TW201922257A - 巨環trk激酶抑制劑之調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明在一些實施例中提供一種醫藥組合物，其包含：

Description

巨環TRK激酶抑制劑之調配物
本申請案係關於Trk激酶抑制劑(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、Trk激酶抑制劑之結晶形式、Trk激酶抑制劑之鹽形式及此等鹽之結晶形式的口服調配物，包括製備其之方法，其中該等調配物適用於治療Trk相關病症，諸如癌症、疼痛、發炎、神經退化性疾病及某些傳染病。
Trk是高親和力受體酪胺酸激酶，其由一組稱為神經營養素(NT)之可溶性生長因子活化。Trk受體家族有三個成員：TrkA、TrkB及TrkC。神經營養素有(i)活化TrkA之神經生長因子(NGF)、(ii)活化TrkB之腦源性神經營養因子(BDNF)及神經營養素-4/5及(iii)活化TrkC之神經營養素-3。已證明Trk/神經營養素路徑之抑制劑在眾多臨床前動物疼痛模型中有效。Trk激酶之過度表現、活化、擴增及/或突變係與多種癌症相關，該等癌症包括神經母細胞瘤、卵巢及結腸直腸癌、黑素瘤、頭頸癌、胃癌、肺癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、分泌性乳癌、唾液腺癌、乳頭狀甲狀腺癌及成人骨髓白血病。神經營養素/Trk路徑牽涉到發炎疾病，包括哮喘、間質性膀胱炎、發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn'sdisease))及發炎皮膚病(諸如異位性皮膚炎、濕疹及牛皮癬)。神經營養素/Trk路徑亦牽涉到神經退化性疾病(包括多發性硬化、帕金森病及阿茲海默氏病)之病源學。TrkA受體亦涉及人類宿主中克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)之寄生蟲感染(卻格司氏病)中之病程。因此，抑制Trk激酶將適用於為患有前述病狀之患者提供治療效益。
巨環吡唑并[1,5-a]嘧啶之新型調配物可適用於治療此等病狀。
本發明在一些實施例中涉及一種醫藥組合物，其包含具有以下結構式之(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮：
(化合物1)，
及如本文所揭示之混配劑。
本發明在一些實施例中涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式，諸如具有形式I的化合物1之結晶形式，及如本文所揭示之混配劑。
本發明在一些實施例中涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1之鹽及如本文所揭示之混配劑。
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物為液體口服醫藥組合物。
本發明在一些實施例中涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1之苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、L-蘋果酸鹽或丁二酸鹽，及如本文所揭示之混配劑。在一些較特定實施例中，苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、L-蘋果酸鹽或丁二酸鹽以結晶形式存在。
在一些實施例中，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1苯磺酸鹽之結晶形式及如本文所揭示之混配劑。
在一些實施例中，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1檸檬酸鹽之結晶形式，諸如結晶化合物1檸檬酸鹽形式A，及如本文所揭示之混配劑。
本發明進一步涉及化合物1之鹽酸鹽、硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、L-天冬胺酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、L-麩胺酸鹽、L-酒石酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖酸鹽、DL-乳酸鹽、L-抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、L-蘋果酸鹽及丁二酸鹽。
本發明進一步涉及一種醫藥組合物，其包含化合物1之水合物或溶劑合物或本文所述的化合物1之鹽中之任一者及如本文所揭示之混配劑。在一些態樣中，水合物或溶劑合物為結晶的。
本發明進一步涉及包含本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者及如本文所揭示之混配劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明涉及一種藉由以下製程製備之醫藥組合物，該製程包含將如本文所揭示之混配劑與化合物1混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明涉及一種藉由以下製程製備之醫藥組合物，該製程包含將如本文所揭示之混配劑與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備包含化合物1之醫藥組合物之製程，其包含將如本文所揭示之混配劑與化合物1混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備醫藥組合物之製程，其包含將如本文所揭示之混配劑與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明涉及一種包含化合物1及如本文所揭示之甜味劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明涉及一種藉由以下製程製備之醫藥組合物，該製程包含將如本文所揭示之甜味劑與化合物1混合以形成醫藥組合物。
本發明進一步涉及一種藉由以下製程製備之醫藥組合物，該製程包含將如本文所揭示之甜味劑與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者混合以形成醫藥組合物。
本發明進一步涉及使用如本文所述之醫藥組合物的治療方法。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。在一些實施例中，步驟(d)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包含次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：(a)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(c)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(d)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，步驟(c)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)向以下受試者投與第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)向以下受試者投與額外劑量之步驟(a)之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，步驟(b)包含投與一或多個劑量之第二Trk抑制劑，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，步驟(b)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且向經鑑別之受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且向經鑑別之受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。在一些實施例中，該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種治療以下鑑別為患有癌症之受試者之方法：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，該方法包含向該受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種治療以下鑑別為患有癌症之受試者之方法：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，該方法包含向該受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。在一些實施例中，該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種治療受試者之方法，該方法包含向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種治療受試者之方法，該方法包含向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且為經鑑別之受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且為經鑑別之受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。在一些實施例中，所選擇之治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：為以下受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：為以下受試者選擇包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的醫藥組合物的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，所選擇之治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種針對不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療選擇患有癌症之受試者的方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療選擇經鑑別之受試者。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種針對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇患有癌症之受試者的方法，該方法包含：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇經鑑別之受試者。在一些實施例中，所選擇之治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種針對不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療選擇患有癌症之受試者的方法，該方法包含：選擇以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種針對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療；針對包括包含混配劑及化合物1或其固體形式、其結晶形式、或其溶劑合物或水合物、或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式、或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物的治療選擇患有癌症之受試者的方法，該方法包含：選擇以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
本文亦提供一種確定患有癌症之受試者將對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應之可能性的方法，該方法包含：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；且確定以下受試者對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性降低：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種確定患有癌症之受試者將對包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之醫藥組合物的療法具有陽性反應之可能性的方法，該方法包含：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；且確定以下受試者對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性增加：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種確定患有癌症之受試者將對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應之可能性的方法，該方法包含：確定以下受試者對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性降低：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種確定患有癌症之受試者將對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性的方法，該方法包含：確定以下受試者對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性增加：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種預測呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；且確定呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在以下受試者中較不可能比投與第二Trk抑制劑更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種預測包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；且確定包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之醫藥組合物的療法在以下受試者中較可能比第一Trk抑制劑更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種預測呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含：確定呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在以下受試者中較不可能比投與第二Trk抑制劑更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種預測包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含：確定包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在以下受試者中較可能比投與第一Trk抑制劑更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(b)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之步驟(b)之Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(b)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)為以下受試者選擇額外劑量之步驟(b)之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的醫藥組合物的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式；及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(d)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。
在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包含次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之步驟(a)之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑，其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在任何以上實施例中之一些中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(entrectinib) (N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼(cabozantinib) ((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(dovitinib) (4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(belizatinib) (4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(sitravatinib) (N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(altiratinib) (N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)；TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)；PLX7486；及(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽。
在任何以上實施例中之一些中，癌症係選自由以下組成之群：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、慢性淋巴球性骨髓白血病、非淋巴球性急性髓細胞性骨髓白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、乳房癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、眼部眼內黑素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合部腺癌、頭頸腺樣囊性癌症、頭頸癌、頭頸神經母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎臟難染癌瘤、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌瘤、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌瘤、肺非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌瘤、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌瘤、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液癌瘤、胰臟癌、胰臟導管腺癌、胰臟神經內分泌癌瘤、腹膜間皮瘤、腹膜漿液癌瘤、胎盤絨膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚附件癌瘤、皮膚基底細胞癌、皮膚黑素瘤、皮膚梅克爾細胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、小腸腺癌、小腸胃腸道基質腫瘤(GIST)、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤(soft tissue Ewing sarcoma)、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸道型胃腺癌、腸道型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌、未知原發性腺癌、未知原發性癌瘤、未知原發性惡性贅瘤、未知原發性黑素瘤、未知原發性肉瘤樣癌、未知原發性鱗狀細胞癌、未知未分化神經內分泌癌瘤、未知原發性未分化小細胞癌瘤、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液子宮內膜腺癌及子宮平滑肌肉瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、甲狀腺贅瘤、肉瘤、GIST、惡性周邊神經鞘腫瘤、結腸直腸贅瘤、唾液腺贅瘤、膽道贅瘤、原發性腦贅瘤、乳房分泌性癌瘤、黑素瘤、神經膠母細胞瘤、膽管贅瘤、星形細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腦橋神經膠質瘤、胰臟贅瘤、卵巢贅瘤、子宮贅瘤、腎細胞癌、膽管癌、皮膚癌瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、胸贅瘤、神經組織贅瘤、痣及黑色素瘤、腸道贅瘤、甲狀腺癌、纖維肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤及中樞神經系統贅瘤。
在一些實施例中，受試者先前經鑑別或診斷為患有癌症。
在一些實施例中，癌症展現TrkA融合蛋白質；及/或TrkB融合蛋白質；及/或TrkC融合蛋白質。在一些實施例中，TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、C-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、TrkA-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本申請案所屬技術者通常所理解相同之含義。本文描述用於本申請案之方法及物質；亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及物質。該等物質、方法及實例僅具說明性且並不意欲為限制性的。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
本申請案之其他特徵及優點將自以下實施方式及圖式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年9月25日申請的美國臨時申請案序列號62/736,102及2017年10月26日申請的美國臨時申請案序列號62/577,449之優先權，其揭示內容均以全文引用之方式併入本文中。
定義
如本文所用，片語「固體形式」係指呈非晶態或結晶狀態(「結晶形式」或「結晶固體」)任一者之化合物1或化合物1之鹽，其中呈結晶狀態之化合物可視情況在晶格內包括溶劑或水，例如以形成溶劑合或水合結晶形式。
如本文所用，術語「水合」意指包括晶格中之水分子的結晶形式。
化合物之不同結晶形式可藉由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、差熱分析(DTA)熱解重量分析(TGA)表徵。反射(峰)之X射線粉末繞射(XRPD)圖典型地視為特定結晶形式之指紋圖譜(fingerprint)。眾所周知，XRPD峰之相對強度可視樣本製備技術、晶體粒度分佈、所用各種過濾器、樣本安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，視儀器類型或設置(例如是否使用Ni過濾器)而定，可觀測到新峰或現有峰可能會消失。
如本文所用，術語「峰」係指XPRD中具有最大峰高/峰強度之至少約5%的相對高度/強度的反射。峰分配(諸如本文報導之分配)可變化正或負約0.2° (2θ)，且如本文在XRPD之情形下所用，術語「實質上」及「約」意指上文所提及之變化。因此，舉例而言，「約9.1」之2θ值意謂9.1 ± 0.2之2θ值。
如本文所述，關於DSC、TGA或其他熱實驗之溫度讀數可變化±4 ℃，其視儀器、具體設置、樣本製備等而定。因此，本文報導的具有「實質上」如各圖式中之任一者中所示的DSC溫度記錄圖的結晶形式應理解為容納此類變化。「約」某一溫度處的吸熱或放熱事件亦理解為容納此變化。
如本文所用，術語「熔點」係指例如DSC溫度記錄圖中所觀測到之吸熱事件或吸熱事件。吸熱事件為其中樣本自其環境吸收能量的過程或反應，能量呈例如如DSC實驗中之熱量的形式。放熱事件為其中樣本釋放能量之過程或反應。熱吸收及釋放過程可藉由DSC偵測。在一些實施例中，術語「熔點」用於描述DSC溫度記錄圖上之主要吸熱事件。
如本文所用，術語「室溫」或「環境溫度」在此項技術中理解為且一般係指呈約進行反應的室之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
在一些實施例中，化合物、鹽及本文所述之形式為實質上分離的。「實質上分離的」意謂化合物、鹽或形式與形成或偵測其之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富含化合物、鹽或形式之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之化合物、鹽或形式的組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或緩解性措施。有益或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂存活期與未接受治療之預期存活期相比延長。
術語「療法」係指向受試者投與一或多個劑量之活性化合物或醫藥劑作為治療方案之一部分。
在一個實施例中，如本文所用，術語「防止」意謂防止如本文所述之疾病或病狀(例如多種類型之疼痛，包括發炎性疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛)或其症狀完全或部分發作、復發或擴散。
術語「進展」係指癌症在體內變得嚴重或擴散，如由國立癌症研究所(癌症術語NCI詞典)所定義。舉例而言，進展可包括受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及/或疾病進展加速。「進展」亦可意謂存活期與未接受療法之預期存活期相比縮短。在一些實施例中，可利用RECIST (例如RECIST版本1或版本1.1)來評定腫瘤負荷。參見例如，Eisenhauer等人,Eur. J. Cancer . 45(2):228-47 (2009)，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。參見例如，Wen等人,J. Clin. Oncol . 28(11):1963-72 (2010)，其以全文引用之方式併入本文中。
術語「復發」係指疾病或疾病之病徵及症狀在一段時間之改善之後恢復，如由國立癌症研究所(癌症術語NCI詞典)所定義。舉例而言，復發可包括在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及/或疾病進展加速。在一些實施例中，復發可包括在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善可包括受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及/或疾病進展減緩。「復發」亦可包括「再發(recurrence)」，國立癌症研究所將其定義為通常在期間癌症未可得到偵測的一段時間之後，癌症發生再發。癌症可能回至體內與原始(原發)腫瘤相同之位置或回至體內另一位置(癌症術語NCI詞典)。在一些實施例中，未偵測到癌症可包括未偵測到受試者中之癌細胞、未偵測到受試者中之腫瘤及/或無與癌症完全或部分相關之症狀。
如本文所用，術語「不耐受性」及「不耐受」可指出現嚴重、失能或危及生命的不良事件，其導致療法期間計劃外住院、療法中止及/或療法劑量降低、歸因於療法的機能減退及/或效能狀態降低。在一些實施例中，效能狀態降低可利用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分(參見例如，Oken等人Am . J . Clin . Oncol . 5:649-655 (1982)，其以全文引用之方式併入本文中)評定。在一些實施例中，效能狀態降低可利用卡諾夫斯基效能狀態(Karnofsky Performance Status) (參見例如，Péus等人,BMC Med. Inform. Decis. Mak . 13: 72 (2013)，其以全文引用之方式併入本文中)評定。在一些實施例中，受試者為兒科患者且效能狀態係藉由蘭斯基效能評分(Lansky Performance Score) (參見例如，Lansky等人,Cancer . 60(7):1651-6 (1987) ，其以全文引用之方式併入本文中)評定。
術語「有效量」及「治療有效量」係指當向需要該治療之哺乳動物投與時，足以(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)緩解、改善或消除該特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀或(iii)防止或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發病的化合物之量。將對應於此類量的化合物1或其鹽之量將視因素，諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療的哺乳動物之特性(例如體重)而變化，但仍可常規地由熟習此項技術者測定。
可互換使用的術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，且最佳指人類。如本文所用，術語「哺乳動物」係指患有或有風險患上本文所述之疾病的溫血動物，且包括(但不限於)天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠、靈長類動物及人類。
如由國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)所定義，急性疼痛係由疾病、發炎或組織損傷造成。此類型之疼痛一般例如在外傷或手術之後突然出現，且可伴隨焦慮或壓力。病因可通常得到診斷及治療，且疼痛限於既定時段及嚴重程度。在一些罕見情況下，其可能變成慢性的。
如由國際疼痛研究協會所定義，普遍咸信慢性疼痛表示疾病自身。其可能因環境及心理因素而變得更加嚴重。慢性疼痛要比疼痛疼痛持續更長時段，且對大部分醫學治療具有抗性，一般超過3個月或大於3個月。其可能且通常的確會引起患者之嚴重問題。
如本文所用，術語「Trk相關癌症」係指與NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量相關或具有NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常的癌症。在此提供例示性Trk相關癌症。
片語「NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常」係指基因突變(例如引起融合蛋白質表現之NTRK基因易位；相較於野生型Trk蛋白質，引起包括至少一個胺基酸缺失之Trk蛋白質表現的NTRK基因中之缺失；引起具有一或多個點突變之Trk蛋白質表現的NTRK基因中之突變，或NTRK mRNA之替代剪接形式，其產生的Trk蛋白質相較於野生型Trk蛋白質，在Trk蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失)或NTRK基因擴增，該NTRK基因擴增引起Trk蛋白質過度表現或自分泌活性，該自分泌活性由NTRK基因在細胞中之過度表現引起，從而使Trk蛋白質之激酶域(例如Trk蛋白質之組成性活性激酶域)在細胞中的活性出現病原性增強。作為另一實例，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為NTRK基因突變，該基因編碼的Trk蛋白質具有組成型活性或相較於由不包括該突變之NTRK基因所編碼的蛋白質具有增強的活性。舉例而言，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質表現，該融合蛋白質含有包括功能激酶域之Trk之第一部分及搭配物蛋白質(不為Trk)之第二部分。在一些實例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為一種NTRK基因與另一種非NTRK基因發生基因易位的結果。融合蛋白質之非限制性實例描述於表2、表5及表8中。Trk激酶蛋白突變(例如點突變)之其他實例為Trk抑制劑抗性突變。
當涉及Trk核酸或蛋白質時，術語「野生型(wildtype/wild-type)」描述在未患有Trk相關疾病，例如Trk相關癌症(且視情況地，亦不具有增加的罹患Trk相關疾病之風險及/或並未疑似患有Trk相關疾病)的受試者中發現的，或在來自未患有Trk相關疾病，例如Trk相關癌症(且視情況地，亦不具有增加的罹患Trk相關疾病之風險及/或並未疑似患有Trk相關疾病)的受試者之細胞或組織中發現的核酸(例如NTRK基因或NTRK mRNA)或蛋白質(例如Trk蛋白質)。
如本文所用，「第一Trk激酶抑制劑」或「第一Trk抑制劑」為如本文所定義之Trk激酶抑制劑，但其並不包括如本文所定義的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式或其醫藥組合物。如本文所用，「第二Trk激酶抑制劑」或「第二Trk抑制劑」為如本文所定義之Trk激酶抑制劑，但其包括如本文所定義的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式或其醫藥組合物。當第一及第二Trk抑制劑二者均存在於本發明提供之方法中時，第一和第二Trk激酶抑制劑為不同的。
1. 化合物 1 及其醫藥化合物、多晶型物及鹽
本文提供具有以下結構式之化合物1，(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮：

化合物1
或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
在一個態樣中，本發明涉及一種包含化合物1及如本文所揭示之混配劑的醫藥組合物。
在包含化合物1及如本文所揭示之混配劑的醫藥組合物之一些實施例中，化合物1以相對於以下非對映體式I'化合物至少80%之非對映體過量(d.e.)存在：

式I'。
在一些實施例中，化合物1以相對於式I'化合物至少90%之d.e.存在。在一些實施例中，化合物1以相對於式I'化合物至少92%之d.e.存在。在一些實施例中，化合物1以相對於式I'化合物至少94%之d.e.存在。在一些實施例中，化合物1以相對於式I'化合物至少96%之d.e.存在。在一些實施例中，化合物1以相對於式I'化合物至少98%之d.e.存在。
在一些實施例中，式I化合物係由式I化合物與式I'化合物之混合物藉由分離兩種化合物來製備。在一些實施例中，兩種化合物係藉由層析分離。
在一個態樣中，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮(化合物1)之形式，其結構顯示如下：

