SA518400168B1 - صيغ سائلة من (s)-n-(5-((r)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a] بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد - Google Patents

صيغ سائلة من (s)-n-(5-((r)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a] بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد Download PDF

Info

Publication number
SA518400168B1
SA518400168B1 SA518400168A SA518400168A SA518400168B1 SA 518400168 B1 SA518400168 B1 SA 518400168B1 SA 518400168 A SA518400168 A SA 518400168A SA 518400168 A SA518400168 A SA 518400168A SA 518400168 B1 SA518400168 B1 SA 518400168B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
tyrosine kinase
formula
cancer
liquid formulation
liquid
Prior art date
Application number
SA518400168A
Other languages
English (en)
Inventor
مارك رينولدز
ستيفين ايه سميث
Original Assignee
لوكسو اونكولوجى إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58549282&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA518400168(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by لوكسو اونكولوجى إنك filed Critical لوكسو اونكولوجى إنك
Publication of SA518400168B1 publication Critical patent/SA518400168B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن صيغة سائلة من (S)-N-(5-((R)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide، أملاح مقبولة صيدليًا منها، أو توليفة منها واستخدام الصيغة السائلة في علاج الألم، السرطان، الالتهاب inflammation، وبعض الأمراض المُعدية infectious diseases. شكل1

Description

صيغ سائلة من (5)-171-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين -1-يل)- بيرازولو11؛ 4-5]بيريميدين -3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد ‎LIQUID FORMULATIONS OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-‏ ‎PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLOI[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-‏ ‎HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يستند هذا الطلب إلى أسبقية طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم مسلسل 318.041/62؛ المودع في 4 ‎col‏ 6 ؛ 323.452[62 المودع في 5 أبريل؛ 6؛ و 329.561/62؛ المودع في 29 أبريل» 2016؛ وقد تم تضمين كل منها بالإحالة إليه في مجمله. يتعلق الكشف الحالي بصيغ سائلة من (5)-1-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5 fd]‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين--1- كريوكساميد ‎(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-‏ ‎hydroxypyrrolidine-1-carboxamide‏ (الصيغة (1)) وأملاح ‎Leia‏ مقبولة صيدليًاء أو توليفة منها وياستخدام الصيغة السائلة في علاج ‎NN‏ الالتهاب ‎dinflammation‏ السرطان» وبعض الأمراض 0 المعدية ‎.infectious diseases‏ تعد ‎(Trk’s)‏ هي إنزيمات تيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎All‏ الريط العالية ‎high‏ ‎aiid) affinity receptor‏ بواسطة مجموعة من عوامل النمو القابلة للذويان ‎soluble growth‏ التي تسمى أغذية عصبية ‎(NT) neurotrophins‏ يكون لعائلة مستقبل تيروسين كيناز ثلاثة أعضاء - تيروسين كيناز أ ‎«(TrkA) tyrosine kinases A‏ تيروسين كيناز ب ‎tyrosine‏ ‎(TrkB) kinases B15‏ و تيروسين ‎OWS‏ ج ‎(TrkC) tyrosine kinases C‏ بين الأغذية العصبية (1) عامل النمو العصبي ‎sa (NGF) nerve growth factor‏ ينشّط تيروسين كيناز أ )2( عامل تغذوي عصبي مشتق من المخ ‎(BDNF) brain-derived neurotrophic factor‏ وأغذية عصبية- 4 الذي ينشط تيروسين كيناز ب و(3) أغذية عصبية 3 ينشط تيروسين كيناز ج. يتم التعبير ‎Wl)‏ عن إنزيمات تيروسين كيناز بصورة كبيرة في النسيج العصبي ‎neuronal tissue‏ وتساهم في ‎eles 0‏ إرسال إشارة ويقاء الخلايا العصبية ‎neuronal cells‏ حية ) ‎Patapoutian, A. et al., Current‏ ‎(Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280‏ .
أوضحت المراجع الحديثة أن فرط التعبير الوراثي؛ وتنشيطء وتكبير و/ أو تطفير إنزيمات تيروسين كيناز يرتبط بعدة سرطانات تتضمن الورم الأرومي العصبي ‎Brodeur, 6. M., ) neuroblastoma‏ ‎(Nat.
Rev.
Cancer 2003, 3, 203-216‏ ؛» سرطان المبيض ‎Davidson., 3. et ) ovarian cancer‏ ‎(al., Clin.
Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259‏ ¢ سرطان الثدي ‎Kruettgen et al., ) breast cancer‏ ‎«(Brain Pathology 2006, 16: 304-310 5‏ سرطان البروستاتا ‎Dionne et al., ) prostate cancer‏ ‎(Clin.
Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898‏ ¢ سرطان البنكرياس ‎Dang et ) pancreatic cancer‏ ‎Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858‏ ..له)» الورم التنخاعي المتعدد ‎Hu et al., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1 0 multiple myeloma‏ 10( الورم النجمي ‎astrocytoma‏ والورم ‎١‏ لأرومي النخاعي ‎Kruettgen et al., ) medulloblastoma‏ ‎«(Brain Pathology 2006, 16: 304-310 0‏ الورم الدبقي ‎Hansen et al., Journal of ) glioma‏ ‎(Neurochemistry 2007, 103: 259-275‏ الورم الميلاتيني ‎Nakagawara, A. ) melanoma‏ ‎Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia,‏ )2001( ‎M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al.‏ ‎«(Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351‏ كارسينوما درقية ‎Brzezianska et ) thyroid carcinoma‏ ‎¢(al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229 5‏ كارسينوما غدية بالرثة ‎lung‏ ‎Perez-Pinera et al., Molecular and Cellular Biochemistry 2007, ) adenocarcinoma‏ 19-26 ,)295(1&2(« أورام عصبية صماوية ‎diy‏ الرئة ‎large cell neuroendocrine tumors‏ ‎«(Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616)‏ وسرطان _القولون والمستقيم ‎٠ (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949) colorectal cancer‏ في نماذج قبل الفحص ‎١‏ لإكلينيكي 0 للسرطان»؛ تكون مثبطات ‎inhibitors‏ تيروسين كيناز فعّالة في كلا تثبيط تمى الورم ‎tumor growth‏ وإيقاف انتشار الورم ‎tumor metastasis‏ على وجه التحديد؛ كانت مثبطات الجزيء الصغيرة ‎small molecule inhibitors‏ غير الانتقائية لخيميرات ‎chimeras‏ تيروسين كيناز أ؛ تيروسين كيناز ب»؛ تيروسين كيناز ج و تيروسين كيناز/أف سى ‎Fo‏ فعالة في كلا تثبيط نمو الورم وإيقاف انتشار الورم ) )2007( ‎Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al.‏ ‎Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric 5‏ ‎.(Adriaenssens, 8. et al.
Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351‏ لهذاء من المتوقع أن يكون
لمثبط ‎inhibitor‏ عائلة تيروسين كيناز لإنزيمات كيناز استخدام في علاج السرطان.
بالإضافة إلى ذلك؛ اتضح أن مثبطات مسار تيروسين كيناز/الغذاء العصبي ‎neurotrophin‏ فعّالة في عدة نماذج حيوان ما قبل الفحص السريري مصابة بالألم. على سبيل ‎(JB‏ تم توضيح أن الأجسام المضادة ‎Jalal antibodies‏ النمو العصبي و تيروسين كيناز أ ذات تأثير مضاد ‎antagonistic‏ (على سبيل المثال» آر أن-624 ‎(RN-624‏ فعالة في نماذج حيوانية للألم الالتهابي ‎inflammatory pain 5‏ و الألم التغذوي العصبي ‎neuropathic pain‏ وفي تجارب إكلينيكية بشرية ‎Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J.
Pain 5, )‏ ‎McMahon, 5. B. et al., (1995) Nat.
Med. 1, 774-780; Ma, Q.
P. and Woolf,‏ ;157-163 ‎et al. (2005) Pain 116, 8-16;‏ .ا ‎C.
J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.‏ ‎et al. (2003) Neurogastroenterol.‏ .كا ‎Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb,‏ ‎٠. (Moril. 15, 355-361; Jaggar, S.
I et al. (1999) Br.
J.
Anaesth. 83, 442-448 0‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تدل المراجع الحديثة على أنه بعد الالتهاب؛ تزيد مستويات عامل تغذوي عصبي مشتق من المخ وإرسال إشارات تيروسين كيناز ب في عقدة الجذر الظهراني ‎Cho, ) dorsal root ganglion‏ ‎(L. et al.
Brain Research 1997, 749, 358‏ وأوضحت عدة دراسات أن نقص إرسال الإشارات خلال مسار عامل تغذوي عصبي مشتق من المخ/تيروسين كيناز ب يثبط فرط الحساسية العصبية ‎neuronal hypersensitization 5‏ والألم ذي الصلة ( ,2008 ‎Chang-Qi, L et al.
Molecular Pain‏
4:27( تم توضيح أن عامل النمو العصبي المفرّز بواسطة خلايا الورم ‎tumor cells‏ والخلايا الملتهمة الكبيرة الاجتياحية للورم ‎tumor invading macrophages‏ 408 مباشرة تيروسين كيناز ‎j‏ الموجود على ألياف الألم الطرفي ‎peripheral pain fibers‏ باستخدام نماذج ورم متنوعة في كلا الفئران 0 والجرذان اتضح أن معادلة عامل النمو العصبي باستخدام جسم مضاد وحيد النسيلة ‎monoclonal‏ ‎antibody‏ يثبط الألم المرتبط بالسرطان إلى درجة مماثلة أو تتفوق على أعلى جرعة يمكن تحملها ‎highest tolerated dose‏ من المورفين ‎morphine‏ بالإضافة إلى ذلك؛ ساهم تنشيط مسار عامل تغذوي عصبي مشتق من المخ/تيروسين كيناز ب في دراسات متنوعة كمعدل لأنواع متنوعة من الألم وتتضمن الألم الالتهابي )569:685-95 ,2005 ‎((Matayoshi, S., J.
Physiol.‏ ألم اعتلالي عصبي (96:7714-18 ,1999 ‎(Thompson, S.W., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ والألم الجراحي ‎Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11) surgical pain‏ ملة ‎.(Li, C.-Q. et‏ بسبب أنه يمكن استخدام إنزيمات تيروسين كيناز أ و تيروسين كيناز ب كيناز كوسيط في استجابات حيوية
‎biological responses‏ مشتقة من عامل النمو ‎(guard)‏ غير أن مثبطات إنزيمات تيروسين ‎DBS‏ ‏أ و/ أو تيروسين كيناز أخرى قد توفر علاج فعال لحالات ‎١‏ لألم المزمنة ‎.chronic pain states‏ تستخدم أنظمة العلاج ‎ddl treatment regimens‏ لحالات ‎١‏ لألم ‎sae‏ فئات من المركبات. للمركبات الأفيونية ‎opioids‏ (مثل مورفين) عدة سلبيات تتضمن آثار تتمثل في القيء ‎emetic‏ ‏5 والإمساك ‎constipatory‏ وتنفسية سلبية ‎negative respiratory‏ إلى جانب احتمال إدمانها. كما أن للمسكنات المضادة للالتهاب غير الستيرويدية ‎Non-steroidal anti-inflammatory analgesics‏ ‎Jie «(NSAIDs))‏ أنواع سيكلواوكسيجيناز- 1 ‎(COX-1) Cyclooxygenase-1‏ أو سيكلواوكسيجيناز -2 ‎((COX-2) Cyclooxygenase-2‏ سلبيات تتضمن فعالية غير كافية في علاج لألم الحاد ‎Lsevere pain‏ بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تتسبب مثبطات سيكلواوكسيجيناز -1 في 10 قروح بالغشاء المخاطي ‎ulcers of mucosa‏ بالتالي» هناك حاجة مستمرة إلى علاجات جديدة وأكثر فعالية لتخفيف ‎al!‏ وبخاصة ‎١‏ لألم المزمن ‎.chronic pain‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تم توضيح أن تثبيط مسار الغذاء العصبي/تيروسين كيناز يكون فعال في علاج النماذج ما قبل الفحص السريري المصابة بالأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ على سبيل المثال؛ ساهم تثبيط مسار الغذاء العصبي/تيروسين كيناز في نماذج ما قبل الفحص السريري مصابة بأمراض الرئة الالتهابية ‎inflammatory lung diseases‏ وتتضمن الربى ‎asthma‏ ‎Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-)‏ ,)76 التهاب المثانة ‎(Hu Vivian Y; et. al.
The Journal of interstitial cystitis oad‏ ‎«(Urology (2005), 173(3), 1016-21‏ أمراض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel diseases‏ وتتضمن التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ومرض كروهن ‎Di ) Crohn’s disease‏ ‎Gut (2000), 46(5), 670-678 0‏ لة ‎(Mola, F.
F, et.‏ وأمراض الجلد الالتهابية ‎inflammatory skin‏ ‎Jie diseases‏ التهاب الجلد الاستشرائي ‎Dou, Y.-C.; et. al.
Archives of ) atopic dermatitis‏ ‎«(Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37‏ الإكزيما ‎eczema‏ والصدفية ‎psoriasis‏ ‎Raychaudhuri, S.
P.; et. al.
Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 8 12-)‏ 819( كما ساهم_مسار الغذاء العصبي/تيروسين ‎GUS‏ تحديدًا عامل تغذوي عصبي مشتق من المخ/تيروسين كيناز ب في علم أسباب أمراض تنكسية عصبية ‎neurodegenerative diseases‏
تتضمن التصلب المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ومرض الزهايمر ‎Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K.
Frontiers in ) Alzheimer’s disease‏ ‎WSL (Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414‏ يمكن استخدام تعديل مسار الغذاء العصبي/تيروسين كيناز في علاج تلك الأمراض وأمراض ذات صلة.
5 .من المعتقد أيضًا أن مستقبل تيروسين كيناز أ حرج في عملية المرض ‎disease process‏ في عدوى طفيلية ‎parasitic infection‏ بالمثقبية الكروزية ‎Trypanosoma cruzi‏ (مرض شاجاس ‎Chagas‏ ‎(disease‏ في عوائل من البشر ( ,)2007( ‎de Melo-Jorge, M. et al.
Cell Host & Microbe‏ 251-261 ,)104( على ذلك؛ يمكن أن يكون لتثبيط تيروسين كيناز أ استخدام في علاج مرض شاجاس وعدوى الأوالي ‎protozoan infections‏ ذات الصلة.
0 كما ‎(Se‏ استخدام مثبطات تيروسين كيناز في علاج مرض مرتبط بعدم توازن تنظيم إعادة تشكيل العظام؛ مثل هشاشة العظام ‎costeoporosis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎ctheumatoid arthritis‏ والسرطانات الثانوية بالعظام ‎bone metastases‏ إن السرطانات الثانوية بالعظام هي مضاعفات متكررة للسرطان ‎frequent complication of cancer‏ وتحدث ‎Js‏ 70 في المائة من مرضى سرطان الثدي أو البروستاتا المتقدم وفي حوالي 15 إلى 30 في المائة من مرضى كارسينوما الرئة
‎carcinoma of lung 5‏ القولون ‎ccolon‏ المعدة ‎cstomach‏ المثانة ‎bladder‏ الرحم ‎uterus‏ المستقيم ‎crectum‏ الدرقي ‎¢thyroid‏ أو الكلية ‎kidney‏ يمكن أن تتسبب التنقائل الحالة للعظم ‎Osteolytic‏ ‏015 .في ألم ‎«a‏ وصدوع مرضية ‎cpathologic fractures‏ وفرط كالسيوم الدم ‎hypercalcemia‏ بصورة تشكل خطرًا على الحياة؛ وانضغاط الحبل الشوكي ‎spinal cord‏ ‎compression‏ ومتلازمات لانضغاط الأعصاب ‎nerve-compression syndromes‏ أخرى. لتلك
‏0 الأسباب؛ تعد نقائل العظم مضاعفات خطيرة ومكلفة للسرطان. لهذاء تكون العوامل التي قد تتضمن موت ‎WIA‏ بانيات العظم المتكائرة ‎proliferating osteoblasts‏ مفيدة بصورة كبيرة. لوحظ التعبير الوراثي عن مستقبلات ‎receptors‏ تيروسين كيناز أ و تيروسين ‎SS‏ ج في مساحة تكوين العظام في نماذج فأرية مصابة بشروخ عظمية ‎K.
Asaumi, et al., Bone (2000) ( bone fracture‏ 625-633 (2666). بالإضافة إلى ذلك؛ لوحظ تموضع عامل النمو العصبي تقريبًا في كل الخلايا
‏25 المكوّنة للعظام ‎.(K.
Asaumi, et al.) bone forming cells‏ في الآونة الأخيرة؛ اتضح أن مثبط تيروسين كيناز الشامل يثبط إرسال إشارات تيروسين المنشّط بواسطة عوامل تغذية عصبية ترتبط human fetal osteoblasts ‏مستقبلات تيروسين كيناز الثلاثة في بانيات العظم البشرية‎ JS ‏تدعم تلك البيانات منطق استخدام مثبطات‎ ٠ 0 Pinski, et al., (2002) 62, 986-989) (hFOB) ‏نقائل العظم‎ Jia bone remodeling diseases ‏تشكيل العظام‎ sale) ‏تيروسين كيناز لعلاج أمراض‎ ‏في مرضى السرطان.‎
هناك فئات عديدة معروفة لمثبطات الجزيء الصغير لإنزيمات تيروسين كيناز مفيدة لعلاج الألم أو السرطان ))19(3 )2009( ‎.(Expert Opin.
Ther.
Patents‏ تصف نشرات طلب براءات الاختراع الدولية رقم 115452/2006 و 087538/2006 عدة فئات من الجزيئات الصغيرة التي يُقال بأنها ‎clade‏ لإنزيمات تيروسين كيناز التي تكون مفيدة لعلاج الألم أو السرطان.
0 تكون مركبات بيرازولو [1؛ 5- ‎[a‏ بيريميدين ‎Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds‏ معروفة. على سبيل المثال» تكشف نشرة طلب براءة الاختراع الدولية رقم 037477/2008 عن مركبات بيرازولو ‎[a -5 cI]‏ بيريميدين تحمل مجموعة ألكيل ‎calkyl‏ أريل ‎aryl‏ أو حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic group‏ عند الموضع 3. تم تأكيد أن تلك المركبات هي مثبطات كيناز فسفواينوزيتيد ‎(PI3K) phosphoinositide 3-kinase 3‏ و أو ثدييات الهدف من راياميسين ‎mammalian target‏
‎(mTOR) of rapamycin 15‏ كيناز الشحمي ‎Lipid Kinase‏ تكشف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 058126/2008 عن مركبات بيرازولو ]1 5= ‎[a‏ ‏بيربميدين تحمل مجموعة فينيل ‎phenyl‏ عند الموضع 3. تم تأكيد أن تلك المركبات هي مثبطات ‎Pim‏ — كيناز ‎.Pim-kinase inhibitors‏ تكشف نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 0094699/2006 عن مركبات بيرازولو ]1< 5= ‎[a‏
‏0 بيريميدين تحمل ‎—-C(=O)NH-‏ فينيل ‎«C(=O)NH-phenyl‏ مجموعة (0-)©- (4- ميثيل بيبريدينيل) ‎—C(=0)(4-methylpiperidinyl)‏ أو ‎—-C(=0)NMe‏ (:1©- تراي ميثيل بيرازوليل) عند الموضع 3 للاستخدام في علاج توليفي ‎combination therapy‏ مع مساعد مستقبل كورتيكويد سكري ‎.glucocorticoid receptor agonist‏ تكشف نشرات براءات الاختراع الدولية 033941/2010< 048314/2010«< 006074/2001«
‏25 146336/2011 عن مركبات تبدي تثبيط لعائلة تيروسين كيناز لبروتين تيروسين ‎OLS‏ والتي
تكون مفيدة في علاج الألم؛ السرطان؛ الالتهاب؛ الأمراض التنكسية العصبية وبعض الأمراض المعدية. يكشف الطلب الدولي 048314/2010 في المثال 114 عن ملح سلفات الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‎sulfate salt‏ من (5)-11-(5-((ع)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين -1- يل)- ‏5 بيرازولو ‎[a5 dd]‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد. لم يكشف ‏الطلب الدولي 048314/2010 عن الصورة المحددة لملح سلفات الهيدروجين الذي تم وصفه هنا ‏عند التحضير ‎Gy‏ لطريقة المثال 14 في هذا المستند. على وجه التحديد؛ لم يكشف الطلب الدولي ‏60 عن صورة متبلرة ‎(LHS)‏ كما سيتم الوصف ‎Lad‏ يلي. ‏تم تضمين كل المستندات؛ وتتضمن المقالات العلمية؛ ونشرات وطلبات براءات الاختراع؛ وما إلى 0 ذلك؛ التي أشير إليها في الكشف الحال هنا بالإحالة إليها في مجملها. ‏الوصف العام للاختراع ‏يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تشتمل على عامل إذابة ‎=5)=N—(S)s solubilizing agent‏ ‏((8)-2-(2» 5-داي فلورو فينيل)“بيروليدين-1 -يل)بيرازولو[1 5-دابيريميدين -3-يل)-3- ‏هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎on ‎N ‏يلب‎ 0
Reb
A
1 OH 15 0 ‏ملح منه مقبول ‎(lana‏ أو توليفة منه. ‏في بعض التجسيدات؛ يوجد المركب ذي الصيغة ‎oT)‏ ملح ‎die‏ مقبول ‎lana‏ أو توليفة ‎die‏ ‏بكمية من حوالي 0.5 7 بالوزن إلى حوالي 7 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ المركب ذي الصيغة ‎(I) 0‏ ملح ‎die‏ مقبول صيدليًا؛ أو توليفة ‎die‏ قد يكون موجود في الصيغة السائلة بكمية حوالي 1.5 ‏7 بالوزن إلى حوالي 2.5 7 بالوزن. ‏في بعض التجسيدات»؛ يكون للمركب ذي الصيغة (1)؛ الملح ‎die‏ المقبول صيدليًا؛ أو التوليفة منه؛ ‏تركيز حوالي 5 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 50 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. على سبيل المثال؛
قد يكون ‎Spall‏ ذي الصيغة )1( الملح منه المقبول صيدليًاء أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. في بعض التجسيدات؛ المركب ذي الصيغة ()؛ الملح منه المقبول صيدليًاء أو التوليفة منه؛ له تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة.
يمكن اختيار عامل الإذابة من المجموعة المتكونة من سايكلو دكسترين ‎cyclodextrin‏ جلايكول ‎¢glycol‏ جليسرول ‎cglycerol‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل الإذابة سايكلو دكسترين. على سبيل ‎(JE‏ يمكن اختيار عامل الإذابة من المجموعة المتكونة من مشتق م- سايكلو دكسترين ‎«B-cyclodextrin derivative‏ (-سايكلو _ دكسترين ‎ey-cyclodextrin‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل الإذابة هيدروكسي ألكيل -7-سايكلو دكسترين
‎hydroxy alkyly-cyclodextrin 0‏ قد يتضمن عامل الإذابة م-سايكلو دكسترين تم اختياره من المجموعة المتكونة من هيدروكسي ألكيل -م-سايكلو دكسترين ‎chydroxy alkyl-B-cyclodextrin‏ سلفو ألكيل ‎jul‏ -م]-سايكلو دكسترين ‎csulfoalkyl ether-B-cyclodextrin‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛. عامل الإذابة ‏ يتضمن هيدروكسي بروييل-م-سايكلو دكسترين ‎-hydroxypropyl-f-cyclodextrin‏
‏15 في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل الإذابة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ قد يتواجد عامل الإذابة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 13 17 بالوزن إلى حوالي 17 7 بالوزن. يمكن أن تتضمن الصيغة السائلة ‎Lad‏ محلول منظم ©©50106. في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم واحد على الأقل من محلول منظم سيترات ‎buffer‏ 10016ه»؛ محلول منظم لاكتات
‎lactate buffer 0‏ محلول منظم فوسفات ‎cphosphate buffer‏ محلول منظم ماليات ‎«maleate buffer‏ محلول منظم طرطرات ‎ctartarate buffer‏ محلول منظم سكسينات ‎succinate buffer‏ أو محلول منظم أسيتات ‎-acetate buffer‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم واحد على الأقل من ليثيوم لاكتات ‎dithium lactate‏ صوديوم لاكتات ‎sodium lactate‏ بوتاسيوم لاكتات ‎potassium lactate‏ كالسيوم لاكتات ‎ccalcium lactate‏ ليثيوم فوسفات ‎lithium phosphate‏
‏5 صوديوم فوسفات ‎¢sodium phosphate‏ بوتاسيوم فوسفات ‎potassium phosphate‏ كالسيوم فوسفات ‎ccalcium phosphate‏ ليثيوم ماليات ‎maleate‏ صنتطاتا» صوديوم ماليات ‎sodium‏
— 1 0 —
‎¢maleate‏ بوتاسيوم ماليات ‎potassium maleate‏ كالسيوم ماليات ‎ccalcium maleate‏ ليثيوم طرطرات ‎clithium tartarate‏ صوديوم طرطرات ‎¢sodium tartarate‏ بوتاسيوم طرطرات ‎potassium‏ ‎ctartarate‏ كالسيوم طرطرات ‎calcium tartarate‏ ليثيوم سكسينات ‎cithium succinate‏ صوديوم سكسينات ‎sodium succinate‏ بوتاسيوم سكسينات ‎potassium succinate‏ كالسيوم سكسينات
‎«calcium succinate 5‏ ليثيوم أسيتات ‎lithium acetate‏ صوديوم أسيتات ‎«sodium acetate‏ بوتاسيوم أسيتات ‎«potassium acetate‏ أو كالسيوم أسيتات ‎calcium acetate‏ المحلول المنظم قد
‏يكون محلول منظم سيترات. المحلول المنظم سيترات قد يتضمن واحد على الأقل من ليثيوم سيترات مونو هيدرات ‎lithium citrate monohydrate‏ صوديوم سيترات مونو هيدرات ‎sodium‏ ‎«citrate monohydrate‏ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات ‎cpotassium citrate monohydrate‏ 0 كالسيوم سيترات مونو هيدرات ‎calcium citrate monohydrate‏ ليثيوم سيترات داي هيدرات ‎dithium citrate dihydrate‏ صوديوم سيترات داي هيدرات ‎¢sodium citrate dihydrate‏ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات ‎potassium citrate dihydrate‏ كالسيوم سيترات داي هيدرات ‎calcium‏ ‎«citrate dihydrate‏ ليثيوم سيترات تراي هيدرات ‎cithium citrate trihydrate‏ صوديوم سيترات
‏تراي هيدرات ‎«sodium citrate trihydrate‏ بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات ‎potassium citrate‏
‎crihydrate 5‏ كالسيوم سيترات تراي هيدرات ‎ccalcium citrate trihydrate‏ ليثيوم سيترات تيترا هيدرات ‎citrate tetrahydrate‏ «تنطانا» صوديوم سيترات تيترا هيدرات ‎sodium citrate‏ ‎ctetrahydrate‏ بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات ‎citrate tetrahydrate‏ 00188810170 كالسيوم سيترات
‏تيترا هيدرات ‎«calcium citrate tetrahydrate‏ ليثيوم سيترات بنتا هيدرات ‎lithium citrate‏ ‎cpentahydrate‏ صوديوم سيترات بنتا هيدرات ‎¢sodium citrate pentahydrate‏ بوتاسيوم سيترات
‏0 بنتا هيدرات ‎potassium citrate pentahydrate‏ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات ‎calcium citrate‏ ‎cpentahydrate‏ ليثيوم سيترات هكسا هيدرات ‎dithium citrate hexahydrate‏ صوديوم سيترات
‏هكسا هيدرات ‎sodium citrate hexahydrate‏ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات ‎potassium citrate‏ ‎chexahydrate‏ كالسيوم سيترات هكسا هيدرات ‎calcium citrate hexahydrate‏ ليثيوم سيترات هبتا هيدرات ‎citrate heptahydrate‏ صتننطاناء صوديوم سيترات هبتا هيدرات ‎sodium citrate‏
‎cheptahydrate 5‏ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات ‎«potassium citrate heptahydrate‏ أو كالسيوم سيترات هبتا هيدرات ‎calcium citrate heptahydrate‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول
المنظم واحد على الأقل من صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات؛
كالسيوم سيترات مونو هيدرات» صوديوم سيترات داي ‎(hua‏ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات؛
كالسيوم سيترات داي ‎Shab‏ صوديوم سيترات تراي هيدرات» بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات؛
كالسيوم سيترات تراي ‎(hus‏ صوديوم سيترات تيترا ‎(his‏ بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ كالسيوم سيترات تيترا ‎chad‏ صوديوم سيترات ‎Wy‏ هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات بنتا هيدرات؛
كالسيوم سيترات ‎By‏ هيدرات؛ صوديوم سيترات هكسا ‎(hae‏ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛
كالسيوم سيترات هكسا ‎hus‏ صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو
كالسيوم سيترات هبتا هيدرات.
في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم صوديوم سيترات داي هيدرات.
0 قد يوجد المحلول المنظم في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 2 إلى حوالي 7. على سبيل المثال؛ قد يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3.5. في بعض التجسيدات؛ يتم ضبط الرقم الهيدروجيني لصيغة السائل. في بعض تلك التجسيدات؛
5 تتضمن الصيغة قاعدة. على سبيل ‎(JU‏ قد تتضمن القاعدة واحد أو أكثر من سيترات ‎citrate‏ ‏لاكتات ‎lactate‏ فوسفات ‎¢phosphate‏ ماليات ‎maleate‏ طرطرات ‎ctartarate‏ سكسينات ‎¢succinate‏ أسيتات ‎carbonate lig) acetate‏ وهيدروكسيد ‎hydroxide‏ 2( بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة واحد على الأقل من ليثيوم لاكتات؛ صوديوم لاكتات؛ بوتاسيوم لاكتات؛ كالسيوم لاكتات؛ ليثيوم فوسفات؛ صوديوم فوسفات؛ بوتاسيوم فوسفات؛ كالسيوم فوسفات؛
0 لليثيوم ماليات؛ صوديوم ماليات؛ بوتاسيوم ماليات؛ كالسيوم ماليات؛ ليثيوم طرطرات؛ صوديوم طرطرات؛ بوتاسيوم طرطرات؛ كالسيوم طرطرات؛ ليثيوم سكسينات؛ صوديوم سكسينات؛ بوتاسيوم سكسينات؛ كالسيوم سكسينات؛ ليثيوم أسيتات؛ صوديوم ‎clin]‏ بوتاسيوم أسيتات؛ كالسيوم أسيتاتء صوديوم كريونات ‎¢sodium carbonate‏ بوتاسيوم كريونات ‎«potassium carbonate‏ كالسيوم كريونات ‎ccalcium carbonate‏ صوديوم بيكريونات ‎sodium bicarbonate‏ بوتاسيوم
5 بيكريونات ‎bicarbonate‏ صتذهوما0م؛ كالسيوم بيكريونات ‎«calcium bicarbonate‏ صوديوم هيدروكسيد ‎sodium hydroxide‏ بوتاسيوم هيدروكسيد ‎cpotassium hydroxide‏ كالسيوم
— 2 1 — هيدروكسيد ‎calcium hydroxide‏ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات؛ القاعدة يتضمن سيترات. قد تتضمن السيترات واحد على الأقل من ليثيوم سيترات مونو هيدرات؛ صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات» كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ ليثيوم سيترات داي هيدرات» صوديوم سيترات ‎gh‏ هيدرات» بوتاسيوم سيترات داي هيدرات» كالسيوم سيترات داي هيدرات» ليثيوم سيترات ‎GS‏ هيدرات» صوديوم سيترات تراي هيدرات» بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات؛ كالسيوم سيترات تراي هيدرات» ليثيوم سيترات تيترا هيدرات» صوديوم سيترات تيترا هيدرات» بوتاسيوم سيترات تيترا ‎(hua‏ كالسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ ليثيوم سيترات بنتا هيدرات؛ صوديوم سيترات بنتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ ليثيوم سيترات هكسا هيدرات؛ صوديوم سيترات هكسا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ كالسيوم 0 سيترات هكسا هيدرات؛ ليثيوم سيترات هبتا هيدرات» صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو كالسيوم سيترات هبتا هيدرات. في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة السائلة ‎aly‏ على الأقل من صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات؛ كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ صوديوم سيترات داي هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات؛ كالسيوم سيترات داي هيدرات؛ صوديوم سيترات تراي هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات؛ 5 كالسيوم سيترات تراي ‎chub‏ صوديوم سيترات تيترا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ كالسيوم سيترات تيترا ‎«has‏ صوديوم سيترات ‎By‏ هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ صوديوم سيترات هكسا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هكسا ‎hus‏ صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو كالسيوم سيترات هبتا هيدرات. 0 في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات. في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن من قاعدة مثل سيترات ‎Je)‏ سبيل ‎(JB‏ صوديوم سيترات داي هيدرات). يمكن أن تتضمن الصيغة السائلة ‎Lal‏ عامل تحلية. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية :© _سكر. قد يتضمن السكر سكروز ©500008. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل 5 التتحلية عامل تحلية مكثف ‎intense sweetener‏ قد يتضمن عامل التحلية المكثتف سكرالوز ‎-sucralose‏
في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل التحلية في الصيغة ‎ALY‏ بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن. على سبيل ‎(J)‏ قد يوجد عامل التحلية في الصيغة السائلة بكمية حوالي 745 بالوزن إلى حوالي 55 7 بالوزن. يمكن أن تتضمن الصيغة السائلة أيضًا عامل حجب مرارة ‎.bitterness masking agent‏ في بعض التجسيدات»؛ يوجد عامل حجب المرارة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 7# بالوزن إلى حوالي 2 بالوزن. على سبيل ‎(JU‏ قد يوجد عامل حجب المرارة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. يمكن أن تتضمن الصيغة السائلة أيضًا عامل إكساب نكهة ‎flavoring agent‏ قد يتضمن عامل إكساب النكهة واحد على الأقل من عامل إكساب نكهة طبيعي؛ عامل إكساب نكهة فواكه طبيعي؛ 0 عامل إكساب نكهة صناعي؛ عامل إكساب نكهة ‎(ela‏ أو معزز نكهة ‎flavor enhancer‏ في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل إكساب النكهة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. على سبيل ‎(J)‏ عامل إكساب النكهة قد يوجد في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 0.1 7 بالوزن. في بعض التجسيدات» تتضمن الصيغة السائلة أيضًا عامل تلوين ‎«coloring agent‏ في بعض التجسيدات؛ يتم تحضير الصيغة ‎AL‏ من ملح مقبول صيدليًا من المركب ذي الصيغة (). على سبيل المثال؛ يمكن تحضير الصيغة السائلة من ملح سلفات الهيدروجين من المركب ذي الصيغة (1). في بعض التجسيدات؛ يتم تحضير الصيغة السائلة من صورة متبلرة من المركب ذي الصيغة )1( في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة الصيغة (1115): .م ‎N A= 0‏ ‎Ay N ~ 50,‏ ‎١ A‏ ‎OH 20‏ : 1-5
— 4 1 — كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-18-(5-((8)-2-(2) 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1[ -كريوكساميد له الصيغة )): ‎LIS‏ ‎N Pu‏ 0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎CL‏ ‎OH‏ ‏5 )1( ملح ‎die‏ مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة ومحلول منظم. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 5 2 إلى حوالي 55 يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ ¢ الملح ‎die‏ المقبول ‎(Wana‏ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر فى الصيغة السائلة. 0 في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. فى بعض التجسيدات » يتضمن محلول التنظيم صوديوم سيترات داي هيدرات . كما يوفر الاختراع ‎Jal‏ صيغة سائلة تتضمن (5)-18-(5-((8)-2-(2) 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1[ -كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎LS‏ ‎N Py‏ 0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎CL‏ ‎OH 15‏ )1( ملح منه مقبول ‎(aa‏ أو توليفة منه. ‎WS‏ تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة وقاعدة. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5. في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة سيترات (على سبيل المثال ¢ صوديوم سيترات ‎٠. (sodium citrate‏ يكون للمركب ذي الصيغة 0 ()؛ الملح منه المقبول ‎(Wasa‏ أو التوليفة ‎cate‏ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة.
