像，其繪示了在第1循環(其中每天兩次向患者投與(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之硫酸氫鹽)結束時(第28天)，腫塊之尺寸及強化相對於基線發生超過90%的顯著週期性減小。(E)及(F)是第2週期結束時獲取的腦及頸部MR影像，該等影像證實了尺寸減小且顯示強化繼續降低，證實有部分反應。 圖11是例示性野生型TrkA多肽(SEQ ID NO: 1)的序列表。 圖12是例示性野生型TrkA多肽(SEQ ID NO: 2)的序列表。 圖13是例示性野生型TrkA多肽(SEQ ID NO: 3)的序列表。

Claims (71)

1. 一種液體調配物，其包含助溶劑及具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

   

   其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
2. 如請求項1之液體調配物，其中該式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合係以約0.5 wt.%至約7 wt.%的量存在。
3. 如請求項1或2之液體調配物，其中該式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合係以約1.5 wt.%至約2.5 wt.%的量存在。
4. 如請求項1至3中任一項之液體調配物，其中該式( I ) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約5 mg/mL至約50 mg/mL。
5. 如請求項1至4中任一項之液體調配物，其中該式(I )化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。
6. 如請求項1至5中任一項之液體調配物，其中該式(I )化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約20 mg/mL。
7. 如請求項1至6中任一項之液體調配物，其中該助溶劑係選自由環糊精、乙二醇、甘油及其組合組成之群。
8. 如請求項1至7中任一項之液體調配物，其中該助溶劑包含環糊精。
9. 如請求項1至8中任一項之液體調配物，其中該助溶劑係選自由β-環糊精衍生物、γ-環糊精及其組合組成之群。
10. 如請求項1至9中任一項之液體調配物，其中該助溶劑包含羥基烷基-γ-環糊精。
11. 如請求項1至10中任一項之液體調配物，其中該助溶劑包含選自由以下組成之群的β-環糊精：羥基烷基-β-環糊精、磺基烷基醚-β-環糊精，及其組合。
12. 如請求項1至11中任一項之液體調配物，其中該助溶劑包含羥基丙基-β-環糊精。
13. 如請求項1至12中任一項之液體調配物，其中該助溶劑係以約5 wt.%至約35 wt.%的量存在。
14. 如請求項1至13中任一項之液體調配物，其中該助溶劑係以約13 wt.%至約17 wt.%的量存在。
15. 如請求項1至14中任一項之液體調配物，其中該調配物進一步包含鹼。
16. 如請求項15之液體調配物，其中該鹼包含檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或氫氧化物中的至少一者。
17. 如請求項15之液體調配物，其中該鹼包含以下中的至少一者：乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣。
18. 如請求項15之液體調配物，其中該鹼係檸檬酸鹽。
19. 如請求項18之液體調配物，其中該檸檬酸鹽包含以下中的至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。
20. 如請求項18之液體調配物，其中該鹼包含以下中的至少一者：單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。
21. 如請求項15之液體調配物，其中該鹼包含二水合檸檬酸鈉。
22. 如請求項15至21中任一項之液體調配物，其中該鹼係以約0.1 wt.%至約5 wt.%的量存在。
23. 如請求項1至22中任一項之液體調配物，其中該調配物具有約2至約7之pH。
24. 如請求項1至23中任一項之液體調配物，其中該調配物具有約3至約4之pH。
25. 如請求項1至24中任一項之液體調配物，其中該調配物具有約3.5之pH。
26. 如請求項1至25中任一項之液體調配物，其中該液體調配物進一步包含甜味劑。
27. 如請求項26之液體調配物，其中該甜味劑包含糖。
28. 如請求項27之液體調配物，其中該糖包含蔗糖。
29. 如請求項26之液體調配物，其中該甜味劑包含強力甜味劑。
30. 如請求項29之液體調配物，其中該強力甜味劑包含蔗糖素。
31. 如請求項26至30中任一項之液體調配物，其中該甜味劑係以約30 wt.%至約70 wt.%的量存在。
32. 如請求項26至30中任一項之液體調配物，其中該甜味劑係以約45 wt.%至約55 wt.%的量存在。
33. 如請求項1至32中任一項之液體調配物，其中該液體調配物進一步包含苦味遮蔽劑。
34. 如請求項33之液體調配物，其中該苦味遮蔽劑係以約0.01 wt.%至約2 wt.%的量存在。
35. 如請求項33或34之液體調配物，其中該苦味遮蔽劑係以約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的量存在。
36. 如請求項1至35中任一項之液體調配物，其中該調配物進一步包含調味劑。
37. 如請求項36之液體調配物，其中該調味劑包含天然調味劑、天然水果調味劑、人工調味劑、人工水果調味劑或風味增強劑中的至少一者。
38. 如請求項36或37之液體調配物，其中該調味劑係以約0.01 wt.%至約2 wt.%的量存在。
39. 如請求項36至38中任一項之液體調配物，其中該調味劑係以約0.01 wt.%至約0.1 wt.%的量存在。
40. 如請求項1至39中任一項之液體調配物，其中該調配物進一步包含著色劑。
41. 如請求項1至40中任一項之液體調配物，其中該液體調配物係由式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽製備。
42. 如請求項1至40中任一項之液體調配物，其中該液體調配物係由該式( I ) 化合物之硫酸氫鹽製備。
43. 如請求項1至42中任一項之液體調配物，其中該液體調配物係由該式( I ) 化合物之結晶形式製備。
44. 如請求項43之液體調配物，其中該結晶形式具有式( I - HS ) ：