(化合物1)，
及如本文所揭示之混配劑。
在另一通用態樣中，本發明涉及一種包含化合物1之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物1之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中的任一者，及如本文所揭示之混配劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1及混配劑之醫藥組合物，其中化合物1中之至少一些以本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者形式存在。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其係藉由包含將混配劑與化合物1混合以形成組合物之製程來製備。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其係藉由包含將混配劑與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者混合以形成醫藥組合物之製程製備。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備包含化合物1之醫藥組合物之製程，其包含將如本文所揭示之混配劑與化合物1混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備醫藥組合物之製程，其包含將如本文所揭示之混配劑與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物為液體口服醫藥組合物。
包含化合物1之醫藥組合物或包含本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者的醫藥組合物可根據習知醫藥混配技術，藉由分別緊密混合化合物1或本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽與如本文所揭示之混配劑來製備。對於液體口服組合物(諸如懸浮液、酏劑及溶液)而言，適合的混配劑及添加劑包含水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似者中之一或多者。在液體口服組合物之一些實施例中，混配劑為如下文所揭示之混配劑。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可進一步含有藥物製劑中習知的組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。此類組合物形成本發明之另一態樣。
製備液體口服組合物(諸如懸浮液、酏劑及溶液)時，適合的混配劑包含水、二醇、甘油、油、環糊精、醇(例如乙醇)、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似者中之一或多者。
在一些實施例中，混配劑為水性混配劑。
在一些實施例中，混配劑為包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠或其組合的水性混配劑。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素。在一些實施例中，水性混配劑包含膠態微晶纖維素。在一些實施例中，水性混配劑包含羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，水性混配劑包含三仙膠。在一些實施例中，水性混配劑包含角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素及三仙膠。在一些實施例中，水性混配劑包含羧甲基纖維素鈉及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含羧甲基纖維素鈉及三仙膠。在一些實施例中，水性混配劑包含三仙膠及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉及三仙膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素、三仙膠及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含羧甲基纖維素鈉、三仙膠及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠及角叉菜膠。在一些實施例中，水性混配劑包含膠態微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠及角叉菜膠。
在一些實施例中，混配劑為包含微晶纖維素、三仙膠、角叉菜膠、硫酸鈣或其組合的水性混配劑。在一些實施例中，水性混配劑包含硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含微晶纖維素及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含三仙膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含角叉菜膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含微晶纖維素、三仙膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含微晶纖維素、角叉菜膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含三仙膠、角叉菜膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含微晶纖維素、三仙膠、角叉菜膠及硫酸鈣。在一些實施例中，混配劑包含膠態微晶纖維素、三仙膠、角叉菜膠及硫酸鈣。
包含混配劑的醫藥組合物可進一步包含檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者。在一些實施例中，組合物包含以下中之至少一者：乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸三鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀、順丁烯二酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、丁二酸鋰、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣。組合物可包含檸檬酸鹽。檸檬酸鹽可為以下中之至少一者：單水合檸檬酸鋰、單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鋰、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鋰、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鋰、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鋰、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鋰、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鋰、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，組合物包含以下中之至少一者：單水合檸檬酸鈉、單水合檸檬酸鉀、單水合檸檬酸鈣、二水合檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鉀、二水合檸檬酸鈣、三水合檸檬酸鈉、三水合檸檬酸鉀、三水合檸檬酸鈣、四水合檸檬酸鈉、四水合檸檬酸鉀、四水合檸檬酸鈣、五水合檸檬酸鈉、五水合檸檬酸鉀、五水合檸檬酸鈣、六水合檸檬酸鈉、六水合檸檬酸鉀、六水合檸檬酸鈣、七水合檸檬酸鈉、七水合檸檬酸鉀或七水合檸檬酸鈣。在一些實施例中，組合物包括二水合檸檬酸鈉。
在一些實施例中，組合物包含檸檬酸。
在一些實施例中，組合物包含硫酸鹽。在一些實施例中，硫酸鹽可為硫酸鋰、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂或硫酸鈣。在一些實施例中，硫酸鹽可為硫酸鈣。
在一些實施例中，組合物包含磷酸三鈉、磷酸鈉、檸檬酸、硫酸鈣或其組合。在一些實施例中，組合物包含磷酸三鈉。在一些實施例中，組合物包含磷酸鈉。在一些實施例中，組合物包含檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣。在一些實施例中，組合物包含磷酸三鈉及磷酸鈉。在一些實施例中，組合物包含磷酸三鈉及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含磷酸鈉及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣及磷酸鈉。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣及磷酸三鈉。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含磷酸三鈉、磷酸鈉及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣、磷酸鈉及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣、磷酸三鈉及檸檬酸。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣、磷酸三鈉及磷酸鈉。在一些實施例中，組合物包含硫酸鈣、磷酸三鈉磷酸鈉及檸檬酸。
在一些實施例中，組合物之pH為約3至約8。在一些實施例中，組合物之pH為約4至約7。在一些實施例中，組合物之pH為約5至6。在一些實施例中，組合物之pH為約5.3。在一些實施例中，組合物之pH為約5.4。在一些實施例中，組合物之pH為約5.5。在一些實施例中，組合物之pH為約5.6。
在一些實施例中，混配劑及檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者為Ora-Plus®。
在包含化合物1及混配劑之醫藥組合物之一些實施例中，化合物1以約5 mg/mL至約40 mg/mL之濃度存在。
在一些實施例中，包含混配劑之醫藥組合物可進一步包含甜味劑。
在一些實施例中，包含混配劑及甜味劑之醫藥組合物為水性組合物。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1及甜味劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者及甜味劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1及甜味劑之醫藥組合物，其中化合物1中之至少一些以本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者形式存在。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其係藉由包含將甜味劑與化合物1之結晶形式混合以形成醫藥組合物之製程製備。
在一些實施例中，包含甜味劑之醫藥組合物為水性醫藥組合物。
在一些實施例中，如本文所揭示之組合物中的甜味劑包含糖或糖取代物。在一些實施例中，甜味劑包含蔗糖、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、乙醯磺胺酸、阿斯巴甜糖、果糖、麥芽糖醇、蔗糖素或其組合，其中甜味劑或呈組合形式之至少一種甜味劑視情況呈鹽形式。在一些實施例中，甜味劑包含蔗糖。在一些實施例中，甜味劑包含糖精。在一些實施例中，甜味劑包含糖精鈉。在一些實施例中，甜味劑包含二水合糖精鈉。在一些實施例中，甜味劑包含糖精鈣。在一些實施例中，甜味劑包含甘露糖醇。在一些實施例中，甜味劑包含山梨糖醇。在一些實施例中，甜味劑包含右旋糖。在一些實施例中，甜味劑包含無水右旋糖。在一些實施例中，甜味劑包含單水合右旋糖。在一些實施例中，甜味劑包含乙醯磺胺酸。在一些實施例中，甜味劑包含乙醯磺胺酸鉀。在一些實施例中，甜味劑包含阿斯巴甜糖。在一些實施例中，甜味劑包含果糖。在一些實施例中，甜味劑包含麥芽糖醇。在一些實施例中，甜味劑包含蔗糖素。
在一些實施例中，甜味劑存在於醫藥組合物中之量為約0.01 wt.%至約1 wt.%。在一些實施例中，甜味劑存在於醫藥組合物中之量為約0.05 wt.%至約0.75 wt.%。在一些實施例中，甜味劑存在於醫藥組合物中之量為約0.1 wt.%至約0.5 wt.%。在一些實施例中，甜味劑存在於醫藥組合物中之量為約0.2 wt.%至約0.4 wt.%。在一些實施例中，甜味劑存在於醫藥組合物中之量為約0.3 wt.%。
在一些實施例中，甜味劑為Ora-Sweet®。
在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含：
a) 醫藥組合物，其包含化合物1及混配劑；
及
b) 醫藥組合物，其包含化合物1及甜味劑。
在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含：
a) 醫藥組合物，其包含本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者及混配劑；
及
b) 醫藥組合物，其包含本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者及甜味劑。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：
化合物1；
混配劑，其包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠或其組合；
檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者；
及視情況選用之甜味劑；
其中組合物之pH為約3至約8。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：
化合物1；
約0.1 wt.%至約2.0 wt.%微晶纖維素；
約0.1 wt.%至約1.0 wt.%三仙膠；
約0.01 wt.%至約1.0 wt.%角叉菜膠；
及
約0.01 wt.%至約1.0 wt.% CaSO4 。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含：
化合物1之形式I；
混配劑，其包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠或其組合；
檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者；
及視情況選用之甜味劑；
其中組合物之pH為約3至約8。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：
化合物1之形式I；
約0.1 wt.%至約2.0 wt.%微晶纖維素；
約0.1 wt.%至約1.0 wt.%三仙膠；
約0.01 wt.%至約1.0 wt.%角叉菜膠；
及
約0.01 wt.%至約1.0 wt.% CaSO4 。
化合物 1 、其形式及其鹽
在一些實施例中，本文中所揭示之組合物包含化合物1或化合物1的本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者及如本文所揭示之混配劑。
化合物1在本文中可稱為「化合物1游離鹼」。在一些實施例中，本文提供之化合物1呈固體形式。在一些實施例中，固體形式為結晶的(例如形式I)。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之苯磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1苯磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之檸檬酸鹽，其在本文中稱為「化合物1檸檬酸鹽」。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之甲磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1甲磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之1,2-乙烷二磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1乙二磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1乙二磺酸鹽具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之對甲苯磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1甲苯磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1甲苯磺酸鹽具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之草酸鹽，其在本文中稱為「化合物1草酸鹽」。在一些實施例中，化合物1草酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之反丁烯二酸鹽，其在本文中稱為「化合物1反丁烯二酸鹽」。在一些實施例中，化合物1反丁烯二酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之L-蘋果酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 L-蘋果酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 L-蘋果酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之丁二酸鹽，其在本文中稱為「化合物1丁二酸鹽」。在一些實施例中，化合物1丁二酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之鹽酸鹽，其在本文中稱為「化合物1鹽酸鹽」。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之硫酸鹽，其在本文中稱為「化合物1硫酸鹽」。在一些實施例中，化合物1硫酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之萘-2-磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 2-萘磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 2-萘磺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之2-羥基乙磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1羥乙磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1羥乙磺酸鹽具有以下結構：
。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之L-天冬胺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 L-天冬胺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 L-天冬胺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之順丁烯二酸鹽，其在本文中稱為「化合物1順丁烯二酸鹽」。在一些實施例中，化合物1順丁烯二酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之磷酸鹽，其在本文中稱為「化合物1磷酸鹽」。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之乙磺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1乙磺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1乙磺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之L-麩胺酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 L-麩胺酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 L-麩胺酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之L-酒石酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 L-酒石酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 L-酒石酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之D-葡糖醛酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之馬尿酸鹽，其在本文中稱為「化合物1馬尿酸鹽」。在一些實施例中，化合物1馬尿酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之D-葡萄糖酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 D-葡糖酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 D-葡糖酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之DL-乳酸鹽，其在本文中稱為「化合物1乳酸鹽」。在一些實施例中，化合物1乳酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之L-抗壞血酸鹽，其在本文中稱為「化合物1 L-抗壞血酸鹽」。在一些實施例中，化合物1 L-抗壞血酸鹽具有以下結構：
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在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之鹽為化合物1之苯甲酸鹽，其在本文中稱為「化合物1苯甲酸鹽」。在一些實施例中，化合物1苯甲酸鹽具有以下結構：
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本申請案之醫藥組合物之鹽可分離呈一或多種固體形式。化合物1之固體形式、結晶形式、溶劑合形式、水合形式及化合物1之鹽在下文連同製造其及出於治療目的使用其之方法一起加以描述。
化合物 1 游離鹼
在本文所揭示之醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1游離鹼。在一些實施例中，化合物1呈至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%結晶。
在一些實施例中，形式I實質上不含化合物1之其他形式。在一些實施例中，形式I含有低於10%，諸如低於5%，諸如低於3%，諸如低於1%之化合物1之其他形式。在一些實施例中，形式I實質上不含化合物1之非晶形式。在一些實施例中，形式I含有低於10%，諸如低於5%，諸如低於3%，諸如低於1%之化合物1之非晶形式。
在一些實施例中，形式I實質上不含化合物1之其他立體異構體。在一些實施例中，形式I含有低於10%，諸如低於5%，諸如低於3%，諸如低於1%之化合物1之其他立體異構體。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1中所描繪之XRPD圖。在一些實施例中，以2θ計，形式I在約20.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在約9.1、約20.2及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在約9.1、約11.2、約20.2及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約20.2及約29.4處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約18.3、約18.6、約20.2、約23.6、約24.9及約29.4處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，形式I在20.2 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在9.1 ± 0.2、20.2 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、20.2 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、14.8 ± 0.2、20.2 ± 0.2及29.4 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，形式I在9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、14.8 ± 0.2、18.3 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.2 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2及29.4 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約9.1、約11.2、約13.4、約20.2及約24.9度。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約16.8、約18.3、約18.6、約20.2、約21.4、約22.7、約23.6、約24.9及約29.4。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約18.3、約18.6、約20.2、約23.6、約24.9及約29.4。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約20.2及約29.4。
在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、20.2 ± 0.2及24.9 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、14.8 ± 0.2、16.8 ± 0.2、18.3 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.2 ± 0.2、21.4 ± 0.2、22.7 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2及29.4 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、14.8 ± 0.2、18.3 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.2 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.9 ± 0.2及29.4 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，形式I具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.4 ± 0.2、14.8 ± 0.2、20.2 ± 0.2及29.4 ± 0.2度。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖2中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有特徵為在約317℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖3中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有特徵為在約317℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。在前述實施例之一些態樣中，吸熱事件為熔點。在一些實施例中，形式I具有特徵為在約124℃處(例如在第二加熱循環處)之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。在此等實施例之一些態樣中，約124℃處之吸熱事件為玻璃轉移溫度。
化合物1之形式I實質上無水(形式I不為水合的)且實質上不含有機溶劑(形式I不為溶劑合的)。
在一些實施例中，形式I具有吸濕性，其特徵在於如藉由GVS分析所測定，90% RH下之質量吸收率為約0.3%。在其他實施例中，形式I具有吸濕性，其特徵在於如藉由DVS分析所測定，90% RH下之質量吸收率為約0.7%。在一些實施例中，形式I實質上為純的(例如化合物之純度為至少約90 wt.%、約95wt.%、約98wt.%或約99wt.%)。純度值指示樣本，即形式I之量的百分比。純度值可例如藉由HPLC/UV方法測定。在一些實施例中，形式I實質上不含雜質，諸如有機雜質(例如製程中間物)、無機雜質及/或殘餘溶劑。
在一些實施例中，化合物1之結晶形式在120K下展現以下單晶X射線晶體學參數：
在一些實施例中，化合物1之結晶形式實質上如圖10及圖11中所示。
在一些實施例中，化合物1與乙腈溶劑形成溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之乙腈溶劑合物為結晶的。在一些實施例中，化合物1之乙腈溶劑合物之結晶形式在120K下展現以下單晶X射線晶體學參數：
在一些實施例中，乙腈溶劑合物之結晶形式實質上如圖12及圖13中所示。在一些實施例中，乙腈溶劑合物之結晶形式易於在室溫下去溶劑合而得到化合物1之結晶形式I。
在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示而製備的化合物1之結晶形式I。在一個實例中，本發明提供藉由在約2℃下自化合物1於1-丙醇中之飽和溶液沈澱化合物1之固體結晶形式而製備的化合物1之形式I。
化合物 1 苯磺酸鹽
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%結晶固體。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽實質上不含化合物1苯磺酸鹽之其他形式。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽含有低於10%，諸如低於5%，諸如低於3%之化合物1苯磺酸鹽之其他形式。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽實質上不含化合物1苯磺酸鹽之非晶形式。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽含有低於10%、低於5%或低於3%之化合物1苯磺酸鹽之非晶形式。
在一些實施例中，苯磺酸鹽中化合物1與苯磺酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物1苯磺酸鹽為單苯磺酸鹽。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有實質上如圖17中所描繪之XRPD圖。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有實質上如圖18中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在約8.1度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在約8.1、約13.4及約21.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4及約21.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4、約19.9、約20.1、約21.2、約25.5及約32.7處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在8.1 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在8.1 ± 0.2、13.4 ± 0.2及21.2 ± 0.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在8.1 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.4 ± 0.2及21.2 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在8.1 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.4 ± 0.2、19.9 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、25.5 ± 0.2及32.7 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在約8.1、約13.4或約21.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約8.1、約9.2、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4、約19.9、約20.1、約21.2、約25.5、約27.0、約32.0及約32.7。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4及約21.2。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4、約19.9、約20.1、約21.2、約25.5及約32.7。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽在8.1 ± 0.2、13.4 ± 0.2或21.2 ± 0.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：8.1 ± 0.2、9.2 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.4 ± 0.2、19.9 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、25.5 ± 0.2、27.0 ± 0.2、32.0 ± 0.2及32.7 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：8.1 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 19.4 ± 0.2及21.2 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1苯磺酸鹽具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：8.1 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.4 ± 0.2、19.9 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、25.5 ± 0.2及32.7 ± 0.2度。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有實質上如圖37中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有特徵為在約248℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在此等實施例之一些態樣中，吸熱事件為熔點。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有實質上如圖38中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有特徵為在約249℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有吸濕性，其特徵在於如藉由DVS分析所測定，90% RH下之質量吸收率為約0.7%。結晶化合物1苯磺酸鹽實質上無水(苯磺酸鹽之結晶形式不為水合的)且實質上不含有機溶劑(苯磺酸鹽之結晶形式不為溶劑合的)。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽實質上為純的(例如不含有機、無機或其他雜質)。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽之純度為90 wt.%或大於90 wt.%、95 wt.%或大於95 wt.%或99 wt.%或大於99 wt.%。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽實質上不含化合物1苯磺酸鹽之其他結晶形式。
在一些實施例中，化合物1之苯磺酸鹽可形成水合物。在此等實施例之一些態樣中，水合物為結晶的。
在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示而製備的結晶化合物1苯磺酸鹽。在一個實例中，本申請案提供藉由自化合物1苯磺酸鹽與THF之混合物(例如化合物1苯磺酸鹽於THF中之溶液)沈澱化合物1苯磺酸鹽之固體結晶形式而製備的結晶化合物1苯磺酸鹽。在另一實例中，本申請案提供藉由自化合物1苯磺酸鹽與乙醇之混合物(例如化合物1苯磺酸鹽於乙醇中之溶液)沈澱化合物1苯磺酸鹽之結晶形式而製備的結晶化合物1苯磺酸鹽。
化合物 1 檸檬酸鹽
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1檸檬酸鹽。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%結晶固體。在一些實施例中，結晶化合物1檸檬酸鹽實質上不含化合物1檸檬酸鹽之其他形式。在一些實施例中，結晶化合物1檸檬酸鹽含有低於10%，諸如低於5%，諸如低於3%之化合物1檸檬酸鹽之其他形式。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽之結晶形式實質上不含化合物1檸檬酸鹽之非晶形式。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽之結晶形式含有低於10%、低於5%或低於3%之化合物1檸檬酸鹽之非晶形式。
在一些實施例中，檸檬酸鹽中化合物1之與檸檬酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽為單檸檬酸鹽。
在一些實施例中，結晶化合物1檸檬酸鹽具有形式A，其描述於下文之實例中。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有實質上如圖21中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在約20.7度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在約20.7、約21.6及約24.8處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在約8.9、約11.1、約14.4、約15.4、約20.7、約21.6及約24.8處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在約8.9、約11.1、約13.9、約14.4、約15.4、約19.2、約20.7、約21.6、約24.8及約25.6處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在20.7 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在8.9 ± 0.2、11.1 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A在8.9 ± 0.2、11.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.6 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約6.5、約8.9、約9.2、約11.1、約13.9、約14.4、約15.4、約15.9、約18.0、約19.2、約19.6、約20.7、約21.6、約22.7、約23.3、約23.7、約24.2、約24.8、約25.6、約26.3、約26.5、約26.8、約27.9、約28.9、約29.1、約30.2、約32.5及約33.7。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約6.5、約8.9、約9.2、約11.1、約13.9、約14.4、約15.4、約15.9、約18.0、約19.2、約19.6、約20.7、約21.6、約23.3、約23.7、約24.2、約24.8、約25.6、約26.5及約27.9。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約8.9、約11.1、約14.4、約15.4、約19.2、約20.7、約21.6、約24.8及約25.6。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：約6.5、約8.9、約9.2、約11.1、約13.9、約14.4、約15.4、約15.9、約18.0、約19.2、約19.6、約20.7、約21.6、約22.3、約22.7、約23.3、約23.7、約24.2、約24.8、約25.6、約26.3、約26.5、約26.8、約27.9、約28.9、約29.1、約30.2、約30.6、約31.8、約32.5、約33.1、約33.7、約34.3及約34.5。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：6.5 ± 0.2、8.9 ± 0.2、9.2 ± 0.2、11.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、15.9 ± 0.2、18.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.7 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.2 ± 0.2、24.8 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、27.9 ± 0.2、28.9 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.2 ± 0.2、32.5 ± 0.2及33.7 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：6.5 ± 0.2、8.9 ± 0.2、9.2 ± 0.2、11.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、15.9 ± 0.2、18.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.2 ± 0.2、24.8 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2度。在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：8.9 ± 0.2、11.1 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.6 ± 0.2度。
在一些實施例中，以2θ計，化合物1檸檬酸鹽形式A具有選自以下的至少一個、至少兩個或至少三個XRPD峰：6.5 ± 0.2、8.9 ± 0.2、9.2 ± 0.2、11.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.4 ± 0.2、15.9 ± 0.2、18.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.3 ± 0.2、22.7 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.2 ± 0.2、24.8 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.3 ± 0.2、26.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、27.9 ± 0.2、28.9 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.2 ± 0.2、30.6 ± 0.2、31.8 ± 0.2、32.5 ± 0.2、33.1 ± 0.2、33.7 ± 0.2、34.3 ± 0.2及34.5 ± 0.2度。
在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有實質上如圖43中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有特徵為在約194℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有特徵為在約318℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有特徵為在約194℃處之吸熱事件及在約318℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有實質上如圖44中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有特徵為在約205℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有特徵為在約194℃處之吸熱事件及在約205℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。在此等實施例之一些態樣中，吸熱事件為重疊的。
在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A具有吸濕性，其特徵在於如藉由DVS分析所測定，90% RH下之質量吸收率為約1.8%。化合物1檸檬酸鹽形式A實質上無水(形式A不為水合的)且實質上不含有機溶劑(形式A不為溶劑合的)。
在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A實質上為純的(例如不含有機、無機或其他雜質)。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A之純度為90 wt.%或大於90 wt.%、95 wt.%或大於95 wt.%或99 wt.%或大於99 wt.%。在一些實施例中，化合物1檸檬酸鹽形式A實質上不含化合物1檸檬酸鹽之其他結晶形式。舉例而言，化合物1檸檬酸鹽形式A實質上不含化合物1檸檬酸鹽形式B。
在一些實施例中，化合物1之檸檬酸鹽可形成水合物。在此等實施例之一些態樣中，水合物為結晶的。
在一些實施例中，結晶化合物1檸檬酸鹽具有形式B，其具有實質上如圖49中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示而製備的化合物1檸檬酸鹽之結晶形式。在一個實例中，本申請案提供藉由自化合物1檸檬酸鹽與丙酮之混合物(例如化合物1於丙酮中之溶液)沈澱形式A而製備的化合物1檸檬酸鹽形式A。
化合物 1 甲磺酸鹽
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1甲磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%結晶固體。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶形式實質上不含化合物1甲磺酸鹽之非晶形式。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶形式含有低於10%、低於5%或低於3%之化合物1甲磺酸鹽之非晶形式。
在一些實施例中，甲磺酸鹽中化合物1與甲磺酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽為單甲磺酸鹽。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶形式具有實質上如圖16中所描繪之XRPD圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶固體具有實質上如圖25中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶固體具有特徵為約232℃處之吸熱事件(例如甲磺酸鹽之熔點)的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲磺酸鹽具有實質上如圖32中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲磺酸鹽具有特徵為在約233℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。甲磺酸鹽之結晶形式實質上無水(結晶形式不為水合的)且實質上不含有機溶劑(結晶形式不為溶劑合的)。在一些實施例中，甲磺酸鹽之結晶形式實質上為純的(例如純度為90 wt.%或大於90 wt.%、95 wt.%或大於95 wt.%或99 wt.%或大於99 wt.%)。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶形式實質上不含化合物1甲磺酸鹽之其他結晶形式。
化合物1甲磺酸鹽可製備呈丙酮溶劑合物。在一些實施例中，甲磺酸鹽之丙酮溶劑合物為固體形式(例如非晶形固體、結晶固體或其混合物)。在一些實施例中，甲磺酸鹽之丙酮溶劑合物為結晶的。在一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽的丙酮溶劑合物之結晶形式具有實質上如圖30中所描繪之XRPD圖。在一些實施例中，結晶丙酮溶劑合物具有實質上如圖31中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶丙酮溶劑合物具有特徵為約125℃處之吸熱事件及約232℃處之吸熱事件(熔點)的DTA溫度記錄圖。約125℃處之吸熱事件有可能與物質之去溶劑合相關。在一些實施例中，結晶丙酮溶劑合物具有特徵為在第一加熱循環處約233℃處之吸熱事件、第一冷卻循環處約181℃處之凝固事件及第二加熱循環處約229℃處之吸熱事件的DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，丙酮溶劑合物易於在加熱後去溶劑合而產生化合物1甲磺酸鹽之結晶形式。
在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示而製備的化合物1甲磺酸鹽之結晶形式。在一個實例中，本申請案提供藉由自化合物1甲磺酸鹽於2-丙醇中之混合物(例如化合物1於異丙醇中之溶液)沈澱化合物1甲磺酸鹽之固體結晶形式而製備的化合物1甲磺酸鹽之結晶形式。
其他鹽
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1乙二磺酸鹽、化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1草酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽、化合物1 L-蘋果酸鹽或化合物1丁二酸鹽。在一些實施例中，化合物1乙二磺酸鹽、化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1草酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽、化合物1 L-蘋果酸鹽及或化合物1丁二酸鹽中之每一者可製備呈固體形式，例如呈非晶形固體、呈結晶固體或呈其混合物。在此等實施例之一些態樣中，化合物1之前述鹽中任一者為至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%結晶固體。在此等實施例之其他態樣中，化合物1之結晶鹽實質上不含該鹽之非晶形式。舉例而言，化合物1鹽含有低於10%、低於5%或小於3%之該鹽之非晶形式。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示而製備的以下之結晶形式：化合物1乙二磺酸鹽、化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1草酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽、化合物1 L-蘋果酸鹽或化合物1丁二酸鹽。
在一些實施例中，結晶化合物1乙二磺酸鹽具有實質上如圖14中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在約20.0、約20.6及約23.3處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在約18.1、約18.3、約20.0、約20.6、約23.3及約25.3處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在約11.6、約15.5、約17.0、約18.1、約18.3、約20.0、約20.6、約23.3、約24.9及約25.3處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在20.0 ± 0.2、20.6 ± 0.2及23.3 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在18.1 ± 0.2、18.3 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.6 ± 0.2、23.3 ± 0.2及25.3 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1乙二磺酸鹽在11.6 ± 0.2、15.5 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.3 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.6 ± 0.2、23.3 ± 0.2、24.9 ± 0.2及25.3 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有實質上如圖15中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在約6.6、約16.9及約21.2處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在約6.6、約8.2、約15.0、約16.9、約21.2及約21.6處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在約6.6、約8.2、約11.8、約15.0、約16.9、約21.2、約21.6、約21.9、約24.2及約24.9處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在6.6 ± 0.2、16.9 ± 0.2及21.2 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在6.6 ± 0.2、8.2 ± 0.2、15.0 ± 0.2、16.9 ± 0.2、21.2 ± 0.2及21.6 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1甲苯磺酸鹽在6.6 ± 0.2、8.2 ± 0.2、11.8 ± 0.2、15.0 ± 0.2、16.9 ± 0.2、21.2 ± 0.2、21.6 ± 0.2、21.9 ± 0.2、24.2 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有實質上如圖24中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有特徵為在約90℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有實質上如圖19中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在約20.2、約20.5及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在約11.2、約18.6、約20.2、約20.5、約23.5及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在約11.2、約18.6、約20.0、約20.2、約20.5、約21.1、約22.9、約23.5、約24.9及約27.0處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在20.2 ± 0.2、20.5 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在11.2 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.2 ± 0.2、20.5 ± 0.2、23.5 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1草酸鹽在11.2 ± 0.2、18.6 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.2 ± 0.2、20.5 ± 0.2、21.1 ± 0.2、22.9 ± 0.2、23.5 ± 0.2、24.9 ± 0.2及27.0 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有實質上如圖26中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有特徵為在約317℃處之吸熱事件 (熔點)的DTA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有實質上如圖20中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在約9.3、約21.6及約27.1處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在約9.3、約14.8、約21.6、約22.2、約27.1及約27.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在約6.4、約9.3、約14.8、約19.4、約19.8、約20.4、約21.6、約22.2、約27.1及約27.9處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在9.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2及27.1 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在9.3 ± 0.2、14.8 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.2 ± 0.2、27.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1反丁烯二酸鹽在6.4 ± 0.2、9.3 ± 0.2、14.8 ± 0.2、19.4 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.4 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.2 ± 0.2、27.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有實質上如圖27中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有特徵為在約166℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有特徵為在約191℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有特徵為在約201℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有特徵為在約312℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1反丁烯二酸鹽具有特徵為在約166℃處之吸熱事件、在約191℃處之吸熱事件、在約201℃處之吸熱事件及在約312℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶化合物1 L-蘋果酸鹽具有實質上如圖22中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在約19.3、約21.6及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在約10.7、約13.4、約18.8、約19.3、約21.6及約24.9處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在約6.7、約10.7、約13.4、約18.8、約19.3、約19.9、約21.1、約21.6、約23.9及約24.9處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在19.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在10.7 ± 0.2、13.4 ± 0.2、18.8 ± 0.2、19.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1蘋果酸鹽在6.7 ± 0.2、10.7 ± 0.2、13.4 ± 0.2、18.8 ± 0.2、19.3 ± 0.2、19.9 ± 0.2、21.1 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.9 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1 L-蘋果酸鹽具有實質上如圖28中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1 L-蘋果酸鹽具有特徵為在約162℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1 L-蘋果酸鹽具有特徵為在約313℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1 L-蘋果酸鹽具有特徵為在約162℃處之吸熱事件及在約313℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1之結晶形式丁二酸鹽具有型樣1。在一些實施例中，結晶化合物1丁二酸鹽具有實質上如圖23中所描繪之XRPD圖。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在約9.1、約21.5及約26.8處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在約9.1、約11.2、約19.4、約21.5、約26.0及約26.8處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在約6.4、約9.1、約11.2、約14.5、約15.8、約19.4、約20.5、約21.5、約26.0、約26.8處具有XRPD峰。
在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在9.1 ± 0.2、21.5 ± 0.2及26.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2及26.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。在一些實施例中，以2θ計，結晶化合物1丁二酸鹽在6.4 ± 0.2、9.1 ± 0.2、11.2 ± 0.2、14.5 ± 0.2、15.8 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.5 ± 0.2、21.5 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。
在一些實施例中，結晶化合物1丁二酸鹽具有實質上如圖29中所描繪之DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有特徵為在約151℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有特徵為在約315℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶化合物1草酸鹽具有特徵為在約151℃處之吸熱事件及在約315℃處之吸熱事件的DTA溫度記錄圖。
本文提供化合物1鹽酸鹽、化合物1硫酸鹽、化合物1 2-萘磺酸鹽、化合物1羥乙磺酸鹽、化合物1 L-天冬胺酸鹽、化合物1順丁烯二酸鹽、化合物1磷酸鹽、化合物1乙磺酸鹽、化合物1麩胺酸鹽、化合物1 L-酒石酸鹽、化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽、化合物1馬尿酸鹽、化合物1 D-葡糖酸鹽、化合物1乳酸鹽、化合物1 L-抗壞血酸鹽、化合物1苯甲酸鹽，且此等鹽中之每一者可藉由製備用對應酸處理化合物1來製備。
合成製備
化合物 1 及其形式
在一些實施例中，化合物1(游離鹼)可如例如美國臨時申請案第62/524,801號中所述製備，該申請案以全文引用之方式併入本文中。化合物1之結晶形式(例如如本文所述之形式I)可藉由包含自包含化合物1(游離鹼)之混合物沈澱結晶形式之方法製備。在一些實施例中，混合物進一步包含溶劑。在一些實施例中，該方法包含獲得化合物1與溶劑之混合物。在一些實施例中，混合物為化合物1於溶劑中之溶液。在一些實施例中，溶液為飽和的。溶劑可選自丙酮、乙腈、2-丁酮、環丙基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇及THF。
在一些實施例中，沈澱在高於0℃ (例如5℃、10℃、20℃或30℃)之溫度下進行。在一些實施例中，沈澱在低於室溫下進行。在此等實施例之一些態樣中，沈澱在低於10℃下進行。在一些實施例中，沈澱在約2℃下進行。在此等實施例之一些態樣中，溶液包含2-丙醇(例如化合物1係自於2-丙醇中之溶液沈澱)。
在一些實施例中，沈澱在低於0℃ (例如-5℃、-10℃、-20℃或-30℃)之溫度下進行。-在此等實施例之一些態樣中，沈澱在約-18℃下進行。在此等實施例之其他態樣中，溶液包含選自1-丁醇、乙醇、2-丙醇及1-丙醇之溶劑。舉例而言，化合物1之形式I可藉由冷卻化合物1於例如1-丁醇中之飽和溶液，且進一步收集所得固體而得到沈澱。
在一些實施例中，沈澱進行約24小時至約72小時之時段(例如化合物1之冷卻溶液可儲存在指定溫度下24至72小時)。
在一些實施例中，沈澱包含將反溶劑添加至化合物1之溶液。在此等實施例之一些態樣中，反溶劑可與溶解化合物1之溶劑混溶。舉例而言，反溶劑可選自庚烷及第三丁基甲基醚(在本文中亦稱為TBME)。在一些實施例中，沈澱在室溫下或高於室溫下進行。在此等實施例之一些態樣中，溶劑可為丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷及乙醇。舉例而言，MTBE可在室溫下添加至化合物1於丙酮中之溶液中，繼之以收集經沈澱之形式I。在此等實施例之其他態樣中，沈澱在低於室溫(例如在0℃、5℃或10℃)下進行。在一個實例中，沈澱在約2℃下進行。在此等實施例之一些態樣中，溶劑可選自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、MIBK、1-丙醇及THF。舉例而言，庚烷可在約2℃下添加至化合物1於乙酸乙酯中之溶液中，繼之以收集經沈澱之形式I。
在一些實施例中，沈澱可藉由蒸發溶劑進行。在此等實施例之一些態樣中，蒸發可在約室溫下進行。在此等實施例之其他態樣中，溶劑選自丙酮、乙腈、2-丁酮、環丙基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇及THF。
化合物 1 鹽及結晶形式
通常，化合物1之鹽可藉由將(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮(化合物1游離鹼)與酸合併來製備。亦即，本文所述的化合物1之鹽中之任一者可藉由將化合物1與苯磺酸、檸檬酸、甲磺酸、1,2-乙烷二磺酸、對甲苯磺酸、草酸、反丁烯二酸、L-蘋果酸、鹽酸、硫酸、萘-2-磺酸、2-羥基乙磺酸、L-天冬胺酸、順丁烯二酸、磷酸、乙磺酸、L-麩胺酸、L-酒石酸、D-葡糖醛酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、L-抗壞血酸或苯甲酸合併來製備。在一些實施例中，合併可在溶劑，諸如丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME或THF存在下進行。在一些實施例中，將化合物1與溶劑合併以獲得第一溶液，將酸獨立地與溶劑合併以獲得第二溶液，且藉由將第一溶液與第二溶液合併以獲得化合物1之鹽。在一些實施例中，合併用相對於化合物1游離鹼莫耳過量之酸進行。在此等實施例之一些態樣中，酸與化合物1之莫耳比為約1:1至約1.1:1 (例如約1.05:1)。在一些實施例中，合併在約室溫至約40℃下進行(例如合併藉由在4小時循環中介於環境與40℃之間的循環溫度進行)。在一些實施例中，合併進行持續24小時至72小時之時段。
通常，化合物1之鹽的結晶形式中之任一者可藉由自鹽與溶劑之混合物沈澱結晶形式(例如自混合物沈澱結晶化合物，諸如自溶液沈澱結晶化合物)獲得。在一些實施例中，沈澱係藉由在約室溫至約40℃溫度循環反應混合物(例如介於室溫與40℃之間的4小時循環)。在一些實施例中，沈澱係藉由自混合物蒸發溶劑(例如藉由自化合物1之溶液蒸發溶劑)進行。在一些實施例中，沈澱係藉由將反溶劑(例如MTBE之庚烷)添加至化合物1於溶劑中之溶液中來進行。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽可藉由自化合物1苯磺酸鹽與選自THF及t - BME之溶劑之混合物沈澱結晶形式來獲得。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1苯磺酸鹽於THF或t-BME中之溶液。
在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽可藉由自化合物1苯磺酸鹽與乙醇之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1苯磺酸鹽於乙醇中之溶液。
在一些實施例中，結晶化合物1檸檬酸鹽形式A可藉由自化合物1檸檬酸鹽與選自丙酮及t-BME之溶劑之混合物沈澱形式A來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1檸檬酸鹽於丙酮或t-BME中之溶液。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1甲磺酸鹽與選自丙酮、甲醇及2-丙醇之溶劑之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1甲磺酸鹽於丙酮、甲醇或2-丙醇中之溶液。
在一些實施例中，化合物1乙二磺酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1乙二磺酸鹽與2-丙醇之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1乙二磺酸鹽於2-丙醇中之溶液。
在一些實施例中，化合物1甲苯磺酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1甲苯磺酸鹽與選自丙酮及THF之溶劑之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1甲苯磺酸鹽於丙酮或THF中之溶液。
在一些實施例中，化合物1草酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1草酸鹽與選自乙醇及甲醇之溶劑之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1草酸鹽於乙醇或甲醇中之溶液。
在一些實施例中，化合物1反丁烯二酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1反丁烯二酸鹽與丙酮之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1反丁烯二酸鹽於乙醇或甲醇中之溶液。
在一些實施例中，化合物1 L-蘋果酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1 L-蘋果酸鹽與TBME之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1 L-蘋果酸鹽於TBME中之溶液。
在一些實施例中，化合物1丁二酸鹽之結晶形式可藉由自化合物1丁二酸鹽與丙酮之混合物沈澱結晶形式來製備。在此等實施例之一些態樣中，混合物為化合物1丁二酸鹽於丙酮中之溶液。
2. 使用方法
原肌凝蛋白受體激酶 ( Trk )
三種不同NTRK基因已表明為在癌症中具有一定作用(例如經由產生組成性活性Trk融合蛋白質的染色體易位之發現)：NTRK1、NTRK2及NTRK3。NTRK1、NTRK2及NTRK3基因分別編碼TrkA、TrkB及TrkC。
針對野生型TrkA之非限制性例示性胺基酸及cDNA序列提供於下文中。提供於下文中的例示性野生型蛋白質及cDNA序列可分別用於鑑別NTRK1基因中之點突變，或可用於確定由NTRK1基因中之點突變所引起的TrkA蛋白質中之突變。TrkA之其他野生型蛋白質及cDNA序列為此項技術中已知的。
本文中用於描述TrkA取代之胺基酸位置係基於SEQ ID NO: 1之TrkA之野生型序列。TrkA之另一同功異型物之野生型序列(SEQ ID NO: 3)中之對應胺基酸位置可藉由在SEQ ID NO: 1與SEQ ID NO: 3之間進行序列比對來鑑別。類似方法(例如SEQ ID NO: 1與TrkA之任何其他同功異型物之胺基酸序列的比對)可用於將本文所述之TrkA中的取代之胺基酸位置與此項技術中已知的TrkA之其他同功異型物中的對應胺基酸位置相匹配。
野生型人類TrkA蛋白質同功異型物A(NP_002520) (SEQ ID NO: 1)
野生型人類TrkA cDNA同功異型物A(NM_002529) (SEQ ID NO: 2)
野生型人類TrkA蛋白質同功異型物B (NP_001007793) (SEQ ID NO: 3)
野生型人類TrkA cDNA同功異型物B (NM_001007792) (SEQ ID NO: 4)
TrkA同功異型物之比對(SEQ ID NO: 1與SEQ ID NO: 3)
針對野生型TrkB之非限制性例示性胺基酸及cDNA序列提供於下文中。提供於下文中的例示性野生型蛋白質及cDNA序列可分別用於鑑別NTRK2基因中之點突變，或可用於確定由NTRK2基因中之點突變所引起的TrkB蛋白質中之突變。TrkB之其他野生型蛋白質及cDNA序列為此項技術中已知的。
本文中用於描述TrkB取代之胺基酸位置係基於SEQ ID NO: 5之TrkB之野生型序列。TrkB之另一同功異型物之野生型序列中之對應胺基酸位置可藉由在SEQ ID NO: 5與TrkB之另一同功異型物的胺基酸序列之間進行序列比對來鑑別。
野生型人類TrkB蛋白質同功異型物A(AAB33109.1) (SEQ ID NO: 5)
野生型人類TrkB cDNA同功異型物A (S76473.1) (SEQ ID NO: 6)
針對野生型TrkC之非限制性例示性胺基酸及cDNA序列提供於下文中。提供於下文中的例示性野生型蛋白質及cDNA序列可分別用於鑑別NTRK3基因中之點突變，或可用於確定由NTRK3基因中之點突變所引起的TrkC蛋白質中之突變。TrkC之其他野生型蛋白質及cDNA序列為此項技術中已知的。
本文中用於描述TrkC取代之胺基酸位置係基於SEQ ID NO: 7之TrkC之野生型序列。TrkC之另一同功異型物之野生型序列中之對應胺基酸位置可藉由在SEQ ID NO: 7與TrkC之另一同功異型物的胺基酸序列之間進行序列比對來鑑別。
野生型人類TrkC蛋白質(AAB33111.1) (SEQ ID NO: 7)
野生型人類TrkC cDNA (S76475.1) (SEQ ID NO: 8)
Trk 抑制劑
多種Trk抑制劑為此項技術中已知的。Trk抑制劑充當Trk抑制劑的能力可使用美國專利第8,513,263號中之實例A及實例B中所述的分析中之一或兩者加以測試，該文獻以引用之方式併入本文中。
ATrk抑制劑可結合於TrkA上之位點中之一或多者：胞外富含半胱胺酸之區域(域1)、胞外富含白胺酸之區域(域2)、胞外富含半胱胺酸之區域(域3)、胞外類免疫球蛋白區域(域4)、胞外類免疫球蛋白區域(域5)、跨膜區、胞內激酶域、活性位點中之胺基酸、ATP結合袋、酪胺酸底物結合位點、活化環(例如活化環之DFG基元)、激酶插入域(KID)區域(例如胺基酸603至623)、激酶之鉸鏈區、催化域中之α-C螺旋、負責ATP底物之α磷酸鹽的穩定的N-葉離胺酸、C端(參見例如，Bertrand等人,J . Mol . Biol . 423:439-453, 2012)、C端中之α-D螺旋、C端中之α-E螺旋、與ATP結合位點中之配位體相互作用的激酶域中之胺基酸(參見例如，Cherry等人,Curr . Med . Chem . 11:663-673, 2004)。舉例而言，Trk抑制劑可結合於TrkA之域5或胞內激酶域。
Trk抑制劑之非限制性實例包括：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988及TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
靶向受體酪胺酸激酶(例如Trk)之治療劑之非限制性實例包括阿法替尼(afatinib)、卡博替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、克唑替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、恩曲替尼、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、舒尼替尼、曲妥珠單抗(trastuzumab)、l-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-l-(2-甲氧乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)及TSR-011。其他靶向Trk之治療劑包括以下中所述之彼等者：美國專利第8,450,322號；第8,513,263號；第8,933,084號；第8,791,123號；第8,946,226號；第8,450,322號；第8,299,057號；及第8,912,194號；美國公開案第2016/0137654號；第2015/0166564號；第2015/0051222號；第2015/0283132號；及第2015/0306086號；國際公開案第WO 2010/033941號；第WO 2010/048314號；第WO 2016/077841號；第WO 2011/146336號；第WO 2011/006074號；第WO 2010/033941號；第WO 2012/158413號；第WO 2014078454號；第WO 2014078417號；第WO 2014078408號；第WO 2014078378號；第WO 2014078372號；第WO 2014078331號；第WO 2014078328號；第WO 2014078325號；第WO 2014078323號；第WO 2014078322號；第WO 2015175788號；第WO 2009/013126號；第WO 2013/174876號；第WO 2015/124697號；第WO 2010/058006號；第WO 2015/017533號；第WO 2015/112806號；第WO 2013/183578；及第WO 2013/074518號，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例可見於美國專利第8,637,516號、國際公開案第WO 2012/034091號、美國專利第9,102,671號、國際公開案第WO 2012/116217號、美國公開案第2010/0297115號、國際公開案第WO 2009/053442號、美國專利第8,642,035號、國際公開案第WO 2009092049號、美國專利第8,691,221號、國際公開案第WO2006131952號，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer Chemother . Pharmacol . 75(1):131-141, 2015中所述的GNF-4256；及ACS Med . Chem . Lett . 3(2):140-145, 2012中所述的GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括美國公開案第2010/0152219號、美國專利第8,114,989號及國際公開案第WO 2006/123113號中所揭示之彼等抑制劑，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer 117(6):1321-1391, 2011中所述的AZ623；Cancer Biol . Ther . 16(3):477-483, 2015中所述的AZD6918；Cancer Chemother . Pharmacol . 70:477-486, 2012中所述的AZ64；Mol . Cancer Ther . 8:1818-1827, 2009中所述的AZ-23 ((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；及AZD7451；該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑可包括美國專利第7,615,383號、第7,384,632號、第6,153,189號、第6,027,927號、第6,025,166號、第5,910,574號、第5,877,016號及第5,844,092號中所述的彼等抑制劑，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括Int . J . Cancer 72:672-679, 1997中所述的CEP-751；Acta Derm . Venereol . 95:542-548, 2015中所述的CT327；國際公開案第WO 2012/034095號中所述的化合物；美國專利第8,673,347號及國際公開案第WO 2007/022999號中所述的化合物；美國專利第8,338,417號中所述的化合物；國際公開案第WO 2016/027754號中所述的化合物；美國專利第9,242,977號中所述的化合物；美國公開案第2016/0000783號中所述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺)，如PLoS One 9:e95628, 2014中所述；國際公開案第WO 2011/133637號中所述的化合物；美國專利第8,637,256號中所述的化合物；Expert . Opin . Ther . Pat . 24(7):731-744, 2014中所述的化合物；Expert Opin . Ther . Pat . 19(3):305-319, 2009中所述的化合物；經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪，例如GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，如ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中所述；GTx-186及其他，如PLoS One 8(12):e83380, 2013中所述；K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮㖕-1-酮)，如Mol . Cell Biochem . 339(1-2):201-213, 2010中所述；4-胺基吡唑基嘧啶，例如AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J . Med . Chem . 51(15):4672-4684, 2008中所述；PHA-739358 (達魯舍替(danusertib))，如Mol . Cancer Ther . 6:3158, 2007中所述；Gö 6976 (5,6,7,13-四氫-13-甲基-5-側氧基-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J . Neurochem . 72:919-924, 1999中所述；GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亞甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE 115:117, 2010中所述；米西西尼(milciclib)(PHA-848125AC)，如J . Carcinog . 12:22, 2013中所述；AG-879 ((2E)-3-[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代醯胺)；艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；來他替尼(5S,6S,8R)-6-羥基-6-(羥基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氫-5H-16-氧雜-4b,8a,14-三氮雜-5,8-亞甲基二苯并[b,h]環辛并[jkl]環戊并[e]-as-二環戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(dovatinib)(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物)；及VSR-902A；上述所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑亦描述於美國專利第9,670,207號、第9,701,681號及第9,346,788號及美國專利申請案第14/883,072號中，且以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，Trk抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮雜五環[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-己烯-16,25-二酮；及(6R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-己烯-17-酮。
Trk抑制劑之非限制性實例描述於美國專利第8,513,263號及國際公開案第WO 2010/048314號(該等文獻均以全文引用之方式併入本文中)中且包括以下式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，Trk抑制劑可包括選自由以下組成之群的一或多種化合物：
(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-苯脲；
(R)-N-(5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲醯胺；
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺；
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲醯胺；
(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺；
(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；及
(R)-1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲，
或其醫藥學上可接受之鹽。
Trk抑制劑之其他實例為美國專利第8,791,123號及國際公開案第WO 2011/006074號中所述之經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，為經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的Trk抑制劑可具有通式II：