— 5 1 — في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-17-(5-((ع)-2-(2 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1[ -كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎LIS‏ ‎AA‏ ‏0 ‎HN‏ ‎he 7‏ ‎CL‏ ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول صيدليًا أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل ‎ly)‏ منظم؛ عامل تحلية؛ عامل حجب مرارة؛ وعامل إكساب نكهة. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى 0 حوالي 4. يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ الملح منه المقبول ‎Waa‏ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. فى بعض التجسيدات » يتضمن محلول التنظيم صوديوم سيترات داي هيدرات . في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية سكروز. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-17-(5-((ع)-2-(2 5-داي فلورو فينيل)- 5 بيروليدين-1 -يل)-بيرازولو[1 5-دإبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎LS‏ ‎Nn. =‏ ‎N A 0‏ ‎HN‏ ‏5 ‏ل َ ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول ‎(Wana‏ أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة؛ ‎(sac ld‏ عامل تحلية؛ عامل حجب مرارة؛ وعامل إكساب نكهة. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالى 4 فى بعض التجسيدات ¢ تتضمن القاعدة سيترات (على سبيل المثال ¢ صوديوم
— 6 1 — سيترات). يكون للمركب ذي الصيغة (1)؛ الملح منه المقبول صيدليًا؛ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية سكروز. 5 كما يوفر الاختراع ‎Mall‏ صيغة سائلة تتضمن (5)-1<-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎ed] slash (dm‏ 5-ه]إبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‏ل ‏ب تت ‎°N 0‏ 7لا ‎HN‏ ‎me‏ ‎CL‏ ‎OH‏ ‏1( ‏10 ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن ومحلول منظم موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5. يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ الملح منه المقبول ‎(Wana‏ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. 5 كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-7<-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1 -كريوكساميد له الصيغة )1( ‎LIS‏ ‎N Py‏ 0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎CL‏ ‎OH‏ ‏0 ‏0 ملح منه مقبول ‎(Wana‏ أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 # بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن؛ منظم موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7#
— 7 1 — بالوزن؛ عامل تحلية موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛ عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7# بالوزن؛ وعامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي إلى حوالي 5.5. يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ الملح ‎die‏ المقبول ‎(Wana‏ أو التوليفة منه؛ كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎ed] slash (dm‏ 5-ه]إبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎LI‏ ‎Jn Sy‏ ‎°N 0‏ 7لا ‎HN‏ ‏5 ‎CL‏ : ‎OH‏ ‏10 )1( ملح منه مقبول ‎Wana‏ أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 # بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن؛ قاعدة موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7# بالوزن؛ عامل تحلية موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛ عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7# بالوزن؛ وعامل إكساب نكهة موجود 5 بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 5 إلى حوالي 5.5. يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ الملح ‎die‏ المقبول ‎(Wana‏ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع ‎all‏ صيغة سائلة تتضمن ‎2)=2-(R))=5)"N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎ed] slash (dm‏ 5-ه]إبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‏ل ‏> ِ- ‎°N wv‏ 7لا ‎HN‏ ‎FN‏ ‎A‏ ‎OH‏
0 ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 7# بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة منظم تتضمن صوديوم سيترات داي هيدرات موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل تحلية يتضمن سكروز موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. يكون للمركب ذي الصيغة (1)؛ الملح ‎die‏ المقبول ‎(lua‏ أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 20 مجم/ 0 مليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة ‎Abilis‏ تتضمن (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1[ -كريوكساميد له الصيغة )): يب 0 بل ‎N‏ ‎Reb‏ ‏ل ‎١‏ ‎OH‏ ‏15 )1( ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 # بالوزن إلى حوالي 35 7# بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة قاعدة تتضمن صوديوم سيترات داي هيدرات موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل تحلية يتضمن سكروز موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن. 0 كما تتضمن الصيغة السائلة عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. يكون
— 9 1 — للمركب ذي الصيغة ‎oI)‏ الملح ‎die‏ المقبول صيئليًاء أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-18-(5-((8)-2-(2؛ 5داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎cI] slo har (dom‏ 5-ه]بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1 -كريوكساميد له الصيغة ‎(I)‏ ‎LIS‏ ‎AA‏ ‏0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎CL‏ ‎OH‏ ‎(I)‏ ‏ملح منه مقبول ‎Wana‏ أو توليفة منه. تتضمن الصيغة السائلة عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 # بالوزن إلى حوالي 35 7# بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة صوديوم سيترات داي هيدرات 0 موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7# بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل تحلية يتضمن سكروز موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. كما تتضمن الصيغة السائلة عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. يكون للمركب ذي 5 الصيغة ‎oT)‏ الملح ‎die‏ المقبول صيدليًاء أو التوليفة منه؛ تركيز حوالي 20 مجم/ مليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. يمكن تحضير الصيغ السائلة المقدمة هنا من صورة متبلرة من المركب ذي الصيغة )1( له الصيغة ‎:(I-HS)‏ ‎~N‏ ‎LI‏ ‎xn >‏ ‎N N 0‏ ‎HN 50‏ أ ‎A‏ : ‎OH‏ . ‎I-HS 20‏
في بعض التجسيدات؛ يمكن تتميز الصورة المتبلرة بأن لها قمم حيود ‎diffraction peaks‏ حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق ‎(XRPD) X-ray Powder Diffraction‏ (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+18.4؛ 0.2420.7« 0.2223.1؛ و0.2224.0. في بعض التجسيدات؛ تتميز الصورة المتبلرة بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق (درجات 2 ‎(Wd‏ عند 0.2+10.7؛ 0.2+18.4 0.2420.7 0.2223.1؛ و0.2224.0. في بعض التجسيدات؛ تتميز الصورة المتبلرة بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2410.7 0.2+18.4؛ 0.2419.2« 0.24202 9.27 0.2221.5؛ 0.24231 و0.2424.0. _في_بعض التجسيدات؛ تتميز الصورة المتبلرة بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+10.7؛ 0.2+15.3؛ 0.2+16.5 0.2+184ء 0.2+19.2ء 0.2199 0.2220.2» 0.2420.7« 0.2421.5«
0 0.24221 0.24231 02+24.0. 0.2244 0.2225.6» 0.24265« 0.24276« 0.24282« 0.2+28.7« 5¢<0.2+430.8 0.2438.5. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في مربض في حاجة إلى العلاج. تتضمن الطريقة تعريف مريض في حاجة إلى العلاج مصاب ‎jure‏ البلع ‎dysphagia‏ وإعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة مقدمة هنا.
5 كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في مريض في حاجة إلى العلاج؛ وهي تتضمن تعريف مريض في ‎dala‏ إلى العلاج مصاب ‎puns‏ البلع؛ تحديد ما إذا كان السرطان يمكن المساهمة فيه بواسطة تيروسين كيناز وتحديد ما إذا كانت تتم المساهمة في السرطان بواسطة تيروسين ‎LS‏ إعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في مريض في ‎dala‏ إلى العلاج» وهي تتضمن تعريف
0 مريض في حاجة إلى العلاج مصاب بِعُسر البلع؛ تعريف أن السرطان تتم المساهمة فيه بواسطة تيروسين كيناز يتم إعطاء المريض كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في مريض في حاجة إلى العلاج؛ وهي تتضمن إعطاء المريض كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. في بعض التجسيدات؛ يكون السرطان من بين المجموعة المتكونة من سرطان الرأس والعنق؛
5 سرطان الحلق ‎cthroat cancer‏ سرطان ‎esophageal cancer he‏ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات»؛ يكون المريض عبارة عن رضيع؛ ‎ale (Jibs‏ أو مريض كبير في السن.
كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في خاضع للعلاج في حاجة إلى العلاج. تتضمن الطريقة تحديد ما إذا كان السرطان مرتبط ب و/ أو يثبط واحد أو أكثر من فرط التعبير الوراثي؛ تنشيط وتكبير؛ وتطفير تيروسين ‎JUS‏ ووتحديد ما إذا كان السرطان مرتبط ب و/ أو يبدي واحد أو أكثر من فرط التعبير الوراثي؛ تنشيط» وتكبير» وتطفير تيروسين ‎«GUS‏ إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في خاضع للعلاج في حاجة إلى العلاج. تتضمن الطريقة تعريف أن السرطان مرتبط ب و/ أو يبدي واحد أو ‎SST‏ من فرط التعبير الوراثي؛ تنشيط» وتكبير» وتطفير تيروسين كيناز وإعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في خاضع للعلاج في حاجة إلى العلاج؛ وهي 0 تتضمن تحديد ما إذا كان السرطان يمكن المساهمة فيه بواسطة تيروسين كيناز؛ وتحديد ما إذا كانت تتم المساهمة في السرطان بواسطة تيروسين ‎«JUS‏ إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في خاضع للعلاج في حاجة إلى العلاج؛ وهي تتضمن تعريف السرطان على أنه تتم المساهمة فيه بواسطة تيروسين ‎«JUS‏ وإعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًاا من صيغة سائلة كما هي 5 مقدمة هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج خاضع للعلاج. تتضمن الطريقة إجراء تجرية على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى ‎«(NTRK) neurotrophic tyronise kinase‏ بروتين تيروسين ‎HBS‏ أو التعبير الوراثي ‎die‏ أو مستواه. تتضمن الطريقة أيضًا إعطاء خاضع للعلاج تحدد أن لديه خلل 0 تنظيم في جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثتي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. في بعض التجسيدات؛ خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير ‎hs‏ عنه أو مستواه هو تحور وراثي لكروموسوم ‎chromosome translation‏ يؤدي إلى التحور الوراثي في بروتين التحام ‎fusion protein‏ تيروسين كيناز. يمكن اختيار بروتين التحام تيروسين 5 كيناز من المجموعة المتكونة من : ‎(TFG-TrkA «CD74-TrkA (LMNA-TrkA (TP53-TrkA‏ ‎«TPM3-TrkA‏ دكا 0 مفطال ‎RFWD2- «(TPR-TrkA <MPRIP-TrkA «BCAN-TrkA‏
مس ‎ (IRF2BP2-TrkA‏ ممصتصيوي المسحصموي ‎(RABGAPIL-TrkA‏ ‎«C18ORF8-TrkA‏ ملت ديع ‎<TBCID22A-TrkA‏ م2 صعومي. ‎DNER-‏ ‎PEARI- (PLEKHA6-TtkA PPL-TrkA «CHTOP-TrkA <ARHGEF2-TrkA (TrkA‏ فلك ‎EPS15- «GRIPAPI-TrkA (LRRC7I-TrkA (MDM4-TrkA «MRPL24-TrkA‏ ‎(NACC2-TtkB (TGF-TrkA (EPHB2-TtkA «CEL-TrkA (DYNC2HI-TrkA (TrkA 5‏ ‎«VCL-TrkB «TRIM24-TrkB «SQSTMI-TrkB <PAN3-TrkB <AFAP1-TrkB «QKI-TrkB‏ ‎<AGBLA-TrkB‏ لت عدص ‎RBPMS- (LYN-TikC «BTBDI-TrkC (ETV6-TtkC‏ كسك ‎.TEL-TrkC 5 <FATI-TrkC «TFG-TrkC <HOMER2-TrkC (EMILA-TrkC‏ في بعض التجسيدات؛ خلل تنظيم جين تيروسين ‎JUS‏ عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير 0 الوراثي عنه أو نشاطه هو واحد أو أكثر من الطفرات عند نقطة ما في الجين. قد يكون جين تيروسين كيناز عصبى هو جين تيروسين كيناز عصبى 1. والواحدة أو أكثر من الطفرات عند نقطة ما في جين تيروسين كيناز عصبى 1 قد تؤدي إلى التحور الوراثي في بروتين تيروسين كيناز أ به استبدالات وتكون واحدة أو أكثر من مواضع الحمض الأميني ‎amino acid‏ التالية : 33 336 337 324 420 444 517 538 649» 682« 683 702 18795 في بعض التجسيدات؛ تؤدي الواحدة أو أكثر من الطفرات عند نقطة ما في جين تيروسين كيناز عصبى 1 إلى التحور الوراثي في بروتين تيروسين كيناز أ وبه واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية: 33177 ‎(A336E‏ 3377م 3240 ‎(R444Q 742001 (R324W‏ ‎(R682S (RGAIL R6A9W <K538A (GS17V 5176 (R444W‏ 76836 7020 ‎.CI879T‏ ‏0 لا تكون الصفات ‎Wally‏ التي تم وصفها في هذا الكشف والوصف التفصيلي التالي غير حصرية. سوف تتضح العديد من الصفات والمزايا الإضافية لصاحب المهارة في الفن على ضوء الأشكال؛ المواصفات؛ وعناصر الحماية. شرح مختصر. للرسومات الشكل 1 يوضح نمط حيود أشعة 76 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ التي تم تحضيرها ‎ag‏ ‎Jill 5‏ 2؛ وفقًا لأحد التجسيدات.
الشكل 2 يوضح نموذج تحليل تفاضلي حراري ‎thermal analyzer‏ 1منا11]6:80ل/وزني حراري ‎(TG/DTA) thermogravimetric‏ متزامن للصورة المتبلرة (115]) التي تم تحضيرها ‎Gy‏ للمثال ‎Gig 2‏ لأحد التجسيدات. الشكل 3 يوضح نموذج فحص تفاضلي لقياس الحرارة ‎differential scanning calorimetry‏ ‎(DSC) 5‏ للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ التي تم تحضيرها وفقًا للمثال 2؛ وفقًا لأحد التجسيدات. الشكلين 14 وب يوضحا صور القياس المجهري للضوء المستقطب ‎polarized light microscopy‏ ‎(PLM)‏ للصورة المتبلرة (1115) التي تم تحضيرها ‎Gy‏ للمثال 2 تحت الضوء ‎(A)‏ غير المستقطب 5 ‎(B)‏ المستقطب؛ ‎Bg‏ لبعض التجسيدات. الشكل 5 يوضح نموذج تساوي ‎shall‏ لامتصاص البخار الديناميكي ‎dynamic vapor sorption‏ ‎(DVS) 0‏ للصورة المتبلرة (1115) التي تم تحضيرها وفقًا للمثال 2 ‎Gy‏ لأحد التجسيدات. الشكل 6 يوضح نموذج قياس طيفي للأشعة تحت الحمراء ‎(IR) infrared spectroscopy‏ للصورة المتبلرة (1115) التي تم تحضيرها وفقًا للمثال 2؛ ‎Gg‏ لأحد التجسيدات. الشكل 7 يوضح نمط حيود أشعة في المسحوق لصورة القاعدة الحرة غير المتبلرة ‎amorphous‏ ‎freebase‏ لمركب له الصيغة ‎Gg of‏ لأحد التجسيدات. الشكل 8 يوضح نمط حيود أشعة 76 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ ‏الشكل 9 هو صورة توضيحية لتعليمات تركيب صيغة محلول للأطفال للصورة المتبلرة (1-115). الشكل 10 هو مجموعة من ست صور أم آر 108 توضح المخ والعنق للمريض الذي تم تشخيص إصابته بالساركومة الليفية الطفلية ‎(B)s (A) infantile fibrosarcoma‏ هي صور ‎MR‏ للمخ والعنق توضح كتلة تعزيز مفرط ‎hyperenhancing mass‏ 20 ملليمتر ‎x‏ 19 ملليمتر ‎x‏ 18 ملليمتر 0 تشمل قاعدة القحف ‎skull base‏ من الحفرة القحفية الوسطى ‎middle cranial fossa‏ الأمامية والداخلية مباشرة لبنيات الأذن الداخلية ‎inner ear structures‏ بعد خمسة أسابيع من الاستئصال الجراحي ‎(D)s (C) surgical resection‏ هي صور ‎MR‏ للمخ والعنق توضح خفض فاصل واضح في حجم وتعزيز الكتلة بأكثر من 790 من خط البداية عند نهاية الدورة 1 (اليوم 28) حيث تم إعطاء المريض ملح سلفات الهيدروجين من (8)-8-(5-((8)-2-(2» 5سداي فلورو فينيل) 5 ببيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎dd]‏ 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-[1-
كربوكساميد بى ‎(gl‏ دى 310. ‎(F) 5 (E)‏ هي صور ‎MR‏ للمخ والعنق مأخوذة في نهاية الدورة 2 مما أكد خفض الحجم وأبدى نقص مستمر في التعزيز؛ مما يؤكد استجابة جزئية. الشكل 11 هو قائمة متواليات لبولي ببتيد ‎polypeptide‏ تيروسين كيناز أ من النمط غير المعالج توضيحي (متوالية رقم: 1). الشكل 12 هو قائمة متواليات لبولي ببتيد تيروسين كيناز أ من النمط غير المعالّج توضيحي (متوالية رقم: 2). الشكل 13 هو قائمة متواليات لبولي ببتيد تيروسين كيناز أ من النمط غير المعالّج توضيحي (متوالية رقم: 3). الوصف التفصيلي: 0 يتعلق الكشف الحالي بصيغ ‎Ailes‏ من (5)-10-(5-((8)-2-(2» 5-داي_فلورو فينيل)- بيروليدين-1 -يل)-بيرازولو[1 5--إبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1 -كريوكساميد؛ ملح منه مقبول ‎(Wana‏ أو توليفات ‎ge‏ وياستخدام الصيغ السائلة في علاج الألم؛ الالتهاب؛ سرطان؛ وبعض الأمراض المُعدية. يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن عامل إذابة 5 ‎2)=2-(R))=5)"N—(S)‏ 5-داي فلورو 5 فينيل)بيروليدين-1 -يل)-بيرازولو[1 | 5-مابيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد له الصيغة (1) : يب 0 لب ‎N‏ ‎Rab‏ ‎١ 5‏ ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه. 0 في بعض التجسيدات؛ قد يوجد المركب ذي الصيغة (1)؛ ملح ‎die‏ مقبول ‎(laa‏ أو توليفة منه؛ في الصيغة السائلة بكمية من حوالي 0.5 7 بالوزن إلى حوالي ‎ZT‏ حوالي 1 7 بالوزن إلى حوالي 3 بالوزن؛ أو حوالي 1.5 7 بالوزن إلى حوالي 2.5 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ قد يوجد المركب ذي الصيغة (1)؛ ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه في الصيغة السائلة بكمية حوالي
7 بالوزن» 1 7 بالوزنء 2 7# بالوزنء 3 7 بالوزن» 4 7# بالوزن» 5 7 بالوزن» 6 7 بالوزن؛ أو حوالي 7 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ المركب ذي الصيغة (1)؛ ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة ‎die‏ قد يوجد في الصيغة السائلة بكمية حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة ‎oT)‏ ملح منه مقبول ‎(Waa‏ أو توليفة منه؛ 5 تركيز حوالي 5 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 50 مجم/ ملليلترء حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 5 مجم/ ملليلتر؛ أو حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. على سبيل المثال؛ قد يكون للمركب ذي الصيغة ‎oI)‏ ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه تركيز حوالي 5 مجم/ ‎«ble‏ 10 مجم/ ‎sll‏ 15 مجم/ ‎le‏ 20 مجم/ مليلترء 25 مجم/ ملليلترء 30 مجم/ ملليلتر» 35 مجم/ ‎lll‏ 40 مجم/ ‎gills‏ 45 مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎[uae 50 0‏ ملليلتر في الصيغة السائلة. في بعض التجسيدات؛ قد يوجد المركب ذي الصيغة (()؛ ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه بتركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. قد تتضمن الصيغ المقدمة عامل إذابة يعمل على زيادة قابلية ذوبان المركب ذي الصيغة )1( ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه. يكون عامل إذابة هو مركب عضوي قطبي ‎polar organic‏ 0ه به واحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ كما يتمكن عامل الإذابة من 5 تحقيق تركيز أعلى من المركب ذي الصيغة )1( (على سبيل المثال» القاعدة الحرة) في محلول ‎aqueous solution Sle‏ مقارنة بذويان طور ماي ‎aqueous phase‏ للمركب ذي الصيغة (1) في نطاق رقم هيدروجيني مماثل بدون عامل الإذابة. قد يتضمن عامل الإذابة؛ على سبيل المثال؛ سايكلو دكسترين» جلايكول؛ ‎copula‏ بولي إيثيلين جلايكول ‎«polyethylene glycol‏ نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب ‎(SEDDS) self-emulsifying drug delivery system‏ » أو توليفة منها. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتضمن سايكلو دكسترين »-سايكلو دكسترين ‎co-cyclodextrin‏ ‏مشتق 8-سايكلو دكسترين؛ مشتق 6-سايكلو دكسترين ‎(Scyclodextrin‏ 7-سايكلو دكسترين؛ أو مشتق توليفي ‎combination derivative‏ منه. على سبيل المثال» قد يتضمن عامل الإذابة سايكلو دكسترين. قد يتضمن عامل الإذابة مشتق ‎ISB‏ دكسترين؛ (-سايكلو دكسترين؛ أو خليط ‎ie‏ ‏5 على سبيل ‎JB‏ قد يتضمن عامل الإذابة هيدروكسي ألكيل -7-سايكلو دكسترين. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل الإذابة ‎SSL‏ دكسترين يتضمن واحد على الأقل من هيدروكسي
ألكيل -م-سايكلو دكسترين (على سبيل ‎(Jia)‏ هيدروكسي بروبيل-م-سايكلو دكسترين) أو سلفو ألكيل إيثر-8-سايكلو دكسترين ‎JE dae lo)‏ سلفو بيوتيل إيثر-م-سايكلو دكسترين ‎ether-B-cyclodextrin‏ 0100011)._ على سبيل ‎(JU‏ قد يتضمن السائل عامل الإذابة هيدروكسي بروييل-م]-سايكلو دكسترين. في بعض التجسيدات؛ يكون سايكلو دكسترين هو ‎CAVASOL® 7711© 5‏ (هيدروكسي بروبيل-م-سايكلو دكسترين). في بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎KLEPTOSE® HP‏ (هيدروكسي_بروبيل-8-سايكلو ‎(Ss‏ في بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎GIS) CAVAMAX® W7‏ دكسترين). في بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎CAPTISOL®‏ (سلفو ألكيل إيثر-8-سايكلو دكسترين). في بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎CAVASOL® WT M‏ (ميثيل 8-1-سايكلو دكسترين ‎A. (methyll-B-cyclodextrin + 0‏ بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎CAVASOL® W8 HP‏ (هيدروكسي. بروبيل-/-سايكلو ‏ دكسترين ‎.(hydroxypropyl-y-cyclodextrin‏ .في بعض التجسيدات؛ سايكلو ‏ دكسترين هو 178 ‎CAVAMAX®‏ (,-سايكلو دكسترين). في بعض التجسيدات؛ سايكلو دكسترين هو ‎CAVAMAX® W6‏ (-سايكلو دكسترين). نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب هي خلائط متسقة الاتجاهات من الزيوت؛ المواد الخافضة 15 للتتوتر السطحي ‎surfactants‏ المذيبات والمذيبات المشتركة ‎algali/co-solvents‏ الخافضة للتوتر السطحيء التي يمكن استخدامها لتحسين الامتصاص عن طريق الفم لمركبات العقار الآلفة للشحوم ‎lipophilic drug compounds‏ بصورة كبيرة. انظر» على سبيل المثال» ‎Tarate, 3. et al., Recent‏ ‎Patents on Drug Delivery & Formulation (2014) Vol. 8‏ في بعض التجسيدات»؛ يكون جزيء البولي (إيثيلين جلايكول) هو بوليمر خطي ‎Jinear polymer‏ 0 قد يتراوح الوزن الجزيئي ‎Jol molecular weight‏ إيثيلين جلايكول ‎polyethylene glycol‏ ‎(PEG)‏ السلسلة الخطية ‎linear chain‏ بين حوالي 1000 دالتون وحوالي 100000 دالتون. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون للبولي إيثيلين جلايكول ذي سلسلة خطية مستخدم هنا وزن ‎Ea‏ ‎Moa‏ 100000 دالتون» 95000 دالتون» 90000 دالتون» 85000 دالتون» 80000 دالتونء 0 دالتون» 70000 دالتون» 65000 دالتون» 60000 دالتون» 55000 دالتون» 50000 دالتون» 45000 دالتون» 40000 دالتون» 35000 دالتون» 30000 دالتون» 25000 دالتونء 0 دالتون» 15000 دالتون» 10000 دالتون» 9000 دالتون» 8000 دالتون» 7000 دالتونء
0 دالتون» 5000 دالتون» 4000 دالتون» 3000 دالتون» 2000 ‎«sills‏ أو 1000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول ذي السلسلة الخطية بين حوالي 0 دالتون وحوالي 50000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة الخطية بين حوالي 1000 دالتون وحوالي 40000 _دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة الخطية بين حوالي 5000 دالتون وحوالي 40000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة الخطية بين حوالي 5000 دالتون وحوالي 20000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون جزيء ‎(Jol‏ (إيثيلين جلايكول) هو بوليمر متفرع ‎branched‏ ‏«عصراهم. يمكن أن يكون الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة المتفرعة ‎branched‏ ‎chain 0‏ بين حوالي 1000 دالتون وحوالي 100000 دالتون. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن يكون للبولي إيثيلين جلايكول سلسلة متفرعة مستخدم هنا وزن ‎Avis‏ حوالي 100000 دالتون» 95000 ‎«(gill‏ 90000 دالتون» 85000 دالتون» 80000 دالتون» 75000 دالتون» 70000 دالتونء 0 دالتون» 60000 دالتون» 55000 دالتون» 50000 دالتون» 45000 دالتون» 40000 دالتون» 35000 ‎«sills 30000 «silly‏ 25000 دالتون؛ 20000 دالتون» 15000 دالتونء 5 10000 دالتون» 9000 دالتون» 8000 دالتون» 7000 دالتون» 6000 دالتون» 5000 دالتونء 0 دالتونء 3000 دالتون» 2000 دالتون؛ أو 1000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يتراوح الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة المتفرعة بين حوالي 1000 دالتون وحوالي 50000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يتراوح الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة المتفرعة بين حوالي 1000 دالتون وحوالي 40000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يتراوح الوزن الجزيئي للبولي 0 لإيثيلين جلايكول السلسلة المتفرعة بين حوالي 5000 دالتون وحوالي 40000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يتراوح الوزن الجزيئي للبولي إيثيلين جلايكول السلسلة المتفرعة بين حوالي 5000 دالتون وحوالي 20000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ قد يتواجد عامل الإذابة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن» حوالي 10 7 بالوزن إلى حوالي 25 7 بالوزن» حوالي 10 7 بالوزن إلى 5 حوالي 20 7 بالوزن؛ أو حوالي 13 7 بالوزن إلى حوالي 17 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ قد يتواجد عامل الإذابة عند حوالي 5 # ‎«Ogle‏ 7 7 بالوزن» 10 7 بالوزنء 13 2 ‎«lb‏ 15 7
بالوزن» 17 #7 بالوزن» 20 7 بالوزن» 23 7 بالوزن» 26 7 بالوزن» 30 7 بالوزن أو حوالي 35
7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل الإذابة في الصيغة السائلة بكمية 15 7 بالوزن. يمكن إضافة محلول منظم إلى الصيغة السائلة لضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني مفضل. في بعض التجسيدات؛ يمكن إضافة محلول منظم بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 2 إلى حوالي 7» حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5؛ أو حوالي 3 إلى حوالي 4. على سبيل ‎JB‏ يمكن إضافة محلول منظم بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 2.0 2.5؛ 3.0؛ 3.5؛ 4.0 4.5 5.0 6.0 أو حوالي 7.0. في بعض التجسيدات؛ يمكن إضافة محلول منظم بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 3.5. في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم محلول 0 منظم سيترات؛ محلول منظم لاكتات؛ محلول منظم فوسفات؛ محلول منظم ماليات؛ محلول منظم طرطرات؛ منظم سكسينات؛ محلول منظم أسيتات؛ أو توليفة منها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم_ليثيوم ‎(SY‏ صوديوم لاكتات؛ بوتاسيوم لاكتات؛ كالسيوم لاكتات؛ ليثيوم فوسفات؛ صوديوم فوسفات؛ بوتاسيوم فوسفات؛ كالسيوم فوسفات؛ ليثيوم ماليات؛ صوديوم ‎(lll‏ ‏بوتاسيوم ماليات؛ كالسيوم ماليات؛ ليثيوم طرطرات؛ صوديوم طرطرات»؛ بوتاسيوم طرطرات؛ 5 كالسيوم طرطرات؛ ليثيوم سكسينات؛ صوديوم سكسينات؛ بوتاسيوم سكسينات؛ كالسيوم سكسينات؛ ليثيوم أسيتات؛ صوديوم أسيتات؛ بوتاسيوم أسيتات؛ كالسيوم أسيتات؛ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يكون المحلول المنظم عبارة عن محلول منظم سيترات. على سبيل المثال؛ قد يتضمن المحلول المنظم سيترات واحد على الأقل من ليثيوم سيترات مونو هيدرات» صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات؛ كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ ليثيوم سيترات داي 0 هيدرات» صوديوم سيترات داي هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات» كالسيوم سيترات داي هيدرات» ليثيوم سيترات تراي هيدرات؛ صوديوم سيترات تراي هيدرات» بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات» كالسيوم سيترات تراي هيدرات» ليثيوم سيترات تيترا هيدرات» صوديوم سيترات تيترا هيدرات» بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ كالسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ ليثيوم سيترات بنتا هيدرات؛ صوديوم سيترات بنتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ ليثيوم 5 سيترات هكسا ‎(has‏ صوديوم سيترات هكسا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ ليثيوم سيترات هبتا هيدرات» صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم
سيترات هبتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو خلائط منها. قد يتضمن المحلول المنظم صوديوم سيترات مونو ‎(had‏ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات؛ كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ صوديوم سيترات ‎chad gly‏ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات؛ كالسيوم سيترات داي هيدراتء صوديوم سيترات تراي هيدرات» بوتاسيوم سيترات تراي هيدرات؛ كالسيوم سيترات تراي هيدرات؛ صوديوم سيترات تيترا هيدرات» بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات» كالسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ صوديوم سيترات بنتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ صوديوم سيترات هكسا ‎«hat‏ بوتاسيوم سيترات هكسا ‎(had‏ كالسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ صوديوم سيترات هبتا ‎(hus‏ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو كالسيوم سيترات هبتا هيدرات.
في بعض التجسيدات؛ يتضمن المحلول المنظم صوديوم سيترات داي هيدرات.