    

    。
45. 一種液體調配物，其包含： 具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

    

    ， 其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； 助溶劑；及 鹼； 其中： 該調配物具有約2.5至約5.5之pH；及 該式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。
46. 如請求項45之液體調配物，其中該調配物具有約3至約4之pH。
47. 如請求項45至46中任一項之液體調配物，其中該鹼包含二水合檸檬酸鈉。
48. 一種液體調配物，其包含： 具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

    

    其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； 助溶劑； 鹼； 甜味劑； 苦味遮蔽劑；及 調味劑， 其中： 該調配物具有約3至約4之pH；及 該式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約15 mg/mL至約35 mg/mL。
49. 如請求項48之液體調配物，其中該鹼包含二水合檸檬酸鈉。
50. 如請求項48或49之液體調配物，其中該甜味劑包含蔗糖。
51. 一種液體調配物，其包含： 具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

    

    其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； 存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑； 存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼； 其中： 該調配物具有約2.5至約5.5之pH；及 該式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。
52. 一種液體調配物，其包含： 具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

    

    其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； 存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑； 存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼； 存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑； 存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑， 其中： 該調配物具有約2.5至約5.5之pH；及 該式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。
53. 一種液體調配物，其包含： 具有式( I ) 之(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺：

    

    其醫藥學上可接受之鹽，或其組合； 存在量為約5 wt.%至約35 wt.%的助溶劑； 存在量為約0.1 wt.%至約5 wt.%的鹼，包含二水合檸檬酸鈉； 存在量為約30 wt.%至約70 wt.%的甜味劑，包含蔗糖； 存在量為約0.2 wt.%至約0.5 wt.%的苦味遮蔽劑；及 存在量為約0.01 wt.%至約2 wt.%的調味劑， 其中： 該調配物具有約3至約4之pH；及 該式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合在該液體調配物中的濃度為約20 mg/mL至約30 mg/mL。
54. 如請求項51至53中任一項之液體調配物，其中該液體調配物係由具有式(I-HS)之該式( I ) 化合物之結晶形式製備：

    

    。
55. 如請求項54之液體調配物，其中該結晶形式之特徵在於具有位於18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。
56. 如請求項54之液體調配物，其中該結晶形式之特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。
57. 如請求項54之液體調配物，其中該結晶形式之特徵在於具有位於10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2及24.0±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。
58. 如請求項54之液體調配物，其中該結晶形式之特徵在於具有位於10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2及38.5±0.2之XRPD繞射峰(2θ度)。
59. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含： (a)鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者；及 (b)向該患者投與治療有效量之如請求項1至58中任一項之液體調配物。
60. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含： (a)鑑別患有吞嚥困難之有需要的患者； (b)確定該癌症是否由Trk激酶介導；及 (c)若該癌症經確定是由Trk激酶介導，則向該患者投與治療有效量之如請求項1至58中任一項之液體調配物。
61. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至58中任一項之液體調配物。
62. 如請求項61之方法，其中該癌症選自由頭頸癌、咽喉癌、食道癌或其組合組成之群。
63. 如請求項61或62之方法，其中該患者是嬰兒、兒童、青少年或老年人患者。
64. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含： (a)確定該癌症是否與Trk激酶之過度表現、活化、擴增及突變中的一或多者相關；及 (b)若該癌症經確定與Trk激酶之過度表現、活化、擴增及突變中的一或多者相關，則向該個體投與治療有效量之如請求項1至58中任一項之液體調配物。
65. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含： (a)確定該癌症是否由Trk激酶介導；及 (b)若該癌症經確定是由Trk激酶介導，則向該個體投與治療有效量之如請求項1至58中任一項之液體調配物。
66. 一種治療個體的方法，其包含： (a)對自該個體獲得的樣品進行分析以判定該個體是否具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或含量的異常調節；及 (b)向經確定具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量之異常調節的個體投與治療有效量之如請求項1至58中任一項的液體調配物。
67. 如請求項66之方法，其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或含量的該調節異常是染色體之轉譯，會導致Trk融合蛋白之轉譯。
68. 如請求項67之方法，其中該Trk融合蛋白係選自由以下組成之群：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC及TEL-TrkC。
69. 如請求項66之方法，其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性的調節異常是該基因中的一或多個點突變。
70. 如請求項69之方法，其中該NTRK基因是NTRK1基因，且該NTRK1基因中的該一或多個點突變引起TrkA蛋白質之轉譯，該TrkA蛋白質具有一或多個以下氨基酸位置的取代：33、336、337、324、420、444、517、538、649、682、683、702及1879。
71. 如請求項69之方法，其中該NTRK1基因中的該一或多個點突變引起具有一或多個以下胺基酸取代之TrkA蛋白質之轉譯：R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C及C1879T。