或其鹽。舉例而言，Trk抑制劑可包括選自由以下組成之群的一或多種化合物：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
N-((2S)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2,3-二羥基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-N-第三丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；及
5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
Trk抑制劑之其他實例為美國專利第8,933,084號及國際公開案第WO 2011/146336號中所述之巨環化合物，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，為巨環化合物之Trk抑制劑可具有通式III：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，Trk抑制劑可包括選自由以下組成之群的一或多種化合物：
(6R)-9-氟-13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R)-9-氟-15羥基13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R ,15R )-9-氟-15-羥基-13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環-[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R )-9-氟-13-氧雜-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7, 9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R )-9-氟-13-氧雜-2,11,18,22,23,26-六氮雜五環[18.5.2.02,6 .07,12 .023,27 ]二十七烷-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；
(6R ,13S )-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮雜五環 [15.5.2.17,11 .02,6 .020,24 ]二十五烷-1(23),7,9,17(24),18,21-七烯-16,25-二酮；
(6R )-9-氟-2,11,13,16,20,21,24-七氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R )-9-氟-2,11,13,17,21,22,25-七氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R )-9-氟-17-甲基-13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R )-9,15,15-三氟-13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；
(6R )-9-氟-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R)-9-氟-(15R)-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
(6R )-9-氟-15,15-二甲基-13-氧雜-2,11,17,21,22,25-六氮雜五環[17.5.2.02,6 .07,12 .022,26 ]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；及
(6R )-9-氟-15,15-二甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6 .07,12 .021,25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
Trk抑制劑之其他實例為美國專利第8,450,322號及國際公開案第WO 2010/033941號中所述之經取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪化合物，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。為經取代之咪唑并[1,2B]噠嗪化合物之Trk抑制劑可具有通式IV：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
Trk抑制劑之其他實例為WO 10/048314中所述之經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，該文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，為經取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的Trk抑制劑可具有通式V：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
舉例而言，Trk抑制劑可包括選自由以下組成之群的一或多種化合物：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
N-((2S)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2,3-二羥基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-N-第三丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；及
5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N—((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其他Trk抑制劑可見於美國公開案第2015/0166564號及第WO 2012/158413號中，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078454號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078417號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078378號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078372號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078328號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I-1化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078325號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I-2化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078323號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Trk抑制劑之其他實例可見於國際公開案第WO 2014078322號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式I化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
例示性Trk抑制劑包括AR-772、AR-786、AR-256及AR-618。
Trk抑制劑之非限制性實例可見於美國專利第8,299,057號及國際公開案第WO 2009/013126號中，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式(I)化合物：

或其光學異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
舉例而言，Trk抑制劑可為恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，Trk抑制劑可為多晶型物，諸如美國公開案第2015/0051222號或國際公開案第WO 2013/174876號中所述之彼等者，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，Trk抑制劑可為美國公開案第2015/0283132號、國際公開案第WO 2015/124697號、美國專利第8,946,226號、國際公開案第WO 2010/012733號、美國專利第8,912,194號及國際公開案第WO 2010/058006號中所揭示之任一者，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例可見於美國公開案號國際公開案第WO 2015/017533號中，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例可見於美國公開案第2016/0272725號及國際公開案第WO 2015/112806號，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，Trk抑制劑可為式(I-A)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽；或其醫藥學上可接受之鹽。例示性Trk抑制劑包括TPX-0005 (瑞博替尼)。
Trk抑制劑可為見於美國專利第9,187,489號及國際公開案第WO 2013/183578號中之抑制劑，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括PLX7486及DS-6051。
Trk抑制劑之非限制性實例可見於美國公開案第2015/0306086號及國際公開案第WO 2013/074518號中，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括TSR-011。
Trk抑制劑之其他實例可見於美國專利第8,637,516號、國際公開案第WO 2012/034091號、美國專利第9,102,671號、國際公開案第WO 2012/116217號、美國公開案第2010/0297115號、國際公開案第WO 2009/053442號、美國專利第8,642,035號、國際公開案第WO 2009092049號、美國專利第8,691,221號、國際公開案第WO2006131952號，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer Chemother . Pharmacol . 75(1):131-141, 2015中所述的GNF-4256；及ACS Med . Chem . Lett . 3(2):140-145, 2012中所述的GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括美國公開案第2010/0152219號、美國專利第8,114,989號及國際公開案第2006/123113號中所揭示之彼等抑制劑，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer 117(6):1321-1391, 2011中所述的AZ623；Cancer Biol . Ther . 16(3):477-483, 2015中所述的AZD6918；Cancer Chemother . Pharmacol . 70:477-486, 2012中所述的AZ64；Mol . Cancer Ther . 8:1818-1827, 2009中所述的AZ-23 ((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；及AZD7451；該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑可包括美國專利第7,615,383號、第7,384,632號、第6,153,189號、第6,027,927號、第6,025,166號、第5,910,574號、第5,877,016號及第5,844,092號中所述的彼等抑制劑，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括Int . J . Cancer 72:672-679, 1997中所述的CEP-751；Acta Derm . Venereol . 95:542-548, 2015中所述的CT327；國際公開案第WO 2012/034095號中所述的化合物；美國專利第8,673,347號及國際公開案第WO 2007/022999號中所述的化合物；美國專利第8,338,417號中所述的化合物；國際公開案第WO 2016/027754號中所述的化合物；美國專利第9,242,977號中所述的化合物；美國公開案第2016/0000783號中所述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺)，如PLoS One 9:e95628, 2014中所述；國際公開案第WO 2011/133637號中所述的化合物；美國專利第8,637,256號中所述的化合物；Expert . Opin . Ther . Pat . 24(7):731-744, 2014中所述的化合物；Expert Opin . Ther . Pat . 19(3):305-319, 2009中所述的化合物；經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪，例如(4-((5-氯-4-(甲胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧苯基)(嗎啉基)甲酮，如ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中所述；GTx-186及其他，如PLoS One 8(12):e83380, 2013中所述；K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮㖕-1-酮)，如Mol . Cell Biochem . 339(1-2):201-213, 2010中所述；4-胺基吡唑基嘧啶，例如AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J . Med . Chem . 51(15):4672-4684, 2008中所述；PHA-739358 (達魯舍替)，如Mol . Cancer Ther . 6:3158, 2007中所述；Gö 6976 (5,6,7,13-四氫-13-甲基-5-側氧基-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J . Neurochem . 72:919-924, 1999中所述；GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亞甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE 115:117, 2010中所述；米西西尼(PHA-848125AC)，如J . Carcinog . 12:22, 2013中所述；AG-879 ((2E)-3-[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代醯胺)；艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；來他替尼(5S,6S,8R)-6-羥基-6-(羥基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氫-5H-16-氧雜-4b,8a,14-三氮雜-5,8-亞甲基二苯并[b,h]環辛并[jkl]環戊并[e]-as-二環戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物)；VSR-902A；上述所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，Trk抑制劑為一或多種表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表 1. 例示性 Trk 抑制劑
Trk抑制劑之其他實例描述於美國專利申請案序列號62/080,374、國際申請公開案WO 11/006074、WO 11/146336、WO 10/033941及WO 10/048314以及美國專利第8,933,084號、第 8,791,123號、第8,637,516號、第8,513,263號、第8,450,322號、第7,615,383號、第7,384,632號、第6,153,189號、第6,027,927號、第6,025,166號、第5,910,574號、第5,877,016號及第5,844,092號中，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。其他Trk抑制劑為此項技術中已知的。
在一些實施例中，Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽；卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1二甲醯胺))；多瓦替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)；百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；PLX7486；艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；及AZD7451 ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺))。舉例而言，第一Trk抑制劑可為恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽(或其多晶型物)。
免疫療法
術語「免疫療法」係指調節免疫系統之藥劑。在一些實施例中，免疫療法可增強免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可降低免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可募集及/或增強免疫細胞之活性。
在一些實施例中，免疫療法為細胞免疫療法(例如授受性T細胞療法、樹突狀細胞療法、自然殺手細胞療法)。在一些實施例中，細胞免疫療法為西普亮塞-T (sipuleucel-T) (APC8015；Provenge™；Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)。在一些實施例中，細胞免疫療法包括表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在一些實施例中，細胞免疫療法為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替沙津魯(tisagenlecleucel)(Kymriah™)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體療法(例如單株抗體、結合抗體)。在一些實施例中，抗體療法為貝伐單抗(bevacizumab)(Mvasti™，Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、艾維路單抗(avelumab) (Bavencio®)、利妥昔單抗(rituximab) (MabThera™，Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab) (Panorex)、達拉單抗(daratumuab) (Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab) (Lartruvo™)、奧伐木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、派立珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)、迪盧替單抗(dinutiximab) (Unituxin®)、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)、曲美單抗(tremelimumab) (CP-675,206)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab) (TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (Empliciti™)、艾維路單抗(avelumab) (Bavencio®)、萊西單抗(necitumumab) (Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab) (UC-961)、替伊莫單抗(ibritumomab) (Zevalin®)、伊薩土西單抗(isatuximab) (SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008)、利瑞路單抗(lirilumab) (INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab) (AV-299)、德諾單抗(denosumab) (Xgeva®)、加尼圖單抗(ganitumab)、烏瑞魯單抗(urelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)或阿瑪西單抗(amatuximab)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體-藥物結合物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物為吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg™)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin) (Besponsa®)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris®)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (TDM-1；Kadcyla®)、米爾唯土西單抗索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine) (IMGN853)或阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)。
在一些實施例中，免疫療法包括布林莫單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些實施例中，免疫療法包括毒素。在一些實施例中，免疫療法為地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)(Ontak®)。
在一些實施例中，免疫療法為細胞介素療法。在一些實施例中，細胞介素療法為介白素2 (IL-2)療法、干擾素α (IFNα)療法、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)療法、介白素12 (IL-12)療法、介白素15 (IL-15)療法、介白素7 (IL-7)療法或紅血球生成素-α (EPO)療法。在一些實施例中，IL-2療法為阿地介白素(aldesleukin)(Proleukin®)。在一些實施例中，IFNα療法為干擾素α-2b (例如IntronA®)或干擾素α-2a (例如Roferon-A®)。在一些實施例中，G-CSF療法為非格司亭(filgrastim)(Neupogen®)。
在一些實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫療法包括一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy®)或曲美單抗(CP-675,206)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為派立珠單抗(Keytruda®)或納武單抗(nivolumab) (Opdivo®)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、艾維路單抗(Bavencio®)或德瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi™)。
在一些實施例中，免疫療法為基於mRNA之免疫療法。在一些實施例中，基於mRNA之免疫療法為CV9104 (參見例如Rausch等人(2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52；及Kubler等人(2015) J. Immunother Cancer 3:26)。
在一些實施例中，免疫療法為卡介苗(bacillus Calmette-Guerin，BCG)療法。
在一些實施例中，免疫療法為溶瘤病毒療法。在一些實施例中，溶瘤病毒療法為塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；Imlygic®)。
在一些實施例中，免疫療法為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為人類乳突狀瘤病毒(HPV)疫苗。在一些實施例中，HPV疫苗為重組人類乳突狀瘤病毒疫苗[第6型、第11型、第16型及第18型] (Gardasil®)；重組人類乳突狀瘤病毒疫苗[第6型、第11型、第16型、第18型、第31型、第33型、第45型、第52型及第58型] (Gardasil9®)；或重組人類乳突狀瘤病毒疫苗[第16型及第18型] (Cervarix®)。在一些實施例中，癌症疫苗為B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗為Engerix-B®、Recombivax HB®或GS-4774 (GI-13020或Tarmogen®)。在一些實施例中，癌症疫苗為組合A型肝炎及B型肝炎疫苗(例如Twinrix®)或組合白喉、破傷風、百日咳、B型肝炎病毒及脊髓灰白質炎疫苗(例如Pediarix®)。在一些實施例中，癌症疫苗為塔斯普替-T (dasiprotimut-T) (BiovaxID®)、HSPPC-96疫苗(例如Oncophage®)、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、瑞利蓋瓦(rilimogene galvacirepvec)/瑞利格弗(rilimogene glafolivec)(PROSTVAC®)、CDX-110 (Rindopepimut®)、CimaVax-EGF、拉普亮賽-T (lapuleucel-T) (APC8024；Neuvenge™)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L (hepcortespenlisimut-L) (Hepko-V5)、樹突狀細胞疫苗(例如DCVax-L®，ICT-107)、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、前列腺癌疫苗(例如ProstAtak®)、DPX-Survivac、或韋津普瑪-L (viagenpumatucel-L) (HS-110)。
在一些實施例中，免疫療法為肽疫苗。在一些實施例中，肽疫苗為萊尼哌嗎-S (nelipepimut-S)(E75)(NeuVax™)、IMA901或SurVaxM (SVN53-67)。在一些實施例中，癌症疫苗為免疫原性個人新抗原疫苗(參見例如Ott等人(2017) Nature 547: 217-221；Sahin等人(2017) Nature 547: 222-226)。在一些實施例中，癌症疫苗為RGSH4K或NEO-PV-01。
在一些實施例中，癌症疫苗為基於DNA之疫苗。在一些實施例中，基於DNA之疫苗為乳腺球蛋白-A DNA疫苗(參見例如Kim等人(2016) OncoImmunology 5(2):e1069940)。
治療癌症之方法
如本文所述的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式或其醫藥組合物亦適用於治療哺乳動物中之癌症。特定實施例包括神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、結腸直腸癌及前列腺癌。
本發明之另一實施例提供一種治療或預防哺乳動物中之癌症的方法，其包含以有效治療或預防癌症之量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物。在一個實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在一個實施例中，癌症為胰臟癌。在一個實施例中，癌症為結腸直腸癌。在一個實施例中，癌症為前列腺癌。在一個實施例中，該方法包含治療受試者之癌症。在一個實施例中，該方法包含預防受試者之癌症。
包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物可以單一療法單獨投與或可另外與一或多種其他物質及/或藉由相同或不同作用機制起作用之治療一起投與。實例包括消炎化合物；類固醇(例如地塞米松、皮質酮及氟替卡松(fluticasone))；鎮痛劑，諸如NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)及酮洛芬)；及類鴉片(諸如嗎啡鹼)；及化學治療劑。此等藥劑可經由相同或不同給藥途徑，且按照相同或不同投藥排程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥學操作與包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物一起以相同或各別劑型之一部分的形式投與。
在醫學腫瘤學領域中，常規操作為使用不同治療形式之組合來治療各癌症患者。在醫學腫瘤學中，除了本發明組合物之外，此類聯合治療之另外組分可為例如手術、放射線療法、化學療法、信號轉導抑制劑及/或免疫療法(例如單株抗體)。
因此，包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物可與選自以下的一或多種試劑組合投與：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修飾藥、抗激素、血管生成抑制劑、細胞生長抑制劑抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。此等藥劑可經由相同或不同給藥途徑，且按照相同或不同投藥排程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥學操作與一或多種如本文所述的化合物1、其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或該鹽之固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物一起以相同或各別劑型之一部分的形式投與。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療診斷患有Trk相關癌症之患者的方法，其包含向患者投與治療有效量之一或多種Trk抑制劑及視情況選用之免疫治療劑。Trk家族的神經營養素受體TrkA、TrkB及TrkC (分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼)及其神經營養素配位體調節神經元之生長、分化及存活。NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量在多種類型腫瘤中的調節異常(諸如涉及NTRK激酶域之易位、涉及TRK配位體結合位點之突變、NTRK基因之擴增、Trk mRNA剪接變異體及Trk自分泌/旁分泌信號傳導)已有描述且可導致腫瘤發生。最近，描述了一小類腺癌肺癌患者中存在NTRK1融合。引起組成性活性TrkA、TrkB及TrkC融合蛋白質產生的NTRK1、NTRK2及NTRK3易位具有致癌性且盛行於多種腫瘤類型中，包括肺腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤及其他。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括野生型TrkA、TrkB或TrkC的過度表現(例如引起自分泌活化)。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括染色體區段的過度表現、活化、擴增或突變，該染色體區段包含NTRK1、NTRK2或NTKR3基因或其一部分。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括一或多種染色體易位或倒位，其分別產生NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常為基因易位的結果，其中所表現的蛋白質是融合蛋白質，其含有來自非TrkA搭配物蛋白質及TrkA、非TrkB搭配物蛋白質及TrkB或非TrkC搭配物蛋白質及TrkC蛋白質的殘基，且分別包括最少的功能TrkA、TrkB或TrkC激酶域。
在一些實施例中，TrkA融合蛋白質為表2中所示之TrkA融合蛋白質中之一者。
表 2. 例示性 TrkA 融合蛋白質及癌症
*未偵測到此融合之轉錄物。
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在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括NTRK基因中之至少一種點突變，其引起產生與野生型TrkA蛋白質相比，具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失之TrkA蛋白質(參見例如表3中所列之點突變)。例示性野生型TrkA多肽為SEQ ID NO: 1，例示性野生型TrkB多肽為SEQ ID NO: 5，且例示性TrkC多肽為SEQ ID NO: 7。
表 3. TrkA 激酶蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
A 以上所示TrkA激酶突變可為活化突變及/或可賦予TrkA激酶，例如相比於野生型TrkA激酶，對TrkA抑制劑之增加的抗性。
* Q627XC、Q597XC及Q633XC係分別來自NP_001012331.1G8 、NP_001007793.1F9 ,及參考TrkA序列10 。
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9 www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/56118210?report=genbank&log$=protalign& blast_rank=3&RID=0
10 Reference TrkA sequence is UniProtKB/Swiss-Prot: P04629.4, and can be found at URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402?report=genbank&log$ =protalign&blast_rank=0&RID=0
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA蛋白質中之一或多種缺失、插入或點突變。在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括來自TrkA蛋白質的一或多個殘基之缺失，引起TrkA激酶域的組成性活性。在一些實施例中，缺失包括TrkA同功異型物2中的胺基酸303至胺基酸377之缺失。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK1基因中之至少一種點突變，其引起產生相比於野生型TrkA蛋白質，具有一或多個胺基酸取代之TrkA蛋白質。在一些實施例中，至少一或多個胺基酸取代為活化突變(參見例如表4及表4a中所列之點突變)。
表 4. 活化 TrkA 點突變 1
1 Reference TrkA sequence is UniProtKB/Swiss-Prot: P04629.4, and can be found at URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402?report=genbank&log$ =protalign&blast_rank=0&RID=0
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9 Iniguez-Ariza et al.,Journal of Clinical Oncology , (20 Jun 2017) Vol. 35, No. 15, Supp. 1, 2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, ASCO, 2017.
表 4a. 活化 TrkA 點突變
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA mRNA中之剪接變化，其產生呈具有至少一個殘基缺失(相比於野生型TrkA蛋白質)的TrkA之替代剪接變異體的經表現之蛋白質，該至少一個殘基缺失引起TrkA激酶域的組成性活性。在一些實施例中，具有組成性活性的TrkA之替代剪接形式具有外顯子8、9及11之缺失，產生相對於TrkA同功異構物2，缺少殘基192至殘基284及殘基393至殘基398的經表現之蛋白質；在TrkA中具有外顯子10之缺失；或在編碼TrkA蛋白質之NTRK1基因中具有缺失，該蛋白質伴隨跨膜域中之75胺基酸缺失(Reuther等人,Mol . Cell Biol . 20:8655-8666, 2000)。
鑑別為具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常的癌症(參照本文所引用之參考文獻以及www.cancer.gov及www.nccn.org網站)包括：
(A) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括產生TrkA融合蛋白質之一或多種染色體易位或倒位的癌症，例如包括：
(B) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA蛋白質中之一或多種缺失、插入或突變的癌症，例如包括：
(C) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括野生型TrkA之過度表現(自分泌活化)的癌症，例如包括：
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括引起TrkB融合蛋白質，例如表5中所示的TrkB融合蛋白質中之一者之表現的易位。
表 5. 例示性 TrkB 融合蛋白質及癌症
1 Jones et al.,Nature Genetics 45:927-932, 2013.
2 Stransky et al.,Nature Comm. 5:4846, 2014.
3 Drilon et al.,Ann Oncol . 27(5):920-6, 2016.
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在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括NTRK基因中之至少一種點突變，其引起產生與野生型TrkB蛋白質相比，具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失之TrkB蛋白質(參見例如表6中所列之點突變)。
表 6. TrkB 激酶蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
A 以上所示TrkB激酶突變可為活化突變及/或可賦予TrkB激酶，例如相比於野生型TrkB激酶，對TrkB抑制劑之增加的抗性。
1 PCT Application No. WO2017155018A1.
2 Bonanno et al., Journal of Thoracic Oncology,Vol. 11, No. 4, Supp. Suppl. 1, pp S67. Abstract Number: 28P; 6th European Lung Cancer Conference, ELCC 2016, Geneva, Switzerland.
3 Iniguez-Ariza et al.,Journal of Clinical Oncology , (20 Jun 2017) Vol. 35, No. 15, Supp. 1, 2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, ASCO, 2017.
4 PCT Application No. WO2016196141A1.
5 Deihimi et al.,Oncotarget. Jun 20;8(25):39945-39962. doi: 10.18632/oncotarget.18098, 2017.
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK2基因中之至少一種點突變，其引起產生相比於野生型TrkB蛋白質，具有一或多個胺基酸取代之TrkB蛋白質。在一些實施例中，至少一或多個胺基酸取代為活化突變(參見例如表7中所列之點突變)。
表 7. 活化 TrkB 點突變 1