0 في بعض التجسيدات؛ يوجد المحلول المنظم في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن» حوالي 0.3 7 بالوزن إلى حوالي 4 7 بالوزن» حوالي 0.5 7 بالوزن إلى ‎sa‏ 3.5 7 بالوزن» حوالي 0.6 7 بالوزن إلى حوالي 3 7 بالوزن؛ 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن» حوالي 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 2.0 7 بالوزن؛ أو حوالي 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 1.5 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ المحلول المنظم قد يوجد في الصيغة السائلة بكمية
5 حوالي 0.1 7 بالوزن» 0.3 7 بالوزن» 0.5 7 بالوزن» 0.7 # بالوزنء 0.9 7 بالوزنء 1.1 7 بالوزنء 1.5 # بالوزن؛ 2.0 # بالوزنء 2.5 7# بالوزن؛ 3.0 # ‎«iste # 3.5 «isle‏ 4.0 7 ‎ell‏ أو ‎dss‏ 5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ المحلول المنظم يوجد في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.9 7 بالوزن. يمكن ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة السائلة إلى رقم هيدروجيني مفضل. في بعض التجسيدات؛
يمكن ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 2 إلى حوالي 7 حوالي 2.5 إلى حوالي 55 أو حوالي 3 إلى حوالي 4. على سبيل ‎JE‏ يمكن ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 35302520 4.0 45 5.0 6.0؛ أو حوالي 0. في بعض التجسيدات؛ يتم ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة إلى رقم هيدروجيني حوالي 3.5. في بعض تلك التجسيدات؛ عندما يتم ضبط الرقم الهيدروجيني لصيغة السائل إلى رقم هيدروجيني
‎(date 5‏ تتضمن الصيغة السائلة قاعدة. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار القاعدة من سيترات؛ ‎(SY‏ فوسفات؛ ماليات» طرطرات؛ سكسينات؛ أسيتات؛ كربونات؛ هيدروكسيد؛ أو توليفة منها.
في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة ليثيوم لاكتات» صوديوم لاكتات؛ بوتاسيوم لاكتات؛ كالسيوم لاكتات؛ ليثيوم فوسفات؛ صوديوم فوسفات؛ بوتاسيوم فوسفات؛ كالسيوم فوسفات؛ ليثيوم ماليات؛ صوديوم ماليات؛ بوتاسيوم ماليات؛ كالسيوم ماليات؛ ليثيوم طرطرات؛ صوديوم طرطرات؛ بوتاسيوم طرطرات؛ كالسيوم طرطرات؛ ليثيوم سكسينات؛ صوديوم سكسينات؛ بوتاسيوم سكسينات؛ كالسيوم مكسينات؛ ليثيوم أسيتات؛ صوديوم أسيتات؛ بوتاسيوم أسيتات؛ كالسيوم ‎(lawl‏ صوديوم كريونات؛ بوتاسيوم كريونات؛ كالسيوم كريونات؛ صوديوم بيكريونات؛ بوتاسيوم بيكريونات؛ كالسيوم بيكريونات» صوديوم هيدروكسيد؛ بوتاسيوم هيدروكسيد؛ كالسيوم هيدروكسيد؛ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تتضمن القاعدة سيترات. على سبيل المثال؛ قد تتضمن السيترات واحد على الأقل من ليثيوم سيترات مونو هيدرات؛ صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو ‎has 0‏ كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ ليثيوم سيترات داي ‎chun‏ صوديوم سيترات داي هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات داي هيدرات»؛ كالسيوم سيترات داي ‎(hae‏ ليثيوم سيترات تراي هيدرات» صوديوم سيترات تراي هيدرات» بوتاسيوم سيترات ‎(G5‏ هيدرات؛ كالسيوم سيترات تراي هيدرات» ليثيوم سيترات تيترا هيدرات؛ صوديوم سيترات تيترا هيدرات» بوتاسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ كالسيوم سيترات تيترا هيدرات؛ ليثيوم سيترات بنتا هيدرات؛ صوديوم سيترات بنتا هيدرات؛ 5 ببوتاسيوم سيترات ‎Wy‏ هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات؛ ليثيوم سيترات هكسا هيدرات؛ صوديوم سيترات هكسا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ ليثيوم سيترات هبتا هيدرات» صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو خلائط منها. قد تتضمن القاعدة صوديوم سيترات مونو هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات مونو هيدرات؛ كالسيوم سيترات مونو هيدرات؛ صوديوم سيترات داي هيدرات؛ 0 بوتاسيوم سيترات داي ‎(hus‏ كالسيوم سيترات داي هيدرات» صوديوم سيترات تراي هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات تراي ‎chun‏ كالسيوم سيترات تراي هيدرات» صوديوم سيترات تيترا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات تيترا ‎chun‏ كالسيوم سيترات تيترا هيدرات» صوديوم سيترات بنتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات ‎by‏ هيدرات؛ كالسيوم سيترات بنتا هيدرات» صوديوم سيترات هكسا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ كالسيوم سيترات هكسا هيدرات؛ صوديوم سيترات هبتا هيدرات؛ بوتاسيوم سيترات هبتا هيدرات؛ أو كالسيوم سيترات هبتا هيدرات. في بعض التجسيدات؛ تتضمن
القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات.
في بعض التجسيدات»؛ توجد القاعدة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 # بالوزن» حوالي 0.3 7 بالوزن إلى حوالي 4 7 بالوزن» حوالي 0.5 7 بالوزن إلى حوالي 3.5 7 بالوزن» حوالي 0.6 7 بالوزن إلى حوالي 3 7 بالوزنء 0.7 7 بالوزن إلى ‎ss‏ 2.5 7 بالوزن؛ حوالي 0.7 #7 بالوزن إلى حوالي 2.0 7 بالوزن؛ أو حوالي 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 1.5 7# بالوزن. على سبيل المثال؛ القاعدة قد يوجد في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن؛ 0.3 7 بالوزن» 0.5 # بالوزنء 0.7 7# بالوزن» 0.9 # ‎«sla‏ 1.1 7# بالوزن؛ 1.5 ‎Z‏ بالوزن» 2.0 7 بالوزنء 2.5 7 بالوزن» 3.0 7 بالوزن» 3.5 7 بالوزن» 4.0 7 بالوزن؛ أو حوالي 5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ توجد القاعدة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.9 7 بالوزن. على سبيل المثال» توجد سيترات في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن؛ 0 حوالي 0.3 7 بالوزن إلى حوالي 4 7 بالوزن» حوالي 0.5 7 بالوزن إلى حوالي 3.5 #7 بالوزن؛ حوالي 0.6 7 بالوزن إلى حوالي 3 7 بالوزن» 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 2.5 7 ‎«gle‏ حوالي 7 7 بالوزن إلى حوالي 2.0 7 بالوزن؛ أو حوالي 0.7 7 بالوزن إلى حوالي 1.5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ قد توجد سيترات في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.1 7# بالوزنء 0.3 7 بالوزن» 0.5 7 بالوزنء 0.7 7 بالوزنء 0.9 7 بالوزنء 1.1 7 بالوزنء 1.5 ‎«du Z‏ 2.0 7 5 بالوزن» 2.5 7 بالوزن» 3.0 7 بالوزن» 3.5 7 بالوزن» 4.0 7 بالوزن» أو حوالي 5 7 بالوزن. على سبيل ‎(Jl)‏ توجد سيترات في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.9 7 بالوزن. يمكن أن يكون للصيغة السائلة رقم هيدروجيني حوالي 2 إلى حوالي 8؛ حوالي 2.5 إلى حوالي 6؛ حوالي 3 إلى حوالي 4؛ أو حوالي 3 إلى حوالي 4. على سبيل ‎(Ball‏ يمكن أن يكون للصيغة ‎dbl‏ رقم هيدروجيني حوالي 2 25 3.0 35 4.0 4.5؛ أو حوالي 5. في بعض 0 التجسيدات؛ قد يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3.5. يمكن إضافة عامل تحلية إلى الصيغة السائلة لجعلها أقل مرارة أو مستساغة؛ أو كليهما. قد تتضمن عوامل التحلية ‎Sweeteners‏ الملائمة للتضمين في الصيغة؛ كلا عوامل التحلية الطبيعية والصناعية. في بعض التجسيدات؛ يكون عامل التحلية هو عامل تحلية صناعي ‎artificial‏ ‎sweetener‏ وقد يتضمن عوامل تحلية مكثفة أو مكثفة بصورة فائقة. تُستخدم عوامل التحلية المكثفة ‎Intense sweeteners 5‏ بصورة شائعة كمولد بديلة للسكر أو بدائل سكر لأنها ‎AST‏ حلاوة من السكر عدة مرات ولكن تساهم فقط ببضعة سعرات عند الإضافة إلى الطعام. تتضمن أمثلة عوامل التحلية
المكثفة سوربيتول 50:51101»؛ سكروزء؛ سكارينات ‎Jia saccharing‏ صوديوم سكارين ‎sodium‏ ‎¢saccharin‏ سيكلامات ‎Jie cyclamates‏ صوديوم سيكلامات ‎«sodium cyclamates‏ أسبارتام ‎caspartame‏ سكرالوز ‎csucralose‏ ثاوماتين متتمستم؛ وأسيسولفام ‎.acesulfam K K‏ في بعض التجسيدات؛ يكون عامل التحلية هو سكر طبيعي. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام سكريات ‎Jie‏ ‏5 مكاريدات أحادية ‎monosaccharides‏ مكاريدات ثنائية ‎disaccharides‏ ويولي سكاريدات ‎polysaccharides‏ في الصيغ السائلة المقدمة هنا. تتضمن السكرات زايلوز ‎¢xylose‏ رببوز 110056 جلوكوز ‎¢glucose‏ ماأنوز ‎«mannose‏ جالاكتوز ‎«galactose‏ فركتوز ‎«fructose‏ دكستروز ‎dextrose‏ سكروز» مالتوز ‎cmaltose‏ نشا متحللة جزْئيًا ‎partially hydrolyzed starch‏ أو شراب ‎«sl‏ وكحولات السكر ‎sugar alcohols‏ مثل سوربيتول» زايليتول ‎xylitol‏ مانيتول ‎emannitol‏ ‏0 جليسرين ‎cglycerin‏ وتوليفة منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصيغة السائلة أيضًا على عامل تحلية. يمكن أن يتضمن عامل التحلية سكر. على سبيل ‎oJ‏ يمكن أن يتضمن عامل التحلية سكروز. على سبيل المثال؛ قد يكون عامل التحلية هو ©0182-51770121؛ عامل تحلية يتضمن ماء ‎(ie‏ سكروز» جليسرين» سوربيتول و نكهة؛ ويتم تنظيمه باستخدام حمض سيتريك ‎citric‏ ‎acid‏ وفوسفات الصوديوم؛ ‎hg‏ حفظه بميثيل بارابين ‎methylparaben‏ وبوتاسيوم سوريات ‎potassium sorbate 5‏ يمكن أيضًا أن يتضمن عامل التحلية عامل تحلية مكثف. يمكن أن يتضمن عامل التحلية المكثف سكرالوز. على سبيل ‎JB‏ يمكن أن يكون عامل التحلية هو ‎ORA-‏ ‎«SWEET SF®‏ عامل تحلية خالي من السكر يتضمن ماء منقّى؛ جليسرين؛ سوربيتول» صوديوم سكارين» صمغ زانثان ‎xanthan gum‏ ونكهة؛ ويتم تنظيمه باستخدام حمض سيتريك وسيترات الصوديوم؛ ويتم حفظه باسخدام ميثيل بارابين (70.03)؛ بوتاسيوم سوريات (70.1)؛ و بروييل
0 بارابين ‎propylparaben‏ (70.008). في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية واحد أو أكثر من سكروزء جليسرين» سوربيتول؛ ونكهة. في بعض تلك التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية ‎Wal‏ حمض سيتريك وصوديوم فوسفات. في بعض تلك التجسيدات؛ قد يتضمن عامل التحلية مادة حافظة؛ ‎ie‏ ميثيل بارابين ويوتاسيوم سوريات. على سبيل المثالء يتضمن عامل التحلية سكروزء جليسرين؛ سوربيتول؛ نكهة» حمض سيتريك؛ صوديوم فوسفات؛ ميثيل بارابين؛ وبوتاسيوم سوريات. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية واحد أو أكثر من جليسرين؛ سوربيتول» صوديوم سكارين» صمغ زانثان» ونكهة. في
بعض تلك التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية ‎Lad‏ حمض سيتريك وصوديوم سيترات. في بعض تلك التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية مادة حافظة؛ ‎Jie‏ ميثيل ‎(Guhl‏ بوتاسيوم سوريات؛ و بروبيل بارابين. على سبيل ‎JO‏ قد يتضمن عامل التحلية جليسرين؛ سوربيتول» صوديوم سكارين»؛ صمغ زانثان» ‎de‏ حمض سيتريك وصوديوم سيترات» ميثيل بارابين )70.03( بوتاسيوم سوريات (70.1)» و بروبيل بارابين (70.008). في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل التحلية في الصيغة السائلة بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن» حوالي 35 7 بالوزن إلى حوالي 65 7 بالوزن» حوالي 40 7 بالوزن إلى حوالي 60 7 بالوزن؛ أو حوالي 45 # بالوزن إلى حوالي 55 # بالوزن. على سبيل المثال» عامل التحلية قد يوجد في الصيغة السائلة بكمية حوالي 30 7 بالوزن» 35 7 بالوزن» 40 7 بالوزن» 45 0 # بالوزن» 50 7 بالوزن» 55 # بالوزن» 60 7 بالوزن» 65 7 بالوزن؛ أو ‎Mss‏ 70 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل التحلية في الصيغة السائلة بكمية حوالي 50 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصيغة السائلة ‎Lad‏ على عامل حجب مرارة. قد يتضمن عامل حجب المرارة نكهة من نوع حجب طبيعي 231812 ‎¢(Abelei®)‏ نكهة من نوع حجب مرارة طبيعي 9 (هنعاءطذ) نكهة حجب مرارة؛ ‎((FONA®) nat‏ ونكهة معدل مذاق ‎bitterness‏ ‎Nat «<FINATECH masking flavor 5‏ قد يوجد عامل حجب المرارة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7# بالوزن؛ حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 1.0 7 بالوزن؛ أو حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ قد يوجد عامل حجب المرارة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 ‎Z‏ بالوزن» 0.1 7# بالوزنء 0.2 7# بالوزنء 0.3 7 بالوزنء 0.4 7 بالوزنء 0.5 7 بالوزن» 0.7 7 0 بالوزن؛ 1.0 7 بالوزنء 1.5 # بالوزن؛ أو 2.0 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يوجد عامل حجب المرارة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.4 7 بالوزن. ‎(Sa‏ تضمين عامل إكساب النكهة في الصيغة السائلة بحيث يكون للصيغة النهائية مذاق غير مُر ومستساغ بشكل كبير. يمكن أن يتضمن عامل إكساب النكهة واحد على الأقل من عامل إكساب نكهة طبيعي؛ عامل إكساب نكهة فواكه طبيعي؛ عامل إكساب نكهة صناعي؛ عامل إكساب نكهة 5 فواكه صناعي؛ معززات نكهة؛ أو خلائط منها. يمكن العثول على عوامل إكساب النكهة التوضيحية» على سبيل المثال في براءة الاختراع الأمريكية سى أف آر 21 8 172.515 ‎CFR‏
172.515 § 21 )1 إبريل؛ 2015(« وتم تضمينه بالإحالة إليه في مجمله. على سبيل ‎Jl‏ ‎(dd al)‏ توت العليق؛ البرتقال؛ الإسفندان» حلوى السكر والزيدة؛ شراب العرق سوس (العرقسوس)ء؛ الفاكهة؛ العنبة؛ الفانيلياء شراب السنط الكوكاء الشوكولاته - النعناع؛ الكرز البري؛ جوزة ‎Cre‏ ‏الجمل؛ بلسم ‎Aad) (hall‏ الجريب فروت؛ الزيزفون ¢ ‎Sola‏ الخطمى 6 الجوارانا 6 القهوة 6 الخوخ الليمون؛ الشمر؛ المشمش؛ العسل؛ النعناع» الغلطيرية المسطحة؛ والكرز. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتضمن عامل إكساب النكهة عامل إكساب نكهة لتعديل مذاق طبيعي ‎FONATECH®‏ ‏يمكن أن يوجد عامل إكساب النكهة في الصيغة السائلة بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن؛ ‎Jos‏ 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 0.1 7 بالوزن؛ أو حوالي 0.2 7# بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. على سبيل المثال؛ عامل إكساب النكهة قد يكون موجود بكمية حوالي 0 0.01 بالوزن»ء 0.1 ‎Z‏ بالوزن» 0.2 7 بالوزن» 0.3 7 بالوزن» 0.4 7 ‎«glu‏ 0.5 7 بالوزنء 7 7 بالوزن؛ 1.0 7 بالوزن؛ء 1.5 7 بالوزن؛ أو 2.0 #7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ عامل إكساب النكهة قد يوجد فى الصيغة السائلة بكمية حوالى 705 بالوزن . كما تتضمن الصيغة السائلة عامل تلوين. يمكن تحضير الصيغ السائلة المقدمة هنا صورة متبلرة من المركب ذي الصيغة )1( قد تكون 5 الصورة المتبلرة هي الصيغة ‎(FHS)‏ ‎١‏ ‏بل ‏جل >< ‎N N 0‏ يوقو ‎HN‏ ‏.0 ‏ل ‎OH‏ . ‎I-HS‏ ‏كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-1-(5-(()-2-(2 5داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎cd]‏ 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد لها الصيغة ‎(I)‏ : ل حل << ‎N A 0‏ ‎HN‏ ‎OH‏ ‘
— 5 3 — 0 ملح منه مقبول صيدليًا ¢ أو توليفة ‎dia‏ عامل إذابة ومحلول منظم . فى بعض التجسيدات ¢ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4 والمركب ذي الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول ‎(Glas‏ أو توليفة منه؛ يوجد عند تركيز حوالي 15 مجم/ مليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. قد يتضمن المحلول المنظم صوديوم سيترات داي هيدرات. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن ‎2)=2=(R))=5)"N=(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎A]‏ 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد لها الصيغة ‎(I)‏ : ل =“ ‎ON 0‏ 7ل ‎HN‏ ‏5 ‎CL‏ َ ‎OH‏ ‘ 0 ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة ‎(dia‏ عامل إذابة وقاعدة . فى بعض التجسيدات يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ ‏15 تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر . في بعض التجسيدات يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4 والمركب ذي الصيغة ([)؛ أو ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه؛ يوجد عند تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. قد تتضمن القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن ‎2)=2=(R))=5)"N=(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) 0 بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5 dT‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد لها الصيغة (1):
— 6 3 — £10 ‎N Py‏ 0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎A‏ ; ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول صيدليًا ¢ أو توليفة ‎die‏ عامل ‎ly)‏ محلول منظم؛ عامل تحلية؛ عامل حجب المرارة؛ وعامل إكساب نكهة. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4 والمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدليًا أو توليفة ‎dia‏ يوجد عند تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. في بعض التجسيدات 6 يتضمن المحلول المنظم صوديوم سيترات داي هيدرات. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية سكروز. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) 0 بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5 dT‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد لها الصيغة ‎(I)‏ ‎LIS‏ ‎AA‏ ‏0 ‎HN‏ ‎To‏ ‎A‏ ; ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول ‎Aaa‏ أو توليفة ‎cane‏ عامل ‎daly)‏ قاعدة» عامل تحلية؛ عامل حجب المرارة؛ 5 وعامل إكساب نكهة. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4 والمركب ذي الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه؛ يوجد عند تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. في بعض التجسيدات ¢ تتضمن القاعدة صوديوم سيترات داي هيدرات. في بعض التجسيدات؛ يتضمن عامل التحلية سكروز. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) 0 بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎CI]‏ 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد لها الصيغة ‎(I)‏
— 7 3 — ‎LS‏ ‎N Py‏ 0 ‎HN‏ ‏إن ‏ل ‎OH‏ ‏0 ‏ملح منه مقبول صيدليًا ¢ أو توليفة ‎die‏ عامل ‎daly)‏ محلول منظم » عامل تحلية؛ عامل حجب مرارة؛ وعامل إكساب نكهة؛ حيث يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي ‎A‏ كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن ‎2)=2(R))=5)"N~(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎cd]‏ 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كربوكساميد لها الصيغة (1):
LIS
AA
0
HN
‏الم‎ ‏ل‎ ‎OH ‎(1) ‎Shall ‏أو توليفة منه؛ عامل إذابة؛ 208 عامل تحلية؛ عامل حجب‎ (Wana ‏ملح منه مقبول‎ 10 .4 ‏وعامل إكساب نكهة؛ حيث يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي‎ ‏5-داي فلورو فينيل)‎ 2)=2(R))=5)"N~(S) ‏كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن‎ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-‎ ]-5 A] ‏بيروليدين -1- يل)- بيرازولو‎ :)1( ‏كربوكساميد لها الصيغة‎
LIS
N Pu 0
HN
‏الم‎ ‏ل‎ ‎OH 1 5 (1)
ملح منه مقبول ‎Lana‏ أو توليفة ‎die‏ عامل ‎daly‏ محلول منظم؛ عامل تحلية؛ عامل حجب مرارة؛ وعامل إكساب نكهة؛ حيث يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 5 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن ‎2)=2-(R))=5)"N~(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-[1- كريوكساميد لها الصيغة ‎(I)‏ ‎LIS‏ ‎N Pu‏ 0 ‎HN‏ ‏3 ما ‎CL‏ ‎OH‏ ‏)0 ‏ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة ‎cane‏ عامل ‎daly)‏ قاعدة» عامل تحلية؛ عامل حجب المرارة؛ 0 وعامل إكساب نكهة؛ حيث يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ تركيز حوالي 15 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 35 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع ‎Jal‏ صيغة سائلة تتضمن: () (8)--(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازواو ]1< ‎[a5‏ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‎LI‏ ‎NA‏ ‎N N +‏ ‎HN‏ ‎FN‏ ‎CL‏ ‎OH 15‏ )0 ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه؛ (ب) عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 # بالوزن؛ و (ج) محلول منظم موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. في بعض 0 التجسيدات»؛ يشتمل المحلول المنظم على صوديوم سيترات دي هيدرات. فى بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة أيضًا عامل تحلية موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن.
في بعض التجسيدات؛ يشتمل عامل التحلية على سكروز. في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة ‎Lad‏ عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. في بعض ‏التجسيدات؛ تتضمن الصيغة أيضًا عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 # بالوزن إلى ‏حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. ‏5 في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة (آ) تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‏0 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. ‏كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن: ‏(أ) (5)-10-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1 ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‎on ‎N SA 0 ‏مب‎ ‎١ A
OH 10 0 ‏ملح ‎die‏ مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه؛ ‏(ب) عامل إذابة موجود بكمية حوالي 5 7# بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن؛ و ‏(ج) قاعدة موجودة بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ تشتمل القاعدة على صوديوم سيترات دي هيدرات. في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة أيضًا ‏عامل تحلية موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ ‏يشتمل عامل التحلية على سكروز. في بعض التجسيدات؛ تتضمن الصيغة ‎Wad‏ عامل ‎cas‏ ‏مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ تتضمن ‏الصيغة ‎Lal‏ عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. 0 في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في ‎van‏ ‏التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏ تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ‏ملليلتر في الصيغة السائلة. ‏كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن:
— 0 4 — (أ) ‎2)=2-(R))=5)-N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1< ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‏ل ‎N “= 0‏ ‎HN‏ ‏لم ‎OH‏ ‏)1( ‏5 ملح ‎dio‏ مقبول صيدليًاء أو توليفة منه؛ (ب) عامل إذابة ‎Je)‏ سبيل ‎(JE‏ سايكلو دكسترين ‎Jie‏ هيدروكسي بروبيل-]-سايكلو دكسترين) موجود بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 7 بالوزن؛ و (ج) محلول منظم ‎eo)‏ سبيل المثال؛ محلول منظم سيترات ‎die‏ صوديوم سيترات) موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن؛ 0 (د) عامل تحلية (على سبيل ‎(JU)‏ عامل تحلية يشتمل على سكروز أو عامل تحلية مكثف) موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛ (ه) عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7# بالوزن؛ و(و) عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي الصيغة )1( تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر ‎J‏ لاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن: (أ) (5)-10-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1 ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‎LIS‏ ‏0 بل ‎N‏ ‎HN‏ ‎So‏ ‎A‏ ‎OH‏ ‎(I) 20‏ ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه؛
(ب) عامل إذابة ‎(JB dun Jo)‏ سايكلو دكسترين_مثل هيدروكسي بروييل-0|-سايكلو دكسترين) موجود بكمية حوالي 5 7 بالوزن إلى حوالي 35 7# بالوزن؛ و (ج) قاعدة ‎Je)‏ سبيل ‎(Jd)‏ سيترات مثل صوديوم سيترات) موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن؛
(د) عامل تحلية (على سبيل المثال» عامل تحلية يشتمل على سكروز أو عامل تحلية مكثف) موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛ (ه) عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن؛ و(و) عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي
0 الصيغة )1( تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة. كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن:
(أ) ‎2)=2-(R))=5)-N—(S)‏ 5داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1 ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‎on‏ ‏0 لب ‎N‏ ‏بم ‏ذلك اذ
0 ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه؛
(ب) هيدروكسي بروبيل-م]-سايكلو دكسترين موجود بكمية حوالي 5 7# بالوزن إلى حوالي 35 7# بالوزن؛ و (ج) صوديوم سيترات موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن؛
0 (د) سكروز أو عامل تحلية مكثف موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛ (ه) عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن؛ و(و) عامل إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7 بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛
يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي
الصيغة )1( تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة.
كما يوفر الاختراع الحالي صيغة سائلة تتضمن:
(أ) ‎2)=2-(R))=5)-N—(S)‏ 5داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1 ‎[a=5‏
بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد لها الصيغة ‎HI)‏ ‎on‏ ‏0 بل ‎N‏ ‏نم ‎١ 5‏ ‎OH‏ ‏0
ملح ‎die‏ مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه؛
(ب) هيدروكسي بروبيل-م]-سايكلو دكسترين موجود بكمية حوالي 5 7# بالوزن إلى حوالي 35 7# 0 بالوزن؛ و
(ج) صوديوم سيترات داي هيدرات موجود بكمية حوالي 0.1 7 بالوزن إلى حوالي 5 7 بالوزن؛
(د) سكروز أو عامل تحلية مكثف موجود بكمية حوالي 30 7 بالوزن إلى حوالي 70 7 بالوزن؛
(ه) عامل حجب مرارة موجود بكمية حوالي 0.2 7 بالوزن إلى حوالي 0.5 7 بالوزن؛ و(و) عامل
إكساب نكهة موجود بكمية حوالي 0.01 7# بالوزن إلى حوالي 2 7 بالوزن. في بعض التجسيدات؛ 5 يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 3 إلى حوالي 4. في بعض التجسيدات؛ يكون للمركب ذي
الصيغة )1( تركيز حوالي 20 مجم/ ملليلتر إلى حوالي 30 مجم/ ملليلتر في الصيغة السائلة.
في بعض التجسيدات؛ يتم تحضير الصيغة السائلة من ملح مقبول صيدليًا من المركب ذي الصيغة
(1). على سبيل المثال؛ الملح المقبول صيدليًا هو ملح سلفات الهيدروجين. في بعض التجسيدات؛
يتم تحضير الصيغة السائلة من صورة متبلرة من المركب ذي الصيغة (1). على سبيل المثال؛ 0 يمكن أن يكون للصورة المتبلرة من المركب ذي الصيغة )1( الصيغة (1-115):
0 ‎N ~~ 0‏ ‎A H,SO,‏ ‎j ON‏ . ‎I-HS‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة 16 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+18.4« 0.2220.7؛ 0.2223.1؛ و0.2224.0. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(LHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة 2 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 9.27 0.2418.44» 0.2420.7 0.2223.1؛ و0.2424.0. في بعض التجسيدات» يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+10.7 0.2184 0.2219.2» 0.24202 0.22420.7 0.2421.5 0.2423.1 و0.2224.0. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ ‏0 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.210.7» 02+153 0.2165 0.2184؛ 2 0.2199 024202 0.2420.7 0.2221.5» 0.2422.1 0.2423.1 0.2224.0. 0.24244 02+25.6 0.2426.5 0.2427.6 0.24282 0.2428.7 0.2230.8 5 0.2438.5. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ نموذج حيود أشعة ‎(AX‏ المسحوق إلى حد 5 كبير كما هو موضح في الشكل 1 أو الشكل 8. في بعض التجسيدات؛ تبدي الصورة المتبارة درجة حرارة بدء إلى حد أقصى حوالي 193 إلى حوالي 205 درجة مئوية؛ كما تم القياس بواسطة فحص تفاضلي لقياس الحرارة. في بعض التجسيدات؛ تبدي الصورة ‎hid)‏ (1115) حرارة صهر حوالي 2.415 ‎Me‏ واطء كما تم القياس بواسطة فحص تفاضلي لقياس الحرارة. 0 كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في مريض في حاجة إلى العلاج. تتضمن الطريقة إعطاء المريض كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة مقدمة هنا. في بعض التجسيدات؛ يؤدي السرطان إلى عُسر البلع أو ‎Dogan‏ البلع. على سبيل المثال؛ قد يكون السرطان هو سرطان الرأس والعنق» سرطان الفم ‎cmouth cancer‏ سرطان الحلق؛ أو سرطان
مربئي. في بعض التجسيدات؛ يتطور لدى مريض سرطان صعوبة بلع بسبب واحد أو أكثر من
التليف ‎fibrosis‏ في الحلق؛ المريء قنع مه»» أو الفم؛ عدوى الفم ‎infections of mouth‏ أو
المريء (على سبيل ‎Jad‏ من علاج إشعاعي ‎radiation therapy‏ أو علاج كيميائي
‎(chemotherapy‏ انتفاخ أو تضيق الحلق أو المريء (على سبيل ‎(Jal‏ من علاج إشعاعي أو جراحة)؛ تغيرات فيزيائية بالفم؛ الفكين ‎Gaws‏ الحلق؛ أو المريء من الجراحة؛ التهاب الغشاء
‏المخاطي 00050608108 وهو التقرح 01760655 الألم أو الالتهاب في الحلق؛ المريء؛ أو ‎dll‏ ¢
‏جفاف الفم ‎LES, cxerostomia‏ إليه بصورة عامة بالفم الجاف ‎Je)‏ سبيل ‎JO‏ من علاج
‏إشعاعي أو علاج كيمياني).
‏في بعض التجسيدات؛ يكون المريض رضيع؛ طفل؛ مراهق؛ أو مريض كبير في السن.
‏0 في بعض التجسيدات؛ يكون لدى المريض عُسر بلع. قد يكون عُسر البلع عُسر بلع فموي بلعومي ‎oropharyngeal dysphagia‏ .قد ينتج ‎jue‏ البلع الفموي البلعومي عن السرطان (على سبيل ‎(JU‏ قد تتسبب بعض السرطانات وبعض علاجات السرطان ‎Jie «cancer treatments‏ الإشعاع» في صعوية البلع)»؛ اضطرابات عصبية ‎neurological disorders‏ (على سبيل المثال؛ قد تتسبب بعض الاضطرابات»؛ مثل التصلب المتعدد؛ الحثل العضلي ‎muscular dystrophy‏ ومرض
‏5 باركنسون»؛ في ‎jue‏ البلع)؛ التلف العصبي ‎neurological damage‏ (على سبيل المثال؛ التلف العصبي المفاجئ؛ مثل من سكتة ‎stroke‏ أو إصابة بالمخ أو الحبل الشوكي ‎espinal cord‏ تؤثر على قدرة الشخص على البلع)» والرتوج البلعومي ‎-pharyngeal diverticula‏ في بعض التجسيدات؛ يكون لدى المريض اضطرابات عصبية (على سبيل المثال؛ قد تتسبب بعض الاضطرابات؛ ‎Jie‏ التصلب المتعدد؛ الحثل العضلي ومرض باركنسون؛ في عُسر البلع)؛
‏0 التلف العصبي (على سبيل المثال؛ التلف العصبي المفاجئ؛ مثل من سكتة أو إصابة بالمخ أو الحبل الشوكي؛ تؤثر على قدرة الشخص على البلع)؛ والرتوج البلعومي. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في مريض في حاجة إلى العلاج بعُسر البلع (على سبيل المثال» صعوية البلع). تتضمن الطريقة تعريف مريض في حاجة إلى العلاج ‎ad‏ ‏عُسر بلع. تتضمن الطريقة ‎Wad‏ إعطاء المريض كمية فعالة ‎Gade‏ من صيغة سائلة التي تم
‏5 وصفها هنا. في بعض التجسيدات؛ عُسر البلع هو غُسر بلع فموي بلعومي.
كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان في مريض في حاجة إلى العلاج مصاب ‎uty‏ ‏البلع. تتضمن الطريقة تعريف مربض في حاجة إلى العلاج لديه عُسر بلع. تتضمن الطريقة أيضًا تحديد ما إذا كانت تتم المساهمة في السرطان بواسطة تيروسين كيناز. إذا ما تحدد أنه تتم المساهمة في السرطان بواسطة تيروسين كيناز؛ يتم إعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة التي تم وصفها هنا. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان في مريض في حاجة إلى العلاج لديه عُسر بلع. تتضمن الطريقة تعريف مريض في حاجة إلى العلاج لديه عُسر بلع. كما تتضمن الطريقة تعريف السرطان على أنه تتم المساهمة فيه بواسطة تيروسين ‎SS‏ ¢ وإعطاء المريض كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة تم وصفها هنا. في بعض التجسيدات؛ عُسر البلع هو عُسر بلع فموي بلعومي. ويمكن أن ‎Lay‏ عُسر البلع الفموي 0 البلعومي عن السرطان (على سبيل المثال؛ قد تتسبب بعض السرطانات وبعض علاجات السرطان؛ ‎die‏ الإشعاع؛ في صعوية البلع)؛ اضطرابات عصبية (على سبيل المثال؛ قد تتسبب بعض الاضطرابات؛ ‎Jie‏ التصلب المتعدد؛ الحثل العضلي ومرض باركنسون؛ في عُسر البلع)؛ التلف العصبي (على سبيل المثال؛ التلف العصبي المفاجئ؛ ‎die‏ من سكتة أو إصابة بالمخ أو الحبل الشوكي؛ تؤثر على قدرة الشخص على البلع)؛ والرتوج البلعومي. 5 الصورة المتبلرة من المركب ذي الصيغة )1( كما نوقش هنا يمكن تحضير الصيغ السائلة من صورة متبلرة من (5)-17-(5-((ع)-2-(2 5- ‎ho‏ فلورو فينيل)-بيروليدين-1 -يل)-بيرازولو[1 5-مإبيريميدين -3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد (الصيغة 1)؛ ملح ‎die‏ مقبول ‎Blue‏ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات» تكون الصورة المتبلرة هي الصورة المتبلرة (115-1). 0 كما هو موضح في الشكل 1؛ في بعض التجسيدات؛ يمكن تمييز الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ بواسطة نمط حيود أشعة ‎X‏ لها. تم إجراء حيود أشعة 2 في المسحوق على مقياس حيود ‎diffractometer‏ ‏أشعة ‎X‏ دى 5000 05000 مع ‎«CuKal‏ طوله 0.1540562 نانو ‎jie‏ مصدر أنبوب محكم التركيز دقيق ‎fine focus sealed tube‏ من ‎Siemens‏ بواسطة فحص العينات بين 3 و 40 27 ثيتا عند حجم خطوة “0.0200 2- ثيتا وزمن خطوة ثانية واحدة. كانت سرعة المسح ‎scan speed‏ 5 الفعالة “0.0200/ الثانية مع فلطية أداة ‎instrument voltage‏ 40 كيلو فولت وضبط تيار 40
— 6 4 — مللي أمبير ‎٠‏ تم تحليل العينات باستخدام شق انفراج ‎divergence slit‏ مع حجم 2 ملليمر في نمط الانعكاس تحت ظروف التجرية التالية. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة (1115) نمط حيود أشعة ‎(AX‏ المسحوق مع 20 قمة مميزة على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ كما هو مدرج في الجدول 1. الجدول 1. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏الموضع [*2-ثيتا] | العرض الكامل في | تباعد- ‎[Ald‏ الشدة النسبية النصف كحد ]7[ أقصى ‎Full width‏ ‎at half maximum‏ ‎(FWHM)‏ ]2°- ثيتا] 1063 2741 ‎122i [533‏ 1639 1392 1837 1365 19.08 19.60 1979 230.15 35.09 2061 100.00 2147 2471 2201 4.33[ 23.04 301 3397 38.52 2435 10.03 25.58 2648 27.50 817 160 258 10353 0.77 3847 1097
— 7 4 — في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ نمط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق مع 8 ‎pad‏ ‎Bee‏ على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية أكثر من أو تساوي حوالي 5 1 و كما هو مدرج في الجدول 2 الجدول 2. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏الموضع [29-ثيتا] | العرض الكامل في | تباعد- ‎[Ald‏ الشدة النسبية النصف كحد ]7[ أقصى [*2-ثيتا] 1063 27.44 1837 1365 19.08 19.60 20.15 25.09 2061 100.00 2147 2471 23.04 33.01 23.97 38.52
في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ نمط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق مع 5 ‎pad‏ ‎Bee‏ على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية أكثر من أو تساوي حوالي 5) كما هو مدرج في الجدول 3 الجدول 3. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏الموضع [29-ثيتا] | العرض الكامل في | تباعد- ‎[Ald‏ الشدة النصف كحد ]7[ أقصى [*2-ثيتا] 1063 2744 18.37 43.65 2061 100.00 23.04 33.01 2397 38.52
في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ نمط حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق مع 4 قمم مميزة على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية ‎AST‏ من أو تساوي حوالي 730؛ كما هو مدرج في الجدول 4. الجدول 4. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏الموضع ]052°[ | العرض الكامل في | تباعد- ل ‎[Al‏ الشدة النسبية ا ا أقصى [*2-ثيتا]
في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة (1115) نمط حيود أشعة ‎(AX‏ المسحوق يكون إلى حد كبير نفس نمط حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق الموضح في الشكل 1. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود حيود أشعة 36 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 18.4؛ 20.6؛ 23.0 و24.0. في بعض التجسيدات؛ يتم 0 تمييز الصورة المتبلرة (1115) بأن لها قمم حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 10.6 18.4 20.6 23.0 و24.0. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎ob (LHS)‏ لها قمم حيود أشعة #2 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 10.6؛ 18.4 19.1< 20.2 20.6 21.5 23.0؛ و24.0. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎ob (LHS)‏ لها قمم حيود أشعة #2 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 10.6؛ 15.3 5 164 184« 19.1 .09 20.2 20.6 21.5 22.0 23.0 24.0 244 25.6 26.5 27.5 28.2 28.6 30.8 و38.5. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ نمط حيود أشعة 7 في المسحوق يكون إلى حد كبير نفس نمط حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق الموضح في الشكل 8. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المتبلرة (1115) نمط حيود أشعة ‎(AX‏ المسحوق مع 20 قمة 0 مميزة على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ كما هو مدرج في الجدول 5.
— 4 9 —
الجدول 5. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ies] See
29.85 10.76
13.22 15.38
16.46 16.52
48.07 18.50
22.92 19.22
16.05 19.92
30.80 20.26
100.00 20.74
23.78 21.56
15.51 22.16
32.52 23.16
33.89 24.10
12.14 24.50
25.72
10.88 26.50
27.62
11.44 28.32
10.73 28.74
3092
38.60 في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ نمط حيود أشعة 7 في المسحوق مع 8 قمم ‎Bee‏ على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية أكثر من أو
تساوي حوالي 5 1 و كما هو مدرج في الجدول 6.
الجدول 6. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ er
29.85 10.76
48.07 18.50
22.92 19.22
30.80 20.26
100.00 20.74
— 5 0 —
23.78 21.56
32.52 23.16
24.10 33.89 في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ نمط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق مع 5 ‎pad‏ ‏مميزة على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية ‎AST‏ من أو تساوي حوالي 5م كما هو مدرج في الجدول 7
الجدول 7. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏
رمع )2(
29.85 10.76
48.07 18.50
100.00 20.74
32.52 23.16
24.10 33.89 في بعض التجسيدات»؛ يكون للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ نمط حيود ‎X dail‏ في المسحوق مع 4 ‎pad‏ ‎Bee‏ على الأقل (درجات 2 ثيتا + 0.3)؛ التي تشتمل على قمم ذات شدة نسبية أكثر من أو تساوي حوالي 30م كما هو مدرج في الجدول 8
0 الجدول 8. قمم حيود أشعة 6 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏
2) or
48.07 18.50
100.00 20.74
32.52 23.16
24.10 33.89 في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة 72 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 18.5( 20.7 23.2؛ و24.1. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة ‎(FHS) slid)‏ بأن لها قمم حيود أشعة 7 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي
5 10.8< 185< ¢20.7 23.2 و24.1. في بعض التجسيدات»؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏بأن لها ‎pad‏ حيود أشضعة ‎X‏ في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 10.8« 18.5 19.2«
20.3 20.7 21.6 23.2 و24.1. في بعض التجسيدات»؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ ‏بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند حوالي 10.8 154( 16.5 5؛»؛ 19.2 019.9 20.3 20.7 21.6 22.2 232 24.1 24.5 25.7 26.5 27.6 28.3 28.7 30.9 و38.6.
في بعض التجسيدات؛ باعتبار أنماط حيود أشعة 16 في المسحوق المقدمة في الشكلين 1 و8؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة (1115) بأن لها قمم حيود أشعة 2 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) كما هو موضح في الجدول 9. الجدول 9. قمم حيود أشعة 16 في المسحوق للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏
10.76 10.63 10.70 15.38 15.25 15.32 16.52 16.39 16.46 18.50 18.37 18.44 19.22 19.08 19.15 19.92 19.79 19.86 20.26 20.15 2021 20.74 20.61 20.68 21.56 21.47 ]0.09 2152 22.16 22.01 22.09 23.16 23.04 23.10 24.10 23.97 24.04 24.50 24.35 24.43 25.72 25.58 25.65 26.50 26.48 26.49 27.62 27.50 27.56 28.32 28.17 28.25 28.74 28.58 28.66 30.92 30.77 30.85 38.60 38.47 38.54 في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة 72 في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+18.4؛ 0.2220.7؛ 0.2223.1؛ و0.2+24.0. في بعض التجسيدات؛
يتم تمييز الصورة المتبلرة (1115) بأن لها قمم حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.27 0.2+18.4؛ 0.2220.7؛ 0.2423.1 و0.2+24.0. في_بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2+10.7 0.2+184ء 0.2+19.2؛ 0.2220.2» 0.2220.7» 0.2421.5« 0.2+23.1[1 و0.2224.0. في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ بأن لها قمم حيود أشعة ‎X‏ ‏في المسحوق (درجات 2 ثيتا) عند 0.2410.7 0.2+15.3؛ 0.2165 0.24184« 0.22 0.2+19.9» 0.220.2ء 0.2220.7ء £21.5+0.2 0.2222.1» 0.24231« 0.20. 0.2244 0.2+25.6 0.2226.5ء £27.6+0.2 0.24282« 0.2428.7«
.0.2438.550.2430.8
من المفهوم أن قيم 2- ثيتا لأنماط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق للصورة ‎(LHS) lial)‏ قد تختلف بصورة ضئيلة للغاية من أداة لأخرى ‎Waly‏ بالاعتماد على التغيرات في تحضير العينة والتغير من دفعة إلى دفعة؛ وبذلك لا يجب اعتبار القيم المذكورة مطلقة. من المفهوم أن قيم الشدة النسبية للقمم تختلف بالاعتماد على تأثيرات التوجه بحيث تكون قيم الشدة الموضحة في أثر حيود أشعة ‎GX‏ ‏المسحوق المتضمنة هنا موضحة ولا يقصد استخدامها لمقارنة مطلقة. بالتالي؛ من المفهوم أن
5 التعبير ‎Bled‏ إلى حد كبير لنمط حيود أشعة 16 في المسحوق كما هو موضح في الشكل 1 أو الشكل 8" أنه لأغراض المقارنة؛ يوجد 790 على الأقل من القمم الموضحة في الشكل 1 أو الشكل 8. من المفهوم أن مواضع القمة النسبية قد تختلف + 0.3 درجة عن مواضع القمة الموضحة في الشكل 1 أو الشكل 8. من المفهوم أيضًا أنه لأغراض المقارنة يُسمح ببعض قيم شدة القمة عن تلك الموضحة في الشكل 1 والشكل 8.
0 الشكل 2 يوضح نموذج تحليل تفاضلي حراري/وزني حراري متزامن للصورة المتبلرة (1115)؛ ‎lg‏ ‏لأحد التجسيدات. للتحليل تم وزن حوالي 5 مجم من الصورة ‎lia)‏ (1115) إلى وعاء ألومنيوم ‎aluminum‏ مفتوح والتعبئة إلى جهاز تحليل تفاضلي حراري/وزني حراري متزامن وابقاؤه عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تسخين العينة عند معدل 10 درجة مئوية/ الدقيقة من 25 درجة مئوية إلى 300 درجة مئوية وفي هذا الوقت تم تسجيل التغير في وزن العينة إلى جانب أي أحداث
5 حرارية تباينية. تم استخدام النيتروجين ‎Nitrogen‏ باعتباره غاز التطهير ‎purge gas‏ عند معدل تدفق 100 ستتيمتر/ الدقيقة. يوضح نموذج وزني حراري/دى أيه تى ‎DAT‏ للصورة المتبلرة ‎I)‏
‎(HS‏ فقد وزن مبدئي 70.8 بين 27.4 درجة مئوية إلى 182.4 درجة مئوية؛ ‎akg‏ فقد وزن 74.9 في منحنى وزني حراري بين 182.4 درجة ‎Lisi‏ إلى 225.0 درجة مئوية؛ الملحوظ ‎Lad‏ ‏كامتصاص حرارة في ‎aie‏ تحليل تفاضلي حراري. يمكن أن يكون فقط الوزن عبارة عن تفكك المادة. يوضح الشكل 3 نموذج فحص تفاضلي لقياس الحرارة للصورة المتبلرة ‎Gy (LHS)‏ لأحد التجسيدات. تم إجراء تحليل فحص تفاضلي لقياس الحرارة باستخدام مسعر ‎calorimeter‏ فحص تفاضلي ‎Seiko 10506200 differential scanning Seiko DSC6200‏ (مزود بمبرد ‎٠ (cooler‏ ثم وزن حوالي 5 مجم من الصورة المتبلرة (1115) إلى وعاء فحص تفاضلي لقياس الحرارة ألومنيوم وتم إحكام غلقه بصورة غير كتيمة للهواء بغطاء ألومنيوم مثقب ‎pierced aluminum lid‏ بعد ذلك تمت تعبئة وعاء العينة إلى 0506200 ‎Seiko‏ (مزود بمبرد)؛ وتم التبريد؛ والإبقاء عند 25 درجة منوية. حينما يتم الحصول على استجابات تدفق حرارة مستقرة؛ تم تسخين العينة والعينة المرجعية إلى 270 درجة مئوية عند معدل مسح ‎scan rate‏ 10 درجة مثوية/ الدقيقة أثناء مراقبة استجابة ‎sis‏ الحرارة الناتجة. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة ‎(LHS) shia‏ مخطط ‎ln‏ فحص تفاضلي لقياس الحرارة كما هو موضح بصورة كبيرة في الشكل 3. كما هو مستخدم هناء يعني "إلى 5 حد كبير كما هو موضح في الشكل 3" أن درجات حرارة الحدث الماص للحرارة الموضحة في الشكل 3 قد تختلف بنسبة + 5 درجة مئوية. كما هو موضح في الشكل 3( يدل مخطط حرارة فحص تفاضلي لقياس الحرارة للصورة ‎Shia‏ )1 5) على تغير ماص للحرارة صغير في خط البداية بين 122.9 درجة مئوية إلى 152.8 درجة مئوية؛ ثم امتصاص حرارة حاد يناظر صهر الصورة المتبلرة ‎(LHS)‏ عند درجة حرارة بدء صهر 0 190.8 درجة مئوية؛ درجة حرارة قمة صهر 197.9 درجة مئوية وحرارة صهر 2.415 ‎Me‏ واط. يمكن أن ينتج الانتقال التالي لامتصاص حرارة الصهر عن تفكك الصورة ‎lial‏ المصهورة (-1 ‎.(HS‏ ‏يوضح الشكلان ‎U‏ ولب صور قياس مجهري بالضوءٍ المستقطب لصورة متبلرة ‎(FHS)‏ تحت )1( ضوء غير مستقطب و (ب) ضوء مستقطب؛ ‎Uy‏ لبعض التجسيدات. تم تحديد وجود ‎J) AS‏
Olympus BX50 Olympus 83650 ‏باستخدام مجهر مستقطب‎ (birefringence ‏مضاعف‎ 5 -(Motic Images Plus 2.0) ‏وبرامج التقاط صورة‎ Motic ‏مزود بكاميرا‎ «polarizing microscope
تم تسجيل كل الصور باستخدام شيئية ‎X20‏ تبدي الصورة ‎(IHS) slid)‏ انكسار مزدوج عند الفحص تحت الضوء المستقطب بدون إبداء شكل أو متكتلات محددة. يوضح الشكل 5 نموذج تساوي ‎la‏ امتصاص البخار الديناميكي للصورة المتبلرة ‎ly (IHS)‏ لأحد التجسيدات. لقياس امتصاص البخار الديناميكي تم تدوير عينة من الصورة المتبلرة ‎(LHS)‏ ‏5 من خلال ظروف رطوية متغيرة لتحديد الاسترطاب. تم تحليل العينة باستخدام نظام قياس سطحي ‎Surface Measurement System‏ امتصاص البخار_الديناميكي-1 نظام امتصاص بخار ديناميكي. تم وضع حوالي 10 مجم من الصورة المتبلرة (1115) إلى وعاء توازن امتصاص ‎sorption balance pan‏ بخار شبكي ‎mesh vapo‏ والتعبئة إلى توازن امتصاص بخار ديناميكي كجزء من نظام القياس السطحي. تم تجميع البيانات في فواصل دقيقة واحدة. تم استخدام 0 التيتروجين باعتباره الغاز الحامل ‎carrier gas‏ تم تعريض الصورة المتبلرة المجمعة (1115) إلى نموذج صعود من 20- 790 رطوية نسبية ‎(RH) relative humidity‏ بزيادات £10« مع الحفاظ على العينة عند كل خطوة حتى تحقيق وزن مستقر (799.5 إتمام الخطوة). بعد إتمام دورة الامتصاص ‎cycle‏ ©80000» تم تجفيف العينة باستخدام نفس الإجراء ؛» ولكن نزولاً حتى صفر 7 رطوية نسبية وأخيرًا إرجاعها إلى نقطة البدء عند 720 رطوبة نسبية. تم تخطيط تغير الوزن أثناء دورات الامتصاص/الامتزاز ‎cycles‏ 000م:5010000/0680» مما يسمح بتحديد الطبيعة المسترطبة كما هو موضح في الشكل 5 يبدو أن الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ غير مسترطبة. لوحظت زيادة صغيرة في الكتلة بحوالي 71.7 بين 70 7905 رطوية نسبية أثناء دورة الامتصاص. بالإضافة إلى ذلك؛ لوحظ تلاكو بسيط جدًا بين دورات الامتصاص والامتزاز. ويكون نمط حيود أشعة 36 في 0 المسحوق للصورة المتبلرة (1115) بعد تحليل امتصاص البخار الديناميكي (غير موضح) مماثئل لنمط امتصاص البخار الديناميكي حيود أشعة 7 في المسحوق المسبق الخاص به الموضح في الشكل 1 أو الشكل 29 مما يدل على عدم حدوث تغير في الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ أثناء امتصاص البخار الديناميكي. الشكل 6 يوضح نموذج قياس طيفي للأشعة تحت الحمراء للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ للمركب ذي 5 الصيغة ‎Gy J‏ لأحد التجسيدات. تم إجراء القياس الطيفي للأشعة تحت الحمراء على مقياس طيفي ‎WBruker ALPHA P spectrometer Bruker ALPHA P‏ تم وضع مادة كافية من الصورة
المتبلرة ‎(IHS)‏ على مركز طبق المقياس الطيفي مع الحصول على طيف نفاذية ‎transmittance‏ ‎spectrum‏ باستخدام تحليل 4 ستتيمتر ! ؛ زمن مسح خلفية ‎background scan time‏ 16 مسحة زمن مسح عينة 16 مسحة؛ وبيانات تجميع من 4000 ستتيمتر '! إلى 400 ستتيمتر !. تم توضيح طيف أشعة تحت الحمراء الملحوظ للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ في الشكل 6.
يكون للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ عدد من الخصائص التي تجعلها متفوقة بشكل مثير للدهشة على الصورة غير المتبلرة من سلفات هيدروجين (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎cd]‏ 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1- كريوكساميد -1,5 ‎(8)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[‏ ‎.((HS)AM) a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate‏
على سبيل المثال» يكون للصورة المتبلرة ‎(T-HS)‏ خصائص تساهم في قابلية تصنيعها وإنتاج منتج تجاري. كما هو موضح في المثال 8 يكون للصورة المتبرة ‎(LHS)‏ خصائص تدفق أفضل مقارنة بالمكونات الصيدلانية الفعاتلة ‎(API) Active Pharmaceutical Ingredients‏ غير متبلرة سلفات هيدروجين (5)-17-(5-((ع)-2-(2» 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎IT‏ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد كما اتضح بواسطة مؤشر
‎.Hausners Carr's 5‏ على سبيل المثال» تبدي الصورة المتبلرة (1115) قيمة مؤشر ‎SST Carr‏ من 0. في بعض التجسيدات»؛ تبدي الصورة المتبلرة (1-115) نسبة ‎Hausner‏ أقل من 1.35 (على سبيل ‎(JB‏ قيمة بين حوالي 1.26 إلى حوالي 1.34). يمكن أن تتسبب الفوارق في خصائص التدفق في جعل تطور صورة جرعة صلبة عن طريق الفم أكثر صعوية للمكونات الصيدلانية الفعالة غير المتبلرة مقابل المكونات الصيدلانية الفعالة المتبارة.
‏0 كما شهدت ‎spall‏ المتبلرة ‎(LHS)‏ ثبات أفضل في دراسة ثبات معجلة تُجرى في حقيبة بولى ‎Clit)‏ منخفض الكثافة ‎(LDPE) Low-density polyethylene‏ عند 40 درجة مئوية/ 775 رطولة نسبية لمدة خمسة أسابيع. بينما لم تبدي أي من سلفات هيدروجين (5)-11-(5-((8)-2-(2؛ 5- داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد أو الصورة المتبلرة ‎(FHS)‏ تغيرات واضحة في مستويات الشوائب
‏5 الكيميائية خلال مسار الدراسة؛ ولم تكشف الدراسة عن أن الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ ذات خصائص فسيولوجية كيميائية. من ناحية ‎«gal‏ تحول المكونات الصيدلانية الفعالة غير المتبلرة؛ إلى صورة
متبلرة مماثلة بصورة كبيرة للصورة المتبلرة ‎(HS)‏ بواسطة حيود أشعة ‎(BX‏ المسحوق؛ فحص تفاضلي لقياس الحرارة؛ تحليل الجاذبية القياسي الحراري ‎«(TGA) thermal gravimetric analysis‏ كيه أف ‎KF‏ والقياس المجهري الضوئي المستقطب. بالإضافة إلى ذلك؛ تغير المكونات الصيدلانية الفعالة غير المتبلرة إلى مسحوق متكتل ‎agglomerated powder‏ ذي خصائص تدفق منخفض خلال مسار اختبار الثبات. تتسبب تلك التغيرات في الخصائص الفيزيائية للمركب؛ وتتضمن ‎Fi‏ ‏من مسحوق غير متبلر ‎amorphous powder‏ إلى مادة متبلرة ‎crystalline material‏ و أو مسحوق متكتل ذي تدفق منخفض؛ عند التخزين في أن يستحيل ‎Uni‏ تصنيع صورة جرعة صلبة عن طريق الفم لاستخدام مريض بناءً على المركب غير المتبلر ‎compound‏ 2000010105 مع ذلك تتوافق الخصائص الملحوظة للصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ مع تلك المفضلة لمنتج تجاري؛ 0 وتتضمن الحصول على كلا البنية الفيزيائية والكيميائية المستقرة. تكون الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ كما لوحظ ‎lle‏ غير مسترطبة. كما هو مستخدم هناء يشير "غير مسترطب" إلى مركب يبدي أقل من كسب وزن 72 عند 25 درجة ‎Asie‏ و780 رطوية نسبية بعد 4 إلى 48 ساعة (انظرء على سبيل المثال؛ المثال 10). مع ذلك؛ تم اكتشاف أن المركب سلفات هيدروجين (5)-18-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو 5 ]1 75[ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد؛ يتمتع بعد التعرض إلى الرطوية. باعتبار هذه النزعة؛ يتطلب استخدام المركب سلفات هيدروجين (5)-11-(5-((8)-2- )2( 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1 5-] بيريميدين -3- يل)-3- هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد احتياطات واضحة عند التعامل أثناء التخزين والتصنيع لمنع حدوث هذا التغير في الصورة بينما لا تتطلب الصورة المتبلرة ‎(LHS)‏ تلك الاحتياطات أثناء ‎aia 0‏ المكونات الصيدلانية الفعالة. كما أنه من المتوقع نقل هذا الثبات تجاه الرطوية إلى أي منتج جرعة صلبة عن طريق ‎solid oral dosage all‏ تم تحضيره باستخدام الصورة المتبلرة (-1 ‎.(HS‏ ‏قد توفر صورة متبلرة (على سبيل المثال» ‎(FHS‏ نموذج شوائب محسّن مقابل المكونات الصيدلانية الفعالة غير المتبلرة. يمكن أن تكون القدرة على التحكم في نموذج الشوائب هامة لأمان المريض؛ 5 وتطوير عملية تصنيع يمكن تكرارهاء واستيفاء متطلبات الوكالات التنظيمية قبل الاستخدام على
البشر. يمكن العثور على خصائص وصفات إضافية لعديد الأشكال في نشرة طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 943.014/14؛ المتضمن هنا بالإحالة إليه في مجمله. تبدي الصيغ السائلة المقدمة ‎«La‏ وتتضمن ‎2)=2-(R))=5)"N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين-1 ‎ed] slash (dm‏ 5-ه]إبيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد (الصيغة 1)؛ تثبيط بروتين تيروسين كيناز من عائلة تيروسين ‎GUS‏ ويمكن استخدامه في علاج الألم؛ الالتهاب؛ سرطان» وبعض الأمراض المُعدية. تتضمن بعض التجسيدات استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لعلاج اضطرابات وأمراض ‎(Sa‏ علاجها بواسطة تثبيط إنزيمات تيروسين كيناز أ؛ تيروسين كيناز ب و/ أو تيروسين كيناز ج؛ مثل ‎Alls‏ يساهم فيها تيروسين كيناز أ تيروسين كيناز ب و/ أو تيروسين كيناز ج؛ مثل واحد 0 أو أكثر من الحالات التي تم وصفها هناء تتضمن سرطان مرتبط بتيروسين كيناز. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تكون الصيغ السائلة مفيدة في علاج الألم؛ وتتضمن الألم المزمن والحاد. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تكون الصيغ السائلة مفيدة في علاج عدة أنواع من الألم تتضمن الألم الالتهابي؛ ألم الاعتلال العصبي؛ الألم ‎cabal‏ والألم المرتبط بالسرطان؛ الجراحة وشروخ العظام. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تكون الصيغ السائلة مفيدة لعلاج الالتهاب؛ أمراض التنكس 5 العصبي النشطة والمزمنة وبعض الأمراض المُعدية. ‎(Ko‏ توضيح قدرة مركب له الصيغة (1)» صورة ملح مقبولة ‎cain Waa‏ أو الصورة المتبلرة ‎I)‏ ‎(HS‏ للعمل كمثبطات تيروسين كيناز أ؛ تيروسين كيناز ب و/ أو تيروسين كيناز ج بواسطة التجارب التي تم وصفها في المثالين أ وب كما تم الكشف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 3 الصادر في 20 أغسطس» 2013 التي تم تضمينها هنا بالإحالة إليها. 0 في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مريض تم تشخيص إصابته بسرطان مرتبط بتيروسين ‎JUS‏ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة مقدمة هنا. تقوم عائلة مستقبلات الغذاء العصبي تيروسين ‎GS‏ تيروسين كيناز أ تيروسين كيناز ب؛ وتيروسين كيناز ج (المرمزة بواسطة جينات تيروسين كيناز عصبى 1؛ تيروسين كيناز عصبى 2؛ وتيروسين كيناز عصبى 3؛ على الترتيب) والمركبات الترابطية للغذاء العصبي ‎neurotrophin‏ ‎ligands 5‏ لها بتنظيم النموء التمايز ويقاء الخلايا العصبية ‎neurons‏ حية. تم وصف خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو
— 5 8 —
مستواه؛ ‎Jie‏ الإزفاءات ‎translocations‏ التي تساهم في نطاق تيروسين ‎SUS‏ عصبى ‎OLS‏ ‏الطفرات التي تساهم في موضع ربط المركب الترابطي تيروسين ‎OLS‏ تكبيرات جين تيروسين كيناز ‎uae‏ متغيرات الجدل تيروسين ‎BS‏ حمض نووى ريبوزىقى مرسل ‎«((mRNA) messenger Ribonucleic acid‏ وإرسال إشارات تيروسين كيناز الإفراز الذاتي/ نظير الصماوي في عدد متنوع من أنواع الورم وقد يساهم في تكوين الأورام ‎-tumorigenesis‏ في الأونة الأخيرة تم وصف التحامات تيروسين كيناز عصبى 1 في مجموعة فرعية من مرضى سرطان الرئة السرطانة الغديةة ‎adenocarcinoma lung cancer patients?‏ تكون الإزفاءات في تيروسين كيناز عصبى 1؛ تيروسين كيناز عصبى 2؛ و تيروسين كيناز عصبى 3 التي تؤدي إلى إنتاج بروتينات التحام ‎fusion proteins‏ تيروسين ‎of SS‏ تيروسين كيناز ‎en‏ و تيروسين كيناز ج نشطة ‎Gangs‏ ‏0 مولدة للأورام وتنتشر في نطاق واسع من أنواع ‎cash)‏ وتتضمن الكارسينوما الغدية بالرئة ‎lung‏
‎adenocarcinoma‏ الدرقية»؛ سرطان الرأس والعنق» الأرومة الدبقية ‎glioblastoma‏ وغيرها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎Sls‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ فرط التعبير ‎Shell‏ عن تيروسين كيناز أ تيروسين كيناز ب» أو تيروسين ‎SUS‏ ج النمط غير المعالج (على سبيل المثال؛ مما يؤدي إلى 5 تشيط إفراز ذاتي). في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز ‎(rae‏ ‏بروتين تيروسين كيناز. أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ فرط التعبير الوراثي؛ تنشيط تكبير أو تطفير في ‎ein‏ كروموسومي ‎chromosomal segment‏ يشتمل على جين تيروسين كيناز عصبى ‎od‏ تيروسين كيناز عصبى 2؛ تيروسين كيناز عصبى 3؛ أو ‎ga‏ منه. في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كينازء أو التعبير 0 الوراثي عنه أو ‎abla‏ أو مستواه؛ واحد أو أكثر من إزفاء أو انقلاب كروموسوم يؤدي إلى التحامات جين تيروسين كيناز عصبى 1؛ تيروسين كيناز عصبى 2؛ تيروسين كيناز عصبى 3؛ على الترتيب. في بعض التجسيدات؛ يكون خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كينازء أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ نتيجة الإزفاء الجيني ‎genetic‏ ‎translocations‏ الذي يكون البروتين الذي تم التعبير عنه فيه هو بروتين التحام يحتوي على 5 وحدات بنائية من بروتين غير شريك تيروسين كيناز أ وتيروسين كيناز أ؛ وبروتين غير شريك تيروسين كيناز ب وتيروسين كيناز ب؛ أو بروتينات غير شريكة تيروسين كيناز ج وتيروسين
كيناز ج؛ وتتضمن حد ‎(al‏ من نطاق تيروسين كيناز أ؛ أو تيروسين كيناز ب؛ أو تيروسين كيناز ج كيناز الوظيفي؛ على الترتيب. في بعض التجسيدات؛ يكون بروتين التحام تيروسين كيناز أ هو واحد من بروتينات التحام تيروسين كيناز أ الموضحة في الجدول 10؛ حيث: الجدول 10. أمثلة بروتينات تيروسين كيناز أ وسرطانات بروتين التحام ‏ | شربك التحام غير تيروسين | تيروسين كيناز توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات ذات صلة ‎TP53-TrkA"!‏ بروتين ورم بى 53 ‎Lal all | PS3‏ شبيه سبيتز ‎«Spitzoid Melanoma Tumor Protein P53‏ أورام سبيتز ‎Spitz tumors‏ ‎Lamin A/C LMNA-Trka‏ الورم ‎dnd AD‏ سبيتزء أورام سبيتزء الساركومة غير المتمايزة | ‎Undifferentiated‏ ‎Sarcoma‏ ساركومة النسيج الأملس ‎Soft Tissue Sarcoma‏ لدى البالغين (على سبيل ‎Jad‏ ساركومة. النسيج الأملس الانتشارية إلى الرئة)؛ الساركومة . الليفية بالنسيج الأملس 118526 ‎Soft‏ ‎«Fibrosarcoma‏ ساركومة الخلية المغزلية" ‎Spindle Cell‏ ‎«Sarcoma®‏ ساركومة._ ليفية طفلية خلقية ‎Congenital‏ ‎{Infantile ~~ Fibrosarcoma‏
بروتين التحام ‏ | شربك التحام غير تيروسين | تيروسين كيناز توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات ذات صلة ساركومة . ‎and‏ ورم الخلايا ‎dan)‏ العرقي الدموي بالأطفال ] ‎Pediatric‏ ‎haemangiopericytoma-like‏ ‎sarcoma’‏ سرطان القولون والمستقيم» ‎Colorectal‏ ‎Cancer®‏ ‎of | CD74-THKA®‏ اتش سى ‎MHC‏ سلسلة | ‎la‏ الرئة _ ‎AAU‏ غير غير متغيرة من 458 11 الصغيرة ‎Non-Small Cell‏ ‎(NSCLC) Lung Cancer‏ الكارسينوما الغدية بالرثة ‎Lung‏ ‎adenocarcimona‏ ‎os . . . . . TFG-TrkA‏ > سات جين ملتحم ‎ge‏ تيروسين كارسينوما درقية خليمية كيناز ‎Papillary Thyroid‏ ‎¢(PTC) Carcinoma‏ ورم ليفي موحد بالنسيج الأملس 508 ‎Tissue Solitary Fibrous‏ ‎Tumor‏ ‎TPM3-Trka”‏ |ترويومايوسين 3 | سرطان الرئة؛ كارسينوما درقية ‎Tropomyosin 3‏ خليمية» اللوكيميا النخاعية الحادة ‎Acute Myeloid‏ ‎«(AML) Leukemia‏ ساركوماء أورام دبقية بالأطفال ‎Pediatric Gliomas‏ سرطان القولون والمستقيم ‎Colorectal‏
— 1 6 — بروتين ‎bpd alaall‏ التحام غير تيروسين | تيروسين ‎JUS‏ توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات ‎(CRC) Cancer‏ ورم شفاني بالنسيج الأملس ‎Soft Tissue‏ ‎«Schwannoma‏ أورام الخلية الميلانينية سبيتزة ‎Spitzoid‏ ‎melanocytic tumors’‏ ‎Neurofascin | NFASC-TrkA*‏ ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال ‎Gliobastoma‏ ‎multiforme‏ (6811)؛ ورم أرومي دبقي ‎Glioblastoma‏ ‏4 7 عِ ‎Brevican | BCAN-TrkA‏ ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال ,5 فا 1-1 مايوسين فوسفاتاز ‎Rho‏ سرطان الرئة ٍ للخلية غير بروتين متفاعل ‎Myosin‏ الصغيرة كارسيتوما غدية ‎Phosphatase Rho‏ بالرئة ‎Interacting Protein‏ أو بروتين متفاعل ‎Rho 3 Rho‏ ‎Interacting Protein 3‏ ‎isl . TPR-TrkA‏ معزز تم إزفاؤها كار يذ ما درقية 2 ل ية ‘ ‎TRK-T1 )‏ و : را 5 ‎Translocated | Promoter‏ سرطان القولون وال يمه ‎(yiig yn «Region 3(TRK-T2‏ سلة ‎digger‏ ‎«Colorectal Cancer | ©‏ سرطان ‎Nuclear Basket Protein‏ الرئة للخلية غير الصغيرة 6 ‎RFWD2-TrkA‏ نطاق الب و دبليو دى | سرطان ب صماوي ‎WD‏ المتكرر 2 بالخلية الكبيرة ‎Large Cell‏ ‎¢tNeuroendrocine | Cancer‏
— 2 6 — بروتين ‎bpd alaall‏ التحام غير تيروسين | تيروسين ‎JUS‏ توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات ‎al Gla‏ للخلية غير الصغيرة اف عامل تنظيم إنترفيرون 2 | السرطان الدرقي ‎Thyroid‏ ‎TrkA‏ 7 ‎ ¢Cancer Interferon Regulatory‏ كارسينوما ‏ 5330 ‎Factor 2‏ بروتين ربط 2 الدرقية ‎Thyroid Gland‏ ‎Binding Protein 2‏ ‎Carcinoma‏ ‎Sequestosome SQSTM1-‏ 1 السرطان الدرقى | ‎Thyroid‏ ‎i TrkA’‏ ‎Je) Cancer‏ سبيل المثال؛ السرطان الدرقى الخليمى ( ‘ كارسيتوما الغدة الدرقية؛ ساركومة ليفية بالنسيج الأملس ‎«Soft TissueFibrosarcoma‏ سرطان_ الرئة_بالخلية ‏ غير الصغيرة" 7 ِ ه16 551012 | ‎ign‏ ربط حمض نووري | السرطان_الدرقي (على سبيل رببوزي منقوص الأكسجين | ‎JER‏ السرطان. الدرقي ‎Deoxyribonucleic acid‏ | إن 1 كارسينوما الغدة . ‏أحادى الجديلة2‎ (DNA) ‏الدرقية‎ , ‏سرطانة ا لأوعية أل : اوية‎ RAB ] ِ Fa ‏شبيه بروتين‎ RABGAPIL-
TrkA
Intrahepatic ‏الكبد‎ dada 1 — GTPase (ICC) Cholangicarcinoma ‏سرس إطار قراءة مفتوح 8| سرطان _ الرئة للخلية غير‎
TrkA® للكروموسوم 18 الصغيرة
— 3 6 — بروتين ‎bpd alaall‏ التحام غير تيروسين | تيروسين ‎JUS‏ توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات 9 ‎RNF213-TrkA‏ بروتين اليد 213 ‎Ring‏ سرطان الرئة اليه لية غير ‎all Finger Protein 213‏ 51 ‎TBCID22A-‏ عائلة نطاق تى بى سى 1 | سرطان_ الرئة للخلية غير ‎TrkA‏ ‎(TBC)‏ العضو 22 الصغيرة “20082 |إطار قراءة مفتوح 112 | ‎gla‏ الرئة_ للخلية ‏ غير ‎TrkA‏ ‏الكروموسوم 20 الصغيرة 9 0808-1608 | تحتوي على الوحدة التكرارية | ‎Slap‏ الرئة للخلية ‏ غير إى جى أف ‎EGF‏ شبيهة | الصغيرة العقدة/ دلتا 2801012 | عامل تبادل نوكليوتيد جوانين | ورم أرومي دبقي ‎TrkA"‏ ب ‎Rho Guanine 2 Rho‏ ‎Nucleotide Exchange‏ ‎Factor 2‏ ‎HTOP-‏ . ا : . ‎C‏ هدف كروماتين ‎Chromatin‏ أ دب ل كرو ورم أرومي دبقي لبى آر أم تى 1 ‎PRMT1‏ ‏3 ‎PLEKHAG6-‏ العضو 6 من عائلة تحتوى ‎TrkA‏ , على نطاق تجانس بليكسترين ‎Pleckstrin‏ ‎PEARI1-TrkA‏ تقبل تكتل بطاني للصفائح ‎Platelet Endothelial 1‏ ‎Aggregation Receptor 1‏ ‎39S Ribosomal 124‏ ‎Protein 4‏ المتقدري ‎Mitochondrial‏
— 4 6 — بروتين ‎bpd alaall‏ التحام غير تيروسين | تيروسين ‎JUS‏ توضيحي غير كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات ‎MDM4-TrkA‏ | ززم البشرى ‎al‏ ‏مضاعف القوة 4 ‎LRRC71-TrkA‏ يحتوي على وحدة تكراري غنية بلبوسين 71 ‎Leucine‏ ‎Rich Repeat‏ ‎ae GRIPAPI1-‏ 71 بروتين مرتبط بجى ‎Ol‏ أى ‎TrkA‏ حي بى 1 ‎GRIPI‏ 1 ‎EPS15-TrkA‏ ركيزة م ) عامل نمو البشرة 15 ‎Epidermal‏ ‎Growth Factor Receptor‏ ‎Substrate 15‏ ‎DYNC2HI-‏ داينين ‎(Dynein‏ سيتوبلازمى | ساركوما ‎TrkAP‏ = ‎«Cytoplasmic 2 2‏ سلسلة ثقيلة 1 ‎CEL-TrkA‏ كريوكسيل | إستر ‏ ليباز | عينة | كارسينوما ‏ غدية ‎Carboxyl Ester Lipase‏ بالبنكرياس ‎Pancreatic D‏ ‎adenocarcinoma sample”‏ ‎B‏ ‎CPHB2-TIRA‏ | مستقبل إى بى اتش ‎EPH‏ | ورم دبقي منخفض الدرجة ‎Lower Grade Glioma B2‏ 0 ه10 10 .عامل نمو | تحويلي | السرطان الدرقي الخُليمر ‎Transforming Growth‏ ‎Factor‏ ‎i ELL1-TrkAF‏ ع ~ . 7 ‎ERT‏ ‎N ِ‏ | بروتين سيتوبلازمي | سرطان الرئة للخلية غير ‎sual | Cytoplasmic Protein‏ يحتوي على عامل نمو بشرة ‎Epidermal Growth Factor‏
— 6 5 — ‏توضيحي غير‎ JUS ‏التحام غير تيروسين | تيروسين‎ bpd alaall ‏بروتين‎ ‏كيناز أ حصري ومرادفات لسرطانات‎ 0 [eessessemy) 00
F
‏الرئة_ للخلية . غير‎ Gla | did Rll (S| EPRATRA ‏الصغيرة‎ | Receptor 4 ‏تيروسين كيناز‎
Tyrosine Kinase Ligand 4 ‏بروتين‎ / EPH ‏ب‎ agi
Ephrin-A4 ‏إيفرين حم‎
Protein ‏(كادهيرين | سرطان الرئة للخلية غير‎ Catenin ‏كاتينين‎ CTNND2-
TrkA ‏-بروتين ذي | الصغيرة‎ 0200 2 ‏صلة)؛ دلتا‎ ‏غير‎ Al ‏ما سرطان الرئة‎ Flay Al ‏ا عامل‎ ‏الصغيرة‎ Transcription Elongation
BIN (SI) Factor A ‏والنطاق المركزي‎
A Créancier et al., Cancer Lett. 365(1):107-111, 2015. .0315657/2015 ‏طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ 5,08 .0283132/2015 ‏نشرة طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ©
D Egren et al., Cancer Res. 75(15 Supplement): 4793, 2015. :0073036/2015 ‏“نشرة طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ 5 .112015184443 ‏نشرة طلب براءة الاختراع الدولية‎ ” © Haller et al., The Journal of pathology 238.5 (2016): 700-710. 1 Wong et al., J Natl Cancer Inst 2016;108: djv307.