1 Reference TrkB sequence is UniProtKB/Swiss-Prot: Q16620.1, and can be found at URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2497560?report=genbank&log$ =protalign&blast_rank=0&RID=0
2 Bonanno et al.,Journal of Thoracic Oncology, Vol. 11, No. 4, Supp. Suppl. 1, pp S67. Abstract Number: 28P; 6th European Lung Cancer Conference, ELCC 2016, Geneva, Switzerland.
3 Iniguez-Ariza et al.,Journal of Clinical Oncology , (20 Jun 2017) Vol. 35, No. 15, Supp. 1, 2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, ASCO, 2017.
4 Deihimi et al.,Oncotarget. Jun 20;8(25):39945-39962. doi: 10.18632/oncotarget.18098, 2017.
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括引起TrkC融合蛋白質，例如表8中所示的TrkC融合蛋白質中之一者之表現的易位。
表 8. 例示性 TrkC 融合蛋白質及癌症
*未偵測到此融合之轉錄物。
1 Wu et al.,Nature.Genet. 46:444-450, 2014.
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63 Wei et al., Abstract Number: 78. Meeting Info: 28th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Munich, Germany, 2016.
64 Kao et al.,Am. J. Surg. Pathol . 42(1):28-38, 2018.
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括NTRK基因中之至少一種點突變，其引起產生與野生型TrkC蛋白質相比，具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失之TrkC蛋白質(參見例如表9中所列之點突變)。
表 9. TrkC 激酶蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
A 以上所示TrkC激酶突變可為活化突變及/或可賦予TrkC激酶，例如相比於野生型TrkC激酶，對TrkC抑制劑之增加的抗性。
1 Drilon et al., What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC), Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. Epub 2016 Feb 15.
2 PCT Application No. WO2016196141A1.
3 Deihimi et al.,Oncotarget. Jun 20;8(25):39945-39962. doi: 10.18632/oncotarget.18098, 2017.
4 Iniguez-Ariza et al.,Journal of Clinical Oncology , (20 Jun 2017) Vol. 35, No. 15, Supp. 1, 2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, ASCO, 2017.
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK3基因中之至少一種點突變，其引起產生相比於野生型TrkC蛋白質，具有一或多個胺基酸取代之TrkC蛋白質。在一些實施例中，至少一或多個胺基酸取代為活化突變(參見例如表10中所列之點突變)。
表 10. 活化 TrkC 點突變 1
1 Reference TrkC sequence is UniProtKB/Swiss-Prot: Q16288.2, and can be found at URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/134035335?report=genbank&log$= protalign&blast_rank=0&RID=0
2 Drilon et al., Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. Epub 2016 Feb 15.
3 Deihimi et al.,Oncotarget. Jun 20;8(25):39945-39962. doi: 10.18632/oncotarget.18098, 2017.
4 Iniguez-Ariza et al.,Journal of Clinical Oncology , (20 Jun 2017) Vol. 35, No. 15, Supp. 1, 2017 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, ASCO, 2017.
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白或其表現或活性或含量的調節異常包括NTRK基因中之至少一種點突變，其引起產生相比於野生型Trk蛋白質，具有一或多個胺基酸取代之Trk蛋白質。舉例而言，突變可包括以下中之一或多者：溶劑鋒面突變(例如TrkA G595R)、xDFG突變(例如TrkAG 667S)或守門因子突變(例如TrkC F617L)。在一些實施例中，此等突變與對一或多種Trk激酶抑制劑之抗性(例如後天抗性)相關。
在一些實施例中，Trk相關癌症已鑑別為具有一或多種Trk抑制劑抗性突變(其引起對Trk抑制劑之抗性增加)。Trk抑制劑抗性突變之非限制性實例列於表11至表13中。
表 11. 例示性 rkA 抗性突變
1 Russo et al., Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib in Colorectal Cancer,Cancer Discov. , Jan;6(1):36-44, 2016.
2 Fuse et al., Mechanisms of Resistance to NTRK Inhibitors and Therapeutic Strategies in NTRK1-Rearranged Cancers,Mol. Cancer Ther. ,. Jan;6(1):36-44, 2016.
3 PCT Application No. WO2016196141A1.
字母「x」當用於描述特定胺基酸位置處的胺基酸之突變時，意謂(i)在具有不同天然存在之胺基酸的對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之取代；或在對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之缺失。
發現在具有NTRK1點突變之Trk抑制劑抗性癌細胞中之TrkA中具有突變(例如取代或缺失)的特定胺基酸位置之非限制性實例列於下文。具有NTRK1點突變之Trk抑制劑抗性癌細胞中所存在的TrkA蛋白質中所存在之不同特異性胺基酸突變(例如取代)亦列於下文。
發現Trk抑制劑抗性癌細胞在NTRK1基因中具有點突變，其產生在以下胺基酸位置(例如對應於野生型序列NP_002520 (SEQ ID NO: 9)中之彼等者的胺基酸位置)處包括一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個或十五個)胺基酸取代或缺失的TrkA蛋白質：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667及676。Trk抑制劑抗性癌細胞中所產生的TrkA蛋白質中所存在之不同特異性胺基酸取代包括以下中之一或多者(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個)：G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C及Y676S(例如相較於野生型序列NP_002520 (SEQ ID NO: 9))。
表 12. 例示性 TrkB 抗性突變
1 PCT Application No. WO2017155018A1.
2 PCT Application No. WO2016196141A1.
字母「x」當用於描述特定胺基酸位置處的胺基酸之突變時，意謂(i)在具有不同天然存在之胺基酸的對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之取代；或在對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之缺失。
發現Trk抑制劑抗性癌細胞在NTRK2基因中具有點突變，其產生在以下胺基酸位置(例如對應於野生型序列AAB33109.1 (SEQ ID NO: 10)中之彼等者的胺基酸位置)處包括一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個或十五個)胺基酸取代或缺失的TrkB蛋白質：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693及702。Trk抑制劑抗性癌細胞中所產生的TrkB蛋白質中所存在之不同特異性胺基酸取代包括以下中之一或多者(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個)：G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S及G713S(例如相較於野生型序列AAB33109.1 (SEQ ID NO: 10))。
表 13. 例示性 TrkC 抗性突變
1 Drilon et al., What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC), Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. Epub 2016 Feb 15.
2 PCT Application No. WO2016196141A1.
字母「x」當用於描述特定胺基酸位置處的胺基酸之突變時，意謂(i)在具有不同天然存在之胺基酸的對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之取代；或(ii)在對應野生型蛋白質中之相同胺基酸位置處存在胺基酸之缺失。
發現Trk抑制劑抗性癌細胞在NTRK3基因中具有點突變，其產生在以下胺基酸位置(例如對應於野生型序列(SEQ ID NO: 11)中之彼等者的胺基酸位置)處包括一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個或十五個)胺基酸取代或缺失的TrkC蛋白質：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696及705。Trk抑制劑抗性癌細胞中所產生的TrkC蛋白質中所存在之不同特異性胺基酸取代包括以下中之一或多者(例如，兩個、三個、四個、五個、六個或七個或八個)：G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V及G696A(例如相較於野生型序列(SEQ ID NO: 11))。
如熟習此項技術者可瞭解，上文所列之特異性取代為例示性的。舉例而言，當胺基酸位置處天然存在之胺基酸經不同胺基酸取代時，應理解，具有化學相關胺基酸側鏈之胺基酸亦可經取代(且在癌細胞中得到偵測)。具有化學相關胺基酸側鏈之胺基酸列於表14中。
表 14. 化學相關胺基酸側鏈


在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括TrkA mRNA中之剪接變化，其產生呈具有至少一個殘基缺失(相比於野生型TrkA蛋白質)的TrkA之替代剪接變異體的經表現之蛋白質，該至少一個殘基缺失引起TrkA激酶域的組成性活性。在一些實施例中，具有組成性活性的TrkA之替代剪接形式為TrkAIII剪接變異體，且例如與神經外胚層衍生腫瘤，包括威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、神經母細胞瘤及神經管胚細胞瘤相關(參見例如美國專利公開案第2015/0218132號)。
NTRK基因之過度表現或增加之表現(例如相較於相同細胞類型之對照非癌細胞)為與多種不同兒科癌症相關的NTRK基因之另一類型之調節異常。舉例而言，已在神經外胚層衍生腫瘤，包括威爾姆氏腫瘤、神經母細胞瘤及神經管胚細胞瘤中觀測到Trk受體之過度表現(參見例如美國專利公開案第2015/0218132號)；小兒結腸直腸癌受試者中之NTRK2之過度表現指示受試者中之不良預後(參見例如Tanaka等人,PLoS One 9:E96410, 2014)；已在小兒受試者中之神經管胚細胞瘤及神經母細胞瘤中觀測到NTRK2之過度表現(參見例如Evans等人,Clin . Cancer Res . 5:3592-3602, 1999；Geiger等人,J . Cancer Res . 65:7033, 2005)。已在新生兒中的伴隨多發性皮膚轉移瘤之雙側IV期腎上腺神經母細胞瘤中偵測到降低之NTRK1表現(參見例如Yanai等人,J . Pediatr . Surg . 39:1782-1783, 2004)。
在一些實施例中，Trk相關癌症為晚期實體及原發性中樞神經系統腫瘤(例如難以用標準療法治療的晚期實體及原發性中樞神經系統腫瘤)。在一些實施例中，癌症為難以用標準療法治療的實體或中樞神經系統腫瘤(例如晚期實體或原發性中樞神經系統腫瘤)。
鑑別為具有NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常的癌症(參照本文所引用之參考文獻以及www.cancer.gov及www.nccn.org網站)包括：
(A) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括產生Trk融合蛋白質之一或多種染色體易位或倒位的癌症；
(B) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括Trk蛋白質中之一或多種缺失、插入或突變的癌症；
(C) 其中NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括野生型Trk之過度表現(例如引起Trk之自分泌活化)的癌症。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常包括引起TrkA、TrkB或TrkC融合蛋白質，例如表2、表5及表8中所示的TrkA、TrkB或TrkC融合蛋白質中之一者的表現的易位。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療診斷患有Trk相關癌症之患者的方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文所提供的一或多種Trk抑制劑及視情況選用之免疫治療劑。舉例而言，Trk相關癌症可選自以下之群：非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤(例如復發性乳頭狀甲狀腺癌；年輕人乳頭狀甲狀腺癌)、多形性神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、結腸直腸癌瘤、大細胞神經內分泌癌瘤、前列腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌、黑素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌、施皮茨癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、結腸癌、急性骨髓白血病、胃腸道基質腫瘤(GIST) (例如KIT/PDGFR/BRAF/SDH之GIST測試野生型)、肉瘤、神經膠質瘤(例如小兒神經膠質瘤)、肝內膽管癌、毛細胞型星形細胞瘤、低級神經膠質瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、纖維肉瘤、腎瘤及乳癌。
Trk相關癌症之非限制性實例包括：類施皮茨黑素瘤、施皮茨腫瘤(例如轉移性施皮茨腫瘤)、非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌瘤(例如乳頭狀甲狀腺癌瘤(PTC))、急性骨髓白血病(AML)、肉瘤(例如未分化肉瘤或成人軟組織肉瘤)、肝膽癌、神經膠質瘤(例如小兒神經膠質瘤)、結腸直腸癌(CRC)、多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、大細胞神經內分泌癌(LCNEC)、甲狀腺癌、肝內膽管癌(ICC)、毛細胞型星形細胞瘤、低級神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腺癌(例如肺腺癌)、唾液腺癌、分泌性乳房癌、乳癌、急性骨髓白血病、纖維肉瘤、腎瘤、黑素瘤、支氣管癌瘤、B細胞癌、支氣管癌、口腔或咽癌、血液組織之癌症、子宮頸癌、胃癌、腎癌、肝癌、多發性骨髓瘤、卵巢癌、胰臟癌、唾液腺癌症、小腸或闌尾癌、睾丸癌、膀胱癌、子宮或子宮內膜癌、發炎肌纖維母細胞瘤、胃腸道基質腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、食道-胃癌、皮膚癌、贅瘤(例如黑素細胞贅瘤)、施皮茨痣、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、大細胞神經內分泌腫瘤、乳腺類似物分泌性癌瘤(例如MASC；唾液腺之乳腺類似物分泌性癌瘤)、非腮腺腺泡細胞癌瘤、骨癌及直腸癌。
在一些實施例中，Trk相關癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、甲狀腺贅瘤、肉瘤、GIST、惡性周邊神經鞘腫瘤、結腸直腸贅瘤、唾液腺贅瘤、膽道贅瘤、原發性腦贅瘤、乳房分泌性癌瘤、黑素瘤、神經膠母細胞瘤、膽管贅瘤、星形細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腦橋神經膠質瘤、胰臟贅瘤、卵巢贅瘤、子宮贅瘤、腎細胞癌、膽管癌、皮膚癌瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、胸贅瘤、神經組織贅瘤、痣及黑色素瘤、腸道贅瘤、甲狀腺癌、纖維肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤及中樞神經系統贅瘤。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療診斷患有Trk相關癌症之患者(例如兒科患者)的方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文所提供的一或多種Trk抑制劑之化合物及視情況選用之免疫治療劑。舉例而言，Trk相關癌症可選自由以下組成之群：小兒腎瘤、先天性纖維肉瘤(CFS)、小兒高級神經膠質瘤(HGG)、間葉細胞癌(嬰兒纖維肉瘤(IF))、先天性中胚層腎瘤、先天性嬰兒型纖維肉瘤(CIFS)；局部晚期嬰兒型纖維肉瘤、毛細胞型星形細胞瘤、腦瘤(例如神經膠母細胞瘤)、小兒急性白血病、費城染色體樣急性淋巴母細胞白血病(Ph-like acute lymphoblastic leukemia)、細胞先天性中胚層腎瘤(CMN)；嬰兒型纖維肉瘤、小兒高級神經膠質瘤(HGG)、彌漫性內生性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma；DIPG)、非腦幹HGG (NBS-HGG)、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小兒乳頭狀甲狀腺癌瘤、分泌性乳癌、軟組織肉瘤、肝膽癌、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)、類施皮茨黑素瘤、小兒血管外皮瘤樣肉瘤、梭狀細胞肉瘤、具有肌/血管外皮細胞生長型樣之NOS、晚期小兒實體腫瘤、神經外胚層衍生腫瘤(例如威爾姆氏腫瘤、神經母細胞瘤及神經管胚細胞瘤)、小兒結腸直腸癌、腎上腺神經母細胞瘤及中樞神經系統腫瘤(例如難以用標準療法治療的晚期實體及原發性中樞神經系統腫瘤)。
在一些實施例中，癌症可為纖維肉瘤。舉例而言，癌症可為嬰兒型纖維肉瘤。在一些實施例中，受試者為嬰兒且纖維肉瘤為嬰兒型纖維肉瘤。在一些實施例中，癌症為局部晚期嬰兒型纖維肉瘤，其將使毀容手術或切除術成為必需以達成完全手術切除。在一些實施例中，癌症為肌纖維母細胞/纖維母細胞腫瘤。癌症可為實體腫瘤或原發性CNS腫瘤。癌症亦可為先天性中胚層腎瘤。
在一些實施例中，如本文所提供的一或多種Trk抑制劑及視情況選用之免疫治療劑適用於治療兒科患者中之Trk相關癌症。舉例而言，如本文所提供的一或多種Trk抑制劑及視情況選用之免疫治療劑可用於治療嬰兒肉瘤、神經膠質瘤(例如小兒神經膠質瘤)、神經母細胞瘤、先天性中胚層腎瘤、腦低級神經膠質瘤及腦橋神經膠質瘤。
在一些實施例中，Trk相關癌症為神經膠質瘤。舉例而言，Trk相關癌症係選自由以下組成之群：小兒高級神經膠質瘤(HGG)、彌漫性內生性腦橋神經膠質瘤(DIPG)及非腦幹HGG (NBS-HGG)。在一些實施例中，癌症為顱外實體腫瘤。舉例而言，兒科癌症選自由以下組成之群：神經母細胞瘤、腎母細胞瘤(例如威爾姆氏腫瘤)、橫紋肌肉瘤及肝母細胞瘤。
在一些實施例中，纖維肉瘤為嬰兒型纖維肉瘤。
在一些實施例中Trk相關癌症為LMNA-NTRK1融合軟組織肉瘤或EVT6-NTRK3融合乳頭狀甲狀腺癌。
在一個實施例中，包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物適用於治療可用Trk抑制劑治療之疾病及病症。癌症(例如Trk相關癌症)之非限制性實例包括：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、慢性淋巴球性骨髓白血病、非淋巴球性急性髓細胞性骨髓白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、肉瘤、原發性腦贅瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、腦橋神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、惡性周邊神經鞘腫瘤、乳房癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、眼部眼內黑素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合部腺癌、頭頸腺樣囊性癌症、頭頸癌、頭頸神經母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎臟難染癌瘤、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌瘤、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌瘤、非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌瘤、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌瘤、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液癌瘤、胰臟癌、胰臟導管腺癌、胰臟神經內分泌癌瘤、腹膜間皮瘤、腹膜漿液癌瘤、胎盤絨膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚癌、皮膚附件癌瘤、皮膚基底細胞癌、皮膚黑素瘤、皮膚梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、膽道贅瘤、膽管贅瘤、小腸腺癌、胃腸道基質腫瘤 (GIST)、小腸胃腸道基質腫瘤(小腸GIST)、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸道型胃腺癌、腸道型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌、未知原發性腺癌、未知原發性癌瘤、未知原發性惡性贅瘤、黑素瘤、未知原發性黑素瘤、未知原發性肉瘤樣癌、未知原發性鱗狀細胞癌、未知未分化神經內分泌癌瘤、未知原發性未分化小細胞癌瘤、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液子宮內膜腺癌及子宮平滑肌肉瘤。
癌症(例如Trk抑制劑抗性癌症)之其他實例包括：腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(例如中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤)、B細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦癌(例如大腦及脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、中樞神經系統生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤及室管膜瘤)、神經組織贅瘤、中樞神經系統贅瘤、乳癌、支氣管贅瘤、支氣管贅瘤、支氣管癌、血液組織之癌症、口腔或咽癌、類癌、宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓增生贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌(例如視網膜母細胞瘤)、輸卵管癌、纖維肉瘤、骨之纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胸贅瘤、胃癌、胃腸道類癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層病、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤(例如低級神經膠質瘤)、頭頸癌、心臟癌、組織細胞增多病、下咽癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、肝內膽管癌、胰島細胞腫瘤、腎癌(例如腎細胞癌)、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、大細胞神經內分泌癌症、喉癌、白血病(例如急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病)、唇癌、肝癌、肺癌、呼吸道贅瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤)、神經管胚細胞瘤、間皮瘤、口腔癌、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、贅瘤(例如黑素細胞贅瘤)、腎瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、口部癌、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、副神經節瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌症、小兒神經膠質瘤、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、子宮肉瘤及未分化肉瘤)、分泌性乳房癌、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小腸癌、小細胞肺癌、腸贅瘤、小腸癌、痣及黑素瘤、施皮茨痣、施皮茨腫瘤、類施皮茨黑素瘤、胃癌、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌瘤、尿道癌、子宮癌、膀胱癌、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏腫瘤。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、甲狀腺贅瘤、肉瘤、GIST、惡性周邊神經鞘腫瘤、結腸直腸贅瘤、唾液腺贅瘤、膽道贅瘤、原發性腦贅瘤、乳房分泌性癌瘤、黑素瘤、神經膠母細胞瘤、膽管贅瘤、星形細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腦橋神經膠質瘤、胰臟贅瘤、卵巢贅瘤、子宮贅瘤、腎細胞癌、膽管癌、皮膚癌瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、胸贅瘤、神經組織贅瘤、痣及黑色素瘤、腸道贅瘤、甲狀腺癌、纖維肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤及中樞神經系統贅瘤。
在一些實施例中，癌症為兒科癌症。在一些實施例中，兒科癌症為間葉細胞癌。舉例而言，間葉細胞癌可選自由以下組成之群：小兒腎瘤、先天性纖維肉瘤(CFS)、小兒高級神經膠質瘤(HGG)、間葉細胞癌(嬰兒纖維肉瘤(IF))、先天性中胚層腎瘤、先天性嬰兒型纖維肉瘤(CIFS)；毛細胞型星形細胞瘤、腦瘤、小兒急性白血病、費城染色體樣急性淋巴母細胞白血病、細胞先天性中胚層腎瘤(CMN)；嬰兒型纖維肉瘤、小兒高級神經膠質瘤(HGG)、彌漫性內生性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、非腦幹HGG (NBS-HGG)、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小兒乳頭狀甲狀腺癌瘤、軟組織肉瘤、類施皮茨黑素瘤、小兒血管外皮瘤樣肉瘤、梭狀細胞肉瘤、具有肌/血管外皮細胞生長型樣之NOS、肺癌、晚期小兒實體腫瘤、神經外胚層衍生腫瘤、小兒結腸直腸癌、腎上腺神經母細胞瘤及中樞神經系統腫瘤。
在一些實施例中，兒科癌症為纖維肉瘤，諸如嬰兒型纖維肉瘤。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。舉例而言，兒科癌症係選自由以下組成之群：小兒高級神經膠質瘤(HGG)、彌漫性內生性腦橋神經膠質瘤(DIPG)及非腦幹HGG (NBS-HGG)。
本發明提供治療患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者之方法，該等方法包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且向經鑑別之受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如，諸如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽之第一Trk抑制劑)之治療(例如本文所述之不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療)。舉例而言，可向受試者投與呈單一療法形式或與另一抗癌劑或治療(例如第一Trk抑制劑)組合的第二Trk抑制劑。
本發明亦提供治療其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受的患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者之方法，該等方法包括向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如，諸如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽之第一Trk抑制劑)之治療(例如本文所述之不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療)。舉例而言，可向受試者投與呈單一療法形式或與另一抗癌劑或治療(例如第一Trk抑制劑)組合的第二Trk抑制劑。
本文亦提供治療受試者之方法，該等方法包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。舉例而言，可向受試者投與呈單一療法形式或與另一抗癌劑或治療(例如第一Trk抑制劑)組合的第二Trk抑制劑。
本發明亦提供治療患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者之方法，該等方法包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且向經鑑別之受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療。
本發明亦提供治療患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者之方法，該等方法包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且向經鑑別之受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述之抗癌劑中之任一或多者)或抗癌療法(例如本發明提供之抗癌療法中之任一或多者)之治療。
本發明亦提供治療其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受的鑑別為患有癌症之受試者之方法,該等方法包括向受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療。
本文亦提供治療其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受的鑑別為患有癌症之受試者之方法,該等方法包括向受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述之另一抗癌劑中之任一或多者)或抗癌療法(例如本發明所述之抗癌療法中之任一或多者)的治療。
本文亦提供一種治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供治療受試者之方法，該等方法包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述之抗癌劑中之任一或多者)或抗癌療法(例如本發明所述之抗癌療法中之任一或多者)的治療：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及 及(c)向以下受試者投與第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(d)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(b)向以下受試者投與第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之Trk抑制劑的治療，其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(b)之Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。
在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。
在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中的一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括:(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑，其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。
在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。
在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中的一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)向以下受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供治療患有癌症之受試者之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)向以下受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。在一些實施例中，癌症為原發性CNS腫瘤且藉由RANO評定原發性CNS腫瘤之進展。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，液體生檢可用於偵測癌症之進展。在一些實施例中，用於液體生檢中的生物樣本可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體生檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體生檢可以用於偵測無細胞DNA。在一些實施例中，使用液體生檢所偵測的無細胞DNA為來源於腫瘤細胞的循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA分析(例如使用靈敏偵測技術，諸如(但不限於)次世代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別癌症之進展。
液體生檢可在診斷過程、監測過程及/或療法過程期間的多個時間進行以測定一或多種臨床相關參數，包括(但不限於)疾病進展、療法功效，或向受試者投與療法之後的抗性突變產生。舉例而言，在診斷過程、監測過程及/或療法過程期間，第一液體生檢可在第一時間點進行且第二液體生檢可在第二時間點進行。在一些實施例中，第一時間點可為診斷受試者患有疾病之前的時間點(例如當受試者健康時)，且第二時間點可為受試者已出現該疾病之後的時間點(例如第二時間點可用於診斷該受試者患有該疾病)。在一些實施例中，第一時間點可為診斷受試者患有疾病之前的時間點(例如當受試者健康時)，其後監測該受試者，且第二時間點可為監測該受試者之後的時間點。在一些實施例中，第一時間點可為診斷受試者患有疾病之後的時間點，其後向受試者投與療法，且第二時間點可為投與療法之後的時間點；在此類情況下，第二時間點可用於評定治療功效(例如在第一時間點偵測到的基因突變是否大量減少或偵測不到)或用於確定作為治療之結果出現之抗性突變的存在。
在本文提供之一些實施例中，循環腫瘤DNA可用於監測患者對特定療法(例如第一Trk抑制劑或第二Trk抑制劑，諸如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式)有反應。舉例而言，在開始如本文所述之療法(例如第一Trk抑制劑或第二Trk抑制劑，諸如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式)之前，可自受試者獲得生物樣本，且在生物樣本中測定循環腫瘤DNA之含量。此樣本可視為基線樣本。可隨後向受試者投與一或多個劑量之如本文所述之療法(例如第一Trk抑制劑或第二Trk抑制劑，諸如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式)，且可監測循環腫瘤DNA之含量(例如在第一次劑量、第二次劑量、第三次劑量等之後或一週、兩週、三週、四週等之後)。若循環腫瘤DNA之含量低於基線樣本(例如減小1%至約99%、減小1%至約95%、減小1%至約90%、減小1%至約85%、減小1%至約80%、減小1%至約75%、減小1%至約70%、減小1%至約65%、減小1%至約60%、減小1%至約55%、減小1%至約50%、減小1%至約45%、減小1%至約40%、減小1%至約35%、減小1%至約30%、減小1%至約25%、減小1%至約20%、減小1%至約15%、減小1%至約10%、減小1%至約5%、減小約5%至約99%、減小約10%至約99%、減小約15%至約99%、減小約20%至約99%、減小約25%至約99%、減小約30%至約99%、減小約35%至約99%、減小約40%至約99%、減小約45%至約99%、減小約50%至約99%、減小約55%至約99%、減小約60%至約99%、減小約65%至約99%、減小約70%至約99%、減小約75%至約95%、減小約80%至約99%、減小約90%至約99%、減小約95%至約99%、減小約5%至約10%、減小約5%至約25%、減小約10%至約30%、減小約20%至約40%、減小約25%至約50%、減小約35%至約55%、減小約40%至約60%、減小約50%至約75%、減小約60%至約80%或減小約65%至約85%等)，則此指示對療法有反應。在一些實施例中，將自患者獲得之生物樣本(n)中的循環腫瘤DNA之含量與前一次取用的樣本(n-1)加以比較。若樣本中之循環腫瘤DNA之含量低於n-1樣本(例如1%至約99%、減小1%至約95%、減小1%至約90%、減小1%至約85%、減小1%至約80%、減小1%至約75%、減小1%至約70%、減小1%至約65%、減小1%至約60%、減小1%至約55%、減小1%至約50%、減小1%至約45%、減小1%至約40%、減小1%至約35%、減小1%至約30%、減小1%至約25%、減小1%至約20%、減小1%至約15%、減小1%至約10%、減小1%至約5%、減小約5%至約99%、減小約10%至約99%、減小約15%至約99%、減小約20%至約99%、減小約25%至約99%、減小約30%至約99%、減小約35%至約99%、減小約40%至約99%、減小約45%至約99%、減小約50%至約99%、減小約55%至約99%、減小約60%至約99%、減小約65%至約99%、減小約70%至約99%、減小約75%至約95%、減小約80%至約99%、減小約90%至約99%、減小約95%至約99%、減小約5%至約10%、減小約5%至約25%、減小約10%至約30%、減小約20%至約40%、減小約25%至約50%、減小約35%至約55%、減小約40%至約60%、減小約50%至約75%、減小約60%至約80%或減小約65%至約85%等)，則此指示對療法有反應。在對療法有反應之情況下，可向受試者投與一或多個劑量的療法且可繼續監測循環腫瘤DNA。
若樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於基線(例如1%至約99%、增加1%至約95%、增加1%至約90%、增加1%至約85%、增加1%至約80%、增加1%至約75%、增加1%至約70%、增加1%至約65%、增加1%至約60%、增加1%至約55%、增加1%至約50%、增加1%至約45%、增加1%至約40%、增加1%至約35%、增加1%至約30%、增加1%至約25%、增加1%至約20%、增加1%至約15%、增加1%至約10%、增加1%至約5%、增加約5%至約99%、增加約10%至約99%、增加約15%至約99%、增加約20%至約99%、增加約25%至約99%、增加約30%至約99%、增加約35%至約99%、增加約40%至約99%、增加約45%至約99%、增加約50%至約99%、增加約55%至約99%、增加約60%至約99%、增加約65%至約99%、增加約70%至約99%、增加約75%至約95%、增加約80%至約99%、增加約90%至約99%、增加約95%至約99%、增加約5%至約10%、增加約5%至約25%、增加約10%至約30%、增加約20%至約40%、增加約25%至約50%、增加約35%至約55%、增加約40%至約60%、增加約50%至約75%、增加約60%至約80%或增加65%至約85%等)，此可指示癌症進展。若樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於n-1樣本(例如1%至約99%、增加1%至約95%、增加1%至約90%、增加1%至約85%、增加1%至約80%、增加1%至約75%、增加1%至約70%、增加1%至約65%、增加1%至約60%、增加1%至約55%、增加1%至約50%、增加1%至約45%、增加1%至約40%、增加1%至約35%、增加1%至約30%、增加1%至約25%、增加1%至約20%、增加1%至約15%、增加1%至約10%、增加1%至約5%、增加約5%至約99%、增加約10%至約99%、增加約15%至約99%、增加約20%至約99%、增加約25%至約99%、增加約30%至約99%、增加約35%至約99%、增加約40%至約99%、增加約45%至約99%、增加約50%至約99%、增加約55%至約99%、增加約60%至約99%、增加約65%至約99%、增加約70%至約99%、增加約75%至約95%、增加約80%至約99%、增加約90%至約99%、增加約95%至約99%、增加約5%至約10%、增加約5%至約25%、增加約10%至約30%、增加約20%至約40%、增加約25%至約50%、增加約35%至約55%、增加約40%至約60%、增加約50%至約75%、增加約60%至約80%或增加65%至約85%等)，則此可指示癌症進展。當懷疑第一Trk抑制劑之療法期間出現癌症進展時，受試者可經歷成像、生檢、手術或其他診斷測試中之一或多者。當懷疑第一Trk抑制劑之療法期間出現癌症進展時，可向受試者投與(呈單一療法形式或與先前療法組合之)第二Trk抑制劑，例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
若在一段時間之改善，例如一段時間之如上文所述的對療法有反應之後，樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於改善期間獲得之含量(例如1%至約99%、增加1%至約95%、增加1%至約90%、增加1%至約85%、增加1%至約80%、增加1%至約75%、增加1%至約70%、增加1%至約65%、增加1%至約60%、增加1%至約55%、增加1%至約50%、增加1%至約45%、增加1%至約40%、增加1%至約35%、增加1%至約30%、增加1%至約25%、增加1%至約20%、增加1%至約15%、增加1%至約10%、增加1%至約5%、增加約5%至約99%、增加約10%至約99%、增加約15%至約99%、增加約20%至約99%、增加約25%至約99%、增加約30%至約99%、增加約35%至約99%、增加約40%至約99%、增加約45%至約99%、增加約50%至約99%、增加約55%至約99%、增加約60%至約99%、增加約65%至約99%、增加約70%至約99%、增加約75%至約95%、增加約80%至約99%、增加約90%至約99%、增加約95%至約99%、增加約5%至約10%、增加約5%至約25%、增加約10%至約30%、增加約20%至約40%、增加約25%至約50%、增加約35%至約55%、增加約40%至約60%、增加約50%至約75%、增加約60%至約80%或增加約65%至約85%等)，則此可指示癌症復發。若樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於n-1樣本(例如1%至約99%、增加1%至約95%、增加1%至約90%、增加1%至約85%、增加1%至約80%、增加1%至約75%、增加1%至約70%、增加1%至約65%、增加1%至約60%、增加1%至約55%、增加1%至約50%、增加1%至約45%、增加1%至約40%、增加1%至約35%、增加1%至約30%、增加1%至約25%、增加1%至約20%、增加1%至約15%、增加1%至約10%、增加1%至約5%、增加約5%至約99%、增加約10%至約99%、增加約15%至約99%、增加約20%至約99%、增加約25%至約99%、增加約30%至約99%、增加約35%至約99%、增加約40%至約99%、增加約45%至約99%、增加約50%至約99%、增加約55%至約99%、增加約60%至約99%、增加約65%至約99%、增加約70%至約99%、增加約75%至約95%、增加約80%至約99%、增加約90%至約99%、增加約95%至約99%、增加約5%至約10%、增加約5%至約25%、增加約10%至約30%、增加約20%至約40%、增加約25%至約50%、增加約35%至約55%、增加約40%至約60%、增加約50%至約75%、增加約60%至約80%或增加約65%至約85%等)，則此可指示癌症復發。當懷疑第一Trk抑制劑之療法期間出現癌症復發時，受試者可經歷成像、生檢、手術或其他診斷測試中之一或多者。當懷疑第一Trk抑制劑之療法期間出現癌症復發時，可向受試者投與(呈單一療法形式或與先前療法組合之)第二Trk抑制劑，例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。參見例如，Cancer Discov; 7(12); 1368-70 (2017)；及Cancer Discov; 7(12); 1394-403 (2017)。在一些實施例中，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之療法的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。
在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
此等方法之一些實例進一步包括將應在將來向受試者投與呈單一療法形式的不包括步驟(a)中之第一Trk抑制劑的治療或不同Trk抑制劑記錄在受試者之臨床記錄(例如電腦可讀取媒體)中。
本文進一步提供一種供用於治療受試者中之Trk相關癌症的組合物，該組合物包含治療有效量之如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供一種供用於治療患有癌症之受試者之方法中的組合物，該方法包含：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療，其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑，其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種用於治療患有癌症之受試者的包含第二Trk抑制劑之組合物，其中(a)先前已在受試者中偵測到NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)先前已向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)測定出(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；其中(d)待向以下受試者投與一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)待向以下受試者投與額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
為患有癌症之受試者選擇治療之方法
本文亦提供為患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)的治療之方法，其包括鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且為經鑑別之受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如本文所述的不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療)。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)的治療(例如本文所述的不包括呈單一療法形式的Trk抑制劑之任何治療)之方法，其包括為鑑別為患有癌症且其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受的受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如本文所述的不包括呈單一療法形式的Trk抑制劑之任何治療)。
此等方法中之一些包括為以下受試者選擇不同Trk抑制劑(例如第二Trk抑制劑)或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
本文亦提供為患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者選擇治療之方法，其包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且為經鑑別之受試者選擇包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療。
本文亦提供為患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者選擇治療之方法，其包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且為經鑑別之受試者選擇包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述或此項技術中已知的抗癌劑中之任何一或多者)或抗癌療法(例如本文所述及此項技術中已知的抗癌療法中之任何一或多者)的治療。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：為鑑別為患有癌症且其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之受試者選擇包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：為且其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之受試者選擇包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述或此項技術中已知的抗癌劑中之任何一或多者)或抗癌療法(例如本文所述及此項技術中已知的抗癌療法中之任何一或多者)的治療。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽)持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(b)之第一Trk抑制劑(例如(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽)的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)為以下受試者選擇額外劑量之步驟(b)之第一Trk抑制劑(例如(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽)：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。
在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。
在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中的一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：(a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽)的受試者，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或呈單一療法形式的不包括步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之步驟(a)之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療，其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(e)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑，其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，其包括：(a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；(b)向受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間；(c)在(a)及(b)之後，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(d)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式；及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(d)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，步驟(a)在步驟(b)之前進行。
在一些實施例中，步驟(b)在步驟(a)之前進行。
在一些實施例中，偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中的一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9、表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑的治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療，其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑，其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該等方法包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、 4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之療法的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
此等方法之一些實例進一步包括向經鑑別之受試者投與所選治療。在一些實例中，所選治療為自行投與。在其他實例中，所選治療由醫學專業人員(例如本文所述之醫學專業人員中之任一者)投與。此等方法之一些實例進一步包括在經鑑別之受試者之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄所選治療。
此等方法之一些實例進一步包括向經鑑別之受試者投與所選治療。在一些實例中，所選治療為自行投與。在其他實例中，所選治療由醫學專業人員(例如本文所述之醫學專業人員中之任一者)投與。此等方法之一些實例進一步包括在經鑑別之受試者之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄所選治療。
本文進一步提供一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含：(a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；(b)為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或(c)為以下受試者選擇額外劑量之第一Trk抑制劑：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受。
選擇患有癌症之受試者接受治療之方法
本發明亦提供選擇患有癌症之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)治療之方法，該等方法包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且選擇經鑑別之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如本文所述之不包括呈單一療法形式的Trk抑制劑之任何治療)。舉例而言，可向受試者投與呈單一療法形式或與另一抗癌劑或治療(例如第一Trk抑制劑)組合的第二Trk抑制劑。
本發明亦提供選擇患有癌症之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)的治療之方法，該等方法包括：選擇患有癌症(例如本文所述任何癌症)且鑑別該受試者為其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，由其接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如本文所述之不包括呈單一療法形式的Trk抑制劑之任何治療)。舉例而言，可向受試者投與呈單一療法形式或與另一抗癌劑或治療(例如第一Trk抑制劑)組合的第二Trk抑制劑。
在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括以下中之一或多者：手術(例如開放手術或微創手術)、放射療法(例如外光束放射療法或內部放射療法)、化學療法(例如烷基化劑、抗代謝物、抗微管藥劑、拓樸異構酶抑制劑及細胞毒素抗生素)、免疫療法(例如過繼細胞轉移、細胞介素、癌症疫苗及卡介苗)、激素療法(例如阻斷雌激素之藥物、減少雌激素濃度之藥物、類孕酮藥物或抗雄激素藥物)、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體(例如本文所述之示例性重組抗體中之任一者，例如抗NGF抗體)及幹細胞移植。在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括以下之治療：(i)手術、放射療法、化學療法、免疫療法、激素療法、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體及幹細胞移植中之一或多者；及(ii)一或多種Trk抑制劑(例如第二Trk抑制劑)。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括兩種或多於兩種Trk抑制劑(例如本文所述之Trk抑制劑中之任一者)之治療。在一些實施例中，不包括第一Trk抑制劑之治療包括第二Trk抑制劑。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療的其他實例及其劑量及給藥途徑描述於本文中或為此項技術中已知。
此等方法之一些實例進一步包括向所選受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如使用本文所述的不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療、給藥途徑中之任一者、劑量中之任一者及/或投藥頻率中之任一者)。在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療為自行投與。在其他實施例中，由醫學專業人員向所選受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實例中，所選受試者住院治療。在其他實例中，基於門診患者向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。一些方法進一步包括在受試者之臨床記錄(例如電腦可讀取媒體)中記錄為受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
本文亦提供針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇患有癌症之受試者之方法，其包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇經鑑別之受試者。
本文亦提供針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑(例如本文所述或此項技術中已知的另一抗癌劑中之任何一或多者)或另一抗癌療法的治療選擇患有癌症之受試者之方法，其包括：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法的治療選擇經鑑別之受試者。
本文亦提供針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇患有癌症之受試者之方法，其包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療選擇經鑑別之受試者。
本文亦提供針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法的治療選擇患有癌症之受試者之方法，其包括：鑑別以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受；且針對包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法的治療選擇經鑑別之受試者。
此等方法之一些實例進一步包括向所選受試者投與包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法的治療。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、 4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之治療的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
確定患有癌症之受試者將對呈單一療法形式之 Trk 抑制劑之 療法具有陽性反應的可能性的方法
本文亦提供確定患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者將對呈單一療法形式之Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)之療法具有陽性反應的可能性的方法，其包括：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，是否對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有降低的陽性反應的可能性(例如相較於以下受試者：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受)。
本文亦提供確定患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者將對呈單一療法形式之Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)之療法具有陽性反應的可能性的方法，其包括：確定以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有降低的陽性反應之可能性(例如相較於以下受試者：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受)。
此等方法之一些實例包括向經測定而具有降低的對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應之可能性的受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療(例如本文所述的不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療)。
在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括以下中之一或多者：手術(例如開放手術或微創手術)、放射療法(例如外光束放射療法或內部放射療法)、化學療法(例如烷基化劑、抗代謝物、抗微管藥劑、拓樸異構酶抑制劑及細胞毒素抗生素)、免疫療法(例如過繼細胞轉移、細胞介素、癌症疫苗及卡介苗)、激素療法(例如阻斷雌激素之藥物、減少雌激素含量之藥物、類孕酮藥物或抗雄激素藥物)、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體(例如本文所述之示例性重組抗體中之任一者，例如抗NGF抗體)及幹細胞移植。在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括以下之治療：(i)手術、放射療法、化學療法、免疫療法、激素療法、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體及幹細胞移植中之一或多者；及(ii)一或多種Trk抑制劑(例如第二Trk抑制劑或本文所述之Trk抑制劑中之任一者)。在一些實施例中，不包括第一Trk抑制劑之治療包括第二Trk抑制劑。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括兩種或多於兩種Trk抑制劑(例如本文所述之Trk抑制劑中之任一者)之治療。不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療的其他實例及其劑量及給藥途徑描述於本文中或為此項技術中已知。
在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療為自行投與。在其他實施例中，由醫學專業人員向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實例中，受試者住院治療。在其他實例中，基於門診患者向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。一些方法進一步包括在受試者之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄受試者具有降低的對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療具有陽性反應的可能性。
本文亦提供確定患有癌症之受試者將對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性，其包括：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，是否對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療具有陽性反應的可能性增加。
本文亦提供確定患有癌症之受試者將對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療具有陽性反應的可能性的方法，其包括：確定以下受試者：(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療具有陽性反應的可能性增加。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之療法的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
預測呈單一療法形式的 Trk 抑制劑之療法在患有癌症之受試者中之功效 的 方法
本發明亦提供預測呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)之療法在患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者中之功效的方法，其包括：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受，且確定呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法較不可能在以下受試者中有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受(例如相比於以下受試者：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受)。
本發明亦提供預測呈單一療法形式的第一Trk抑制劑(例如恩曲替尼、TPX-0005、PLX7486或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽)之療法在患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者中之功效的方法，其包括：確定呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法較不可能在以下受試者中有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受(例如相比於以下受試者：其中(i)癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)受試者之癌症對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者並未對第一Trk抑制劑不耐受)。
一些方法進一步包括在受試者之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在患有癌症之受試者中之預測功效。此等方法之一些實例進一步包括為受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。一些實例進一步包括向受試者投與所選治療(例如使用本文所述的不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之任何治療、給藥途徑中之任一者、劑量中之任一者及/或投藥頻率中之任一者)。
在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括以下中之一或多者：手術(例如開放手術或微創手術)、放射療法(例如外光束放射療法或內部放射療法)、化學療法(例如烷基化劑、抗代謝物、抗微管藥劑、拓樸異構酶抑制劑及細胞毒素抗生素)、免疫療法(例如過繼細胞轉移、細胞介素、癌症疫苗及卡介苗)、激素療法(例如阻斷雌激素之藥物、減少雌激素含量之藥物、類孕酮藥物或抗雄激素藥物)、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體(例如本文所述之示例性重組抗體中之任一者，例如抗NGF抗體)及幹細胞移植。在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括以下之治療：(i)手術、放射療法、化學療法、免疫療法、激素療法、靶向Trk信號傳導路徑中之其他激酶的小分子藥物、重組抗體及幹細胞移植中之一或多者；及(ii)一或多種Trk抑制劑(例如第二Trk抑制劑或本文所述之Trk抑制劑中之任一者)。在一些實施例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療可為例如包括兩種或多於兩種Trk抑制劑(例如本文所述之Trk抑制劑中之任一者)之治療。不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療的其他實例及其劑量及給藥途徑描述於本文中或為此項技術中已知。
在一些實例中，不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療為自行投與。在其他實施例中，由醫學專業人員向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。在一些實例中，受試者住院治療。在其他實例中，基於門診患者向受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
本發明亦提供預測包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，其包括：確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受，且確定包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法較可能比第一Trk抑制劑在以下受試者中更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
本文亦提供一種預測包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含：確定包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法較可能比第一Trk抑制劑在以下受試者中更有效：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。
在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之療法的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
選擇參與臨床研究的患有癌症之受試者之方法
本發明亦提供選擇參與包括針對癌症投與治療之臨床研究的患有癌症之受試者之方法，其包括(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(b)選擇以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，來參與包括針對癌症投與療法的臨床研究。
本發明亦提供選擇參與包括投與第二Trk抑制劑之臨床研究的患有癌症之受試者之方法，其包括：(a)確定(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及(b)選擇以下受試者：其中(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受，來參與包括投與第二Trk抑制劑之臨床研究。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。在一些實施例中，第二Trk抑制劑為包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
癌症可為本文所述之例示性癌症中之任一者。在一些實施例中，受試者先前已鑑別或診斷為患有癌症。在一些實例中，受試者先前已投與針對癌症之療法，且針對癌症之療法尚不成功(例如在受試者中有較高毒性或對先前投與的針對癌症之療法無陽性反應)。
在一些實施例中，癌症為Trk相關癌症。在一些實施例中，Trk相關癌症展現NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合中之至少一者。在一些實施例中，至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中之一或多者，例如表2、表5及表8中所述之Trk融合中一或多者之表現。在一些實施例中，Trk相關癌症在NTRK1、NTRK2或NTRK3中之一或多者中展現一或突變點突變/插入/缺失。Trk激酶點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表3、表4、表6、表7、表9及表10中。在一些實施例中，Trk相關癌症並未展現Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
在一些實施例中，第一Trk抑制劑係選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
在一些實施例中，復發為以下中之一或多者：在一段時間之改善之後偵測到受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。在一些實施例中，復發為在一段時間之改善之後出現癌症進展。在一些實施例中，一段時間之改善為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目降低、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸降低、腫瘤負荷降低、癌轉移速率或程度降低、與癌症相關之症狀完全或部分改善、疾病程度降低及疾病進展減緩。
在一些實施例中，腫瘤負荷係藉由RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，未對第一Trk抑制劑之療法起反應之癌症為有所進展之癌症。在一些實施例中，癌症之進展為以下中之一或多者：受試者中之癌細胞數目增加、受試者中之一或多種腫瘤之尺寸增加、腫瘤負荷增加、癌轉移速率或程度增加、與癌症相關之症狀完全或部分惡化、疾病程度增加及疾病進展加速。
在一些實施例中，腫瘤負荷係使用RECIST 1.1版評定。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤且藉由RANO評定神經膠質瘤之進展。
在一些實施例中，循環腫瘤DNA用於監測對第一Trk抑制劑之療法有反應。在一些實施例中，如本文所述，ctDNA含量相比於基線之增加指示癌症進展。在一些實施例中，ctDNA含量相比於改善期間之含量的增加指示癌症復發。
在一些實施例中，不耐受第一Trk抑制劑之受試者在第一Trk抑制劑之療法期間具有嚴重、失能或危及生命之不良事件中之一或多者；在第一Trk抑制劑之療法期間具有計劃外住院；中止第一Trk抑制劑之療法；劑量降低第一Trk抑制劑；歸因於第一Trk抑制劑之療法的機能減退及效能狀態降低。
在一些實施例中，使用東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態評分評定效能狀態。
在一些實施例中，使用卡諾夫斯基效能狀態評定效能狀態。
在一些實施例中，藉由蘭斯基效能評分評定效能狀態。在一些實施例中，受試者為兒科患者。在一些實施例中，在(i)受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)受試者對第一Trk抑制劑不耐受之情況下，未偵測到Trk抗性突變，例如表11至表13中所述之突變中之任一者。
本發明亦提供治療患有癌症(例如本文所述之癌症中之任一者)之受試者的方法，其包括鑑別具有癌細胞之受試者，該細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變；且向經鑑別之受試者投與醫藥組合物，其包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物。
本發明亦提供治療受試者之方法，其包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量的醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物：該受試者具有癌細胞，該癌細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括一或多個胺基酸位置處之突變(例如表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變)。
本發明亦提供治療患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者之方法，其包括：鑑別具有癌細胞之受試者，該癌細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括一或多個胺基酸位置處之突變(例如表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變)；且向經鑑別之受試者投與醫藥組合物，其包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物。
本發明亦提供治療患有癌症(例如本文所述或此項技術中已知的癌症中之任一者)之受試者之方法，其包括：鑑別具有癌細胞之受試者，該癌細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括一或多個胺基酸位置處之突變(例如表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變)；且向經鑑別之受試者投與醫藥組合物，其包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；及另一抗癌劑(例如本文所述之抗癌劑中之任一或多者)或抗癌療法(例如本發明提供之抗癌療法中之任一或多者)。
本文亦提供治療受試者之方法，其包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之醫藥組合物，其包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物：該受試者具有癌細胞，該癌細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括一或多個胺基酸位置處之突變(例如表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變)。
本文亦提供治療受試者之方法，其包括向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之醫藥組合物，其包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；及另一抗癌劑(例如本文所述之抗癌劑中之任一或多者)或抗癌療法(例如本文所述之抗癌療法中之任一或多者)：該受試者具有癌細胞，該癌細胞在NTRK基因中具有引起Trk蛋白質表現之至少一種點突變，包括一或多個胺基酸位置處之突變(例如表4、表4a、表7或表10中所示的胺基酸位置中之一或多者處的突變)。
在一些實施例中，癌症為Trk抑制劑抗性癌症。在一些實施例中，Trk抑制劑抗性癌症可對(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽(或其多晶型物)之療法具有抗性，但Trk抑制劑抗性癌症仍對包括(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮或其醫藥學上可接受之鹽之治療敏感。
在一些實施例中，Trk抑制劑抗性癌症可對恩曲替尼之療法具有抗性，但Trk抑制劑抗性癌症仍對包括(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮或其醫藥學上可接受之鹽之治療敏感。
Trk抑制劑抗性癌細胞在至少一種Trk抑制劑(例如本文所述或此項技術中已知的Trk抑制劑中之任一者)存在下，在其與至少一種Trk抑制劑(例如第一Trk抑制劑)接觸時，相比於來自患有相同類型之癌症且不具有本文所述之NTRK1基因中的點突變中之一或多者或本文所述之NTRK2基因中的點突變或本文所述之NTRK3基因中的點突變中之一或多者的對照受試者的對照細胞之生長速率，可具有例如增加之生長速率。熟習此項技術者將瞭解，Trk抑制劑抗性癌細胞及對照細胞係與相同濃度之至少一種Trk抑制劑接觸。
當用至少一種Trk抑制劑(例如第一Trk抑制劑)治療受試者時，受試者中之Trk抑制劑抗性癌症，相比於用至少一種Trk抑制劑治療且不具有本文所述之NTRK1基因中的點突變中之一或多者或本文所述之NTRK2基因中的點突變或本文所述之NTRK3基因中的點突變中之一或多者的對照受試者的對照實體腫瘤之生長速率，可具有例如增加的實體腫瘤之生長速率。熟習此項技術者將瞭解，受試者及對照受試者係投與相同濃度之至少一種Trk抑制劑。
當用至少一種Trk抑制劑(例如本文所述或此項技術中已知的Trk抑制劑中之任一者)治療受試者時，受試者中之Trk抑制劑抗性癌症，相比於用至少一種Trk抑制劑治療且患有相同類型之癌症且不具有本文所述之NTRK1基因中的點突變中之一或多者或本文所述之NTRK2基因中的點突變中之一或多者或一或多種本文所述之NTRK3基因中的點突變的對照受試者的對照實體腫瘤之細胞凋亡速率，可具有例如降低的實體腫瘤之細胞凋亡速率。熟習此項技術者將瞭解，受試者及對照受試者係投與相同濃度之至少一種Trk抑制劑。
其他治療方法
呈TrkA及/或TrkB之抑制劑的某些化合物可適用於治療多種類型之疼痛，包括發炎性疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。
在一個實施例中，包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物的醫藥組合物適用於治療哺乳動物中之疼痛，包括慢性及急性疼痛。
包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物的醫藥組合物亦適用於治療哺乳動物中之發炎。
包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物的醫藥組合物亦適用於治療哺乳動物中之傳染病，諸如克氏錐蟲感染。
包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物的醫藥組合物亦適用於治療哺乳動物中之神經退化性疾病。神經退化性疾病之實例包括脫髓鞘及髓鞘形成障礙。神經退化性疾病之其他實例包括多發性硬化、帕金森氏病及阿茲海默氏病。
此外，包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、結晶形式或溶劑合物或水合物的醫藥組合物亦可用於治療受試者(例如哺乳動物，諸如人類)中的間質性膀胱炎(IC)、疼痛性膀胱症候群(PBS)、尿失禁、哮喘、食慾不振、異位性皮膚炎及牛皮癬。
因此，本申請案之另一實施例提供一種治療或預防受試者(例如哺乳動物)中之疼痛的方法，其包含以可有效治療或預防該疼痛之量向該哺乳動物投與包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一個實施例中，疼痛為慢性疼痛。在一個實施例中，疼痛為急性疼痛。在一個實施例中，疼痛為發炎性疼痛。在一個實施例中，疼痛為神經痛。在一個實施例中，疼痛為與癌症相關之疼痛。在一個實施例中，疼痛為與手術相關之疼痛。在一個實施例中，疼痛為與骨折相關之疼痛。在一個實施例中，該方法包含治療哺乳動物中之該疼痛之方法。在一個實施例中，該方法包含預防哺乳動物中之該疼痛之方法。
本發明之另一實施例提供一種治療或預防受試者(例如哺乳動物)中之發炎的方法，其包含以可有效治療或預防該發炎之量向該哺乳動物投與包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一個實施例中，該方法包含治療受試者中之發炎。在一個實施例中，該方法包含預防受試者中之發炎。
本申請案之另一實施例提供一種治療或預防哺乳動物中之神經退化性疾病的方法，其包含以可有效治療或預防該神經退化性疾病之量向該哺乳動物投與包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一個實施例中，神經退化性疾病為脫髓鞘。在一個實施例中，神經退化性疾病為髓鞘形成障礙。在一個實施例中，神經退化性疾病為多發性硬化。在一個實施例中，神經退化性疾病為帕金森氏病。在一個實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病。
本發明之另一實施例提供一種治療或預防受試者中之傳染病的方法，其包含以可有效治療或預防該神傳染病之量向該受試者投與包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物。在一個實施例中，傳染病為克氏錐蟲感染。在一個實施例中，該方法包含治療受試者中之神經退化性疾病。在一個實施例中，該方法包含預防受試者中之神經退化性疾病。
劑量
本文中之醫藥組合物可含有一定量的遞送如上文所述之有效劑量所必需的活性成分。
本文中之醫藥組合物每單位劑量單元含有約0.1至1000 mg或其中之任何範圍之例如懸浮液、溶液及其類似物，且可以約0.01至300毫克/公斤/天或其中之任何範圍，較佳約0.5至50毫克/公斤/天或其中之任何範圍之劑量給定。在一些實施例中，本發明提供之醫藥組合物每單位劑量單元含有約25 mg至約500 mg本文所述之化合物1或結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者(例如約25 mg至約400 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約75 mg、約25 mg至約50 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約150 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約250 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約50至約200 mg、約100至約250 mg、約50至約150 mg)。在一些實施例中，本發明提供之醫藥組合物每單位劑量單元含有約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg或約本文所述之化合物1或結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者。然而，劑量可視患者要求、所治療之病狀之嚴重程度及/或(若適用)所用結晶形式、固體形式、溶劑合物水合物或鹽而變化。在一些實施例中，劑量每日一次(QD)或每日兩次(BID)投與。
較佳地，此等組合物呈單位劑量形式，諸如用於口服之無菌溶液或懸浮液。較佳地，在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物1及如本文所揭示之混配劑，其中醫藥組合物為懸浮液。在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物1及如本文所揭示之混配劑，其中醫藥組合物為溶液。
本發明提供之組合物可併入其中以供口服或注射的液體形式包括例如水溶液、環糊精、適合之調味糖漿、水性或油懸浮液及含有可食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。用於水性懸浮液之適合分散或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃蓍、阿拉伯膠、海藻酸鹽、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯啶酮及明膠。對於非經腸投藥，需要無菌懸浮液及溶液。當需要靜脈內投藥時，採用通常含有適合防腐劑之等張製劑。
包含如本文所揭示之混配劑及如本文所述的化合物1或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物；或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物可根據在此項技術中現有的給藥方案投與，不論何時需要例如癌症、疼痛、發炎、神經退化性疾病或克氏錐蟲感染之治療。舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種治療受試者中之選自疼痛、癌症、發炎、神經退化性疾病及克氏錐蟲感染之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之受試者投與治療有效量之化合物1之結晶形式。舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種治療受試者中之選自疼痛、癌症、發炎、神經退化性疾病及克氏錐蟲感染之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之受試者投與治療有效量之化合物1苯磺酸鹽。舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種治療受試者中之選自疼痛、癌症、發炎、神經退化性疾病及克氏錐蟲感染之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之受試者投與治療有效量之化合物1檸檬酸鹽。
包含如本文所揭示之混配劑的醫藥組合物中的化合物1或結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者的日劑量可在每個成人每天1.0至10,000 mg或大於10,000 mg的廣泛範圍或其中之任何範圍內變化。對於口服，較佳以0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克之活性成分之量提供組合物以用於對待治療之患者進行劑量之對症調整。有效量之藥物通常以每公斤體重每天約0.1 mg至約1000 mg的劑量水準或其中之任何範圍供應。較佳地，範圍為每公斤體重每天約0.5至約500 mg或其中之任何範圍。更佳為每公斤體重每天約1.0至約250 mg或其中之任何範圍。更佳為每公斤體重每天約0.1至約100 mg或其中之任何範圍。在一個實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約50.0 mg或其中之任何量或範圍。在另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.1至約15.0 mg或其中之任何範圍。在另一實例中，範圍可為每公斤體重每天約0.5至約7.5 mg或其中之任何量至範圍。可按照每日1至4次或以單次日劑量之療法投與本文所述之結晶形式、固體形式、溶劑合物、水合物或鹽中之任一者。
理想的待投與劑量可由熟習此項技術者容易確定，且可隨投與模式、製劑之強度、投與模式及疾病狀況之進展變化。另外，與正在治療之特定患者有關之因素，包括患者年齡、體重、飲食及投與次數，可引起需要調整劑量。
實例
物質 及方法
化合物 1 游離鹼
使用與美國臨時申請案第62/524,801號中所述之方法及程序相似的方法及程序獲得化合物1游離鹼，該等方法及程序中之每一者以全文引用之方式併入本文中。根據美國臨時申請案第62/524,801號，化合物1係如下獲得：
實例 A. 化合物 1 之製備 .