I'Haller et al., J. Pathol. 238(5): 700-10. ‏ا‎ Wau et al., Mod Pathol. 2016 Apr;29(4):359-69. 0
K Konicek et al., Cancer research, Vol. 76, No. 14, Supp. Supplement. Abstract
Number: 2647; 107 Annual Meeting of the American Association for Cancer
Research, AACR 2016. New Orleans, LA; 16-20 Apr 2016.
‎L Drilon et al., Cancer research, Vol. 76, No. 14, Supp.
Supplement.
Abstract Number:‏ ‎CT007; 107" Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,‏ ‎AACR 2016. New Orleans, LA; 16-20 Apr 2016.‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏5 أو التعبير الوراثي ‎aie‏ أو نشاطه؛ أو مستواه؛ واحدة أو أكثر من الحذوفات؛ الإدخالات؛ أو ‎Sih‏ ‏(طفرات) عند نقطة ما في بروتين تيروسين كيناز أ. في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎US‏ أو التعبير ‎hell‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ حذف واحد أو أكثر من الوحدات البنائية من بروتين تيروسين كيناز ‎of‏ مما يؤدي إلى النشاط التكويني لنطاق تيروسين كيناز أ. في بعض التجسيدات؛ يتضمن الحذف حذف الأحماض 0 الأمينية ‎amino acids‏ 377-303 في الصورة المتماثلة 2 تيروسين كيناز أ. في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه» طفرة عند نقطة ما واحدة على الأقل في جين تيروسين كيناز عصبى 1 يؤدي إلى إنتاج بروتين تيروسين كيناز أ الذي به واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني مقارنة ببروتين تيروسين ‎TUS‏ من النمط غير المعالّج ‎hil)‏ على سبيل المثال؛ الطفرات عند نقطة ما المدرجة في الجدول 11). يكون بولي ببتيد تيروسين كيناز أ من النمط غير المعالّج هو متوالية رقم: 1؛ ويكون بولي ببتيد تيروسين كيناز ب من النمط غير ‎allel‏ التوضيحي هو متوالية رقم: 2 ويكون بولي ببتيد تيروسين كيناز ج توضيحي هو متوالية رقم : 3. الجدول 11. تنشيط طفرات نقطة تيروسين كيناز ‎AT‏ ‏طفرة عند نقطة ما | التفسير المنطقي صورة ‎dike‏ توضيحية نا ‎Sez‏ ‏معروفة) ‎www ww‏ ‎AIOE‏ بالقرب من موضع ربط عامل | متوالية تيروسين كيناز أ النمو العصبي المرجعية ‎ATT‏ بالقرب من موضع ربط عامل | متوالية تيروسين كيناز أ النمو العصبي المرجعية
طفرة عند نقطة ما | التفسير المنطقي صورة متماثلة توضيحية توجد بها طفرة (إن كانت 90و . ‎١‏ بالقرب من موضع ربط عامل | غير معروف ‎R324W‏ النمو العصبى 714204» بالقرب ‎oe‏ الغشاء | متوالية تيروسين كيناز أ ‎Membrane‏ المرجعية 440عأو . ‎١‏ بالقرب من الغشاء متوالية تيروسين كيناز أ ‎R444W‏ المرجعية ‎Pall) SIG517R‏ متوالية تيروسين كيناز أ 05117 المرجعية م تنشيط ‎Adie‏ تيروسين كيناز أ المرجعية ‎E‏ . . . ب متوالية تيروسين كيناز أ المرجعية ‎i - E‏ 59 متوالية تيروسين كيناز أ المرجعية أو . النطاق الحفزي ‎Catalytic‏ | متوالية تيروسين كيناز أ ‎Domain G667CP‏ المرجعية ‎F598LF‏ : : الس ل ‎eee‏ ‎S| SR64W‏ يقوم أرجينين ‎Arginine‏ | متوالية ‏ تيروسين كيناز أ 09م بتثبيت التوافق الذي تم تثبيطه | المرجعية ‎dala R682S‏ التنشيط | ‎Activation‏ | متوالية تيروسين كيناز أ ‎Loop‏ المرجعية
— 8 6 — طفرة عند نقطة ما | التفسير ‎abil‏ صورة متماثئلة توضيحية توجد بها طفرة (إن كانت 0880" حلقة التنشيط متوالية تيروسين كيناز أ المرجعية ‎R702C‏ مكشوف؛ 8 يشكل_دايمر ‎Allie]‏ تيروسين كيناز أ مرتبط بداي سلفيد ‎disulfide‏ | المرجعية ‎linked dimer‏ من واجهة إلى أخرى 0 ‎ NP_001012331.1° QO27X‏ ¢ ‎Q597X°,‏ ‎NP_001007793.1" 06331‏ ‘ ومتوالية تيروسين كيناز أ المرجعية؛ على الترتيب ‎A‏ تكون متوالية تيروسين كيناز أ المرجعية هي ‎P04629.4‏ :10010:0068/5:148-0:01؛ ويمكن أن تكون موجودة على ‎URL:‏ ‎www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402?report=genbank&log$=protalign&blast_rank‏ ‎=0&RID=0‏ (متوالية رقم. 1( ‎B Zhang et al., Blood 124(21):1682, 2014. Mutation found in T-cell prolymphocytic 5‏ ‎leukemia.‏ ‎Park et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.S.A. 112(40):12492-12497, 2015. Mutation found‏ © ‎in colorectal cancer.‏ ‎D Russo et al., Cancer Discov.
Jan;6(1):36-44, 2016.‏ ‎E PCT Application No. 117020161961411 10‏ ‎F‏ ‎www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/56118210?report=genbank&log$=protalign&blast_rank‏ ‎=3&RID=0‏ ‎www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/59889558‏ © في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ تغير جدل في تيروسين كيناز أ حمض نووى ريبوزى مرسل مما يؤدي إلى بروتين تم التعبير عنه ‎Why‏ وهو متغير مجدول بديل لتيروسين ‎DLS‏
أ به وحدة بنائية واحدة على الأقل محذوفة (مقارنة ببروتين تيروسين كيناز أ من النوع غير ‎(lad)‏ مما يؤدي إلى نشاط تكويني لنطاق تيروسين كيناز أ. في بعض التجسيدات؛ يكون للصورة المجدولة البديلة من تيروسين كيناز أ ذات نشاط تكويني حذوفات لإكسونات ‎exons‏ 8 9؛ و11 مما يؤدي إلى بروتين تم التعبير عنه ‎Uy‏ به نقص في الوحدات البنائية 284-192 و398-393 بالنسبة للصورة المتماثلة تيروسين كيناز أ 2 حذف إكسون ‎exon‏ 10 في تيروسين كيناز أ؛ أو حذف في جين تيروسين كيناز عصبى 1 يرمز بروتين تيروسين كيناز أ مع حذف 75 حمض أميني في النطاق عبر الغاء )2000 ,20:8655-8666 ‎(Reuther ct al., Mol.
Cell Biol.‏ تتضمن السرطانات التي تم تعريف أن بها خلل تنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎SUS‏ أو التعبير ‎die hgh‏ أو نشاطه؛ أو مستواه؛ ‎hail)‏ المراجع الموضحة هنا وأيضًا 0 المواقع ‎www.cancer.gov‏ و ع171177.0600.018): )( تتضمن السرطانات التي يتضمن فيها خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز؛ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ واحدة أو أكثر من إزفاء أو انقلاب الكروموسوم مما يؤدي إلى بروتينات التحام تيروسين كيناز أ على سبيل المثال: سرطان الرئة للخلية | العلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ (على سبيل المثال» علاج غير الصغيرة اليوديد المشع ‎glad) radioiodide therapy‏ بشعاع خارجي ‎cexternal-beam radiation Non-Small Cell‏ أو علاج راديوم 223 ‎radium‏ ‎Lung Cancer’‏ ‎therapy‏ 223(« علاجات كيميائية ‎chemotherapeutics‏ ‏كعوامل أحادية (على سبيل المثال؛ أفاتينيب ‎gh‏ ماليات ‎ cafatinib dimaleate‏ بيقاسيزوماب ‎<bevacizumab‏ ‏كاريويلاتين ‎ ccarboplatin‏ سيتوكسيماب ‎cetuximab‏ ‏سيسبلاتين ‎«cisplatin‏ كريزوتينيب ‎ccrizotinib‏ إيرلوتينيب ‎cerlotinib‏ جيفتينيب ‎¢gefitinib‏ جيمسيتابين ‎«gemcitabine‏ ‏ميثوتربكسات ‎methotrexate‏ باكليتاكسيل ‎cpaclitaxel‏ أو بيميتريكسيد ‎(pemetrexed‏ أو توليفات (على سبيل المثال؛
كاريويلاتين - باكليتاكسيل ‎«carboplatin-paclitaxel‏ ‏جيمسيتابين - باكليتاكسيل | ‎«gemcitabine-paclitaxel‏ أو العلاج الإشعاعي) الكارسينوما الدرقية | العلاجات الإشعاعية ‎Je) Radiotherapies‏ سبيل المثال؛ الحليمية*! علاج اليوديد المشع أو إشعاع بشعاع خارجي) وعلاجات ‎Papillary‏ كيميائية ‎de)‏ سبيل المثال»؛ سورافينيب طتدتقمته؟؛ ‎Thyroid‏ ‏“لمم مسنم سونيتينيب ‎¢sunitinib‏ أو بازويانيب ‎(pazopanib‏ ‎al‏ الأرومي | علاجات كيميائية. ‎Jo)‏ سبيل ‎JB‏ بيقاسيزوماب النخاعي | متعدد | ‎cbevacizumab‏ إيفيرولايمس ‎ ceverolimus‏ لوموستين الأشكال”ا 10008076 أو تيمو زولوميد ‎(temozolomide‏ ‎Glioblastoma‏ ‎Multiforme!s‏ ‏كارسينوما القولون | علاجات كيميائية كعوامل أحادية (على سبيل المثال؛ والمستقيم"' أفليبيرسيبت . ‎caflibercept‏ بيفاسيزوماب؛ كابيسيتابين ‎ ccapecitabine Colorectal‏ سيتوكسيماب ‎cetuximab‏ فلوروبنوراسيل ‎Carcinoma'¢‏ ; ‎fluorouracil‏ إيربنوتيكان ‎irinotecan‏ ليوكوفورين ‎leucovorin‏ أوكساليبلاتين ‎ coxaliplatin‏ بانيتموموماب ‎¢panitumumab‏ أو ريجورافينيب ‎(regorafenib‏ أو توليفات ‎Jil Jun le)‏ فولفوكس ‎folfox‏ فولفيري ‎folfiri‏ ‏كابوكس ‎ ccapox‏ فولفيري - بيفاسيزوماب ‎folfiri-‏ ‎bevacizumab‏ فولفيري ‏ سيتوكسيماب ‎«folfiri-cetuximab‏ ‏أو ‎(xelox (Sob)‏ ‎al‏ الميلانيني”' | ‎clade‏ كيميائية . (على ‎JB din‏ ألديسليوكين ‎caldesleukin Melanoma‏ دابرافيتيب | ‎cdabrafenib‏ داكاريازين
— 1 7 — ‎or‏ ‎dinterferon alfa-2b 2b— ll Og) cdacarbazine‏ إيبيليموماب | ‎ cipilimumab‏ عع«إنترفيرون ألفا ‎2b—‏ ‎cpeginterferon alfa-2b‏ تراميتينيب ‎(trametinib‏ أو قيمورافينيب ‎(vemurafenib‏ ‏(ب) تتضمن السرطانات التي يتضمن فيها خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز ¢ أو التعبير ‎hs!‏ عنه أو نشاطك أو مستواه؛ واحدة أو أكثر من الحذوفات ¢ الإدخالات؛ أو الطفرات فى بروتين تيروسين كيناز أ على سبيل المثال: ‎or‏ ‏اللوكيميا النخاعية | علاجات كيميائية كعوامل أحادية (على سبيل المثال؛ ثالث الحادة ‎BT‏ أكسيد الزرنيخ ‎carsenic trioxide‏ سايكلو فوسفاميد ‎tol . NR . Acute Myeloid‏ . ‎cyclophosphamide‏ سيتارابين ‎ccytarabine‏ داونوروييسين ‎leukemia!” 18‏ : ‎daunorubicin‏ دوكسوروبيسين ‎«doxorubicin‏ أو فينكربستين ‎(vincristine‏ أو توليفات (على سبيل المثال؛ أيه دتى إى ‎(ADE‏ ‏كارسينوما عصبية العلاج ‎J‏ لإشعاعى (على سبيل المثال؛ علاج اليوديد المشع؛ صماوية بالخلية | إشعاع بشعاع خارجي؛ أو علاج راديوم 223) و/ أو ‎Large Usa‏ | علاجات كيميائية (على ‏ سبيل ‎(Jad‏ سيسبلاتين؛ ‎Cell‏ كاربوبلاتين» أو إيتويوسيد ‎(etoposide‏ ‎or Neuroendocrine‏ ’ ‎Carcinoma”‏ ‏ورم أرومي | علاجات كيميائية ‎dow Jo)‏ المثال؛ سايكلو فوسفاميد؛ ‎LaF 20‏ ا عصبي دوكسوروبيسين؛ أو فينكريستين) ‎Neuroblastoma®”‏ ‏5
(ج) تتضمن السرطانات التي يتضمن فيها خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز؛ أو التعبير الوراثي ‎aie‏ أو نشاطه؛ أو مستواه؛ يتضمن فرط التعبير الوراثي عن تيروسين كيناز أ من النمط غير المعالج (تنشيط الإفراز الذاتي ‎«(autocrine activation‏ على سبيل المثال: كارسينوما العلاج الإشعاعي (على سبيل ‎(JB‏ علاج راديوم 223) أو البروستاتا!2 22 علاجات كيميائية (على سبيل المثال أبيراتيرون ‎cabiraterone‏ ‏كابازيتاكسيل ‎ccabazitaxel‏ ديجاربليكس #تلعتميعل؛ دينوسوماب | ‎ ¢denosumab‏ دوسيتاكسيل ‎«docetaxel‏ ‏إينزالوتاميد ‎lg yg cenzalutamide‏ عل1600101:0» بريدنيسون 076001806 أو سيبيوليوسيل--1 ‎(sipuleucel-T‏ ‏عصبي * دوكسوروبيسين؛ أو فينكريستين) ‎Neuroblastoma?‏ ‎Le gin IS‏ علاجات كيميائية كعوامل أحادية (على سبيل المثال؛ البنكرياس** ‎ccansighyl‏ فلورويوراسيل؛ جيمسيتابين» أو ميتومايسين © ‎(mitomycin © | Pancreatic‏ أو توليفات (على سبيل المثال؛ جيمسيتابين- ‎Carcinoma‏ ٍِ أوكساليبلاتين ‎(gemcitabine-oxaliplatin‏ ‏الورم الميلانيني”” | علاجات كيميائية . (على ‎dae‏ المثالء آلديسليوكين؛ ‎Melanoma®‏ إدابرافينيب» داكاريازين» إنترفيرون ألفا -20؛ إيبيليموماب؛ ع مإنترفيرون ألفا ‎2b=‏ تراميتينيب؛ أو فيمورافينيب) كارسينوما الخلية | العلاج الإشعاعي و/ أو علاجات كيميائية ‎ole)‏ سبيل الحرشفية المثال» بليومايسين ‎bleomycin‏ سيتوكسيماب؛ سيسبلاتين» ‎Squamous Cell‏ دوسيتاكسيل؛ فلوروبوراسيل؛ أو ميثوتريكسات) ‎Carcinoma‏ ‏بالرأس ‎gully‏ 2
— 3 7 — ‎or‏ ‏كارسينوما معدية” | علاجات كيميائية (على ‏ سبيل ‎Jud)‏ دوسيتاكسيل؛ ‎Gastric‏ : دوكسوروبيسين» فلورويوراسيل» ميتومايسين ‏ © أو ‎Carcinoma‏ ‏تراستوزوماب ‎(trastuzumab‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏أو التعبير ‎Shell‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ إزفاء يؤدي إلى التعبير ‎Shall‏ عن بروتين التحام تيروسين كيناز ب؛ على سبيل المثال؛ واحد من بروتينات التحام تيروسين كيناز ب الموضحة في الجدول 12. الجدول 12. أمثلة بروتينات التحام تيروسين كيناز ب وسرطانات بروتين التحام ‎dal‏ التحام غير تيروسين | أمثلة تيروسين كيناز غير كيناز ب الحصرية ومرادفات السرطانات ذات الصلة ل عضو عائلة أن أيه سى ‎em‏ | ورم نجمي شعري الخلايا 1 ‎NACC‏ 2 نطاق بى إى أن ‎Pilocytic Astrocytoma‏ ‎BEN‏ و بى تى بى 313 (بى أوه زد ‎(POZ‏ ‏10 ِ 68 كيو كيه )5( ‎QKI‏ يحتوي | ورم نجمي شعري الخلايا على نطاق كيه اتش ‎KH‏ ‏ربط أو حمض نووى ريبوزى ‎(RNA) Ribonucleic acid‏ 7 £ ‎AFAPI1-TrkB‏ بروتين مرتبط بشعيرة أكتين 1 ورم دبقي نخفض الدرجة؛ في ‎Actin Filament Associated‏ | الرحه (خلايا ‎Ba/F3‏ ‎Protein 1‏ ’ ّ ‎i X Baa‏ ‎F(A‏ ورم نجمي شعري الخلايا مع فقد التمايز الخلوي
— 7 4 — mm 1 £ ‏ع‎ 7 ‏وحدة | كارسينوما الخلية الحرشفية‎ PAN3 3 ‏بى أيه أن‎ |. 6-8 ‏بالرأس والعنق‎ | (A) ‏فرعية ريبونكلياز عديد‎
Poly(A) Specific ‏نوعي‎ ‎Ribonuclease Subunit ; wiv. ou SQSTMI1- ‏ورم دبقى منخفض الدرجة‎ 1 Sequestosome ‏م اي‎ TrkB’ ‏يحتوي على باعث تراي | كارسينوما غدية بالرئة‎ TRIM24- - - TrkB’
Tripartite Motif 24 ‏بارتيت‎ ‎Containing 24 ‏ع‎ £ 1 1 ‏أورام دبقية بالأطفال‎ Vinculin ‏فينكيولين‎ VCL-TrkB ‏شبيه بروتين ربط 4 أدينوسين | أورام دبقية بالأطفال‎ AGBLA-
TrkB!! adenosine ‏تراي فوسفات‎ >[(ATP) triphosphate
GTP ‏تى بى‎ 2 ‏بروتين تفاعل نظير مبطل‎ DAB2IP-TrkB
Disabled Homolog 2-
Interacting Protein
A . . RP TRK2- ‏سار ترانسكريتاز عكسي توليميراز | السرطان الدرقي‎
Telomerase Reverse
Transcriptase £ 0
Ba/F3 ‏خلايا‎ i oJ) - 6 ETS ‏إى - أس‎ i - TEL-TrkB ) ‏وى في‎ (ETV6) ‏الفأرية)‎ ‎a D ‏البروتين الورم النجمي‎ shat | 8 .1118386/2015 ‏نشرة طلب براءة الاختراع الدولية رقم‎ A
B Drilon et ‏لة‎ Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. 0 Yuzugullu et al., Cell Discov. 2: 16030, 2016.
D Ni et al., Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):22-30.
E Lin et al., Neuro-Oncol, Vol. 18, Supp. Supplement 3, pp. iii58, Abstract Number: 5
HG-48; 17" International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, ISPNO 2016.
Liverpool, UK, 12 Jun 2016- 15 Jun 2016.
_— 5 7 _— في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏أو التعبير ‎Shell‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه» طفرة واحدة على الأقل عند نقطة ما فى جين تيروسين كيناز عصبى 1 مما يؤدي إلى إنتاج بروتين تيروسين كيناز ب به واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني مقارنة ببروتين تيروسين كيناز ب من النمط غير المعالّج ‎hil)‏ على سبيل المثال؛ الطفرات عند نقطة ما المدرجة فى الجدول 13. الجدول 13. تنشيط طفرات نقطة تيروسين كيناز ‎Ac‏ ‏طفرة عند نقطة التفسير المنطقى الصورة المتماثلة التوضيحية ما التي يوجد بها طفرة (إن عرفت) 0 31م ‎dds‏ تيروسين كيناز ‏ ب المرجعية 0 ‎dds Ela2K‏ تيروسين كيناز ‏ ب المرجعية 0 ‎dds RI36H‏ تيروسين كيناز ‏ ب المرجعية ‎B‏ ‎B‏ ‎Wy) NP_006171.2° F633L‏ يناظر الموضع ‏ 617 ‎gd‏ ‏تيروسين كيناز ب المرجعية) ‎B‏ ‎Wy) NP_006171.2° GO39R‏ يناظر ‎pagal‏ 623 لمتوالية تيروسين كيناز ب المرجعية) ‎G709C‏ أو 119-0675 ‎lL)‏ يناظر 0709 أو الموضع | 693 ‎Lad‏ ‏010895 تيروسين كيناز ب المرجعية)
— 6 7 — ‎A‏ متوالية تيروسين كيناز ب المرجعية هي ‎(UniProtKB/Swiss-Prot: Q16620.1‏ ويمكن العثور عليها عند ‎URL:‏ ‎www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2497560?report=genbank &log$=protalign&blast_rank=‏ ‎O&RID=0 5‏ (متوالية رقم. 2( ‎B‏ طلب براءة الاختراع الدولية رقم 1201619141 ‎No. 4, Supp.