(R,E )-N -((5- 氟 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 亞甲基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 (2) ： 向燒瓶(配備有氮氣入口、塔頂攪拌及熱電偶)中裝入DCM (3 L，10 vol)。攪伴混合物，且混合物用表面下的氮氣脫氧1小時。隨後裝入5-氟-2-甲氧基菸鹼醛(1 ) (300 g，1934 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(246 g，2031 mmol)。在攪拌下歷經若干分鐘逐份裝入Cs2 CO3 (441 g，1354 mmol)。在環境溫度下於氮氣下攪拌反應隔夜。對反應取樣且藉由HPLC分析反應完成。(按Cs2 CO3 輸入量計使用1.5當量之檸檬酸)製備15重量%之檸檬酸(水)溶液。使用加料漏斗將此溶液裝入具有反應混合物之反應器。逐份進行裝料。將兩相混合物轉移至分液漏斗，且移除下部DCM層。移除且丟棄上部水層。將DCM層轉移回分液漏斗中，且用飽和鹽水(2 L)洗滌。同樣，移除下部DCM層，且丟棄上部水層。將DCM層在真空中濃縮(旋轉蒸發器)，得到所需產物。

(S )-N -((S)-3-(1,3- 二氧雜環己烷 - 2 - 基 )- 1 -( 5 - 氟 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 (5) ：在氮氣下向燒瓶(配備有氮氣入口、塔頂攪拌、回流冷凝器、熱電偶及加料漏斗)中裝入Mg屑(565 g，23.2莫耳)，繼之以THF (24 L，8 vol)。攪動此混合物且升溫至約30℃。當內部溫度為29.9℃時，添加DIBAL (31.2 mL，0.004當量)。向獨立燒瓶中裝入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(4531 g，23.2莫耳)及THF (15.9 L，5.3 vol)。在環境溫度下將混合物攪拌至溶解。具有Mg/Dibal-H混合物之反應燒瓶經由加料漏斗緩慢裝入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(3 )/THF溶液。裝入經約5小時逐份進行。添加溴化物溶液以使得內部溫度不升至高於50℃。隨後保存反應混合物45分鐘。45分鐘的保存後，將活性格林納(Grignard)混合物冷卻至-30℃至-40℃ (乾冰/乙腈)。向獨立燒瓶中裝入(R , E )-N -((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3000 g，11.6莫耳)、繼之以THF (5.1 L，1.7 vol)。使用加料漏斗，在環境溫度下經約2小時將起始物質溶液逐份轉移至格林納混合物中，且將內部溫度保持在-37.3℃至-28.9℃。在低溫下攪拌反應混合物且藉由HPLC分析反應完成。為了淬滅反應，將檸檬酸(約11 vol) 之15重量%溶液裝入圓底燒瓶中且用冰浴冷卻至約10℃。將反應混合物逐份轉移至檸檬酸溶液中。當轉移完成時，使混合物攪拌約15分鐘。將MTBE (9 L，3 vol)裝入混合物中且隨後將全部混合物轉移至分液漏斗。用MTBE (3 L，1 vol)沖洗反應燒瓶且轉移至分液漏斗。攪動兩相混合物5分鐘且隨後使各相沈降。分離各層，且底部水層用額外的MTBE (16 L，約5 vol)反萃取。混合及沈降後，分離各層。合併MTBE層且用飽和鹽水(15 L，5 vol)洗滌。混合及沈降後，丟棄水層。在真空中濃縮MTBE層。裝入MTBE (6 L，2 vol)，且在環境溫度下於攪拌下溶解產物。經約1小時向MTBE溶液中裝入庚烷(30 L，10 vol)。使漿液在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後經由聚丙烯濾紙織物過濾。用庚烷(9 L，3 vol)沖洗濾餅，且濕固體5 在真空下在約50℃下在盤中乾燥至恆重。

(R )-5- 氟 - 2 - 甲氧基 - 3 -( 吡咯啶 - 2 - 基 ) 吡啶 (7) ： 向燒瓶(配備有機械攪拌、N2 入口、冷凝器及J-Kem)中裝入5 (1993 g，5322 mmol)、2,2,2-三氟乙酸(7971 mL)及水(1918 mL)。對反應取樣以藉由HPLC監測完成脫保護。判斷反應完成後，經約1小時經由加料漏斗向反應中裝入三乙基矽烷(2550 mL，16.0莫耳)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且在真空下移除溶劑，同時加熱至45℃至50℃。將所得產物添加至100 L分液漏斗中且用MTBE (15 L)及水(15 L)稀釋。攪動各層，且將分離的層滴入配衡酸瓶(Aq 1及MTBE 1)中。將MTBE層添加回分液漏斗中且用6000 mL 1 M HCl反萃取。混合後，將分離的層滴入配衡酸瓶(Aq 2及MTBE 2)中。將水層併入分液漏斗中。向水層中添加DCM (16 L)。向混合物中添加50重量%之NaOH (約900 mL)以達至pH ≥12。混合後，將有機層滴入配衡燒瓶(DCM 1)中。水層用DCM (16 L)萃取，且將有機層滴入配衡燒瓶中。用DCM (8 L)萃取水層第三次。將有機層滴入配衡燒瓶(DCM 3)中。將經合併之有機層轉移至分液漏斗中且用飽和鹽水(9 L)洗滌。分離各層且將有機層滴入且隨後在真空下移除溶劑以分離產物。

5 - 羥基吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 ： 向反應器中裝入K3 PO4 (4104 g顆粒狀，19.3莫耳)、3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2000 g，12.9莫耳)及DMF (18.8 kg)且攪拌混合物。20分鐘後，添加3-乙氧基丙烯酸(E )-乙酯(2230 g，15.5莫耳)，且將混合物加熱至110℃至115℃內部溫度(IT)。基於起始物質之消耗量判斷反應完成之後，停止加熱。使混合物攪拌且冷卻隔夜。經約2小時添加鹽酸水溶液(3 M，13 L)。添加DI水(6 L)且使混合物攪拌隔夜。混合物經由聚丙烯濾紙織物(PPFC)過濾，且用水(3 × 5 vol，3 × 10 L)洗滌殘餘物。將固體置放於盤中且在55℃下在真空下烘乾3天，且隨後在45℃下烘乾4天直至恆重為(2553 g 95.6%)。

5 - 二氯吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 ( 8 ) ： 向氮氣下配備有機械攪拌、J-Kem溫度探針及冷凝器之燒瓶中添加5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2319 g，11.2莫耳)、乙腈(9200 mL)及磷醯基三氯化物(1230 mL，13.4 mmol)。將反應混合物加熱至約74℃ (IT)直至其藉由HPLC判斷為完成。將反應冷卻至約30℃。在冷卻時，單獨的燒瓶配備有機械攪拌及J-Kem溫度探針。向此添加水(37 L)，且將水冷卻至低於15℃。逐份添加反應混合物，產生混合物。氯化反應器用4:1的水/MeCN (2 L)沖洗，且將沖洗液添加至混合物中。向混合物中添加MeCN (1 L)。用4:1水/MeCN (2 L)沖洗輸送管且將沖洗液添加至混合物中。將混合物冷卻回至低於20℃且以一定比率逐份添加磷酸三鹽(2312 g，10.9 mol)於水(4.0 L)中之溶液以保持IT低於25℃。在環境溫度下攪拌漿液隔夜。將漿液過濾(PPFC)且用4:1的水/MeCN (6 L)沖洗。用水(7.0 L)第二次沖洗濾餅。將固體置放於盤中且在50℃下在真空烘箱中乾燥36至72小時，得到8 。

( R )- 5 -( 2 -( 5 - 氟 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 (9) ： 將三乙胺(1187 mL，8518 mmol)、(R )-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶(7 ) (889 g，4259 mmol)合併於EtOH (200標準酒精度，5 mL/g、4.4 L)中，且隨後添加5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(8 ) (1001 g，4259 mmol)。在環境溫度下攪拌反應隔夜(19小時)。次日，添加水(10 mL/g，8.9 L)，且在室溫下攪拌2小時後，其在23℃下經由聚丙烯濾紙織物(PPFC)過濾，且用2:1的水:EtOH (2 × 1.8 L)，隨後庚烷(1.8 L)洗滌。將產物置放於盤中，且在55℃下在真空(伴隨N2 放氣)下乾燥，得到9 。

( R )- 5 -( 2 -( 5 - 氟 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 (10) ： 將4 M HCl於二噁烷(1.0 L)中之溶液添加至含有5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(R)-乙酯(9) (2500 g，6486.9 mmol)之燒瓶中。將混合物加熱至60℃，出口在冷凝器頂部((不在氮氣下)。一旦藉由HPLC完成，則將其安放在氮氣下且在隔夜攪拌下使其冷卻至室溫。次日，添加20% K3 PO4 (水溶液) (19 L，7.5 mL/g -藉由用水將3800 g之K3 PO4 稀釋至總重19 kg來製備)。一旦溫度＜ 35℃，則添加EtOAc (12.5 L，5 mL/g)且繼續再攪拌30分鐘。將混合物泵送至分離的容器中，且滴入水層。有機層在真空中濃縮(旋轉蒸發器)，且在環境溫度下在真空泵上乾燥產物，得到10 。

( R )- 5 -( 2 -( 5 - 氟 - 2 -((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 (11) ： 向10 之DCM溶液中添加三乙胺(1467 mL，105.2 mol)且將混合物冷卻至＜ 5℃。逐份添加三氟甲磺酸酐(1930 g，684.0 mol)，維持溫度＜ 15℃。1小時反應時間之後，添加飽和NaHCO3 (5 mL/g，11 L)。將混合物攪拌1小時且隨後轉移至含有DCM之分離容器中，且分離各層。用NaHCO3 (11 L)洗滌有機層。將有機層濃縮至最小體積，且溶劑調換為MeOH (目標MeOH體積約10 L)。將MeOH溶液添加至含有1:1 MeOH:水(20 L)之燒瓶中，在室溫下攪拌懸浮液2小時，且用1:2 水: MeOH (2 × 2 mL/g)洗滌。在55℃下在真空下烘乾固體直至恆重，得到11 。
可使用N -苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)代替三氟甲烷磺酸酐以提供11 。

5 -(( R )- 2 -( 2 -(( R )- 3 - 胺基丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 )- 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 (13) ： 藉由N2 鼓泡使甲苯(16 L)脫氧約2小時。向配備有熱源及回流冷凝器之單獨燒瓶中裝入5-(2-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(R)-乙酯11 (1440 g，2860 mmol)、碘化銅(I) (105 g，551.3 mmol)、Pd催化劑(398 g，567.0 mmol)及經脫氧之甲苯。添加二異丙胺(810 ml，5779 mmol)且將混合物加熱至60℃。約1小時之後，反應溫度為60℃且將市售丁-3-炔-2-基胺基甲酸(R)-第三丁酯(12 ) (728 g，4302 mmol)分三份添加。約1小時後，用冰/水浴冷卻混合物，且隨後添加水(14 L)。當反應溫度達至約35℃時，其經過濾(PPFC)且用水(2 × 3.5 L)洗滌。將濾液轉移至分離容器中，且用甲苯(2 × 3.5 L)洗滌水層。將水層轉移至單獨的燒瓶，且添加額外的DCM (14 L)。將混合物冷卻至＜ 15℃，隨後添加飽和NH4 OH (2.4 L)。將溶液轉移至分離容器中且隨後用DCM (7 L)洗滌。使DCM層在環境溫度下靜置隔夜，且隨後將其合併且用鹽水(7 L)洗滌。隨後濃縮有機層，添加MeOH (5 L)且濃縮混合物，得到13 。

5 -(( R )- 2 -( 2 -(( R )- 3 - 胺丁基 )- 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯 (14) ： 將鈀/碳(235 g，104 mmol，4.7 wt%)、5-((R )-2-(2-((R )-3-胺基丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13 ) (472 g，1117 mmol)之1285 g甲醇溶液及MeOH (2.5 L至4 L總體積)裝入8 L巴爾反應器(Parr reactor)。將混合物在50 psi H2 下攪拌直至判斷其完成。氫氣氛圍用氮氣置換，且使反應混合物靜置隔夜。次日，其經由GF/F濾紙過濾。濃縮溶液得到14 。

5-((R )-2-(2-((R )-3- 胺丁基 )- 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸 (15) ： 將14 (861 g，2019 mmol)之甲醇溶液與IPA (4 L)合併，且隨後在真空下濃縮至2.2 kg。將濃縮物轉移至反應器(具有回流冷凝器)中，在IPA (10 L)中進一步稀釋。將混合物加熱至75℃ (IT)。添加氫氧化鈉(184 mL，2631 mmol)且反應繼續直至其藉由HPLC判斷完成。移除熱量且使混合物冷卻至環境溫度隔夜。添加濃鹽酸(214 mL，2632 mmol)。混合物隨著外部加熱至45℃在真空下濃縮至約5 mL/g。添加庚烷(12 L)，且使懸浮液冷卻至環境溫度，且隨後攪拌約1小時。將懸浮液過濾(PPFC)且用3:1庚烷:IPA (2 × 1600 mL)洗滌。將濕濾餅置放於盤中，且在55℃下在真空下乾燥至恆重，得到15 。

(13E ,14E ,22R ,6R )-35- 氟 - 6 - 甲基 - 7 - 氮雜 - 1 ( 5 , 3 )- 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶雜 - 3 ( 3 , 2 )- 吡啶雜 - 2 ( 1 , 2 )- 吡咯啶雜環八烷 - 8 - 酮 ( 化合物 1) ： 向含有EDCI (157 g，819 mmol)及DMAP (133 g，1091 mmol)之DCM (50 mL/g，125 mL)溶液之燒瓶中以8份(各呈37.8 g)添加5-((R )-2-(2-((R )-3-胺丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(15 ) (302 g，546 mmol)。相隔約60分鐘添加各份。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將混合物轉移至具有少量DCM之分液漏斗且用飽和NaHCO3 (2 × 3 L)及0.25 M檸檬酸(2 × 3L，pH 5.5)洗滌。經合併之水層用DCM (3 L，10 mL/g)洗滌，且隨後在真空下濃縮(旋轉蒸發器)。將濃縮物溶解於3% MeOH之DCM溶液中且負載於閃蒸塔(3 kg，SiO2 )上，且用3% MeOH之DCM溶液 (總共40 L)溶離。濃縮含有產物之溶離份，得到化合物 1 ， 在室溫下在IPAc (2.5 L，約5 mL/g)中濕磨固態化合物 1 之合併批料2小時。將混合物加熱至40℃至45℃持續10分鐘，隨後在室溫下濕磨。將懸浮液過濾且用IPAc (2 × 250 mL，約2 × 0.5 mL/g)洗滌，在55℃下烘乾得到化合物 1 。
化合物 1
(13E ,14E ,22R ,6R )-35- 氟 - 6 - 甲基 - 7 - 氮雜 - 1 ( 5 , 3 )- 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶雜 - 3 ( 3 , 2 )- 吡啶雜 - 2 ( 1 , 2 )- 吡咯啶雜環八烷 - 8 - 酮 ( 化合物 1 ) ( 替代製劑 ) ： 向含有EDCI (1091 g，5.7 mol，1.7當量)及DMAP (941 g，7.71 mol，2.3當量)之DCM (38 L)溶液的燒瓶中以6份(相隔至少1小時添加)添加胺基酸15 [5-((R )-2-(2-((R )-3-胺丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸] (1900 g，3.35 mol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將其轉移至分液漏斗，且用飽和NaHCO3 溶液(2 × 19 L)洗滌。隨後用0.25 M檸檬酸(38 L)洗滌DCM層。經合併之檸檬酸水層用DCM (19 L)反萃取，且將有機相添加回100 L圓底燒瓶。添加木炭(2.01 kg)及矽膠(2.01 kg)，且在室溫下攪拌懸浮液隔夜。次日，過濾懸浮液，且用DCM (3 × 19 L)洗滌木炭濾餅。將DCM濾液過濾第二次。將淡黃色溶液濃縮至最小體積。添加乙酸異丙酯(28.5 L)且濃縮至10至20 L。在75℃下加熱懸浮液隔夜，且使混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集固體，且用乙酸異丙酯(2 × 1.9 L)洗滌。將粗產物轉移至盤且在55℃之真空烘箱中乾燥直至達成恆定質量。
向燒瓶裝入 [(13 E , 14 E , 22 R , 6R )-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(1,2)-吡咯啶雜環八烷-8-酮]，繼之以2-丁酮(6.3 L)。在75℃下攪拌漿液2天，且隨後藉由過濾來收集產物，且用2-丁酮(2 × 950 mL g)洗滌產物濾餅。產物轉移至盤中且在55℃下在真空烘箱中乾燥直至達成恆定質量以提供化合物 1 。
如藉由HPLC-UV所測定，化合物1之平均純度為98.8%。使用1 H NMR確認化合物1之結構。
用於製備及表徵化合物 1 鹽之通用方法
將大約20 mg 化合物1稱重於2 mL小瓶中。將酸相對離子稱重於獨立小瓶中且儲備溶液製備用於液體相對離子(1.05當量)。表15顯示酸重量及體積。
表 15
此等酸之鹽及化合物1在選擇性溶劑(丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME及THF)中之樣本的製備描述於實例中。在實例8至實例32中，收集溫度循環後觀測到之固體且藉由XRPD分析。其中未觀測到固體之樣本對飽和溶液進行反溶劑添加，且藉由XRPD分析所得固體。
反溶劑添加
將大約1 mL反溶劑(庚烷或TBME，視互混性而定)逐滴添加至化合物1游離鹼之飽和鹽溶液。藉由XRPD分析任何所得固體。
鹽穩定性研究
將所回收之鹽置放於40℃/75%RH之烘箱中持續1週，且藉由XRPD分析所得物質以測定任何形式變化或結晶度。
熱力學溶解度
熱力學溶解度研究進行如下：將10 mg製備鹽懸浮於pH 1、pH 4.5、pH 6.8及未緩衝水(300 μL)中。量測漿液之pH且使用0.2M HCl溶液或0.2M氫氧化鈉溶液加以相應地調整。在環境溫度下使用振盪恆溫箱攪拌漿液24小時。過濾所得漿液，藉由XRPD分析回收的任何固體，且量測濾液pH且進行UPLC分析。將pH 1.0緩衝液：67 mL 0.1M鹽酸溶液添加至12.5 mL 0.2M氯化鉀溶液中且使用去離子水稀釋至100 mL且加以相應地調整。將pH 4.5緩衝液：7.0 mL 0.2M氫氧化鈉溶液添加至25 mL 0.2鄰苯二甲酸氫鉀溶液中且使用去離子水稀釋至100 mL且加以相應地調整。將pH 6.8 緩衝液：11.2 mL 0.2M氫氧化鈉溶液添加至25 mL 0.2M磷酸鉀單鹼物且使用去離子水稀釋至100 mL且加以相應地調整。
鹽歧化研究
鹽歧化研究進行如下：將20 mg之製備鹽稱重於小瓶中且添加0.5 mL去離子水。隨後在環境溫度下攪拌樣本24小時。攪拌前及攪拌後取得樣本之pH。對所回收之任何固體進行XRPD分析以測定任何形式變化。
水合篩選
水合篩選進行如下：將10 mg製備鹽懸浮於若干不同水活性之丙酮/水混合物(低：aw = 0.281、中等：aw = 0.776及高：aw = 0.919)且在環境溫度下攪拌24小時。對任何所回收之固體進行XRPD分析以測定任何形式變化。
分析方法
X 射線粉末繞射 (XRPD)
XRPD分析係在Panalytical X'pert pro上進行，在3與35° 2θ之間掃描樣本。輕輕地研磨物質且裝載於以開普頓(Kapton)或美拉(mylar)聚合物膜支撐樣本的多孔盤上。隨後將多孔板裝載於透射模式下，使用Cu K輻射運作之Panalytical繞射儀且加以分析。實驗條件示於表16中。
表 16
單晶 X 射線 分析 ( SXRD )
在Agilent Technologies (雙源(Dual Source))SuperNova 繞射儀上使用單色Cu Kα (λ = 1.54184 Å)輻射進行SXRD分析。繞射儀裝配有Oxford Cryosystems低溫裝置以實現在120(1) K下進行資料收集及包覆於Paratone油之保護層中的晶體。基於高斯積分(Gaussian integration)在多層面晶體模型中針對吸收效應校正所收集之資料，其以CrysAlisPro套裝軟體(Agilent Technologies，2014)之一部分形式實施。
藉由直接法(SHELXS97) (Sheldrick, G. M.Acta Cryst . Sect . A 2008 , 64, 112)解析結構且藉由在經由OLEX2套裝軟體介接之F2 (SHELXL97)上進行全最小乘方細化展開。使用OLEX2 (Dolomanov, O. V.等人J Appl . Cryst . 2009 , 42, 339-341)產生影像。
偏光顯微術 ( PLM )
使用配備有Motic相機及影像擷取軟體(Motic Images Plus 2.0)的Olympus BX50偏光顯微鏡測定結晶的存在(雙折射率)。除非另外陳述，否則使用20×物鏡記錄所有影像。
熱解重量分析 ( TGA )/ 差熱分析 ( DTA )
稱取約5 mg材料置於敞口鋁盤中且裝載於同步熱解重量/差熱分析儀(TG/DTA)中且在室溫下保持。隨後以10℃/min之速率將樣本自20℃加熱至400℃，在該時間期間，記錄樣本重量變化及任何示差熱事件(DTA)。使用流速為300 cm3 /min的氮氣作為吹掃氣體。
差示掃描熱量測定 ( DSC )
稱取約5 mg材料置於DSC鋁盤中且用刺穿型鋁蓋非密閉地密封。隨後將樣本盤裝入Seiko DSC6200 (配備有冷卻器)中，冷卻且保持在20℃下。獲得穩定的熱流反應後，以10℃/min的掃描速率將樣本及參考物加熱至350℃且監測所產生的熱流反應。
紅外線光譜分析 ( IR )
在Bruker ALPHA P光譜儀上進行紅外線光譜分析。將足夠的物質置放於光譜儀之盤的中心上且使用表17中所指示之參數獲得光譜：
表 17
核磁共振 (NMR)
在Bruker AVIIIHD光譜儀上進行NMR實驗，該光譜儀配備有在500.12 MHz下針對1 H 信道操作的DCH低溫探針。在氘化DMSO中進行實驗且各樣本製備呈約10 mM濃度。
動態氣相吸附 ( DVS )
將大約10 mg樣本置放於氣相吸附天平網狀盤中且裝載於Surface Measurement Systems的DVS-1動態氣相吸附天平中。使樣本自40%至90%相對濕度(RH)以10%增量經歷漸升式輪廓，在各步驟維持樣本直至達成穩定重量(99.5%步驟完成)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣本乾燥至0% RH且隨後使用第二吸附循環恢復至40% RH。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣本之吸濕性質。隨後對所保留的任何固體進行XRPD分析。
重量氣相吸附 ( GVS )
將大約10至20 mg樣本置放於氣相吸附天平網狀盤中且裝載於Hiden Analytical的IGASorp水分吸附分析儀天平中。使樣本自40%至90%相對濕度(RH)以10%增量經歷漸升式輪廓，在各步驟維持樣本直至達成穩定重量(98%步驟完成)。吸附循環完成後，使用相同程序將樣本乾燥至0% RH，且最後恢復至40% RH之起點。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣本之吸濕性質。
高效液相層析 - 紫外線偵測 ( HPLC - UV )
在具有二極體陣列偵測器(DAD)之Agilent 1100 HPLC儀器上使用表18中所指示之參數進行HPLC實驗：
表 18
梯度程式示於表19中：
表 19
實例 1 - 化合物 1 游離鹼之溶解度
固體化合物1係如下獲得。在33個2 mL玻璃瓶(各玻璃瓶中1.5 mL)之間分配53 mL含有約330 mg化合物1之溫熱1,4-二噁烷溶液。冷凍溶液且藉由凍乾隔夜進行冷凍乾燥。隨後藉由XRPD分析所得物質以證實主要非晶形物質。
32 × 2 mL玻璃瓶中由冷凍乾燥產生大約10 mg非晶形化合物1，且將100 μL合適溶劑系統添加至合適小瓶中。在各添加物之間針對溶解對混合物進行檢查且若無明顯溶解，則將該混合物加熱至約40℃並再次檢查。繼續此程序直至觀測到溶解或直至已添加2 mL(至化合物濃度＜ 5 mg/mL)。溶解度量測結果示於表20中。
表 20
化合物1在非極性溶劑，諸如甲苯及1,4-二噁烷中顯示低溶解度，在極性非質子性溶劑，諸如丙酮、乙酸乙酯及乙腈中顯示中等溶解度，且在極性溶劑，諸如DMSO、DMF及質子性溶劑，諸如甲醇中顯示高溶解度。在其餘情況中且其中存在「＜」時，添加2 mL之最大體積之後仍存在固體。然而，來自溶劑溶解度研究的回收固體之XRPD分析在所有情況下均恢復游離鹼之相同結晶形式(形式I)，顯示結晶度及峰值強度之變化程度(優先方位可對樣本之結晶度具有一定影響)。自苯甲醚、1-丁醇、二乙二醇二甲醚、2-乙氧基乙醇、MIBK及N-甲基吡咯啶酮回收到不充足的固體。
實例 2 - 結晶化合物 1 ( 形式 I) 之製備
固體化合物1係如下獲得。在26個20 mL玻璃瓶(各玻璃瓶中大約8 mL)之間分配212 mL含有約1.04 mg化合物1之溫熱1,4-二噁烷溶液。冷凍溶液且藉由凍乾隔夜進行冷凍乾燥。隨後藉由XRPD分析所得物質以證實主要非晶形物質。
使用各含有大約40 mg非晶形冷凍乾燥化合物1之25個小瓶。將溶劑添加至各小瓶中且將化合物1懸浮於溶劑中。使用以下25種溶劑：丙酮、乙腈、苯甲醚、1-丁醇、2-丁酮、TBME、環己烷、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、甲醇、甲基異丁基酮、2-甲基THF、2-丙醇、1-丙醇、四氫呋喃(THF)、甲苯、TBME:庚烷(60:40 v/v)及水。結晶條件由成熟循環、蒸發、冷卻及反溶劑添加技術組成。
溫度循環
歷經72小時在4小時循環中在環境溫度與40℃之間溫度循環25個小瓶中之每一者。藉由離心分離所得固體且藉由XRPD及PLM加以分析。自溫度循環回收固體且藉由XRPD分析，呈現與輸入物質(形式I)相同，但具有變化程度之結晶度。自苯甲醚、1-丁醇、2-丁酮、2-乙氧基乙醇、2-甲基THF、1-丙醇及THF未回收到殘餘固體物質。
將化合物1在指定溶劑中之過濾飽和溶液分配至五個小瓶中且用於根據下文描述之程序製備化合物之結晶形式：
驟冷 ( 2 ℃ )
將化合物1之飽和溶液儲存於2℃下24至72小時。此時，藉由XRPD分析所回收之任何物質。2℃下之驟冷實驗自用於XRPD分析之所有溶劑回收到不充足之固體，除2-丙醇外，其恢復化合物1(形式I)。
驟冷 (-18 ℃ )
將化合物1之飽和溶液儲存於-18℃下24至72小時。此時，藉由XRPD分析所回收之任何物質。-18℃下之驟冷實驗自用於XRPD分析之所有溶劑回收到不充足之固體，除1-丁醇、乙醇、2-丙醇及1-丙醇外。根據藉由XRPD分析所分析之固體，所有均恢復化合物1(形式I)，但具有變化程度之結晶度。
環境溫度下之反溶劑添加
將大約1 mL反溶劑(庚烷或TBME，視互混性而定)逐滴添加至化合物1游離鹼之飽和溶液。藉由XRPD分析任何所得固體。環境溫度下之反溶劑添加實驗自所有用於XRPD分析之溶劑回收到不充足之固體，除丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷及乙醇外。根據藉由XRPD分析所分析之固體，所有均恢復化合物1(形式I)，但具有變化程度之結晶度。
2 ℃ 下之反溶劑添加
將大約1 mL反溶劑(庚烷或TBME，視互混性而定)逐滴添加至化合物1游離鹼之飽和溶液。藉由XRPD分析任何所得固體。2℃下之反溶劑添加實驗自用於XRPD分析之所有溶劑回收到不充足之固體，除丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、MIBK、1-丙醇及THF外。根據藉由XRPD所分析之固體，所有均恢復化合物1(形式I)，但具有變化程度之結晶度。
蒸發
將化合物1之飽和溶液轉移至2 mL小瓶，隨後將此等小瓶開封且使其在環境溫度下蒸發以回收物質。藉由XRPD分析所回收之任何物質。該蒸發實驗自用於XRPD分析之所有溶劑回收到不充足的固體，除丙酮、乙腈、2-丁酮、環丙基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇及THF外。根據藉由XRPD所分析之固體，所有均恢復化合物1(形式I)，但具有變化程度之結晶度。
實例 3 - 結晶化合物 1 ( 形式 I ) 之表徵
X 射線粉末繞射 ( XRPD )
藉由XRPD表徵結晶(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮之形式I (化合物1游離鹼)。XRPD圖示於圖1中且XRPD資料提供於表21中。
表 21

如圖1中所示，根據XRPD分析，物質為結晶的。PLM分析顯示伴隨不規則形態之雙折射性。
熱解重量 / 差熱分析 ( TG / DTA )
藉由TGA及DTA表徵結晶(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮之形式I (化合物1游離鹼)。TGA顯示自開始至200℃大約1.1%之重量損失，而DTA顯示在開始約315℃處之吸熱「熔融」事件(317℃處之峰)。TG/DTA溫度記錄圖示於圖2中。
差示掃描熱量測定 ( DSC )
藉由DSC表徵結晶(6R ,15R )-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02 , 6 .07 , 12 .021 , 25 ]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮之形式I (化合物1游離鹼)。第一熱中之DSC分析顯示在開始315℃處之陡吸熱事件(317℃處之峰)，其與TG/DTA相一致。冷卻循環中未見熱事件。第二加熱循環顯示在開始約118℃處之小吸熱事件(124℃處之峰)，其極有可能為玻璃轉移(Tg )。DSC溫度記錄圖示於圖3中。
總而言之，化合物1以一種具有伴隨熔點為315℃的有利熱特性及伴隨90% RH下之質量吸收率為0.3%之低吸濕性，且暴露於GVS濕度條件之後無形式變化或結晶度變化的結晶形式(形式I)存在。
實例 4 - 化合物 1 之再結晶及再結晶物質之表徵
如下由1-丙醇再結晶化合物1。將500 mg化合物1稱重於20 mL小瓶中。歷經3小時向此小瓶中逐漸添加20 mL 1-丙醇。將樣本置放於95℃加熱塊中以幫助溶解。緩慢溶解樣本但達成澄清溶液。以5℃/min將樣本冷卻至10℃。冷卻循環達至10℃後，使樣本再保持在10℃下24小時以回收物質。隨後回收固體且在環境溫度下使用真空烘箱乾燥。
再結晶固體之XRPD分析顯示無結晶形式變化，且PLM分析顯示物質具有伴隨不規則形態之雙折射性。
TGA顯示自開始至250℃大約0.7%之重量損失，而DTA顯示在開始大約314℃處之吸熱『熔融』事件(318℃處之峰)。
如藉由HPLC-UV所測定，再結晶固體之純度為99.2%。1 H-NMR分析顯示，光譜與結構相一致且顯示若存在明顯殘餘過程溶劑，極少溶劑。1 H NMR光譜示於圖9中。
差示掃描熱量測定 ( DSC )
第一加熱循環中之DSC分析顯示在開始大約316℃處之陡吸熱事件(317℃處之峰)。此吸熱事件與TG/DTA相一致。在DSC分析之第一冷卻循環中，伴隨約284℃處之峰觀測到緩慢寬再結晶。顯示第一冷卻循環之溫度記錄圖。顯示可為可能之再結晶的一系列放熱事件，繼之以開始約313℃處之陡吸熱事件(316℃處之峰)的第二加熱循環中之DSC分析顯示再結晶化合物1游離鹼之第二加熱循環之溫度記錄圖。
紅外線分析 ( IR )
藉由IR表徵結晶化合物1之再結晶形式I。圖8顯示IR光譜且各峰列於表22中。
表 22
總而言之，由1-丙醇再結晶之化合物1展現與再結晶之前的化合物相同的特性，伴隨＞99%之增加之純度。如實例5中所示，物質暴露於穩定性應力條件之後顯示無形成或純度變化且水溶性評定之後無形式變化。
實例 5 - 化合物 1 ( 形式 I ) 之穩定性
使化合物1(形式I)經歷各種不同環境條件以評定穩定性。
氣相吸附 - 再結晶之前
重力氣相吸附(GVS)顯示，化合物1展現輕微吸濕性，伴隨90% RH下之質量吸收率為大約0.3%。圖4顯示GVS等溫曲線圖且圖5顯示GVS動力學曲線圖。XRPD後分析顯示暴露於GVS條件後無結晶形式變化。
氣相吸附 - 再結晶固體
再結晶化合物之動態氣相吸附(DVS)分析顯示，物質展現輕微吸濕性，伴隨90% RH下之質量吸收率為約0.7%。圖6顯示再結晶化合物之DVS分析。圖7顯示再結晶固體之DVS動力學曲線圖。DVS XRPD後分析顯示暴露於DVS濕度條件後無結晶形式變化。
濕度、溫度、環境光 - 再結晶固體
再結晶固體之1週穩定性測試顯示，暴露於40℃/75% RH、80℃及在環境光下之後無形式變化。UPLC分析顯示，樣本純度在暴露於穩定性應力條件之後無變化(針對相對濕度及環境光測試，平均純度99.2%，且針對80℃測試，99.3%)。
實例 6 - 化合物 1 ( 形式 I ) 之單晶 X 射線 分析
化合物1(式1)之晶體製備如下。將化合物1 (2 mg)溶解於1.75透明玻璃小瓶中之甲醇(500 μL)中，隨後用鑽孔蓋加蓋。使溶液在環境下靜置若干天而不加攪拌以使得可生長出大棒狀晶體，其適用於藉由單晶X射線繞射進行詢問。
最高殘餘傅里葉峰見於來自C(4)之0.16e .Å- 3 大約0.72 Å，且最深傅里葉穴見於來自C(10)之-0.22e .Å- 3 大約0.75 Å。
C20 H21 FN6 O (M =380.43 g/mol)之晶體資料 ：斜方晶，空間群P21 21 21 (第19號)，a = 6.91792(3) Å，b = 13.74742(3) Å，c = 19.22580(5) Å，V = 1828.442(10) Å3 ，Z = 4，T = 207(120) K，μ(CuKα) = 0.799 mm-1，D 計算 = 1.382 g/cm3 ，169333個所量測折射 (7.9° ≤ 2θ≤ 152.76°)、3833獨有的 (R int = 0.0639，Rδ = 0.0180)，其用於所有計算中。最終R 1 為0.0338 (＞2δ(I))且wR 2 為0.0908 (所有資料)。化合物1(形式I)之晶體學參數及精確指標示於表23中。
表 23


圖10顯示具有原子標籤之化合物1 (形式I)的3-D視圖。圖11顯示具有原子標籤之化合物1 (形式I)的ORTEP視圖。所有非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。
實例 7 - 化合物 1 、乙腈溶劑合物之單晶 X 射線 分析
化合物1、乙腈溶劑合物之晶體製備如下。將化合物1 (2 mg)溶解於1.75透明玻璃小瓶中之乙腈(500 μl)中，隨後用鑽孔蓋加蓋。使此溶液在環境下靜置若干天而不加攪拌以使得可生長出大棒狀晶體，其適用於藉由單晶X射線繞射進行詢問。
最高殘餘傅里葉峰見於來自C(11)之0.19e .Å- 3 大約0.67 Å，且最深傅里葉穴見於來自N(4)之-0.21e .Å- 3 大約0.81 Å。
C24 H27 FN8 O (M =462.54 g/mol)之晶體資料 ：斜方晶，空間群P21 21 21 (第19號)，a = 6.03307(4) Å，b = 16.10794(9) Å，c = 23.72624(13) Å，V = 2305.73(2) Å3 ，Z = 4，T = 294.01(10) K，μ(CuKα) = 0.757 mm-1，D 計算 = 1.332 g/cm3 ，110019個所量測折射(6.64° ≤ 2θ ≤ 152.4°)，4840獨有的(R int = 0.0983，Rδ = 0.0211) ，其用於所有計算中。最終R 1 為0.0339 (＞2δ(I))且wR 2 為0.0891 (所有資料)。化合物1(形式I)之晶體學參數及精確指標示於表24中。
表 24
圖12顯示具有原子標籤之化合物1、雙乙腈溶劑合物的3-D視圖。圖13顯示具有原子標籤之化合物1、雙乙腈溶劑合物不對稱單元的ORTEP視圖。所有非氫原子展示為具有設定為50%概率水準之熱橢球形。
實例 8 - 化合物 1 苯磺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有苯磺酸(8.92 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
由乙醇進行之按比例擴大製備
將約300 mg化合物1稱重於小瓶中且將133 mg苯磺酸稱重於獨立小瓶中。將3.75 mL乙醇添加至兩個小瓶中且合併兩種混合物。隨後溫度循環所得漿液24小時(4小時循環中，環境至40℃) (1.05當量酸與游離鹼)。隨後使所得漿液在環境溫度下蒸發以移除過量乙醇。
用苯磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表25中：
表 25
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。苯磺酸實驗之XRPD分析回收5種結晶命中物，自丙酮及2-丙醇回收游離鹼(形式I)，自THF及t - BME回收型樣1 (圖17)且自乙醇回收型樣2 (圖18)。自乙醇回收不充足的固體以測定形式。
化合物1苯磺酸鹽之XRPD資料提供於表26中。
表 26

TG/DT 分析
來自tBME之苯磺酸鹽型樣1的TGA顯示自開始至約150℃大約13%之總重量損失。DTA顯示開始約241℃處之吸熱事件(約247℃處之峰)。來自乙醇之苯磺酸鹽型樣1的TGA顯示自開始至約250℃大約0.4%之總重量損失。DTA顯示開始約244℃處之吸熱事件(約248℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自THF回收的穩定性後苯磺酸鹽型樣1之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度升高但無形式變化。自TBME回收的穩定性後苯磺酸鹽型樣1之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後有優先方位但無形式變化。自乙醇回收的穩定性後苯磺酸鹽型樣1之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度降低。

第二鹽按比例擴大
苯磺酸鹽按比例擴大之XRPD分析顯示，在鹽篩選中看到自乙醇成功形成苯磺酸鹽型樣2，在樣本中看到大量優先方位。
TGA (圖37)顯示開始至約250℃大約0.7%之重量損失，同時DTA顯示開始約244℃處之吸熱「熔融」事件(約248℃處之峰)。
第一加熱循環中之DSC分析 (圖38)顯示開始約246℃處之陡吸熱事件(約249℃處之峰)。此吸熱事件與TG/DTA相一致且冷卻或第二加熱循環中未見熱事件。
當藉由DVS條件經暴露時，化合物1苯磺酸鹽展現低吸濕性，伴隨90% RH下質量吸收率為約0.7% (圖39及圖40)。DVS XRPD後分析顯示，暴露之後結晶形式無變化，在樣本中看到大量優先方位。觀測到之滯後最可能由少量非晶形內含物所引起，其在90% RH下呈現結晶。
取用化合物1苯磺酸鹽之IR光譜做參考，其可見於圖41以及表27中之峰清單。
表 27

顯示於圖42中之1 H-NMR光譜顯示0.88當量苯磺酸及0.028當量EtOH。化合物1苯磺酸鹽之UPLC分析產生99.4%之平均純度。
在80℃下及環境光下之1週穩定性測試顯示，暴露之後無形式變化且無純度變化。然而，藉由XRPD分析，保持在40℃/75% RH下之樣本呈現為苯磺酸鹽及其他物之混合物。
化合物1苯磺酸鹽之熱力學溶解度研究顯示，該鹽在pH 1下極可溶，適當地可溶於4.5及未緩衝水中。樣本在pH 6.8中顯示低溶解度。pH及濃度值可見於表28。
表 28
XRPD分析顯示自pH 1回收不充足的固體，自pH 4.5回收未知形式且自pH 6.8及未緩衝水回收結晶不佳之游離鹼。化合物1苯磺酸鹽之鹽歧化研究顯示，藉由XRPD分析，回收物質為結晶不佳之游離鹼。
化合物1苯磺酸鹽之水合研究發現，自中度水活性回收不充足的固體且自低及高水活性回收結晶不佳之苯磺酸鹽，根據回收物質之較差結晶度及約21度處之峰指示水合物形成之可能。
實例 9 - 化合物 1 檸檬酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有檸檬酸(10.67 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
由丙酮進行之按比例擴大製備
將約300 mg化合物1稱重於小瓶中且將160 mg檸檬酸稱重於獨立小瓶中。將3.75 mL丙酮添加至兩個小瓶中且合併兩種混合物。隨後溫度循環所得漿液24小時(4小時循環中，環境至40℃)。隨後使所得漿液在環境溫度下蒸發以移除過量丙酮(1.05當量酸與游離鹼)。
來自用檸檬酸處理化合物1的觀測結果示於下表29中：
表 29
檸檬酸實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物，自乙醇、甲醇、2-丙醇及THF回收游離鹼(形式I)，且自丙酮及TBME回收形式I (圖21)。
形式I之資料提供於表30中。
表 30

TG/DT 分析
檸檬酸鹽形式A之TGA顯示自開始至約175℃大約1%之總重量損失。DTA顯示若干吸熱事件；開始約187℃處之第一事件(約194℃處之峰)及開始約316℃處之第二事件(約318℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自丙酮回收的穩定性後檸檬酸鹽形式A之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度降低但無形式變化。自TBME回收的穩定性後檸檬酸鹽形式A之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度降低但無形式變化。
第二鹽按比例擴大
按比例擴大檸檬酸鹽之XRPD分析顯示鹽篩選中看到的自丙酮成功形成檸檬酸鹽形式A。
TGA(圖43)顯示自開始至175℃大約3%之總重量損失。DTA顯示若干吸熱事件；開始約188℃處之第一事件(約194℃處之峰)及開始約316℃處之第二事件(約318℃處之峰)。
第一加熱循環中之DSC分析(圖44)顯示兩個吸熱事件(194℃及205℃處之峰)之可能重疊。冷卻或第二加熱循環中未見熱事件。
根據DVS分析(圖45)化合物1檸檬酸鹽展現低吸濕性，伴隨90% RH下之質量吸收率為約1.8%。物質之DVS XRPD後分析顯示，暴露於DVS條件後無結晶形式變化。
取用化合物1檸檬酸鹽之IR光譜做參考，其可見於圖47中，峰列於表31中。
表 31

顯示於圖48中的1 H-NMR光譜顯示0.97當量檸檬酸及0.24當量丙酮。化合物1檸檬酸鹽之UPLC分析產生99.4%之平均純度。
在40℃/75% RH、80℃及環境光下之1週穩定性測試顯示，暴露之後無形式變化且無純度變化。化合物1檸檬酸鹽之熱力學溶解度研究顯示，該鹽極可溶於未緩衝水且在pH 1下具有高溶解度，4.5及6.8下具有較低溶解度。pH及濃度值可見於表32。
表 32
XRPD分析顯示自pH 1回收結晶不佳之固體，自pH 4.5及未緩衝水回收化合物1檸檬酸鹽且自pH 6.8回收結晶不佳之游離鹼。化合物1檸檬酸鹽之鹽歧化研究顯示，根據XRPD分析，回收物質為結晶不佳之檸檬酸鹽。
化合物1檸檬酸鹽之水合研究發現，自高及低水活性回收結晶不佳之檸檬酸鹽，且自中等水活性回收未知形式，在本文中稱為形式B。化合物I檸檬酸鹽形式B之XRPD繞射圖顯示於圖49中。
實例 10 - 化合物 1 甲磺酸鹽之製備及表徵
在水中(36 μL甲烷硫酸於964 μL H2 O中)製備甲磺酸之儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之甲磺酸儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
由丙酮進行之按比例擴大製備
將約300 mg化合物1稱重於小瓶中且在水中(538 μL酸於10 mL水中)製備甲磺酸之儲備溶液。向經稱重化合物1中添加6 mL丙酮，隨後繼之以1.5 mL酸儲備溶液，隨後將此漿液溫度循環24小時(環境至40℃，4小時循環中) (1.05當量之酸與游離鹼)。使所得澄清溶液蒸發以回收固體；回收到晶體/油混合物。向此混合物中添加丙酮且對小瓶進行音波處理以產生固體。隨後在真空下在環境溫度下將此等固體過濾及乾燥72小時。
用甲磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表33中：
表 33


向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。甲磺酸實驗之XRPD分析回收4種結晶命中物，自THF回收游離鹼(形式I)且自丙酮、甲醇及2-丙醇回收型樣1(圖16)。自乙醇及TBME回收不充足的固體。
TG/DT 分析
結晶甲磺酸鹽之TGA(圖25)顯示自開始至約200℃大約3%之總重量損失。DTA顯示開始約229℃處之吸熱事件(約232℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自丙酮回收的穩定性後結晶甲磺酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後無結晶度或形式變化。自甲醇回收的穩定性後結晶甲磺酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度降低但無形式變化。自異丙醇回收的穩定性後結晶甲磺酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度略微增加但無形式變化。
第二鹽按比例擴大
自丙酮進行的按比例擴大甲磺酸鹽之XRPD分析(示於圖30中)顯示與先前所見不同之形式。
TGA顯示至228℃總共約9%之一系列重量損失(圖31)。約120℃處所見之重量損失指示物質為丙酮溶劑合物。DTA (圖31)顯示開始約120℃處之小吸熱事件(約125℃處之峰)。此事件有可能與6.74%重量損失相關，其將等同與約0.59當量之丙酮。開始約228℃處有較大吸熱「熔融」事件(約232℃處之峰)。此事件與較早收集之甲磺酸鹽TG/DTA相一致。
第一加熱循環中之DSC分析(圖32)顯示開始約230℃處之陡吸熱事件(約233℃處之峰)。此吸熱事件顯示與TG/DTA相一致。此時，已咸信物質已去溶劑合化，否則應已存在與重量損失有關之吸熱事件。
在伴隨約193℃之起始的第一冷卻循環中可見寬再結晶事件(約181℃處之峰)且在第二加熱循環中顯示開始約223℃處之吸熱事件(229℃處之峰)。
藉由暴露於GVS濕度條件，化合物1甲磺酸鹽展現高吸濕性(圖33及34)；90% RH下之質量吸收率為約32%。甲磺酸鹽之GVS後XRPD分析顯示，物質去溶劑合化且變成在鹽篩選中看到的甲磺酸鹽形式。30% RH下，物質潮解，且乾燥後，結晶呈初始鹽篩選中看到的相同形式。
取用化合物1甲磺酸鹽之IR光譜做參考，其可見於圖35中及表34中之峰清單。
表 34

顯示於圖36中的1 H NMR光譜顯示約1當量磺酸。由於光譜重疊，不可能根據此資料準確定量任何殘餘丙酮，但若存在任何丙酮，則含量視為較低的。
化合物1甲磺酸鹽之UPLC分析產生99.4%之平均純度。
在40℃/75% RH、80℃及環境光下之1週穩定性測試顯示，根據XRPD，暴露之後無形式變化。然而，先前在鹽篩選中看到甲磺酸鹽形式之變化且無純度變化。
化合物1甲磺酸鹽之熱力學溶解度研究顯示，該鹽適當地可溶於pH 1、4.5及未緩衝水。樣本在pH 6.8中顯示低溶解度。pH及濃度值可見於表35。
表 35
XRPD分析顯示自pH 1回收不充足的固體，自pH 4.5回收甲磺酸鹽且自pH 6.8及未緩衝水回收游離鹼。化合物1甲磺酸鹽之鹽歧化研究顯示，根據XRPD分析，無形式變化但結晶度降低。化合物1甲磺酸鹽之水合研究顯示，自中等水活性回收甲磺酸鹽，自低水活性回收游離鹼與鹽之混合物且自高水活性回收游離鹼。
實例 11 - 化合物 1 1 , 2 - 乙烷二磺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有1,2-乙烷二磺酸(12.94 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/API溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用1,2-乙烷二磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表36中：
表 36
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。1,2-乙烷二磺酸實驗之XRPD分析回收4種結晶命中物，自丙酮、THF及TBME回收游離鹼(形式I)且自2-丙醇回收型樣1(圖14)。自乙醇及甲醇回收不充足的固體。
穩定性研究之結果
自異丙醇回收的穩定性後乙二磺酸鹽之XRPD分析顯示，物質在暴露於穩定性條件之後變成非晶形。
實例 12 - 化合物 1 對甲苯磺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有對甲苯磺酸(10.84 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用對甲苯磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表37中：
表 37


向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。對甲苯磺酸實驗之XRPD分析回收4種結晶命中物，自2-丙醇及TBME回收游離鹼(形式I)且自丙酮及THF回收型樣1(圖15)。自乙醇及甲醇回收不充足的固體。
TG/DT 分析
對甲苯磺酸鹽之TGA (圖24)顯示自開始至約250℃大約14%之總重量損失。DTA顯示開始約84℃處之吸熱事件(約90℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自丙酮回收的穩定性後對甲苯磺酸鹽之XRPD分析顯示，物質在暴露於穩定性條件之後變成非晶形。
實例 13 - 化合物 1 草酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有草酸(5.08 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用草酸處理化合物1的觀測結果示於下表38中：
表 38


草酸實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物，自丙酮(其主要為非晶形)、2-丙醇、THF及TBME回收游離鹼(形式I)且自乙醇及甲醇回收型樣1(圖19)。
TG/DT 分析
草酸鹽之TGA(圖26)顯示自開始至約300℃大約17%之總重量損失。DTA顯示開始約314℃處之小吸熱事件(約317℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自乙醇回收的穩定性後草酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後，結晶度及形式有所變化。自甲醇回收的穩定性後草酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後，結晶度無變化，然而，看到形式變化。
實例 14 - 化合物 1 反丁烯二酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有反丁烯二酸(6.48 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用反丁烯二酸處理化合物1的觀測結果示於下表39中
表 39


反丁烯二酸實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物，自乙醇、甲醇、2-丙醇、THF及TBME回收游離鹼(形式I)且自丙酮回收型樣1(圖20)。
TG/DT 分析
結晶反丁烯二酸鹽之TGA (圖27)顯示自開始至約250℃大約22%之總重量損失。DTA顯示若干吸熱事件；開始約164℃處之第一事件(約166℃處之峰)、開始約189℃處之第二事件(約191℃處之峰)、開始約198℃處之第三事件(約201℃處之峰)及開始約310℃處之第四事件(約312℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自丙酮回收的穩定性後結晶反丁烯二酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後，結晶度略微降低，然而無形式變化。
實例 15 - 化合物 1 L - 蘋果酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有L-蘋果酸(7.49 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用L-蘋果酸處理化合物1的觀測結果示於下表40中：
表 40
L-蘋果酸實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物，自丙酮(具有大量優先方位)、乙醇、甲醇、2-丙醇、及THF回收游離鹼(形式I)且自TBME回收型樣1(圖22)。
TG/DT 分析
結晶L-蘋果酸鹽之TGA (圖28)顯示自開始至約250℃大約26%之總重量損失。DTA顯示若干吸熱事件；開始約158℃處之第一事件(約162℃處之峰)及開始約310℃處之第二事件(約313℃處之峰)。
穩定性研究之結果
由TBME製備的穩定性後結晶L-蘋果酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後，無結晶度及形式變化。
實例 16 - 化合物 1 丁二酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有丁二酸(6.59 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用丁二酸處理化合物1的觀測結果示於下表41中：
表 41
丁二酸實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物，自乙醇、甲醇、2-丙醇、THF及TBME回收游離鹼(形式I)且自丙酮回收型樣1(圖23)。
TG/DT 分析
丁二酸鹽之TGA (圖29)顯示自開始約210℃大約22%之總重量損失。DTA顯示若干吸熱事件；開始約147℃處之第一事件(約151℃處之峰)及開始約315℃處之第二事件(約315℃處之峰)。
穩定性研究之結果
自丙酮回收的穩定性後結晶丁二酸鹽之XRPD分析顯示，暴露於穩定性條件之後結晶度降低但無形式變化。
實例 17 - 化合物 1 鹽酸鹽之製備及表徵
在水中(46 μL HCl於954 μL H2 O中)製備HCl儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之HCl儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用HCl處理化合物1之觀測結果示於下表42中：
表 42


向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。經由物質及方法章節中所述之反溶劑添加自乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME及THF回收其他固體。HCl實驗之XRPD分析回收6種結晶命中物。自分析的所有溶劑系統回收游離鹼(形式I)。
實例 18 - 化合物 1 硫酸鹽之製備及表徵
在水中(31 μL硫酸於969 μL H2 O中)製備硫酸儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之硫酸儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用硫酸處理化合物1的觀測結果示於下表43中：
表 43
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。經由所述反溶劑添加自乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME及THF回收其他固體。硫酸實驗之XRPD分析自分析的所有溶劑系統回收6種結晶命中物。
實例 19 - 化合物 1 萘 - 2 - 磺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有萘-2-磺酸(14.14mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用萘-2-磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表44中。
表 44
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。萘-2-磺酸實驗之XRPD分析回收自乙醇、THF及TBME回收的3種結晶命中物、游離鹼(形式I)。自丙酮、甲醇及2-丙醇回收不充足的固體。
實例 20 - 化合物 1 2 - 羥基乙磺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有2-羥基乙磺酸(8.19 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用2-羥基-乙磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表45中：
表 45
2-羥基乙磺酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 21 - 化合物 1 L - 天冬胺酸 鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有L-天冬胺酸(7.36 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用L-天冬胺酸處理化合物1的觀測結果示於下表46中：
表 46
L-天冬胺酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 22 - 化合物 1 順丁烯二酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有順丁烯二酸(6.48 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
來自用順丁烯二酸處理化合物1的觀測結果示於下表47中：
表 47