Suppl. 1, pp S67.‏ ,11 .اه ‎Bonanno et al., Journal of Thoracic Oncology,‏ © ‎Abstract Number: 28P; 61 European Lung Cancer Conference, ELCC 2016, Geneva,‏ ‎Switzerland.‏ ‎D www .ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006171.2 0‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏أو التعبير ‎Shell‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ إزفاء يؤدي إلى التعبير ‎Shall‏ عن بروتين التحام تيروسين كيناز ج ؛ على سبيل المثال؛ أحد بروتينات التحام تيروسين كيناز ج الموضحة في الجدول 14. الجدول 14. أمثلة بروتينات التحام تيروسين كيناز ج وسرطانات بروتين التحام شريك التحام غير تيروسين | أمثلة غير حصرية _لتيروسين كيناز ب كيناز ومرادفات سرطانات ذات صلة 11 ‎ETV6-TrkC‏ متغير ‎ETS‏ 6 سرطان الغدة اللعابية )3 إى أل ‎TEL‏ ‎«Salivary Gland Cancer‏ أو الإزفاء كارسينوما الثدي المفرزة الكروموسومي ‎Secretory Breast‏ ‎«Carcinoma chromosomal‏ اللوكيميا ‎translocation‏ ‎(p13) (1 5¢12)¢‏ النخاعية الحادة؛ الساركومة الليفية ‎«Fibrosarcoma‏ ورم كلوي | ‎<Nephroma‏ ورم ميلانيني» سرطان القولون والمستقيم سرطان ‎sll‏
بروتين التحام شربك التحام غير تيروسين | أمثلة غير حصرية لتيروسين كيناز ب كيناز ومرادفات سرطانات ذات
صلة
أورام دبقية بالأطفال؛ السرطان الدرقي ‎le)‏ سبيل المثال؛ السرطان الدرقي الخليمي)؛ الساركومة الليفية الطفلية ‎«Infantile Fibrosarcoma‏ الورم الوعائي بالنسيج الأملس ‎«Soft Tissue Hemangioma‏ ورم سدوي معدي معوي ‎Gastrointestinal ~~ Stromal‏ ‎(GIST) Tumor‏ (على سبيل ‎Jad‏ ورم سدوي معدي معوي سلبي ‎¢(c-kit‏ كارسينوما ثديية ‎Mammary Carcinoma‏ (على سبيل المثال» كارسينوما ‎Sk‏ نظيرة ‏ البية ‎Mammary Analogue‏ ‎«Secretory Carcinoma‏ كارسينوما الثدي المفرزة ‎Secretory Breast‏ ‎*((SBSC) Carcinoma‏ الساركومة الليفية الخلقية ‎«Congenital Fibrosarcoma‏ اللوكيميا الحادة نخاعية المنشاً ‎Acute Myelogenous‏
بروتين التحام شربك التحام غير تيروسين | أمثلة غير حصرية لتيروسين كيناز ب كيناز ومرادفات سرطانات ذات
صلة ‎(Leukemia‏ كارسينوما ‎Lx‏ ‏منخفضة الدرجة. متعددة ‎Polymorphous | PJs!‏ ‎low-grade‏ ‎<adenocarcinoma®‏ أورام أرومة ليفية عضلية_التهابية ‎inflammatory‏ ‎myofibroblastic tumors‏ سلبية ‎af‏ أل كيه ‎ALK‏ ‏(2847)"» الساركومة الليفية الطفلية ‎Infantile‏ ‎T(IFS) Fibrosarcoma‏ آل كارسينوما ‎AMY‏ العنبية ‎Acinic cell carcinoma‏ ‎G(AcCC)‏ الورم الكلوي بالأديم المتوسط الخلوي" ‎Cellular mesoblastic‏ ‎cnephroma®‏ لوكيميا السلائف النخاعيقاً | ‎Promyelocytic‏ ‏لمتضصععاد»1» الورم اللمفاوي لبوركيت] ‎Burkitt‏ ‎Lymphoma’‏ الورم اللمفاوي بالخلية ‎B-cell all‏ ‎dymphoma‏ الورم النخاعي المتعددا ‎«multiple myeloma’‏
بروتين التحام شربك التحام غير تيروسين | أمثلة غير حصرية لتيروسين كيناز ب كيناز ومرادفات سرطانات ذات صلة ‎al‏ الأرومي التخاعي ‎«medulloblastoma!‏ ورم أرومي ‎panne‏ ‎neuroblastoma’‏ سرطان المبيضا ‎covarian cancer!‏ السرطان المعوي! ‎intestinal‏ ‎cancer!‏ اللوكيميا الأرومية الليمفاوية الحادة؟ ‎acute‏ ‎lymphblastic leukemia®‏ ‎BTBD1-TrkC!!‏ يحتوي على نطاق ‎BTB‏ | أورام دبقية بالأطفال ‎(POZ)‏ 1 ‎LYN-TrkC!‏ نظير جين ورمي ذي صلة | كارسينوما الخلية الحرشفية فيروسية ‎Viral Related‏ | بالرأس والعنق ‎Oncogene Homolog‏ بساركوما ‎V-Yes-1‏ ‎Yamaguchi‏ (المعروف ‎Lad‏ ببروتين تيروسين ‎ls‏ الجديد المرتبط ب لالع 1) ‎(ig | RBPMS-THkC‏ ريط حمض نوى | السرطان الدرقي (على سبيل ‎sien)‏ مع جدل متعدد ‎Jad‏ السرطان . الدرقي لخليمي)
— 8 0 — ‏بروتين التحام شريك التحام غير تيروسين | أمثلة غير حصرية _لتيروسين‎ ‏كيناز ب كيناز ومرادفات سرطانات ذات‎ ‏صلة‎ ‏الساركومة الليفية‎ (JE | 4 ‏شاتك الجلد- مشابه‎
Pediatric Lo ‏بالأطفال‎ Echinoderm
Microtubule-Associated (Fibrosarcoma® Protein-Like 4
Soft ‏بروتين هومر 2 ساركومة 4 > | لأملس‎ ِ J HOMER2-TrkC
Tissue Sarcoma | Homer Protein
Homolog 2 . . on . “ . TFG-Trk ‏جين تيروسين كيناز | ورم ليفي موحد بالنسيج‎ G-TrkC ‏الملتحم الأملس‎ ‏كادهيرين | كارسينوما الخلية الحرشفية‎ FAT ‏أف أيه تى‎ FATI-TikC
Cervical # ةيقنعلا‎ | Atypical 1 ‏غير النمطي‎
Squamous Cell Cadherin 1
Carcinoma®
Spitz tumor” © ‏ورم سبيتز‎ | Myosin VA ‏مايوسين‎ MYOSA-TrkC
VA
A Tannenbaum et al., Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 1: a000471, 2015. .0315657/2015 ‏طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ 5,0 € Yeh et al., J Pathol. 240(3): 282-90, 2016 ‏ل‎ Montalli et al., J Oral Pathol Med. doi: 10.1111/jop.12491, 2016
E Alassiri et al., Am J Surg Pathol, Aug;40(8):1051-61, 2016. 5
F Nagasubramanian et al., Pediatr Blood Cancer., Aug;63(8):1468-70, 2016. © Chintakuntlawar et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016
May;121(5):542-549 el. 269511050 ‏البراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 9447135ب2.‎ 0 ‏أ‎ Skalova et al., Modern Pathology 30, S27-S43, 2017. ‏كا‎ Hyrcza et al., Vol. 469, Supp. Supplement 1, pp. S17. Abstract Number: OFP-1997-7; 31% International Congress of the International Academy of Pathology and the 28%
Congress of the European Society of Pathology, Cologne, Germany. 25-29 September 2016. 15
— 1 8 — ‎L Sims et al., Journal of Immunotherapy of Cancer, Vol. 4, Supp.
Supplement 1;‏ ‎Abstract Number: P280; 319 Annual Meeting and Associated Programs of the Society‏ ‎for Immunotherapy of Cancer, SITC 2016. National Harbor, MD; 9-13 November 2016.‏ ‎K Roberts et al., Blood, Vol. 128, No. 22. Abstract Number: 278, 58th Annual Meeting‏ ‎of the American Society of Hematology, ASH 2016. San Diego, CA, United States. 03 5‏ ‎Dec 2016-06 Dec 2016.‏ ‎MPpavlick et al., Pediatr Blood Cancer, doi: 10. 1002/pbc.26433, 2017.‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OLS‏ ‏0 أو التعبير ‎Shell‏ عنه أو نشاطه» أو مستواه» طفرة عند نقطة ما واحدة على الأقل فى جين تيروسين كيناز عصبى 1 يؤدي إلى إنتاج بروتين تيروسين كيناز ج به واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني مقارنة ببروتين تيروسين كيناز ج من النمط غير المعالّج ‎hil)‏ على سبيل المثال الطفرات عند نقطة ما المدرجة فى الجدول 15 الجدول 15. تنشيط طفرات النقطة تيروسين كيناز ‎Az‏ ‏طفرة عند نقطة التفسير المنطقى الصورة المتماظة التوضيحية ما التي يوجد بها طفرة (إن عرفت) ‎Neos veo‏ ‎BE rene wi Ad F617L¢‏ 6 متوالية تيروسين كيناز ج المرجعية ‎B.C‏ ‏6023# | الإعاقة الفراغية ‎Adie‏ تيروسين كيناز ج المرجعية ‎G696C‏ أو متوالية تيروسين ‎OLS‏ ج 0696 أو المرجعية 66965 4 متوالية تيروسين كيناز ج المرجعية هي ‎(UniProtKB/Swiss-Prot: Q16288.2‏ ويمكن العثور عليها على ‎www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/134035335 ?report=genbank&log$=protalign&blast_ran‏ ‎k=0&RID=0‏ (متوالية رقم . 3
‎B Drilon et al., Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042. Epub‏ ‎Feb 15.‏ 2016 ‎CPCT Application No.
WO2016196141A1.‏ ‎D www .ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001007157‏ في بعض التجسيدات؛ تم تعريف سرطان مرتبط بتيروسين كيناز بأن له واحدة أو أكثر من طفرات مقاومة مثبط تيروسين كيناز (التي تؤدي إلى مقاومة متزايدة لمثبط تيروسين كيناز. تم إدراج الأمثلة غير الحصرية لطفرات مقاومة مثبط تيروسين كيناز في الجداول من 17- 19. الجدول 17. طفرات مقاومة تيروسين كيناز أ توضيحية ‎I Russo et al., Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib in Colorectal 10‏ ‎Cancer, Cancer Discov.
Jan;6(1):36-44, 2016.‏ الجدول 18. طفرات مقاومة تيروسين كيناز ب التوضيحية
الجدول 19. طفرات مقاومة تيروسين كيناز ج التوضيحية
‎Drilon et al., What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance‏ ! ‎to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory‏ ‎carcinoma (MASC), Ann Oncol. 2016 May;27(5):920-6. doi: 10.1093/annonc/mdw042.‏ ‎Epub 2016 Feb 15. 5‏ في بعض ‎lanl)‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مريض تم تشخيص إصابته بسرطان مرتبط بتيروسين ‎GUS‏ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. على سبيل المثال؛ قد يكون السرطان المرتبط بتيروسين كيناز من بين المجموعة:
0 سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ كارسينوما درقية خُليمية؛ ورم أرومي دبقي متعدد الأشكالء اللوكيميا النخاعية الحادة؛ كارسينوما القولون والمستقيم؛ كارسينوما عصبية صماوية بالخلية الكبيرة؛ سرطان البروستاتاء ورم أرومي عصبيء كارسينوما البنكرياس» ورم ميلانيني» كارسينوما الخلية الحرشفية بالرأس والعنق؛ كارسينوما ‎cdot‏ سرطان سبيتز ‎«Spitz cancer‏ كارسينوما درقية خليمية؛ سرطان القولون ‎colon cancer‏ اللوكيميا النخاعية الحادة؛ ورم سدوي معدي معوي (على سبيل
المثال؛ اختبار ورم سدوي معدي معوي ‎ball‏ غير المعالج لكيه أى تى/بى دى جى أف آر/بى آر أيه أف/أس دى اتش ‎((KIT/PDGFR/BRAF/SDH‏ ساركوماء ورم دبقي لدى ‎(JULY)‏ سرطانة الأوعية الصفراوية داخل الكبد ‎intrahepatic cholangicarcinoma‏ ورم نجمي شعري الخلاياء ورم دبقي منخفض الدرجة؛ كارسينوما غدية بالرئة؛» سرطان الغدة اللعابية» سرطان ‎gill‏ المفرزء الساركومة الليفية؛ ورم كلوي؛ وسرطان الثدي.
0 في بعض التجسيدات؛ يكون سرطان مرتبط بتيروسين كيناز من بين المجموعة: تتضمن أمثلة غير حصرية على سرطانات مرتبطة بتيروسين كيناز: الورم الميلانيني شبيه سبيتز ‎Spitzoid‏ ‎«melanoma‏ أورام سبيتز ‎Ae) Spitz tumors‏ سبيل المثال؛ أورام سبيتز الانتشارية ‎metastatic‏ ‎«(Spitz tumors‏ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة»؛ كارسينوما درقية (على سبيل المثال؛ كارسينوما درقية خُليمية)؛ اللوكيميا النخاعية الحادة؛. ساركوما (على سبيل المثال؛ الساركومة غير
5 المتمايزة أو ساركومة النسيج الأملس لدى البالغين)» أورام دبقية ‎(Jbl‏ سرطان_القولون
والمستقيم» ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال. سرطان عصبي صماوي بالخلية الكبيرة ‎large cell‏ ‎((LCNEC) neuroendocrine cancer‏ السرطان الدرقي؛ سرطانة الأوعية الصفراوية داخل ‎All‏ ‏ورم نجمي شعري الخلاياء ورم دبقي متنخفض الدرجة؛ كارسينوما الخلية الحرشفية بالرأس والعنق؛ كارسينوما غدية (على سبيل ‎(JE‏ كارسينوما غدية بالرئة)؛ سرطان الغدة اللعابية؛ كارسينوما الندي ‎gid‏ سرطان الثدي؛ اللوكيميا النخاعية الحادة؛ الساركومة الليفية» ورم كلوي» ورم ميلانيني؛ كارسينوما شعبية المنشاً ‎cbronchogenic carcinoma‏ سرطان الخلية الباثية ‎B-cell‏ ‎ccancer‏ سرطان الشعبة الهوائية ‎«Bronchus cancer‏ سرطان تجويف القم ‎cancer of oral cavity‏ أو البلعوم ‎pharynx‏ سرطان الأنسجة الدموية ‎cancer of hematological tissues‏ السرطان العنقي ‎cervical cancer‏ السرطان المعدي؛ سرطان الكلية ‎kidney cancer‏ سرطان الكبد ‎liver‏ ‎cancer 0‏ الورم النخاعي المتعدد؛ سرطان المبيض؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان الغدة اللعابية؛ سرطان الأمعاء الدقيقة أو الزائدة؛ السرطان الخصوي ‎ctesticular cancer‏ سرطان المثانة ‎urinary‏ ‎«bladder cancer‏ سرطان الرحم ‎uterine‏ سرطان بطانة الرحم ‎cendrometrial cancer‏ أورام أرومية ليفية عضلية التهابية ‎¢inflammatory myofibroblastic tumors‏ ورم سدوي معدي معوي ؛ الورم اللمفاوي غير هودكينز ‎«non-Hodgkin's lymphoma‏ ورم أرومي عصبي» سرطان الرئة 5 بالخلية ‎peal‏ كارسينوما الخلية الحرشفية» سرطان المريء - مَعدي ‎esophageal-gastric‏ ‎ccancer‏ سرطان الجلد ‎eskin cancer‏ ورم خبيث ‎Ae) neoplasm‏ سبيل المثال؛ ورم خبيث بالخلية الميلاتينة ‎«(melanocystic neoplasm‏ وحمة سبيتز ‎(Spitz nevi‏ الورم النجمي؛ الورم الأرومي النخاعي؛ الورم الدبقي؛ الأورام العصبية الصماوية بالخلية الكبيرة؛ كارسينوما مفرزة نظيرة الثديية ‎¢mammary analogue secretory carconiomaa‏ كارسينوما الخلية العنبية النكفية ‎nonparotid‏ ‎cacinic cell carcinoma 20‏ سرطان العظام ‎cbone cancer‏ وكارسينوما المستقيم ‎.rectum carcinoma‏ في بعض التجسيدات؛ الساركومة الليفية هي الساركومة الليفية الطفلية. في بعض التجسيدات؛ السرطان المرتبط بتيروسين كيناز هو ساركومة النسيج الأملس لالتحام ‎LMNAa-NTRKI1‏ أو السرطان الدرقي الحُليمي لالتحام ‎EVT6-NTRK3‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون الصيغ السائلة كما تم الوصف هنا مفيدة لعلاج سرطانات مرتبطة 5 بتيروسين كيناز في مرضى من الأطفال. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لعلاج ساركوما الرضع ‎cinfantile sarcoma‏ ورم أرومي عصبي ؛» ورم كلوي بالأديم
المتوسط خلقي ‎congenital mesoblastic nephroma‏ ورم دبقي بالمخ منخفض الدرجة ‎brain‏ ‎low-grade glioma‏ وورم ديقي جسري ‎-pontine glioma‏
في بعض التجسيدات؛ تكون الصيغ السائلة المقدمة هنا مفيدة لعلاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية ‎therapeutic agents‏ الإضافية أو ‎clade‏
تعمل بواسطة نفس الآلية أو آلية نشاط مختلفة.
في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من المجموعة: عوامل علاجية تستهدف- مستقبل تيروسين ‎GUS‏ تتضمن كابوزانتينيب ‎ccabozantinib‏ كريزوتينيبء إيرلوتينيب»؛ جيفتينيب» إيماتينيب ‎imatinib‏ لاباتينيب 1080016 نيلوتينيب 01100010» بازويانيب؛ بيرتوزوماب ‎cpertuzumab‏ ريجورافينيب ‎cregorafenib‏ سونيتينيب» وتراستوزوماب.
0 في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من مثبطات مسار نقل الإشارة ‎signal transduction pathway‏ 3ه00»؛ تتضمن» على سبيل المثال؛ مثبطات مسار ‎Ras-‏ ‎Je) Raf-MEK-ERK‏ سبيل ‎(Jil‏ سورافينيب؛ تراميتينيب؛ أو قيمورافينيب)؛ مثبطات مسار ‎Je) PI3K-Akt-mTOR-S6K‏ سبيل ‎«JB‏ إيفيرولايمس ‎ceverolimus‏ رابامايسين ‎rapamycin‏ ‏بيريفوسين ‎«perifosine‏ أو تيمسيرولايمس ‎(temsirolimus‏ ومعدلات ‎las modulators‏ _تلاشي
5 الخلايا ‎apoptosis pathway‏ (على سبيل المثال» أوياتاكلاكس ‎.(obataclax‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من المجموعة: علاجات كيميائية سامة للخلايا ‎chemotherapeutics‏ عل«مامان؛ تتضمن» على سبيل المثال؛ ثالث أكسيد الزرنيخ؛ بليومايسين؛ كابازيتاكسيل؛ كابيسيتابين» كاريويلاتين» سيسبلاتين؛ سايكلو فوسفاميد؛ سيتارابين» داكاريازين»؛ داونوروبيسين؛ دوسيتاكسيل؛ دوكسوروييسين» إيتوبوسيد؛ فلورويوراسيل؛
0 جيمسيتابين؛ إيربنوتيكان» لوموستين؛ ميثوتريكسات؛ ميتومايسين ©؛ أوكساليبلاتين؛ باكليتاكسيل؛ بيميتريكسيد؛ تيموزولوميد؛ وقينكريستين. في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من مجموعة علاجات تستهدف تولد الأوعية ‎cangiogenesis-targeted therapies‏ تتضمن على سبيل المثال» أفليبيرسيبت وبيقاسيزوماب.
في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من مجموعة عوامل
تستهدف المناعة ‎dimmune-targeted agents‏ على سبيل ‎(JE‏ تتضمن ألديسليوكين»
إيبيليموماب»؛ لامبروليزوماب ‎dlambrolizumab‏ نيفولوماب ‎cnivolumab‏ وسيبيوليوسيل -1.
في بعض التجسيدات؛ تم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية من عوامل نشطة ضد مسار
تيروسين كيناز التالي؛ ‎(oad‏ على سبيل المثال» مواد صيدلية حيوية ‎biopharmaceuticals‏
تستهدف -عامل النمو العصبي؛ مثل أجسام مضادة لعامل النمو العصبي ومثبطات 00071:16.
في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي أو العلاج الإضافي هو العلاج الإشعاعي؛ ويتضمن؛
على سبيل المثال؛ علاج اليوديد المشع؛ إشعاع بشعاع خارجي» وعلاج راديوم 223.
في بعض التجسيدات؛ يتضمن العامل (العوامل) العلاجية الإضافية أي من العلاجات أو العوامل 0 العلاجية المدرجة أعلاه وهي معايير الرعاية في السرطانات حيث يكون بالسرطان خلل تنظيم في
جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو
مستواه.
تتضمن طرق الكشف عن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو
التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو ‎olin‏ ؛ على سبيل ‎(JB‏ الكشف عن عمليات إزفاء جين 5 تيروسين كيناز ‎(uae‏ على سبيل المثال؛ باستخدام التهجين في الموضع الفلوري ‎Fluorescent‏
‎(FISH) In Situ Hybridization‏ (على سبيل المثال» كما تم الوصف في طلبات براءات الاختراع
‏الأمريكية رقم 061211/2013» 057495/2013؛ المتضمنة بالإحالة إليها هنا).
‏في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان (على سبيل المثال؛ سرطان
‏مرتبط بتيروسين كيناز) في مريض؛ تشتمل على إعطاء المريض المذكور صيغة سائلة كما هي 0 . مقدمة هنا في توليفة مع علاج إضافي أو عامل علاجي واحد على الأقل. في بعض التجسيدات؛
‏تم اختيار العامل العلاجي أو العلاج الإضافي الواحد على الأقل من العلاج الإشعاعي (على
‏سبيل ‎(JE‏ علاج اليوديد المشع؛ إشعاع بشعاع خارجي؛ أو علاج راديوم 223)؛ علاجات
‏كيميائية سامة للخلايا (على سبيل ‎(Jud‏ ثالث أكسيد الزرنيخ» بليومايسين» كابازيتاكسيل»
‏كابيسيتابين؛ كاربويلاتين»؛ سيسبلاتين؛ سايكلو فوسفاميد؛ سيتارابين» داكاريازين» داونوروديسين؛ 5 دوسيتاكسيل؛ دوكسوروبيسين؛ إيتوبوسيد؛ فلورويوراسيل؛ جيمسيتابين؛ إيربنوتيكان» لوموستين؛
‏ميثوتريكسات؛ ميتومايسين . ©؛ أوكساليبلاتين؛ باكليتاكسيل» بيميتريكسيد؛ تيموزولوميد؛ أو
فينكريستين)؛ ‎Clade‏ تستهدف تيروسين كيناز ‎Jo)‏ سبيل ‎(JA‏ أفاتينيب؛ كابوزانتينيب؛ سيتوكسيماب؛ كريزوتينيب؛ دابرافينيب» إيرلوتينيب؛ جيفتينيب؛ إيماتينيب؛ لاباتينيب؛ نيلوتينيب؛ بازوياتيب» بانيتموموماب» بيرتوزوماب؛ ربجورافينيب؛ سونيتينيب؛ أو تراستوزوماب)؛ معدلات تلارشي الخلية ‎apoptosis modulators‏ ومثبطات تقل الإشارة ‎signal transduction inhibitors‏ (على سبيل المثال إيفيرولايمس» بيريفوسين؛ رابامايسين» سورافينيب؛ تيمسيرولايمس؛ تراميتينيب؛ أو فيمورافينيب)؛ علاجات تستهدف المناعة ‎le)‏ سبيل المثال؛ ألديسليوكين» إنترفيرون ألفا -20؛ إيبيليموماب؛ لامبروليزوماب؛ نيفولوماب؛ بريدنيسون؛ أو سيبيوليوسيل-7) وعلاجات تستهدف تولد الأوعية ‎Je)‏ سبيل المثال؛ أفليبيرسيبت أو بيفاسيزوماب)؛ حيث تكون كمية الصيغة السائلة كما هي مقدمة هناء في توليفة مع العلاج أو العامل العلاجي الإضافي؛ فعالة في علاج السرطان 0 المذكور. في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي الإضافي هو مثبط تيروسين كيناز مختلف. في بعض التجسيدات؛ يكون علاج يستهدف مستقبل تيروسين كيناز هو مثبط كيناز متعدد ‎(JU) duu Je) multikinase inhibitor‏ متبط علاجي ‎therapeutic inhibitor‏ يستهدف تيروسين كيناز) يبدي نشاط تثبيط تيروسين كيناز. في بعض التجسيدات؛ يكون مثبط علاجي 5 يستهدف تيروسين ‎JUS‏ انتقائي تجاه تيروسين كيناز. يمكن أن تبدي مثبطات تيروسين كيناز التوضيحية نشاط مثبط ‎(ICs0)‏ ضد تيروسين كيناز أقل من 1000 نانو مولارء أقل من حوالي 0 نانو مولار» أقل من حوالي 200 نانو ‎«Ysa‏ أقل من حوالي 100 نانو ‎«Ysa‏ أقل من حوالي 0 نانو مولارء أقل من حوالي 25 نانو مولار؛ أقل من حوالي 10 نانو مولارء أو أقل من حوالي 1 نانو مولار كما تم القياس في تجربة كما تم الوصف هنا. في بعض التجسيدات؛ قد يبدي مثبط 0 تيروسين كيناز نشاط تثبيط ‎(ICs0)‏ ضد تيروسين كيناز أقل من حوالي 25 نانو مولار» أقل من حوالي 10 نانو مولارء أقل من حوالي 5 نانو مولارء أو أقل من حوالي 1 نانو مولار كما تم القياس في تجرية. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تكون تجربة مثبط تيروسين كيناز أي من تلك المقدمة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.933.084 (على سبيل ‎(Jud)‏ المثال أ أو ب). تتضمن الأمثلة غير الحصرية لعوامل علاجية تستهدف مستقبل تيروسين كيناز (على سبيل ‎(OLS pags JB 5‏ أفاتينيب» كابوزانتينيب» سيتوكسيماب» كريزوتينيبء دابرافينيب؛ إنتريستينيب ‎centrectinib‏ إيرلوتينيب»؛ جيفتينيب»؛ إيماتينيب؛ لاباتينيب؛ ليستاورتينيب ‎dlestaurtinib‏
تيلوتينيب» بازويانيب»؛ بانيتموموماب» بيرتوزوماب»؛ سونيتينيب»؛ تراستوزوماب» 1-((35 + ‎—(4R‏ ‏4-(3-فلورو فينيل)-1-(2-ميثوكسي إيثيل) بيروليدين -3- يل)-3-(4-ميثيل-3-(2- ‎die‏ ‏بيريميدين -5- يل)-1-فينيل - 111 بيرازول -5- يل) يوريا ‎1-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-‏ ‎(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2- methylpyrimidin-3-yl)-1 -phenyl-‏ ‎(H-pyrazol-5-ylurea 5‏ أيه جى 879 879 ‎(AG‏ أيه 772-1 ‎(AR-772‏ أيه آر-786 ‎AR-‏ ‏6 أيه آر-256 ‎(AR-256‏ أيه 618-1 ‎(AR-618‏ أيه )23-3 ‎(AZ-23‏ أيه زد 623 3ه دى أس-6051 05-6051 جى أوه 6976 6976 ‎«G6‏ جى أن أف-5837 ‎GNE-‏ ‏7 جى تى أكس-186 ‎«GTx-186‏ جى دبليو 441756 441756 ‎«GW‏ أل أوه أكس أوه- ‎(LOXO-101 101‏ أم جى سى دى 516 000600516 بى أل أكس 7486 01727486 آر 0 أكس دى أكس 101 870072101 تى بى أكس-0005 ‎«TPX-0005‏ و تى أس آر-011 ‎TSR-‏ ‏1. تتضمن العوامل العلاجية التي تستهدف تيروسين كيناز الإضافية تلك التي تم وصفها في براءات الاختراع الأمريكية رقم 8.450.322؛ 8.513.263؛ 8,933,084 8,791,123؛ 6 8.450.322؛ ¢8.299.057 و8,912,194؛ نشرة براءات الاختراع الأمريكية رقم ‎ ¢2015/0051222 ؛2015/0166564 2016/0137654‏ £2015/0283132 و 2015/0306086 نشرة براءات الاختراع الدولية رقم £2010/033941 2010/048314© 1 2011/146336؛ 2011/006074؛ 2010/033941؛ 2012/158413؛ 4؛؛ 2014078417؛ 2014078408؛ 2014078378؛ 2014078372؛ 2014078331 2014078328؛ 2014078325؛ 2014078323؛ 2014078322؛ 2015175788 ¢2009/013126 2013/174876؛ 2015/124697؛ 2010/058006؛ ¢2015/017533 2015/112806؛ 2013/183578؛ و 2013/074518؛ وقد تم تضمينها
كلها بالإحالة إليها في مجملها هنا. ويمكن العثور على أمثلة أخرى لمثبطات تيروسين كيناز في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.637.516 ششرة براءة الاختراع الدولية رقم 2012/034091؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 9.102.671< 5,83 براءة الاختراع الدولية رقم 2012/116217 نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 2010/0297115؛ نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 2009/053442 براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 شرة براءة الاختراع الدولية رقم 2009092049 براءة الاختراع الأمريكية رقم
8.691.221« شرة براءة الاختراع الدولية رقم 2006131952؛ تم تضمينها كلها بالإحالة إليها في مجملها هنا. تتضمن أمثلة مثبطات تيروسين ‎OLS‏ جى أن أف-4256 ‎(GNF-4256‏ التي تم وصفها في 2015 ,75(1):131-141 ‎¢Cancer Chemother.
Pharmacol.‏ و ‎GNF-5837‏ (17-[3- [[2» 3-داي هيدرو -2-أوكسو-3-(111-بيرول-2- يل ميثيلين)-111-إندول-6- يل] أمينو]-4- ميثيل فينيل]-18-[2-فلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) فينيل]- يوريا ‎N-[3-[[2,3-dihydro-2-0x0-3-‏ ‎(1H-pyrrol-2-ylmethylene)- 1 H-indol-6-ylJamino]-4-methylphenyl]-N'-[2-fluoro-5-‏ ‎((trifluoromethyl)phenyl]-urea‏ التي تم وصفها في ,3(2):140-145 ‎ACS Med.
Chem.
Lett.‏ 2. وقد تم تضمين كل منها بالإحالة إليها هنا في مجملها. تتضمن الأمثلة الإضافية لمثبطات تيروسين كيناز تلك التي تم الكشف عنها في نشرة براءة 0 الاختراع الأمريكية رقم 2010/0152219؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.114.989؛ ونشرة براءة الاختراع الدولية رقم 2006/123113؛ تم تضمينها كلها بالإحالة إليها في مجملها هنا. تتضمن ‎Ali‏ مثبطات تيروسين كيناز» ‎(AZ623‏ التي تم وصفها في 2011 ,117(6):1321-1391 ‎¢Cancer‏ ‏أيه زد 6918 ‎(AZD6918‏ التي تم وصفها في 2015 ,16(3):477-483 ‎Cancer Biol.
Ther.‏ أيه ند 64 4ل التي تم وصفها في 2012 ,70:477-486 ‎AZ- ¢Cancer Chemother.
Pharmacol.‏ 5 23 ((5)-5-كلورو - 182-(1-(5-فلورو بيريدين-2- يل) إيثيل)- ‎nm) NA‏ بروبوكسي- 1-بيرازول-3- يل) بيريميدين =2 4-داي أمين ‎(S)-5-Chloro-N2-(1-(5-fluoropyridin-2-‏ ‎«(yDethyl)-N4-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine‏ التي تم وصفها في 2009 ,8:1818-1827 ‎¢Mol.
Cancer Ther.‏ و أيه زد 7451 8207451؛ وقد تم تضمين كل منها بالإحالة إليه في ‎lane‏ ‏20 قد يتضمن مثبط تيروسين كيناز تلك التي تم وصفها في براءات الاختراع الأمريكية 7.615.383؛ ¢7.384.632 ¢6.153.189 ¢6.027.927 6.025.166؛ 5.910.574؛ ¢5.877.016 و 742 وقد تم تضمين كل منها بالإحالة إليه في مجمله. تتضمن أمثلة أخرى لمثبطات تيروسين كيناز سى إى بى-751 ‎(CEP-751‏ التي تم وصفها في ‎«CT327 ¢Int.
J.
Cancer 72:672-679, 1997‏ التي تم وصفها في ‎Acta Derm.
Venereol.‏ 2015 ,€95:542-548 المركبات التي تم وصفها في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 5 المركبات التي تم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.673.347 ونشرة
براءة الاختراع الدولية رقم 2007/022999؛ المركبات التي تم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 68.338.417؛ المركبات التي تم وصفها في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 2016/027754؛ المركبات التي تم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 9.242.977؛ المركبات التي تم وصفها في نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 2016/0000783؛ سونيتينيب (18-(2-داي إيثيل أمينو يإيثيل)-5-[(2)-(5-فلورو-2-أوكسو-111-إندول-3- يليدين) ميثيل]-2 4-داي ميثيل-11- بيرول-3- كريوكساميد ‎N-(2-diethylaminoethyl)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-‏ ‎«(ylidene)methyl]-2,4-dimethyl- 1H-pyrrole-3-carboxamide‏ كما تم الوصف في ‎PLoS One‏ 2014 ,€9:€95628 المركبات التي تم وصفها في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 2011/133637؛ المركبات التي تم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم €8.637.256 المركبات التي تم وصفها في 2014 ,24(7):731-744 ‎¢Expert.
Opin.
Ther.
Pat.‏ المركبات التي تم وصفها في ‎Expert‏ ‎¢Opin.
Ther.
Pat. 19(3):305-319, 2009‏ إيميدازو بيريدازينات ‎imidazopyridazines‏ بها استبدال ب (8)-2-فينيل بيروليدين ‎«(R)-2-phenylpyrrolidine‏ على سبيل المثال» جى أن أف- ‎«GNF-8625 8625‏ ()-1-(6-(6-(2-(3-فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) إيميدازو ‎A]‏ ‎[b-2‏ بيريدازين -3- يل)-[2» 4-باي بيريدين]-2- يل) بيبريدين -4-أول ‎(R)-1-(6-(6-(2-(3-‏ ‎fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl)-[2,4-bipyridin]-2- 5‏ ‎yl)piperidin-4-ol‏ كما تم الوصف في 2015 ,6(5):562-567 ‎GTx- ¢ACS Med.
Chem.
Lett.‏ 6 وغيرهاء كما تم الوصف في 2013 ,8(12):¢83380 ‎K252a ¢PLoS One‏ ((95 حزق ‎«B10‏ ‏2م)-2 3 9 10 11« 12-هكسا هيدرو -10-هيدروكسي -10- (ميثوكسي كريونيل)-9- ميثيل -9؛ 2 إيبوكسي -111-داي إندول ]1 2 3-ع]: 3» 2» 1ل بيرولو ]3 4-نا[1» 6] 0 بنزو داي ‎Cog)‏ -1-أون ‎(9S-(90,10B,120))-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-10-‏ ‎(methoxycarbonyl)-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3",2",1'-kl]pyrrolo[3.4-‏ ‎«(il[1,6]benzodiazocin-1-one‏ كما تم الوصف في ,339(1-2):201-213 ‎Mol.