順丁烯二酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 23 - 化合物 1 磷酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有磷酸(5.42 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用磷酸處理化合物1的觀測結果示於下表48中：
表 48
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。磷酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的3種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 24 - 化合物 1 乙磺酸鹽之製備及表徵
在水中(47 μL硫酸於953 μL H2 O中)製備乙烷磺酸儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之乙烷磺酸儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用乙磺酸處理化合物1的觀測結果示於下表49中：
表 49
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。乙磺酸實驗之XRPD分析回收自丙酮、THF及TBME回收的4種結晶命中物、游離鹼(形式I)。自甲醇、乙醇及2-丙醇回收不充足的固體。
實例 25 - 化合物 1 L - 麩胺酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有L-麩胺酸(8.13 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用L-麩胺酸處理化合物1的觀測結果示於下表50中：
表 50
L-麩胺酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 26 - 化合物 1 L - 酒石酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有L-酒石酸(8.34 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
來自用L-酒石酸處理化合物1的觀測結果示於下表51中：
表 51
L-酒石酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 27 - 化合物 1 D - 葡糖醛酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有D-葡糖醛酸(10.73 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用D-葡糖醛酸處理化合物1的觀測結果示於下表52中：
表 52
D-葡糖醛酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 28 - 化合物 1 馬尿酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有馬尿酸(10.1 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用馬尿酸理化合物1的觀測結果示於下表53中：
表 53
馬尿酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 29 - 化合物 1 D - 葡萄糖酸鹽之製備及表徵
在水中(176 μL D-葡萄糖酸於824 μL H2 O中)製備D-葡萄糖酸儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之D-葡萄糖酸儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
用D-葡萄糖酸處理化合物1的觀測結果示於下表54中：
表 54
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。D-葡萄糖酸實驗之XRPD分析回收自TBME回收的1種結晶命中物、游離鹼(形式I)及自丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇及THF回收不充足的固體。
實例 30 - 化合物 1 DL - 乳酸鹽之製備及表徵
在水中(48 μL DL-乳酸於952 μL H2 O中)製備DL-乳酸儲備溶液。將400 μL合適溶劑添加至含有經稱重化合物1之小瓶中，隨後將100 μL之DL-乳酸儲備溶液添加至溶劑/化合物1漿液(1.05當量之酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
來自用DL-乳酸處理化合物1的觀測結果示於下表55中：
表 55
向呈澄清溶液回收之樣本中添加2至3 mg化合物1以產生移動漿液，且再循環樣本溫度2至3小時。DL-乳酸實驗之XRPD分析回收自丙酮、乙醇、甲醇、THF及TBME回收的5種種結晶命中物、游離鹼(形式I)。自2-丙醇回收不充足的固體。
實例 31 - 化合物 1 L - 抗壞血酸 鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有L-抗壞血酸(9.73 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
來自用L-抗壞血酸處理化合物1的觀測結果示於下表56中：
表 56
L-抗壞血酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 32 - 化合物 1 苯甲酸鹽之製備及表徵
將250 μL合適溶劑添加至含有20 mg化合物1之小瓶中。在獨立小瓶中，將250 μL合適溶劑添加至含有苯甲酸(6.82 mg)之小瓶中。隨後將溶液/漿液添加至溶劑/化合物1溶液(1.05當量酸與游離鹼)。隨後歷經24小時在4小時循環中在環境與40℃之間溫度循環樣本。
來自用苯甲酸處理化合物1的觀測結果示於下表57中：
表 57
苯甲酸實驗之XRPD分析回收自所有分析的溶劑系統回收的6種結晶命中物、游離鹼(形式I)。
實例 33 . 包含化合物1及混配劑之醫藥組合物的製備
懸浮液組分：
水 - 98.15%
膠態MCC - 1.0%
三仙膠- 0.4%
角叉菜膠- 0.1%
硫酸鈣- 0.1%
蔗糖素- 0.25%
將490.75 g水加熱至約70℃。攪拌2.0 g三仙膠、0.5 g角叉菜膠(iota級)、0.5 g硫酸鈣時，添加1.25 g蔗糖素。繼續攪拌直至溶解。稱重5 g膠態微晶纖維素。劇烈攪拌的同時，在劇烈攪拌下緩慢添加膠態微晶纖維素以減少結塊。關閉加熱。繼續攪拌直至膠態微晶纖維素完全分散。觀測到懸浮液不透明且隨時間推移不會沈降。
為製備20 mg/mL 化合物1懸浮液，稱重10.0 g化合物。將10化合物添加至懸浮液(懸浮液添加至化合物亦起作用)。劇烈震盪混合物直至充分懸浮且未剩餘可見化合物1之結塊。
應瞭解，雖然本申請案已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本申請案之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1為化合物1 (形式I)之XRPD繞射圖。
圖2為化合物1 (形式I)之TG/DTA溫度記錄圖。
圖3為化合物1 (形式I)之DSC溫度記錄圖。
圖4為化合物1 (形式I)之GVS等溫曲線圖。
圖5為化合物1 (形式I)之GVS動力學曲線圖。
圖6為化合物1 (形式I)之DVS等溫曲線圖。
圖7為化合物1 (形式I)之DVS質量變化曲線圖。
圖8為化合物1 (形式I)之IR光譜。
圖9為化合物1 (形式I)之1 H NMR光譜。
圖10為顯示具有原子標籤之化合物1 (形式I)的3-D視圖的影像。
圖11為顯示具有原子標籤之化合物1 (形式I)的ORTEP視圖的影像。
圖12為顯示具有原子標籤之化合物1、乙腈溶劑合物的3-D視圖的影像。
圖13為顯示具有原子標籤之化合物1、乙腈溶劑合物的ORTEP視圖的影像。
圖14為化合物1乙二磺酸鹽之XRPD繞射圖。
圖15為化合物1甲苯磺酸鹽之XRPD繞射圖。
圖16為化合物1甲磺酸鹽之XRPD繞射圖。
圖17為化合物1苯磺酸鹽之XRPD繞射圖(型樣1)。
圖18為化合物1苯磺酸鹽之XRPD繞射圖(型樣2)。
圖19為化合物1草酸鹽之XRPD繞射圖。
圖20為化合物1反丁烯二酸鹽之XRPD繞射圖。
圖21為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之XRPD繞射圖。
圖22為化合物1 L-蘋果酸鹽之XRPD繞射圖。
圖23為化合物1丁二酸鹽之XRPD繞射圖。
圖24為化合物1甲苯磺酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖25為化合物1甲磺酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖26為化合物1草酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖27為化合物1反丁烯二酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖28為化合物1 L-蘋果酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖29為化合物1丁二酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖30為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之XRPD繞射圖。
圖31為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之TG/DTA溫度記錄圖。
圖32為化合物1甲磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖33為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之GVS等溫線。
圖34為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之GVS動力學曲線圖。
圖35為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之IR光譜。
圖36為化合物1甲磺酸鹽丙酮溶劑合物之1 H NMR光譜。
圖37為化合物1苯磺酸鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖38為化合物1苯磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。
圖39為化合物1苯磺酸鹽之DVS等溫線。
圖40為化合物1苯磺酸鹽之DVS動力學曲線圖。
圖41為化合物1苯磺酸鹽之IR光譜。
圖42為化合物1苯磺酸鹽之1 H NMR光譜。
圖43為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之TG/DTA溫度記錄圖。
圖44為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之DSC溫度記錄圖。
圖45為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之DVS等溫線。
圖46為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之DVS動力學曲線圖。
圖47為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之IR光譜。
圖48為化合物1檸檬酸鹽(形式A)之1 H-NMR光譜。
圖49為化合物1檸檬酸鹽(形式B)之XRPD繞射圖。
圖50為例示性野生型TrkA多肽(SEQ ID NO: 1)之序列表。
圖51為例示性野生型TrkB多肽(SEQ ID NO: 5)之序列表。
圖52為例示性野生型TrkC多肽(SEQ ID NO: 7)之序列表。

Claims (147)

  1. 一種醫藥組合物，其包含(化合物1)及水性混配劑，該水性混配劑包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠或其組合。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含磷酸三鈉、磷酸鈉、檸檬酸、硫酸鈣或其組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之pH為約3至約8。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其進一步包含甜味劑。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該甜味劑包含蔗糖、糖精、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、乙醯磺胺酸、阿斯巴甜糖、果糖、麥芽糖醇、蔗糖素或其組合，其中該甜味劑或呈甜味劑組合中之至少一種甜味劑視情況呈鹽形式。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該甜味劑包含蔗糖素。
  8. 一種醫藥組合物，其包含： (a)(化合物1)； (b) 混配劑，其包含微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠或其組合； (c) 檸檬酸、檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽中之至少一者； 及視情況選用之 (d) 甜味劑； 其中該組合物之pH為約3至約8。
  9. 一種醫藥組合物，其包含： 化合物1； 約0.1 wt.%至約2.0 wt.%微晶纖維素； 約0.1 wt.%至約1.0 wt.%三仙膠； 約0.01 wt.%至約1.0 wt.%角叉菜膠； 及 約0.01 wt.%至約1.0 wt.% CaSO4 。
  10. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中化合物1以相對於以下非對映體式I'化合物至少80%之非對映體過量(d.e.)存在：式I'。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物1以相對於該式I'化合物至少90%之d.e.存在。
  12. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物1以相對於該式I'化合物至少92%之d.e.存在。
  13. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物1以相對於該式I'化合物至少94%之d.e.存在。
  14. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物1以相對於該式I'化合物至少96%之d.e.存在。
  15. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物1以相對於該式I'化合物至少98%之d.e.存在。
  16. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中化合物1以結晶形式存在。
  17. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為懸浮液。
  18. 一種治療受試者中之Trk相關癌症之方法，該方法包含向有此需要之該受試者投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之醫藥組合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、慢性淋巴球性骨髓白血病、非淋巴球性急性髓細胞性骨髓白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、乳房癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、眼部眼內黑素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合部腺癌、頭頸腺樣囊性癌症、頭頸癌、頭頸神經母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎臟難染癌瘤、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌瘤、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌瘤、肺非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌瘤、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌瘤、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液癌瘤、胰臟癌、胰臟導管腺癌、胰臟神經內分泌癌瘤、腹膜間皮瘤、腹膜漿液癌瘤、胎盤絨膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚附件癌瘤、皮膚基底細胞癌、皮膚黑素瘤、皮膚梅克爾細胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、小腸腺癌、小腸胃腸道基質腫瘤(GIST)、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤(soft tissue Ewing sarcoma)、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸道型胃腺癌、腸道型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌、未知原發性腺癌、未知原發性癌瘤、未知原發性惡性贅瘤、未知原發性黑素瘤、未知原發性肉瘤樣癌、未知原發性鱗狀細胞癌、未知未分化神經內分泌癌瘤、未知原發性未分化小細胞癌瘤、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液子宮內膜腺癌及子宮平滑肌肉瘤。
  20. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： (a) 偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b) 向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c) 在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 (d) 向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (e)向以下受試者投與額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  21. 如請求項20之方法，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  22. 如請求項20至21中任一項之方法，其中步驟(a)在步驟(b)之前進行。
  23. 如請求項20至21中任一項之方法，其中步驟(b)在步驟(a)之前進行。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中步驟(d)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  25. 如請求項20至24中任一項之方法，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常之偵測包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
  26. 如請求項20至25中任一項之方法，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的該調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。
  27. 如請求項26之方法，其中該至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中該TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或該TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或該TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
  28. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： (a)向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (b)在(a)之後，確定(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 (c)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (d)向以下受試者投與額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  29. 如請求項28之方法，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  30. 如請求項28至29中任一項之方法，其中步驟(c)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  31. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： (a) 確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受； (b) 向以下受試者投與第二Trk抑制劑或不包括呈單一療法形式的步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (c)向以下受試者投與額外劑量之步驟(a)之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  32. 如請求項31之方法，其中步驟(b)包含投與一或多個劑量之第二Trk抑制劑，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  33. 如請求項31至32中任一項之方法，其中步驟(b)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  34. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；及 向經鑑別之該受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
  35. 如請求項34之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  36. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；及 向經鑑別之該受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療。
  37. 如請求項36之方法，其中該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  38. 一種治療已鑑別為患有癌症之受試者之方法，其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受，該方法包含向該受試者投與不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
  39. 如請求項38之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  40. 一種治療鑑別患有癌症之受試者之方法，其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受，該方法包含向該受試者投與包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。
  41. 如請求項40之方法，其中該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  42. 一種治療受試者之方法，該方法包含向具有以下臨床記錄指示之受試者投與治療有效量之不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療：(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  43. 如請求項42之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  44. 一種治療受試者之方法，該方法包含向具有以下臨床記錄指示的受試者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式：(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
  45. 如請求項44之方法，其中該方法進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  46. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；及 為該經鑑別之受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
  47. 如請求項46之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  48. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；及 為該經鑑別之受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。
  49. 如請求項48之方法，其中所選之該治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  50. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： 為以下受試者選擇不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  51. 如請求項50之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  52. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： 為以下受試者選擇包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的醫藥組合物的治療； 其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
  53. 如請求項52之方法，其中所選之該治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  54. 一種選擇患有癌症之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；及 選擇該經鑑別之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療。
  55. 如請求項54之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  56. 一種選擇患有癌症之受試者接受包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療之方法，該方法包含： 鑑別以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；及 選擇該經鑑別之受試者接受包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的治療。
  57. 如請求項56之方法，其中所選之該治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  58. 一種選擇患有癌症之受試者接受不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療之方法，該方法包含： 選擇以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  59. 如請求項58之方法，其中該不包括呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療包括投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  60. 一種選擇患有癌症之受試者接受包括化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療之方法，該方法包含： 選擇以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受，接受包括包含混配劑及化合物1或其固體形式、其結晶形式、或其溶劑合物或水合物、或化合物1之鹽或其固體形式、其結晶形式、或其溶劑合物或水合物的醫藥組合物的治療。
  61. 如請求項60之方法，其中該治療進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  62. 一種測定患有癌症之受試者將對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性的方法，該方法包含： 確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 確定以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受，對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性降低。
  63. 一種確定患有癌症之受試者將對包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之醫藥組合物的療法具有陽性反應之可能性的方法，該方法包含： 確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 確定以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受，對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性增加。
  64. 一種確定患有癌症之受試者將對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性的方法，該方法包含： 確定以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受，對呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法具有陽性反應的可能性降低。
  65. 一種確定患有癌症之受試者將對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性的方法； 該方法包含： 確定以下受試者：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受，對包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法具有陽性反應的可能性增加。
  66. 一種預測患有癌症之受試者使用呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法之功效的方法，該方法包含： 確定(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 確定使用呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之治療在以下受試者中比較不可能比投與第二Trk抑制劑更有效：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  67. 一種預測包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含： 確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及 確定包括包含化合物1、或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之醫藥組合物的治療比較可能比該第一Trk抑制劑在以下該受試者中更有效：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  68. 一種預測呈單一療法形式的第一Trk抑制劑之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含： 確定呈單一療法形式的該第一Trk抑制劑之治療在以下受試者中比較不可能比投與第二Trk抑制劑更有效：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受。
  69. 一種預測包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在患有癌症之受試者中之功效的方法，該方法包含： 確定包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之療法在以下受試者中比較可能比投與第一Trk抑制劑更有效：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受。
  70. 一種治療患有癌症之受試者之方法，該方法包含： (a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b) 向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c) 在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 (d) 向以下受試者投與第二Trk抑制劑或不包括呈單一療法形式的步驟(b)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或 (e) 向以下受試者投與額外劑量之步驟(b)之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  71. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b) 向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c) 在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及 (d) 為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或不包括呈單一療法形式的步驟(b)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對第一Trk抑制劑不耐受；或 (e) 為以下受試者選擇額外劑量之步驟(b)之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  72. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b) 向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c) 在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受；及 (d) 為以下受試者選擇包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式的醫藥組合物的治療；其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (e) 為以下受試者選擇額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  73. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a) 偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b) 向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c)在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 (c) 為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式；及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (d) 為以下受試者選擇額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  74. 如請求項70至73中任一項之方法，其中步驟(a)在步驟(b)之前進行。
  75. 如請求項70至73中任一項之方法，其中步驟(b)在步驟(a)之前進行。
  76. 如請求項70至75中任一項之方法，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常之偵測包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
  77. 如請求項70至76中任一項之方法，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的該調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。
  78. 如請求項77之方法，其中該至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中該TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或該TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或該TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
  79. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a)針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受； (b) 為以下受試者選擇第二Trk抑制劑或不包括呈單一療法形式的步驟(a)之第一Trk抑制劑的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (c)為以下受試者選擇額外劑量之步驟(a)之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  80. 如請求項70、71及79中任一項之方法，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  81. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a) 針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受； (b) 為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式之治療：其中(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (c) 為以下受試者選擇額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  82. 一種為患有癌症之受試者選擇治療之方法，該方法包含： (a) 針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受； (b) 為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (c) 為以下受試者選擇額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  83. 如請求項20至82中任一項之方法，其中該第一Trk抑制劑選自由以下組成之群：恩曲替尼(entrectinib)(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼(cabozantinib)((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(dovitinib)(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(belizatinib)(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼(dovitinib)、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼(repotrectinib))。
  84. 如請求項20至83中任一項之方法，其中該第一Trk抑制劑選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)；TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)；PLX7486；及(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽。
  85. 如請求項20至84中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、慢性淋巴球性骨髓白血病、非淋巴球性急性髓細胞性骨髓白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、乳房癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、眼部眼內黑素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合部腺癌、頭頸腺樣囊性癌症、頭頸癌、頭頸神經母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎臟難染癌瘤、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌瘤、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌瘤、肺非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌瘤、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌瘤、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液癌瘤、胰臟癌、胰臟導管腺癌、胰臟神經內分泌癌瘤、腹膜間皮瘤、腹膜漿液癌瘤、胎盤絨膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚附件癌瘤、皮膚基底細胞癌、皮膚黑素瘤、皮膚梅克爾細胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、小腸腺癌、小腸胃腸道基質腫瘤(GIST)、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸道型胃腺癌、腸道型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌、未知原發性腺癌、未知原發性癌瘤、未知原發性惡性贅瘤、未知原發性黑素瘤、未知原發性肉瘤樣癌、未知原發性鱗狀細胞癌、未知未分化神經內分泌癌瘤、未知原發性未分化小細胞癌瘤、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液子宮內膜腺癌及子宮平滑肌肉瘤。
  86. 如請求項20至85中任一項之方法，癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、甲狀腺贅瘤、肉瘤、GIST、惡性周邊神經鞘腫瘤、結腸直腸贅瘤、唾液腺贅瘤、膽道贅瘤、原發性腦贅瘤、乳房分泌性癌瘤、黑素瘤、神經膠母細胞瘤、膽管贅瘤、星形細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腦橋神經膠質瘤、胰臟贅瘤、卵巢贅瘤、子宮贅瘤、腎細胞癌、膽管癌、皮膚癌瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、胸贅瘤、神經組織贅瘤、痣及黑色素瘤、腸道贅瘤、甲狀腺癌、纖維肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤及中樞神經系統贅瘤。
  87. 如請求項20至86中任一項之方法，其中該受試者先前經鑑別或診斷為患有該癌症。
  88. 如請求項20至84中任一項之方法，其中該癌症展現TrkA融合蛋白質；及/或TrkB融合蛋白質；及/或TrkC融合蛋白質。
  89. 如請求項88之方法，其中該TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、TrkA-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或該TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或該TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
  90. 一種供用於治療受試者之Trk相關癌症的組合物，該組合物包含治療有效量之如請求項1至17中任一項之醫藥組合物。
  91. 如請求項90所使用之組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、慢性淋巴球性骨髓白血病、非淋巴球性急性髓細胞性骨髓白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、乳房癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、眼部眼內黑素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合部腺癌、頭頸腺樣囊性癌症、頭頸癌、頭頸神經母細胞瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎臟難染癌瘤、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌瘤、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌瘤、肺非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌瘤、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌瘤、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液癌瘤、胰臟癌、胰臟導管腺癌、胰臟神經內分泌癌瘤、腹膜間皮瘤、腹膜漿液癌瘤、胎盤絨膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚附件癌瘤、皮膚基底細胞癌、皮膚黑素瘤、皮膚梅克爾細胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、小腸腺癌、小腸胃腸道基質腫瘤(GIST)、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸道型胃腺癌、腸道型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌、未知原發性腺癌、未知原發性癌瘤、未知原發性惡性贅瘤、未知原發性黑素瘤、未知原發性肉瘤樣癌、未知原發性鱗狀細胞癌、未知未分化神經內分泌癌瘤、未知原發性未分化小細胞癌瘤、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液子宮內膜腺癌及子宮平滑肌肉瘤。
  92. 一種用於治療患有癌症之受試者之方法中的組合物，該方法包含： (a)偵測NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常； (b)向該受試者投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑持續一段時間； (c) 在(a)及(b)之後，確定(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對該第一Trk抑制劑不耐受；及 (d)向以下受試者投與包括一或多個劑量之第二Trk抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (e) 向以下受試者投與額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  93. 如請求項92所使用之組合物，其中該第二Trk抑制劑為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式。
  94. 如請求項92至93中任一項所使用之組合物，其中步驟(a)在步驟(b)之前進行。
  95. 如請求項92至93中任一項所使用之組合物，其中步驟(b)在步驟(a)之前進行。
  96. 如請求項92至95中任一項所使用之組合物，其中步驟(d)進一步包含投與另一抗癌劑或抗癌療法。
  97. 如請求項92至96中任一項所使用之組合物，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常之偵測包括次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量性實時RT-PCR)。
  98. 如請求項92至97中任一項所使用之組合物，其中NTRK基因、Trk激酶或其任一者之表現或活性或含量的該調節異常為至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合。
  99. 如請求項98所使用之組合物，其中該至少一種NTRK1、NTRK2及/或NTRK3融合引起TrkA融合蛋白質及/或TrkB融合蛋白質及/或TrkC融合蛋白質中一或多者之表現，其中該TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、NTRK1-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或該TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或該TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
  100. 一種用於為患有癌症之受試者選擇治療之方法中之組合物，該方法包含： (a) 針對患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一Trk抑制劑的受試者，確定(i)該受試者之癌症在用第一Trk抑制劑治療期間是否復發；及/或(ii)該受試者之癌症是否未對第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者是否對第一Trk抑制劑不耐受； (b) 為以下受試者選擇包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形或多晶形式及另一抗癌劑或抗癌療法之治療：其中(i)該受試者之癌症在用該第一Trk抑制劑治療期間復發；及/或(ii)該受試者之癌症未對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者對該第一Trk抑制劑不耐受；或 (c) 為以下受試者選擇額外劑量之該第一Trk抑制劑：其中(i)該癌症在用第一Trk抑制劑治療期間尚未復發；及/或(ii)該受試者之癌症對該第一Trk抑制劑之療法起反應；及/或(iii)該受試者並未對該第一Trk抑制劑不耐受。
  101. 如請求項100所使用之組合物，其中該第一Trk抑制劑選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-lH-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)、(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-l-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-l-甲醯胺硫酸鹽、卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-l,1-二甲醯胺))、多韋替尼(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)、百利替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-l-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺)、斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,l-二甲醯胺)、PLX7486、艾替替尼(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-l,1二甲醯胺)、AZD745l ((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)、(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮雜五環[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮、經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、CT327、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韋替尼、Gö 6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、TSR-011、VM-902A、K252a、4-胺基吡唑基嘧啶、經取代之吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物、BMS-754807、ONO-7579、F17752、ANA-12、ONO-4474、GZ389988或TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)。
  102. 如請求項100至101中任一項所使用之組合物，其中該第一Trk抑制劑選自由以下組成之群：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺)；TPX-0005 ((7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氫-1,15-乙烯橋吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三-4(5H)-酮；瑞博替尼)；PLX7486；及(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽。
  103. 如請求項100至102中任一項所使用之組合物，其中該受試者先前經鑑別或診斷為患有該癌症。
  104. 如請求項100至103中任一項所使用之組合物，其中該癌症展現TrkA融合蛋白質；及/或TrkB融合蛋白質；及/或TrkC融合蛋白質。
  105. 如請求項100至104中任一項所使用之組合物，其中該TrkA融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C20ORF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、TAF-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA、TGF-TrkA、NELL1-TrkA、EPL4-TrkA、CTNND2-TrkA、TCEANC2-TrkA、SCYL3-TrkA、AMOTL2-TrkA、MEF2D-TrkA、L7a-TrkA、ZBTB7B-TrkA、TRIM63-TrkA、DDR2-TrkAl、GON4L-TrkA、PDE4DIP-TrkA、TrkA-P2RY8、CTRC-TrkA及VANGL2-TrkA；及/或該TrkB融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB、DAB2IP-TrkB、TrkB-TERT、ETV6-TrkB、NOS1AP-TrkB、GKAP1-TrkB、KCTD8-TrkB、TBC1D2-TrkB、VCAN-TrkB、SLMAP-TrkB、TLE4-TrkB、STRN3-TrkB、WNK2-TrkB、TrkB- BEND5、TrkB-TRAF2、Nav1-TrkB及STRN-TrkB；及/或該TrkC融合蛋白質包含選自由以下組成之群的該等融合中之一或多者：ETV6-TrkC1、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、TrkC-HOMER2、TFG-TrkC、FAT1-TrkC、MYO5A-TrkC、MYH9-TrkC、KANK1-TrkC、SQSTM1-TrkC、UBE2R2-TrkC、HNRNPA2B1-TrkC、VPS18-TrkC、AKAP13-TrkC、TrkC-LOXL2、TrkC-PEAK1、ZNF710-TrkC、TPM4-TrkC及LMNA-TrkC。
  106. 如請求項2之醫藥組合物，其包含檸檬酸鹽。
  107. 如請求項2之醫藥組合物，其包含乳酸鹽。
  108. 如請求項2之醫藥組合物，其包含磷酸鹽。
  109. 如請求項2之醫藥組合物，其包含順丁烯二酸鹽。
  110. 如請求項2之醫藥組合物，其包含酒石酸鹽。
  111. 如請求項2之醫藥組合物，其包含丁二酸鹽。
  112. 如請求項2之醫藥組合物，其包含硫酸鹽。
  113. 如請求項2之醫藥組合物，其包含乙酸鹽。
  114. 一種(化合物1)苯磺酸鹽。
  115. 一種(化合物1)檸檬酸鹽。
  116. 一種(化合物1)甲磺酸鹽。
  117. 一種(化合物1) 1,2-乙烷二磺酸鹽。
  118. 一種(化合物1) 對甲苯磺酸鹽。
  119. 一種(化合物1) 草酸鹽。
  120. 一種(化合物1) 反丁烯二酸鹽。
  121. 一種(化合物1) L-蘋果酸鹽。
  122. 一種(化合物1) 丁二酸鹽。
  123. 一種(化合物1)鹽酸鹽。
  124. 一種(化合物1)硫酸鹽。
  125. 一種(化合物1) 2-萘磺酸鹽。
  126. 一種(化合物1)羥乙磺酸鹽。
  127. 一種(化合物1) L-天冬胺酸鹽。
  128. 一種(化合物1)順丁烯二酸鹽。
  129. 一種(化合物1)磷酸鹽。
  130. 一種(化合物1)乙磺酸鹽。
  131. 一種(化合物1)麩胺酸鹽。
  132. 一種(化合物1) L-酒石酸鹽。
  133. 一種(化合物1) D-葡萄糖醛酸鹽。
  134. 一種(化合物1)馬尿酸鹽。
  135. 一種(化合物1) D-葡糖酸鹽。
  136. 一種(化合物1)乳酸鹽。
  137. 一種(化合物1) L-抗壞血酸鹽。
  138. 一種(化合物1)苯甲酸鹽。
  139. 如請求項114之化合物1苯磺酸鹽，以2θ計，其在8.1 ± 0.2、13.4 ± 0.2及21.2 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  140. 如請求項115之化合物1檸檬酸鹽，以2θ計，其在20.7 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  141. 如請求項117之化合物1 1,2-乙烷二磺酸鹽，以2θ計，其在20.0 ± 0.2、20.6 ± 0.2及23.3 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  142. 如請求項118之化合物1對甲苯磺酸鹽，以2θ計，其在6.6 ± 0.2、16.9 ± 0.2及21.2 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  143. 如請求項119之化合物1草酸，以2θ計，其在20.2 ± 0.2、20.5 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  144. 如請求項120之化合物1反丁烯二酸，以2θ計，其在9.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2及27.1 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  145. 如請求項121之化合物1蘋果酸，以2θ計，其在19.3 ± 0.2、21.6 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  146. 如請求項122之化合物1丁二酸，以2θ計，其在9.1 ± 0.2、21.5 ± 0.2及26.8 ± 0.2度處具有XRPD峰。
  147. 一種化合物1之形式I，以2θ計，其在9.1 ± 0.2、20.2 ± 0.2及24.9 ± 0.2度處具有XRPD峰。
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