Cell Biochem.‏ £2010 4- أمينو بيرازوليل بيريميدينات ‎4-aminopyrazolylpyrimidines‏ على سبيل المثال؛ 3ه (((5)-5-كلورو- 02-(1-(5-فلورو بيريدين-2- يل) إيثيل)- 84<-(5-أيزو 5 بروبوكسي-111-بيرازول-3- يل) بيريميدين -2» 4-داي أمين) ‎(S)-5-chloro-N2-(1-(5-‏ ‎(fluoropyridin-2-ylethyl) -N4-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine)‏ ¢ كما تم الوصف في 2008 ,51(15):4672-4684 ‎PHA-739358 ¢ J.
Med.
Chem.‏ (دانوسيرتيب
— 2 9 — ‎¢(danusertib‏ كما تم الوصف في 2007 ,6:3158 ‎G6 6976 Mol.
Cancer Ther.‏ )5< 6« 7 3-تيترا هيدرو-13-ميثيل-5-أوكسو-1211-إندولو ]2 ‎[a3‏ بيرولو ‎[e431‏ كريازول - 2-برويان نيتريل ‎5.6,7,13-tetrahydro-13-methyl-5-oxo-12H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3.4-‏ ‎«(c]carbazole-12-propanenitrile‏ كما تم الوصف في 1999 ,72:919-924 ‎tJ.
Neurochem.‏ 677441756 ((32)-1(1-3-ميثيل إندول-3- يل) ميثيليدين]-111- بيرولو ]3 5-2] بيريدين- 2-أون ‎¢((32)-3-[(1-methylindol-3-yl)methylidene]- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one‏ كما تم الوصف في 2010 ,115:117 77477؛ ميلسيكليب ‎milciclib‏ (بى اتش أيه-848125 أيه سى 0118-8481250)؛ التي تم وصفها في 2013 ,12:22 ‎AG-879 47. Carcinog.‏ ((28)-3-[3 5-بيس )1< 1-داي ميثيل إيثيل)-4-هيدروكسي فينيل]-2-سيانو-2-بروبين ثيو أميد -3-(28) ‎([3.5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-cyano-2-propenethioamide ~~ 0‏ ؛ ألتيراتينيب ‎altiratinib‏ (10-(4-((2-(سايكلو برويان كريوكساميدو) بيريدين-4- يل) أوكسي)-2؛ 5-داي فلورو فينيل)-17-(4-فلورو ‎(dud‏ سايكلو برويان -1؛ 1-داي كريوكساميد ‎N-(4-(2-‏ ‎(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)oxy)-2,5-difluorophenyl)-N-(4-‏ ‎¢(fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide‏ كابوزانتينيب ‎ 6))=4)-N)‏ 7داي 5 ميثوكسي كوبنولين-4- يل) أوكسي)فينيل)-17-(4-فلورو فينيل) سايكلو برويان ‎d=‏ 1-داي كريوكساميد ‎N-(4-((6,7-Dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N'-(4-‏ ‎¢(fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide‏ ليستاورتينيب ((55 + ‎—6—(8R 6 6S‏ هيدروكسي -6-(هيدروكسي ميثيل)-5-ميثيل -7 8« 14 ¢ 5-تيترا هيدرو -16-511-أوكسا-ط41 ‎8a‏ 14-تراي ‎SBT‏ 8-ميثانو داي بنزو ‎[hb]‏ سايكلو أوكتا ‎[jk]‏ سايكلو بنتا ‎—as—fe]‏ ‏0 إنداسين-63(13) -أون ‎(55.6S.8R)-6-Hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methyl-7,8,14,15-‏ ‎tetrahydro-5H-16-oxa-4b,8a,14-triaza-5,8-‏ ‎¢(methanodibenzo[b.h]cycloocta[jkl]cyclopentale]-as-indacen-13(6H)-one‏ دوفاتينيب ‎hanodibenzo[b,h]eycloocta[jkljcyclop indacen-13(6‏ فا ‎dovatinib‏ (4- أمينو -5-فلورو-3-[6-(4-ميثيل بيبرازين-1- يل)-111-بنز إيميدازول-2- يل] كوينولين -111(2)-أون مونو 2-هيدروكسي بروبانوات هيدرات ‎4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one mono 2- 5‏ ‎¢(hydroxypropanoate hydrate‏ سيترافاتينيب ‎sitravatinib‏ (17-(3-فلورو -4-((2-(3-(((2- ميثوكسي إيثيل) أمينو) ميثيل) بيريدين-2- يل) ثبينو ]3 1-2 بيريدين-7- يل) أوكسي)
فينيل)-17-(4-فلورو فينيل) سايكلو برويان ‎I=‏ 1-داي كريوكساميد ‎N-(3-fluoro-4-((2-(5-‏ ‎(((2-methoxyethyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)phenyl)-‏ ‎¢(N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide‏ أوه أن )539055624 ‎ONO-‏ ‏6 ريجورافينيب (4-[4-((41-كلورو -3-(تراي فلورو ميثيل)فينيل]كريامويل) أمينو)-3- فلورو فينوكسي] -17-ميثيل بيريدين -2--كريوكساميد هيدرات ‎4-[4-({[4-Chloro-3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl }amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-‏ ‎¢(carboxamide hydrate‏ و فى أس 1902-1 ‎¢VSR-902A‏ وقد تم تضمين كل ما سبق بالإحالة إليها في مجملها. يمكن اختبار قدرة مثبط تيروسين ‎SUS‏ على العمل باعتباره مثبط تيروسين كيناز أ تيروسين كيناز 0 ب و/ أو تيروسين كيناز ج باستخدام التجارب التي تم وصفها في المثالين أ وب في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.513.263؛ المتضمنة هنا بالإحالة إليها في مجملها. في بعض التجسيدات؛ تتضمن مثبطات مسار تقل الإشارة مثبطات مسار ‎Ras-Raf-MEK-ERK‏ ‏(على ‎Jaw‏ المثال؛ بينيميتينيب ‎ binimetinib‏ سيلوميتيتيب #تصتاع0دت1»؟» إينكورافينيب ‎cencorafinib‏ سورافينيب»؛ تراميتينيب» وقيمورافينيب)؛ مثبطات مسار ‎PI3K-Akt-mTOR-S6K‏ ‏5 (على سبيل المثال إيفيرولايمس؛ رابامايسين؛ بيريفوسين؛ تيمسيرولايمس)؛ ومثبطات كيناز أخرى؛ ‎Jie‏ بارسيتينيب ‎cbaricitinib‏ بريجاتينيب ‎cbrigatinib‏ كابماتينيب ‎ccapmatinib‏ دانوسيرتيبء إيبروتينيب طئ0تا10» ميلسيكليب؛ كويرسيتين ‎quercetin‏ ريجورافينيب؛ روكسوليتينيب طتصتانامس سيماكساتيب نصةحمسع»» أيه بى 32788 8032788 بى أل يو 285 3110285 بى أل يو 554 85111554 أى أن سى بى 39110 ‎INCB39110‏ أى أن سى بى 40093 ‎INCB40093 0‏ أى أن سى بى 50465 ‎(INCB50465‏ أى أن سى بى 52793 1110852793 أى أن سى بى 54838 1100854828 م جى سى دى 265 ‎(MGCD265‏ أن ‎al‏ أس-088 ‎(NMS-088‏ أن ‎al‏ أس-1286937 ‎ (NMS-1286937‏ أف 477736 477736 ‎PF‏ ((ع)- ‎«S]-N— sid]‏ 6-داي هيدرو -2-(1-ميثيل-111-بيرازول-4- يل)-6-أوكسو-111 بيرولو ]4 3 2-2م]21؛ 3] بنزو داي أزيبين -8- يل]-سايكلو هكسان أسيتاميد ‎(R)-amino-N-[5,6-‏ ‎dihydro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1Hpyrrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8- 5‏ ‎«(yl]-cyclohexaneacetamide‏ بى أل أكس 3397 0133397 بى أل أكس 7486 ‎«PLX7486‏ ‏بى أل أكس 8394 0138394 بى أل أكس 9486 01349486 بى آر أن 1008 ‎«PRN1008‏
بى آر أن 1371 08111371 آر أكس دى أكس 103 ‎(RXDX103‏ آر أكس ‎ga‏ أكس 106 ‎(RXDX106‏ آر أكس ‎sa‏ أكس 108 ‎«RXDX108‏ و تى جى 101209 16101209 ‎-N)‏ ‏تيرت-بيوتيل -3-(5-ميثيل -2-(4-(4-ميثيل بيبرازين-1- يل) فينيل أمينو) بيريميدين -4- يل أمينو) بنزين سلفون أميد ‎N-tert-butyl-3-(5-methyl-2-(4-(4-methylpiperazin-1-‏ ‎(yDphenylamino)pyrimidin-4- ylamino)benzenesulfonamide 5‏ . تتضمن الأمثلة . غير الحصرية ‎cilhid‏ نقطة الفحص إيبيليموماب؛ تريميليموماب ‎ctremelimumab‏ نيفولوماب؛ بيديليزوماب ‎al «pidilizumab‏ بى دى أل 3208 أ 100132088 أم إى دى آى 4736 008014736 أم أس بى 0010718 سى ‎(MSB0010718C‏ بى أم أس- ‎(BMS-936559 936559‏ بى ‎al‏ أس-956559 ‎(BMS-956559‏ بى ‎af‏ أس-935559 ‎BMS-‏ ‏10 935559 (أم دى أكس-1105) ‎(MDX-1105)‏ أيه أم بى-224 ‎(AMP-224‏ وبيبمبروليزوماب ‎.pembrolizumab‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار العلاجات الكيميائية السامة للخلايا من ثالث أكسيد الزرنيخ؛ بليومايسين؛ كابازيتاكسيل؛ كابيسيتابين؛ كاريويلاتين»؛ سيسبلاتين؛ سايكلو فوسفاميد» سيتارابين» داكاريازين» داونوروديسين» دوسيتاكسيل؛ دوكسوروبيسين؛ إيتويوسيد؛ فلورويوراسيل؛ جيمسيتابين؛ بإيربنوتيكان؛ لوموستين؛ ميثوتريكسات؛ ميتومايسين ©؛ أوكساليبلاتين» باكليتاكسيل؛ بيميتريكسيد؛ تيموزولوميد؛ وقينكريستين. تتضمن الأمثلة غير الحصرية لعلاجات تستهدف تولد الأوعية أفليبيرسيبت وبيفاسيزوماب. في بعض التجسيدات؛ تم اختيار عوامل تستهدف المناعة من ألديسليوكين؛ إنترفيرون ‎Wl‏ -20؛ إيبيليموماب؛ لامبروليزوماب؛ نيفولوماب»؛ بربدنيسون؛ وسيبيوليوسيل-1. 0 تتضمن الأمثلة غير الحصرية للعلاج الإشعاعي علاج اليوديد المشع؛ إشعاع بشعاع خارجي؛ وعلاج راديوم 223. تتضمن مثبطات كيناز الإضافية تلك التي تم وصفها في؛ على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية رقم ¢7.514.446 7.863.289؛ 8.026.247؛ ¢8.501.756 ¢8.552.002 1 6.912.204؛ 9.260.437؛ ¢9.273.051 نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 2015/0018336؛ نشرة براءات الاختراع الدولية رقم 2007/002325؛ 2007/002433؛ ¢2008/080001 ¢2008/079906 2008/079903؛ 2008/079909؛ 2008/080015؛
¢2009/007748 ¢2009/012283 ¢2009/143018 ¢2009/143024 2009/014637؛ 53 2010/111527؛ ¢2012/109075 ¢2014/194127 2015/112806 ¢2007/110344 ¢2009/071480 ¢2009/118411 ¢2010/031816 2010/145998 ¢2011/092120 ¢2012/101032 ¢2012/139930 ¢2012/143248 2012/152763 ¢2013/014039 ¢2013/102059 ¢2013/050448 ¢2013/050446 2014/019908 ¢2014/072220 2014/184069 و 2016/075224 وقد تم تضمينها كلها بالإحالة إليها في مجملها هنا. تتضمن أمثلة أخرى لمثبطات كيناز تلك التي تم وصفها في؛ على سبيل المثال؛ الطلبات الدولية 0 )؛ 2016/022569؛ 2016/011141؛ 2016/011144؛ 2016/011147؛ 0 2015/191667؛ 2012/101029؛ 2012/113774؛ 2015/191666؛ 2015/161277؛ 4 ؛ 2015/108992؛ 2015/061572؛ 2015/058129؛ 2015/057873؛ 8 ؛ 2015/017533؛ 2014/160521؛ و 2014/011900,؛ وقد تم تضمين كل منها بالإحالة ‎ad)‏ في مجملها هنا. غير أنه تتضمن عوامل علاجية إضافية أخرى مثبطات آر إى تى ‎Jie RET‏ تلك التي تم وصفهاء 5 على سبيل المثال» في براءات الاختراع الأمريكية 8.299.057؛ 8.399.442؛ 8.937.071؛ 6 و 9.035.063؛ ‎«ha‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0121239؛ 44 5/54 2011/0301157؛ ‎ £2010/0324065‏ 2009/0227556؛ 9 2009/00991675؛ 2005/0209195؛ نشرات براءات الاختراع الدولية رقم 9 2014/072220؛ 2012/053606؛ 2009/017838؛ 2008/031551؛ 0 2007/136103؛ 2007/087245؛ 2007/057399؛ 2005/051366؛ و 2005/044835؛ و 4872-4876 ,)10( 55 ,2012 ‎.J.
Med.Chem.‏ يمكن إعطاء تلك العوامل العلاجية الإضافية مع صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا كجزء من نفس صور الجرعة أو صور جرعة منفصلة؛ من خلال نفس الأنماط أو أنماط إعطاء مختلفة؛ وينفس جداول الإعطاء أو جداول إعطاء مختلفة ‎Wy‏ لإجراءات صيدلية قياسية معروفة لصاحب المهارة 5 في الفن.
كما يوفر الاختراع الحالي (1) توليفة صيدلية لعلاج سرطان ‎(Ao)‏ سبيل ‎(JO‏ سرطان مرتبط بتيروسين كيناز) في مربض في حاجة إلى العلاج؛ وتشتمل على (أ) صيغة سائلة كما هي مقدمة هناء (ب) عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ إضافي و(ج) على نحو اختياري واحد على الأقل من المواد المضافة الزائدة للاستخدام المتزامن؛ المتفصل أو المتعاقب لعلاج مرض ورمي :00000 ‎(disease 5‏ حيث تكون كميات الصيغة السائلة كما هي مقدمة هنا وللعامل العلادجي الإضافي فعالة في علاج السرطان المذكور؛ (2) تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على توليفة كتلك؛ )3( استخدام توليفة كتلك لتحضير دواء لعلاج سرطان (على سبيل ‎«Jal‏ سرطان مرتبط بتيروسين كيناز)؛ و(4) عبوة تجارية أو منتج يشتمل على توليفة كتلك كمستحضر مجمع للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتعاقب؛ ويبطريقة علاج سرطان (على سبيل ‎Jal‏ سرطان
0 مرتبط بتيروسين كيناز) في مربيض في حاجة إلى العلاج. كما تم توفير طرق لعلاج خاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز (على سبيل ‎(JE‏ خاضع للعلاج ممن تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال استخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية ‎(FDA) Food and Drug Administration‏ لتعريف خلل تنظيم 15 جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كينازء أو التعبير ‎hell‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ في خاضع للعلاج أو عينة فحص من الخاضع للعلاج) (على سبيل المثال؛ أي من السرطانات المرتبطة بتيروسين كيناز التي تم وصفها هنا أو المعروفة في المجال) التي تتضمن إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. كما تم توفير صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا للاستخدام في علاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز في خاضع 0 لللعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز (على سبيل المثال» خاضع للعلاج ممن تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال استخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل ‎(Jill‏ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية لتعريف خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎SUS‏ أو التعبير ‎Shs‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ في خاضع للعلاج أو ‎due‏ فحص من الخاضع للعلاج) (على سبيل المثال؛ أي من السرطانات المرتبطة بتيروسين كيناز التي تم وصفها هنا أو المعروفة في المجال). كما تم توفير استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لتصنيع دواء لعلاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز
في خاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز (على سبيل المتال» خاضع للعلاج ‎Gas‏ تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال استخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية لتعريف خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه»؛ في خاضع للعلاج أو عينة فحص من الخاضع للعلاج) (على سبيل المثال» أي من السرطانات المرتبطة بتيروسين كيناز التي تم وصفها هنا أو المعروفة في
المجال). كما تم توفير طرق لعلاج خاضع للعلاج ‎Jo)‏ سبيل المثال» خاضع للعلاج مشتبه في إصابته بسرطان مرتبط بتيروسين ‎GUS‏ خاضع للعلاج يبدي واحدة أو أكثر من أعراض سرطان مرتبط 0 بتيروسين ‎GUS‏ أو خاضع للعلاج يواجه خطر مرتفع بتطوير سرطان مرتبط بتيروسين كيناز) ويتضمن إجراء تجربة (على سبيل المثال؛ تجرية تستخدم عمل متواليات من الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية ‎dimmunohistochemistry‏ قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل ‎(JOA‏ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل ‎(Jal‏ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول ‎lle 5‏ من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير ‎oll‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ وإعطاء (على سبيل المثال» إعطاء بصورة محددة أو انتقائيًا) كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا إلى خاضع للعلاج تحدد أن لديه ‎JIS‏ تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء؛ بروتين تيروسين كيناز أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستوياته. تم وصف تجارب إضافية؛ ‎lad‏ غير حصرية 0 .يمكن استخدامها في تلك الطرق هنا. كما أن هناك تجارب إضافية معروفة في المجال. كما تم توفير استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا للاستخدام في علاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز في خاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال خطوة إجراء تجرية (على سبيل المثال؛ تجرية في المختبر) (على سبيل المثال؛ تجرية تستخدم عمل متواليات من الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قطع التهجين في الموضع 5 الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل المثال؛ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل ‎(Jia‏ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على
عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه» حيث أن وجود خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ يحدد أن الخاضع للعلاج مصاب بسرطان ‎Liye‏ ‏5 بتيروسين كيناز. كما تم توفير استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لتصنيع دواء لعلاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز في خاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال خطوة إجراء تجرية (على سبيل المثال؛ تجرية في المختبر) ‎(Ae)‏ سبيل ‎(JU)‏ تجرية تستخدم عمل متواليات من الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل
0 المثال؛ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ حيث أن وجود خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎«GS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ يحدد أن الخاضع للعلاج مصاب
بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. تتضمن بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هنا أيضًا تسجيل في السجل الإكلينيكي للخاضع للعلاج (على سبيل ‎(JE‏ وسط قابل للقراءة بواسطة كمبيوتر) أن الخاضع للعلاج تحدد أن لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه. من خلال أداء التجرية؛ يجب إعطاؤه صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا.
0 في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء تم تحديد أو تشخيص إصابة الخاضع للعلاج بسرطان مع خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز؛ أو التعبير الوراثي ‎aie‏ أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال؛ كما تحدد باستخدام تجرية أو طقم معتمدة من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال» معتمدة من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية). في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء يكون لدى
5 الخاضع للعلاج ورم يكون إيجابي خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز؛ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال؛ كما تحدد باستخدام تجرية
أو طقم معتمدين من وكالة تنظيمية). في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء يمكن أن يكون الخاضع للعلاج خاضع للعلاج به ورم (أورام) إيجابية خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎SUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال» تم تحديد أنها إيجابية باستخدام تجرية أو طقم معتمدة من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمدة من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية). في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء يمكن أن يكون الخاضع للعلاج خاضع للعلاج وبالأورام لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل ‎(JE)‏ حيث يكون قد تم تعريف الورم بهذه الطريقة باستخدام طقم أو تجربة معتمدين من وكالة ‎dada‏ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار 0 الأمريكية). في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء الخاضع للعلاج يكون مشتبه في إصابته بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء يكون لدى الخاضع للعلاج سجل إكلينيكي يوضح أنه يكون لدى الخاضع للعلاج ورم به خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (وعلى نحو اختياري يدل السجل الإكلينيكي
5 على أنه يجب علاج الخاضع للعلاج بأي من التركيبات المقدمة هنا). كما تم توفير طرق لعلاج خاضع للعلاج التي تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا إلى خاضع للعلاج لديه سجل إكلينيكي يدل على أنه لدى الخاضع للعلاج خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه. كما تم توفير استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لتصنيع دواء لعلاج سرطان مرتبط 0 بتيروسين كيناز في خاضع للعلاج لديه سجل إكلينيكي يدل على أنه لدى الخاضع للعلاج خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه. كما تم توفير استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لتصنيع دواء لعلاج سرطان مرتبط بتيروسين كيناز في خاضع للعلاج لديه سجل إكلينيكي يدل على أنه لدى الخاضع للعلاج خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو 5 مستواه. يمكن أن تتضمن بعض تجسيدات تلك الطرق والاستخدامات أيضًا : خطوة إجراء تجرية (على سبيل المثال؛ تجرية في المختبر) (على سبيل المثال؛ تجرية تستخدم عمل متواليات من
الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛» قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل المثال؛ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل ‎(Jal‏ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير ‎aie sll‏ أو نشاطه؛ أو مستواه؛ وتسجيل معلومات في الملف الإكلينيكي للخاضع للعلاج (على سبيل المثال» وسط قابل للقراءة بواسطة كمبيوتر) ويكون قد تم تعريف أن الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين
تيروسين ‎SUS‏ ¢ أو التعبير ‎hol‏ عنه أو ‎callin‏ أو مستواه. كما تم توفير طرق (على سبيل المثال» طرق في المختبر) لاختيار علاج لخاضع للعلاج يتضمن 0 اختيار علاج يتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لخاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز (على سبيل المثال» خاضع للعلاج ممن تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز من خلال استخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية لتعريف خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه 5 أو نشاطه؛ أو مستواه؛ في خاضع للعلاج أو عينة فحص من الخاضع للعلاج) (على سبيل ‎(Jad‏ ‏أي من السرطانات المرتبطة بتيروسين كيناز التي تم وصفها هنا أو المعروفة في المجال). قد تتضمن بعض التجسيدات ‎Wad‏ إعطاء العلاج المختار إلى الخاضع للعلاج ‎Gee‏ تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. قد تتضمن بعض التجسيدات أيضًا خطوة إجراء تجربة (على سبيل ‎das (JE‏ في المختبر) (على سبيل المثال؛ تجرية تستخدم عمل 0 .- متواليات من الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل المثال؛ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛» على سبيل ‎(JE‏ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثتي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ 5 وتعريف أو تشخيص خاضع للعلاج تحدد أن لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين
تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثئي عنه أو نشاطه»؛ أو مستواه». على أنه مصاب بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. كما تم توفير طرق لاختيار علاج لخاضع للعلاج ويتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هناء حيث ‎Gaal‏ الطرق خطوة إجراء ‎Lad‏ (على سبيل المثال» تجربة في المختبر) ‎Je)‏ سبيل المثال» تجرية تستخدم عمل متواليات ‏ من الجيل ‎SBI‏ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو تحليل التهجين في الموضع الفلوري مزدوج الالتحام) (على سبيل المثال؛ باستخدام طقم ‎Mine‏ من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين 0 كينازء أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ وتعريف أو تشخيص خاضع للعلاج تحدد أن لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GLE‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه» على أنه مصاب بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز» واختيار علاج دوائي ‎therapeutic treatment‏ يتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا للخاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. بعض التجسيدات 5 تتضمن أيضًا إعطاء العلاج المختار إلى الخاضع للعلاج تم تحديد أو تشخيص إصابتهم بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. كما تم توفير طرق لاختيار خاضع للعلاج لعلاجه تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا ويتضمن اختيار؛ تعريف؛ أو تشخيص خاضع للعلاج مصاب بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز؛ واختيار الخاضع للعلاج لعلاجه تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من 0 صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. في بعض التجسيدات؛ قد يتضمن تعريف أو تشخيص خاضع للعلاج على أنه مصاب بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز خطوة إجراء تجربة (على سبيل المثال؛ تجرية في المختبر) (على سبيل المثال؛ تجرية تستخدم عمل متواليات من الجيل الثاني؛ الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ أو التهجين في الموضع الفلوري التحام مزدوج) (على سبيل المثال؛ باستخدام طقم معتمد من وكالة تنظيمية؛ على سبيل المثال؛ معتمد من 5 منتظمة الغذاء والعقار الأمريكية) على عينة تم الحصول عليها من الخاضع للعلاج لتحديد ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎OBS‏ أو
التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ وتعريف أو تشخيص خاضع للعلاج تحدد أن لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎«JUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ على أنه مصاب بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام اختيار العلاج كجزءِ من دراسة إكلينيكية تتضمن إعطاء علاجات متنوعة من سرطان مرتبط بتيروسين كيناز.
في بعض تجسيدات أي من الطرق أو الاستخدامات التي تم وصفها هناء تحدد تجرية مستخدمة ما إذا كان الخاضع للعلاج لديه خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ باستخدام ‎die‏ (على سبيل المثال؛ عينة حيوية ‎biological sample‏ أو ‎due‏ فحص ‎biopsy sample‏ (على سبيل المثال» عينة فحص مطمورة في 0 بارافين ‎(paraffin‏ من خاضع للعلاج ‎Je)‏ سبيل ‎Jd‏ خاضع للعلاج مشتبه في إصابته بسرطان مرتبط بتيروسين ‎GS‏ خاضع للعلاج مصاب بواحدة أو أكثر من أعراض سرطان مرتبط بتيروسين كيناز» و/ أو خاضع للعلاج يواجه خطر متزايد بتطوير سرطان مرتبط بتيروسين كيناز) قد تتضمن؛ على سبيل المثال» عمل متواليات من الجيل الثاني» الكيمياء الهيستولوجية المناعية؛ قياس مجهري متألق ‎«fluorescence microscopy‏ تحليل قطع التهجين في الموضع الفلوري؛ 5 تلطيخ ساوثرن؛ تلطيخ وسترن؛ تحليل أف أيه سى أس ‎(FACS‏ تلطيخ نورثرن؛ وتكبير أساسه تفاعل سلسلة البوليمراز ‎Ae) (PCR) Polymerase chain reaction‏ سبيل المثال؛ تفاعل سلسلة البوليمراز -النسخ العكسى ‎-((PCR-RT) Reverse transcription polymerase chain reaction‏ كما هو معروف جيدًا في المجال؛ تُجرى التجارب ‎(Bhat‏ على سبيل المثال؛ مع مستشعر حمض نووي ‎alae nucleic acid probe‏ واحد على الأقل أو جسم مضاد ‎labelled antibody alas‏ واحد 0 على الأقل أو شظية ربط مولد ضد ‎antigen-binding fragment‏ منه. يمكن أن تستخدم التجرية طرق الكشف الأخرى المعروفة في المجال للكشف عن خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كينازء أو التعبير الوراثي أو النشاطء أو مستواه (انظرء على سبيل المثال؛
المراجع الموضحة هنا). في بعض التجسيدات؛ تكون صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا مفيدة لعلاج الألم المزمن والحاد؛ 5 ويتضمن الألم المرتبط بالسرطان؛ الجراحة؛ وشرخ بالعظام. يمكن أن تكون صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا مفيدة في علاج عدة أنواع من الألم ويتضمن الألم الالتهابي؛ ألم الاعتلال العصبي؛
والألم المرتبط بالسرطان؛ الجراحة؛ وشرخ بالعظام. كما يمكن أن تكون صيغة سائلة كما هي مقدمة
هنا مفيدة لعلاج سرطانات تتضمن ورم أرومي عصبيء ‎canals‏ البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم. كما تكون صيغة سائلة كما هي مقدمة بالاختراع الحالي مفيدة لعلاج الالتهاب وبعض الأمراض المُعدية. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضًا استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لعلاج
التهاب المثانة البولية الخلاتي ‎(IC) interstitial cystitis‏ متلازمة ‎١‏ لألم بالمثانة ‎painful bladder‏ ‎¢(PBS) syndrome‏ سلس البول ‎curinary incontinence‏ الريوء القهم ‎canorexia‏ التهاب الجلد التأتبي؛ والصدفية. يمكن أيضًا استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا لعلاج إزالة الميالين وإزالة الميالين عن طريق تعزيز تكوين الميالين» بقاء الخلايا العصبية حية؛ وتمايز الخلية الديقية قليلة التغصن ‎oligodendrocyte‏ من خلال حجب تفاعل ‎.Sp35-TrkA‏ قد تكون صيغة سائلة كما هي
0 مقدمة هنا مفيدة في علاج عدة أنواع من الألم تتضمن الألم الالتهابي؛ ألم الاعتلال العصبيء الألم الجراحي والألم المرتبط بالسرطان. قد تكون صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا مفيدة في علاج أمراض مرتبطة بالعظام ‎Jia)‏ تلك التي تساهم في ارتشاف العظام ‎(bone resorption‏ تتضمن
أمثلة الأمراض المرتبطة بالعظام مرض العظام الانتشاري ‎«metastatic bone disease‏ فقد العظام
الناتج عن العلاج ‎bone loss‏ 0680801-10002660» هشاشة العظام؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛
5 النتهاب الفقرات المصلب ‎ankylosing spondylitis‏ مرض باجيت» وأمراض اللثة ‎periodontal‏ ‎disease‏ يمكن أن تكون هشاشة العظام بسبب )1( انقطاع الطمث ‎menopause‏ لدى النساء؛ )2(
التقدم في العمر للرجال أو النساء؛ (3) نمو عظام دون الأمثل ‎suboptimal bone growth‏ أثناء الطفولة والمراهقة مما يؤدي إلى الإخفاق في الوصول إلى ذروة كتلة العظام ‎«peak bone mass‏ و/
أو (4) فقد العظام» وحالات مرضية ‎«(gal‏ اضطرابات تناول الطعام؛ والأدوية و/ أو العلاجات
0 الدوائية ‎medical treatments‏ تكون الأمراض الأخرى الحالة للعظم التي يمكن ‎Gig ade‏ للطرق المقدمة هنا موضعية أكثر. ومن الأمثلة المحددة حل العظام الناتج عن ورم انتشاري ‎metastatic tumor-induced osteolysis‏ في هذه الحالة؛ تتضمن سرطانات العظام ‎bone‏ ‎cancers‏ أو السرطانات الثانوية بالعظام ‎bone metastases‏ الانحلال العظمي الموضعي ‎localized‏ ‎osteolysis‏ الذي يتسبب في ‎a)‏ ضعف العظام والشروخ. كما يسمح انحلال العظم الموضعي
5 هذا بنمو الأورام بصورة أكبر عن طريق خلق حيز أكبر لهم في العظام وتحرير عوامل النمو من المطرس العظمي ‎bone matrix‏ تتضمن السرطانات المعروفة في الوقت الحالي بأنها تتسبب في
تحلل عظمي ناتج عن الورم الأمراض الخبيثة بالدم ‎Ae) hematological malignancies‏ سبيل ‎Jal)‏ ¢ الورم النخاعي والورم اللمفي) وأورام صلبة ‎solid tumors‏ (على سبيل المثال؛ الثدي؛ البروستاتاء الرئة؛ الكلوي والدرقي)؛ وبصور الكشف الحالي علاجها كلها. كما هو مستخدم هناء يتضمن التعبير علاج الوقاية إلى جانب علاج حالة موجودة في الوقت الحالي.
بالتالي؛ يوفر الاختراع الحالي ‎Wal‏ طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية في خاضع للعلاج في ‎dala‏ إلى العلاج؛ حيث يمكن علاج المرض أو الحالة المذكورين بمثبط تيروسين كيناز أ و/ أو تيروسين كيناز ب (على سبيل ‎(JU‏ سرطان مرتبط بتيروسين كيناز)؛ تشتمل على إعطاء الخاضع للعلاج صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا بكمية فعالة لعلاج أو منع الاضطراب المذكور. في تجسيد محدد؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج الألم؛ السرطان؛ الالتهاب؛ مرض تنكسي
00 عصبي ‎neurodegenerative disease‏ أو عدوى المثقبية الكروزية ‎Trypanosoma cruzi infection‏ في ثديي؛ وتشتمل على إعطاء الثديي المذكور كمية فعالة ‎Ladle‏ من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا. في تجسيد آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض حال للعظم ‎osteolytic disease‏ في ثديي؛ وتشتمل على إعطاء الخاضع للعلاج المذكور في حاجة إلى العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏من صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا.
يمكن استخدام صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا في توليفة مع واحدة أو أكثر من العقاقير الإضافية التي تعمل بواسطة نفس الآلية أو آلية نشاط مختلفة. يمكن تحقيق هذا العلاج المشترك بواسطة الإعطاء المتزامن؛ أو المتعاقب أو المنفصل للمكونات المفردة للعلاج. تتضمن الأمثلة مركبات مضادة للالتهاب ‎canti-inflammatory compounds‏ ستيرويدات ‎Ae) steroids‏ سبيل المثال؛ دكسا ميثاسون ‎«dexamethasone‏ كورتيزون ‎cortisone‏ وفلوتيكازون ‎«(fluticasone‏ مسكنات
‎Jie analgesics 0‏ المسكنات المضادة_للالتهاب غير الستيرويدية (على سبيل المثال» أسبرين ‎caspirin‏ إيبويروفين ‎ibuprofen‏ إندوميثاسين ‎indomethacin‏ وكيتويروفين ‎«(ketoprofen‏ ‏ومركبات أفيونية ‎opioids‏ (مثل مورفين ‎(morphine‏ وعوامل كيميائية علاجية ‎.chemotherapeutic agents‏ في مجال طب الأورام من الطبيعي إجراء استخدام توليفة من التعبيرات المختلفة للعلاج لعلاج كل
‏5 مريض سرطان. في طب الأورام يمكن أن تكون المكونات الأخرى لهذا العلاج المشترك بالإضافة إلى التركيبات المقدمة هناء على سبيل ‎(JE‏ الجراحة؛ العلاج الإشعاعي؛ العلاج الكيماوي؛
ومثبطات نقل الإشارة و/ أو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ‎.monoclonoal antibodies‏ لهذا يمكن أن تكون المركبات ذات الصيغة )1( مفيدة كمواد مساعدة لعلاج السرطان؛ أي أنه يمكن استخدامها في توليفة مع واحد أو أكثر من العلاجات الإضافية أو العوامل العلاجية؛ على سبيل ‎(Jal‏ عامل كيميائي علاجي ‎chemotherapeutic agent‏ يعمل بنفس الآلية أو آلية نشاط مختلفة. بالتالي؛ يمكن إعطاء صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل التي تم اختيارها من بين مثبطات التفتل ‎¢mitotic inhibitors‏ عوامل ألكلة ‎«alkylating agents‏ مضادات تأيض ‎anti-metabolites‏ حمض نووي رببوزي منقوص الأكسجين أو حمض نووى ريبوزىق عكس اتجاه النسخ؛ مضادات حيوية مقتحمة ‎intercalating antibiotics‏ مثبطات عامل نمو ‎factor inhibitors‏ 10»1ع» مثبطات تقل إشارةء مثبطات دورة خلية ‎«cell cycle inhibitors‏ 0 مثبطات إنزيم ‎cenzyme inhibitors‏ معدلات مستقبل شبيهة بالراتتج ‎retinoid receptor‏ ‎¢modulators‏ مثبطات بروتيزوم ‎«proteasome inhibitors‏ مثبطات تويو أيزوميراز ‎topoisomerase inhibitors‏ معدلات استجابة حيوية ‎¢biological response modifiers‏ مضادات هرمون ‎canti-hormones‏ مثبطات تولد أوعية ‎angiogenesis inhibitors‏ عوامل كابتة ‎Wall‏ ‏مضادات أندروجين ‎«cytostatic agents anti-androgens‏ أجسام مضادة مستهدفة ‎targeted‏ ‎antibodies 5‏ مثبطات م]-هيدروكسى م-ميثيل جلوتاريل جم ‎B-Hydroxy B-methylglutaryl-‏ ‎(HMG-CoA) CoA‏ ربدكتاز ‎reductase‏ ومثبطات فينيل- بروتين ترانسفيراز ‎prenyl-protein‏ ‎.transferase‏ ‏في بعض تجسيدات أي من الطرق التي تم وصفها هناء يتم إعطاء الصيغ السائلة المقدمة هنا في توليفة مع كمية فعالة علاجيًا من عامل علاجي إضافي واحد على الأقل تم اختياره من واحدة أو 0 أكثر من العلاجات الإضافية أو العوامل العلاجية الإضافية (على سبيل المثال» الكيميائية العلاجية). تتضمن أمثلة غير حصرية على العوامل العلاجية الإضافية: عوامل علاجية أخرى تستهدف تيروسين كيناز (على سبيل المثال؛ مثبطات تيروسين كيناز)؛ علاجات تستهدف ‎lade «JUS‏ مسار نقل إشارة؛ مثبطات نقطة ‎(and‏ معدلات مسار تلاشي الخلية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ 5 أوبتاكلاكس)؛ علاجات كيميائية سامة ‎(LAN‏ علاجات تستهدف تكوين الأوعية؛ عوامل تستهدف المناعة؛ وعلاج إشعاعي.
في طرق العلاج التي تم وصفها هنا يمكن أن تكون الصيغ السائلة المقدمة هنا مفيدة خصيصًا في علاج خاضع للعلاج مصاب بعسر بلع (على سبيل ‎(JB‏ صعوبة البلع). على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون الصيغ السائلة المقدمة هنا مفيدة في طريقة علاج السرطان في خاضع للعلاج مصاب بعسر البلع الفموي البلعومي.
عندما يكون للمركب الذي تم الكشف عنه هنا مركز استقطابي ‎chiral center‏ واحد على ‎«J‏ ‏يمكن أن توجد المركبات بناءً على ذلك في صورة متشاكلات ‎enantiomers‏ عندما تتمتع المركبات ‎cil‏ من المراكز الاستقطابية ‎cchiral centers‏ فإنه يمكن أن توجد المركبات بالإضافة إلى ذلك كمزدوجات تجاسم ‎-diastereomers‏ أي أن ¢ المركب ذي الصيغة ‎of‏ بالإضافة إلى تمتعه بالتصميم المفضل المحدد ‎Gay‏ للمصطلحات "(5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -
0 1- يل)- بيرازولو [1؛ 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين سلفات -1,5 ‎(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[‏ ‎ola) a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-"carboxamide hydrogen sulfate‏ إليه فيما بعد باسم أيزومر (5؛ ‎(((R‏ فإنه قد يوجد أيضًا بكميات صغيرة مثل الأيزومر ‎=5)"N=(R)‏ ‎2)-2-(R))‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1» 5-ه] بيريميدين -3-
5 يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين سلفات ‎RN-G(R)2-2.5-‏ ‎difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-‏
‎1-carboxamide hydrogen sulfate‏ (يُشار إليه ‎Lad‏ بعد باسم الأيزومر به ‎((R‏ و أو قد يوجد
‏في كميات صغيرة مثل (5)-1-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5 <I]‏ بيريميدين -3- .يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين
‏20 سلفات -1,5 ‎the (S)-N-(5-((S)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[‏ ‎ola) a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate‏ إليه فيما بعد باسم الأيزومر ‎¢((S 6S)‏ و/ أو قد يوجد بكميات صغيرة مثل الأيزومر ‎=2=(8))=5)"N=(R)‏
‏)2 5-داي فلورو ‎(did‏ بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1 5-] بيريميدين -3- يل)-3- هيدروكسي بيروليدين -1-كريوكساميد هيدروجين سلفات ‎(R)-N-(5-((3)-2-(2.5-difluorophenyl)-‏
‎pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-"hydroxypyrrolidine- 1-carboxamide 5‏ ‎LAY) hydrogen sulfate‏ إليه ‎Lad‏ بعد ‎pul‏ الأيزومر ‎R)‏ 5)). من المفهوم أن كل تلك الأيزومرات وخلائط منها متضمنة في مجال الاختراع الحالي. على نحو مفضل؛ عند وجود
المركب في صورة أيزومر (5.8)؛ يوجد أيزومر ‎(SR)‏ كفائض ‎AST‏ من أو يساوي حوالي 780 ويفضل أكثر بفائض أكثر من أو يساوي حوالي 790؛ ويفضل أكثر ‎Wad‏ بفائض أكثر من أو تساوي حوالي 795؛ وبفضل أكثر أيضًا بفائض أكثر من أو يساوي حوالي 798؛ ويفضل أكثر بفائض أكثر من أو يساوي حوالي 799.
يمكن إدراك أن الصورة المتبلرة ‎(LHS)‏ تحتوي على مركزي ‎BLS‏ ولهذا يمكن تحضيرها وعزلها في خليط من الأيزومرات مثل خليط راسيمي أو مزدوج التجاسم؛ أو في صورة نقية من حيث التشاكل. عند تحديد كيمياء فراغية بواسطة إسفين مصمت ‎solid wedge‏ أو خط شرطي يعبر عن تشكل محدد؛ فإنه يتم بهذه الطريقة تحديد وتعريف المتجاسم. كما هو مستخدم هناء يشير التعبير "أملاح مقبولة ‎"Waa‏ إلى أملاح تحتفظ بالنشاط الحيوي
0 المفضل للمركب المطلوب وتبدي آثار ‎toxicological effects draw‏ غير مفضلة بسيطة. يمكن تحضير تلك الأملاح المقبولة صيدليًا في الموضع أثناء العزل والتنقية الأخيرين للمركب؛ أو بواسطة التفاعل على حدة للمركب المنقى ‎purified compound‏ في صورة الحمض الحر ‎free‏ ‎acid‏ أو القاعدة الحرة ‎free base‏ له مع قاعدة أو حمض ‎cuddle‏ على الترتيب. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تفضل الأملاح المقبولة صيدليًا عن القاعدة الحرة أو الحمض ‎all‏ الخاص
5 بسبب أن تلك الأملاح تضفي ثبات أو ذويان أكبر على الجزيء وبذلك تسهل الصياغة إلى صورة جرعة. تتمكن المركبات القاعدية ‎Basic compounds‏ بصورة عامة من تكوين أملاح إضافة حمض ‎acid addition salts‏ مقبولة صيدليًا بالمعالجة باستخدام حمض ملائم. تتضمن الأحماض الملائمة أحماض غير عضوية ‎inorganic acids‏ مقبولة صيدليًا وأحماض عضوية ‎organic acids‏ مقبولة صيدليًا. تتضمن أمثلة أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدليًا هيدروكلوريد ‎<hydrochloride‏
0 هيدروبروميد ‎chydrobromide‏ نيترات ‎enitrate‏ ميثيل نيترات ‎emethylnitrate‏ سلفات ‎sulfate‏ باي سلفات ‎cbisulfate‏ سلفامات ‎csulfamate‏ فوسفات ‎«phosphate‏ أسيتات ‎acetate‏ هيدروكسي أسيتات ‎chydroxyacetate‏ فينيل أسيتات ‎¢phenylacetate‏ بروبيونات ‎propionate‏ بيوتيرات ‎«butyrate‏ أيزو بيوتيرات 900078016 فاليرات ‎¢valerate‏ ماليات ‎(maleate‏ هيدروكسي ماليات ‎chydroxymaleate‏ أكريلات ‎cacrylate‏ فيومارات ‎fumarate‏ مالات ‎cmalate‏ طرطرات ‎ctartrate‏
5 سيترات ‎«citrate‏ ساليسيلات ‎salicylate‏ م — ‎gud‏ ساليسيلات ‎p-aminosalicyclate‏ جلايكولات عتدااي:راع؛ لاكتات ‎clactate‏ هبتانوات ‎«phthalate YU cheptanoate‏ أوكسالات ‎coxalate‏
سكسينات ‎succinate‏ بنزوات ‎«benzoate‏ 0 - أسيتوكسي بنزوات ‎o-acetoxybenzoate‏ كلورو بنزوات ‎cchlorobenzoate‏ ميثيل بنزوات ‎emethylbenzoate‏ داي نيترو بنزوات ‎«dinitrobenzoate‏ ‏هيدروكسي بنزوات ‎chydroxybenzoate‏ ميثوكسي بنزوات ‎¢mandelate‏ مانديلات 00800616166 تانات ‎ctannate‏ فورمات ‎formate‏ ستيارات ‎stearate‏ أسكوريات ‎cascorbate‏ بالميتات ‎palmitate 5‏ أوليات ‎coleate‏ بيورفات ‎pyruvate‏ باموات ‎«pamoate‏ مالونات ‎malonate‏ لاورات عنةسدا» جلوتارات عادتماداع» جلوتامات عتمصماداع» إيستولات ‎cestolate‏ ميثان سلفونات ‎methanesulfonate‏ (ميسيلات ‎«(mesylate‏ إيثان سلفونات ‎ethanesulfonate‏ (إيسيلات ‎«(esylate‏ ‏2- هيدروكسي إيثين سلفونات ‎«2-hydroxyethanesulfonate‏ بنزين سلفونات ‎benzenesulfonate‏ ‏(بيسيلات ‎poe (besylate‏ - أمينو بنزين سلفونات ‎«p-aminobenzenesulfonate‏ م — تولوين 0 سلفونات ‎p-toluenesulfonate‏ (توسيلات ‎«(tosylate‏ نفتالين-2- سلفونات ‎napthalene-2-‏ ‎¢sulfonate‏ إيثان ‎(sla‏ سلفونات ‎«Ethanedisulfonate‏ و2 5- ‎(gla‏ هيدروكسي بنزوات -2,5 ‎.dihydroxybenzoate‏ ‏كما هو مستخدم هناء ما لم يوضح خلاف ذلك؛ يعني التعبير 'صورة معزولة" أن المركب يوجد في صورة منفصلة عن أي خليط صلب مع مركب (مركبات) أخرى ؛ نظام مذيب ‎solvent system‏ أو بيئة حيوية. في بعض التجسيدات؛ توجد الصورة المتبلرة ‎(IHS)‏ في صورة معزولة. كما هو مستخدم هناء ما لم يوضح خلاف ذلك؛ يعني التعبير "صورة نقية إلى حد كبير” أن النسبة المئوية بالمول من الشوائب في المركب المعزول ‎isolated compound‏ أو الصورة المتبلرة تكون أقل من حوالي 5 مول في المائة؛ ويفضل أقل من حوالي 2 مول في المائة؛ ويفضل ‎ST‏ أقل من حوالي 0.5 مول في المائة؛ والأكثر تفضيلاً؛ أقل من حوالي 0.1 مول في المائة. في بعض 0 التجسيدات؛ توجد الصورة المتبلرة (1115) في صورة نقية إلى حد كبير. كما هو مستخدم ‎cl‏ ما لم يوضح خلاف ذلك؛ يعني التعبير "خالٍ إلى حد كبير من الصور الأخرى غير المتبلرة؛ أو عديدة الأشكال أو المتبلرة" عند الاستخدام لوصف صورة متبلرة (1115) النسبة المئوية بالمول من الصور الأخرى غير ‎lad‏ عديدة الأشكال أو المتبلرة من القاعدة المعزولة ‎isolated base‏ للصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ أقل من حوالي 5 مول في ‎doll)‏ ويفضل أقل من 5 حوالي 2 مول في ‎dill)‏ ويفضل أكثرء أقل من حوالي 0.5 مول في المائة؛ الأكثر تفضيلاً أقل
من حوالي 0.1 مول في المائة. في بعض التجسيدات»؛ توجد الصورة ‎slid!‏ (1-115) في صورة
خالية إلى حد كبير من الصور الأخرى غير ‎lid‏ عديدة الأشكال أو المتبلرة. يشير التعبير "عديد أشكال" و'صورة متعددة الأشكال" إلى صور متبلرة مختلفة من مركب واحد. أي أن تكون عديدات الأشكال هي مواد صلبة مميزة تشترك في نفس الصيغة الجزيئية؛ غير أنه قد يكون لكل عديد أشكال خصائص فيزيائية في الحالة الصلبة مميزة. لهذاء يمكن أن يعزز مركب واحد من نطاق من الصور عديدة الأشكال حيث يكون لكل صورة خصائص فيزيائية في الحالة الصلبة مختلفة ومميزة؛ مثل نماذج ذويان مختلفة؛ ومعدلات ذويان ‎dissolution rates‏ ودرجات حرارة نقطة صهرء وقابلية تدفق؛ و/ أو قمم حيود أشعة ‎X‏ مختلفة. يمكن أن تؤثر الفروق في الخصائص الفيزيائية على المتغيرات الصيدلية ‎Jia pharmaceutical parameters‏ ثبات التخزينء 0 قابلية الانضغاط والكثافة (التي قد تكون هامة في الصياغة وتصنيع المنتج)؛ ومعدل الذويان (التي قد تكون عامل هام في الإتاحة الحيوية). تتضمن تقنيات تصنيف صور عديدة ‎(JE)‏ على سبيل المثال وليس الحصرء قياس حيود أشعة 16 في المسحوق؛ فحص تفاضلي لقياس الحرارة؛ تحليل الجاذبية القياسي الحراري ؛٠‏ قياس حيود أشعة ‎X‏ أحادي البلورة ‎single-crystal X-ray‏ ‎(XRD) diffractometry‏ _القياس الطيفي الاهتزازي ‎cvibrational spectroscopy‏ على سبيل ‎Jad 5‏ القياس الطيفي للأشعة تحت الحمراء ورامان؛ الرنين المغناطيسي النووي ‎nuclear‏ ‎magnetic resonance‏ للمحلول وفي الحالة الصلبة ‎(NMR)‏ القياس المجهري الضوئي ‎optical‏ ‎cmicroscopy‏ القياس المجهري الضوئي في مرحلة السخونة ‎stage optical microscopy‏ أمتل القياس المجهري بالمسح الإلكتروني ‎(SEM) scanning electron microscopy‏ تصوير البلورات الإلكتروني ‎electron crystallography‏ والتحليل الكمي ‎quantitative analysis‏ وتحليل حجم 0 الجسيم ‎(PSA) particle size analysis‏ وتحليل المساحة السطحية؛ وقياسات قابلية الذويان؛
وقياسات الذويان؛ والتحليل العنصري ‎elemental analysis‏ وتحليل كارل فيشر. يعني التعبير "غير متبلر" مادة صلبة في ‎dla‏ صلبة أي ‎dla‏ غير متبلرة ‎.non-crystalline state‏ تكون المواد الصلبة غير المتبلرة ‎Amorphous solids‏ هي تجهيزات غير مرتبة من جزيئات وبالتالي لا تتمتع بمصفوفة بلورية ‎crystal lattice‏ أو خلية أحادية ‎unit cell‏ مميزة وبالتالي ليس لها 5 ترتيب نطاق طويل يمكن تحديده. يمكن تحديد الصورة في الحالة الصلبة لمادة صلبة بواسطة
القياس المجهري للضوء المستقطب»؛ حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق؛ فحص تفاضلي لقياس الحرارة؛
أو تقنيات قياسية أخرى معروفة لأصحاب المهارة في الفن.
كما هو مستخدم هناء وما لم يوضح خلاف ذلك؛ تتضمن التعبيرات ‎dle’‏ وامعالجة"؛ وما إلى
ذلك السيطرة على ورعاية المريض أو الخاضع للعلاج (ويفضل ثديي؛ ويفضل أكثر إنسان) بغرض تهدئة ‎dlls pane‏ أو اضطراب ويتضمن إعطاء مركب تم الكشف عنه لتخفيف الأعراض أو
المضاعفات؛ أو تقليل معدل تطور المرض» الحالة؛ أو الاضطراب.
كما هو مستخدم هناء ما لم يوضح خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير ‎"ae‏ (أ) خفض في تكرار واحد
أو أكثر من الأعراض؛ (ب) خفض في حدة واحد أو أكثر من الأعراض؛ (ج) تأخير أو تجنب
تطور الأعراض الإضافية؛ و/ أو (د) تأخير أو تجنب تطور الاضطراب أو الحالة.
0 كما هو مستخدم هناء يتم تعريف التعبير ‎lapel‏ مرتبط بتيروسين ‎THRE‏ على أنه يتضمن سرطانات مرتبطة ب أو فيها خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كيناز أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل ‎JB‏ أي من أنواع خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثتي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ التي تم وصفها هنا). تم وصف الأمثلة غير الحصرية لسرطان مرتبط بتيروسين كيناز هنا.
5 كما هو مستخدم هناء يتم تعريف التعبير "ألم" بأنه يتضمن الألم الحاد؛ والمزمن؛ والالتهابي وألم الاعتلال العصبي؛ ويتضمن اعتلال عصبي سكري ‎diabetic neuropathy‏ علاوة على ‎«ly‏ ‏يمكن المساهمة في الألم مركزيًّاء المساهمة فيه طرفيًا؛ ناتج عن إصابة نسيج بنيوي ‎structural‏ ‎ctissue‏ ناتج عن إصابة نسيج أملس أو ناتج عن مرض مترقي ‎progressive disease‏ يمكن أن يكون أي ألم تتم المساهمة فيه مركزيًاء تتم المساهم فيها ‎(lbh‏ مرتبط بإصابة نسيج بنيوي؛ أو
0 إصابة نسيج أملس أو مرض مترقي هو ألم حاد أو مزمن. كما هو مستخدم هناء ما لم يلاحظ خلاف ذلك؛ يتضمن الألم كل من الألم الالتهابي؛ الألم الذي تتم المساهمة فيه مركزتاء الألم الذي تتم المساهمة فيه طرفيًاء ألم الأحشاء ‎cvisceral pain‏ ألم مرتبط بالبنية ‎«structural related pain‏ ألم السرطان ‎«cancer pain‏ ألم مرتبط بإصابة النسيج الأملس؛ ألم مرتبط بمرض ‎(Bie‏ ألم الاعتلال ‎aad)‏ الألم الحاد بسبب إصابة حادة ‎acute‏
‎dnjury 5‏ الألم الحاد من إصابة رضية ‎trauma‏ الألم الحاد من الجراحة؛ الصداع ‎cheadache‏ ألم
الأسنان ‎«dental pain‏ ألم الظهر ‎back pain‏ (وفضل الألم أسفل الظهر ‎«(lower back pain‏ الألم المزمن من حالات اعتلال عصبي والألم المزمن من حالات بعد السكتة. تتضمن بعض التجسيدات طرق لعلاج ‎GI‏ حيث يكون الألم هو الألم الحاد ‎acute pain‏ تتضمن بعض التجسيدات طرق لعلاج الألم؛ حيث يكون الألم هو الألم المزمن. تتضمن بعض التجسيدات طرق لعلاج ‎QV‏ حيث يكون الألم هو ألم الاعتلال العصبي؛ ويتضمن اعتلال عصبي سكري. تتضمن بعض التجسيدات طرق لعلاج الألم؛ حيث يكون الألم هو الألم الالتهابي. في بعض التجسيدات؛ يكون الألم من بين المجموعة المتكونة من الالتهاب العظمي المفصلي ‎costeoarthritis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الألم العضلي الليفي ‎(fibromyalgia‏ الصداع؛ ألم الأسنان؛ الحرق؛ سفعة الشمس؛ عض الحيوانات (مثل عضة ‎(lS‏ عضة قطة؛ عضة ‎(Old‏ ‏0 عضة عنكبوت؛ لسعة حشرة؛ وما إلى ذلك)؛ ‎Lal‏ العصبية ‎neurogenic bladder‏ تضخم البروستاتا الحميد ‎cbenign prostatic hypertrophy‏ التهاب المثانة البولية الخلالي ‎interstitial‏ ‎«cystitis‏ التهاب ‎rhinitis cay!‏ التهاب الجلد التماسي ‎dermatitis‏ اععاده/فرط الحساسية ‎chypersensitivity‏ الحكة ‎ditch‏ الإكزيماء التهاب البلعوم ‎pharyngitis‏ التهاب المخاطية ‎«mucositis‏ التهاب الأمعاء ‎centeritis‏ التهاب الهلل ‎ccellulites‏ الحراق ‎ccausalgia‏ التهاب 5 العصب الوركي ‎«sciatic neuritis‏ الألم العصبي في مفصل الفك السفلي ‎mandibular joint‏ ‎«neuralgia‏ التهاب الأعصاب المحيطية ‎«peripheral neuritis‏ التهاب الأعصاب ‎«polyneuritis‏ ‏ألم الأرومة ‎cstump pain‏ ألم الطرف الشبحي ‎limb pain‏ 0اصهطم»_الانسداد المعوي التالي للعمليات ‎post-operative ileus‏ التهاب كيس المرارة ‎cholecystitis‏ متلازمة الألم التالي لاستئتصال الثدي ‎«postmastectomy pain syndrome‏ ألم الاعتلال العصبي بالفم ‎oral‏ ‎neuropathic pain 0‏ ألم ‎Charcot‏ _الحثل الاتعكاسي الودي ‎creflex sympathetic dystrophy‏ متلازمة جيليان- بار ‎«Guillain-Barre syndrome‏ ألفم الفخذ المذلي ‎«meralgia paresthetica‏ متلازمة احتراق القم ‎<burning-mouth syndrome‏ الألم العصبي التالي للهريس 0031160806 ‎«neuralgia‏ الألم العصبي ثلاثي التوائم ‎«trigeminal neuralgia‏ التهاب الأعصاب الطرفي ‎cperipheral neuropathy‏ التهاب الأعصاب الطرفي ثنائي الجاتب ‎bilateral peripheral‏ ‎neuropathy 25‏ اعتلال عصبي سكري؛ الألم العصبي التالي للهريس؛ الألم العصبي ثلاثي التوائم؛ التهاب العصب البصري ‎coptic neuritis‏ التهاب الأعصاب التالي للحمى ‎«postfebrile neuritis‏
التهاب الأعصاب المتنقل ‎«migrating neuritis‏ التهاب الأعصاب القطعي ‎«segmental neuritis‏ التهاب الأعصاب لذ ‎«Gombault‏ التهاب العصبون ‎cneuronitis‏ ألم عصبي رقبي عضدي ‎«cervicobrachial neuralgia‏ ألم عصبي قحفي ‎«cranial neuralgia‏ ألم العقدة الركبية ‎geniculate‏ ‎«neuralgia‏ الألم العصبي باللسان والبلعوم ‎«glossopharyngial neuralgia‏ ألم عصبي شقيقي ‎cmigrainous neuralgia 5‏ الألم العصبي مجهول السبب ‎١ ١ idiopathic neuralgia‏ لألم العصبي الوربي ‎intercostals neuralgia‏ ألم عصبي تديي ‎«mammary neuralgia‏ ألم عصبي ‎«Morton J‏ ألم عصبي أنفي هدبي ‎«nasociliary neuralgia‏ ألم عصبي قذالي ‎coccipital neuralgia‏ ألم عصبي احمراري ‎cred neuralgia‏ ألم عصبي ل ‎«Sluder neuralgia‏ ألم العقدة الوتدية الحنكية ‎«splenopalatine neuralgia‏ ألم العصب فوق الحجاج ‎«supraorbital neuralgia‏ ألم عصب 0 فيديوس ‎evidian neuralgia‏ مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ متلازمة تهيج الأمعاء ‎crritable bowel syndrome‏ المخاض ‎labor‏ الولادة؛ معص الطمث ‎menstrual‏ ‎cramps‏ السرطان؛ ألم الظهرء ألم أسفل الظهر ومتلاظمة ألم النفق الرسغي ‎carpal tunnel‏ ‎.syndrome pain‏ يتضمن الألم الحاد الألم الناتج عن إصابة حادة؛ الرضح؛ التعب أو الجراحة (على سبيل المثال؛ جراحة الصدر المفتوح ‎open-chest surgery‏ (تتضمن جراحة القلب المفتوح أو جراحة تغيير شربان ‎surgery‏ 0085(ط)). كما يتضمن الألم ‎coal)‏ على سبيل المثال وليس الحصرء الصداع؛ الألم التالي للجراحات؛ ألم الحصاة الكلوية ‎«kidney stone pain‏ ألم المرارة ‎«gallbladder pain‏ ألم المرارة ‎pain‏ عصمامااقع» ‎AY‏ الولادة ‎cobstetric pain‏ ألم روماتيزمي ‎«theumatological pain‏ ألم الأسنان أو الألم الناتج عن إصابات الطب الرياضي؛ متلازمة النفق الرسغي؛ الحروق؛ الوثء 0 العضلي الهيكلي ‎musculoskeletal sprains‏ والشد ‎cstrains‏ الشد العضلي الوتري ‎cmusculotendinous strain‏ متلازمات الألم الرقبي العضدي ‎«cervicobrachial pain syndromes‏ عسر الهضم ‎dyspepsia‏ القرحة المعدية ‎«gastric ulcer‏ قرحة ‎YI‏ عشر ‎«duodenal ulcer‏ انقطاع الطمث ‎dysmenorrhea‏ أو الانتباذ البطاني الرحمي ‎-endometriosis‏ ‏يتضمن الألم المزمن الألم الناتج عن حالة التهابية؛ الالتهاب العظمي المفصلي؛ التهاب المفاصل 5 الروماتويدي أو كتوابع للمرض» إصابة حادة أو إصابة رضية. كما يتضمن الألم المزمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ الصداع؛ ألم أعلى الظهر ‎upper back pain‏ أو أسفل الظهر (وبتم
اختياره من بين ألم الظهر النانج عن مرض جهازي ‎systematic‏ ناحي ‎regional‏ أو العمود الفقري الرئيسي ‎primary spine‏ (يتم اختيار من بين اعتلال الجذور ‎¢((radiculopathy‏ ألم العظام (يتم اختياره من بين ألم العظم الناتج عن الالتهاب العظمي المفصلي؛ هشاشة العظام؛ السرطانات الثانوية بالعظم أو لأسباب غير معروفة)؛ ألم الحوض ‎pelvic pain‏ أ لألم المرتبط بإصابة الحبل الشركي ‎espinal cord‏ ألم الصدر القلبي ‎«cardiac chest pain‏ ألم الصدر غير القلبي ‎non-‏ ‎«cardiac chest pain‏ الألم المركزي بعد السكتة ‎«central post-stroke pain‏ ألم اللفافة العضلية ‎«myofascial pain‏ لألم السرطان؛ ألم متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎acquired immune‏ ‎«(AIDS) deficiency syndrome‏ ألم الخلية المنجلية ‎«sickle cell pain‏ ألم المسنين ‎geriatric‏ ‎pain‏ أو الألم الناتج عن الصداع؛ الصداع النصفي ‎migraine‏ الألم العصبي ثلاثي التوائم؛ 0 متلازمة المفصل الصدغي الفكي ‎ctemporomandibular joint syndrome‏ متلازمة الألم العضلي الليفي ‎Clg) fibromyalgia syndrome‏ العظمي المفصلي؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ النقرص ‎gout‏ الالتهاب الليفي ‎fibrositis‏ أو متلازمات مخرج الصدر ‎thoracic outlet‏ ‎.syndromes‏ ‏يتضمن ألم الاعتلال العصبي الألم الناتج عن الحالات أو الأمراض المزمنة أو الموهنة. تتضمن 5 الحالات أو الاضطرابات المزمنة أو الموهنة التي قد تؤدي إلى ألم الاعتلال العصبي؛ على سبيل المتال وليس الحصرء التهاب الأعصاب الطرفي السكري المؤلم ‎painful diabetic peripheral‏ ‎neuropathy‏ الألم العصبي التالي للهريس؛ الألم العصبي ثلاثي التوائم؛ الألم التالي للسكتة؛ الألم المرتبط بالتصلب المتعدد؛ الألم المرتبط باعتلالات الأعصاب ‎Jie neuropathies‏ في الاعتلال العصبي مجهول السبب أو التالية للإصابة الرضية والتهاب العصب ‎١‏ لأحادي 01000015 ألم 0 الاعتلال العصبي المرتبط بفيروس العوز المناعى البشرى ‎human immunodeficiency virus‏ ‎(HIV)‏ ألم الاعتلال العصبي المرتبط بالسرطان؛ ألم الاعتلال العصبي المرتبط بالنفق الرسغي؛ الألم المرتبط بإصابة الحبل الشوكي؛ متلازمة الألم ‎alll‏ المعقد ‎complex regional pain‏ ‎csyndrome‏ ألم الاعتلال العصبي المرتبط بالألم العضلي الليفي؛ الألم القطني ‎lumbar‏ والعنقي؛ الحثل الودي الانعكاسي ‎creflex sympathic dystrophy‏ متلازمة الطرف الشبحي ‎phantom limb‏ ‎syndrome 5‏ ومتلازمات ألم أخرى مرتبطة بحالة مزمنة وموهنة.
تتضمن "اضطرابات أو أمراض التنكس العصبي الحادة"؛ على سبيل المثال وليس الحصرء أنواع متنوعة من اضطرابات تنكس عصبي ‎acute neurodegenerative disorders sala‏ مرتبطة بموت الخلية العصبية ‎neuron‏ أو تلف يتضمن قصور دماغي وعائي ‎«cerebrovascular insufficiency‏ إصابة رضية بالمخ بؤرية ‎focal brain trauma‏ تلف المخ المنتشر ‎«diffuse brain damage‏ وإصابة الحبل الشوكي؛ أي الإقفار الدماغي ‎cerebral ischemia‏ أو الاحتشاء ‎infarction‏ ويتضمن الانسداد الصمي ‎embolic occlusion‏ والانسداد الخثاري ‎cthrombotic occlusion‏ ومعاودة التروية بعد فقر دم موضعي حاد ‎cacute ischemia‏ وإصابة إقفارية - نقص تأكسج خارجي في الفترة المحيطة بالولادة ‎hypoxic-ischemic injury‏ لمتقصتتم» كبت قلبي ‎«cardiac arrest‏ إلى جانب نزف داخل الجمجمة ‎intracranial hemorrhage‏ من أي نوع (ودتضمن ؛» على سبيل المثال وليس 0 الحصرء فوق الجافية ‎epidural‏ تحت الجافية ‎subdural‏ تحت العنكبوتية ‎subarachnoid‏ وداخل الدماغ ‎«(intracerebral‏ وآفات في القحف ‎intracranial‏ وداخل النخاع ‎intravertebral‏ (وتتضمنء على سبيل المثال وليس الحصرء الرض ‎dal contusion‏ القص ‎(shear‏ الانضغاط والانهتاك ‎«(laceration‏ ومتلازمة ضرب السوط الاهتزازي لدى الرضع ‎whiplash shaken infant‏ ‎syndrome‏ .في بعض التجسيدات» يكون الاضطراب التنكسي العصبي ‎acute‏ ‎neurodegenerative disorder 5‏ نتيجة السكتة؛ إصابة إقفارية حادة ‎cacute ischemic injury‏ إصابة
الرأس أو إصابة نخاعية ‎.spinal injury‏ تتضمن "اضطرابات أو أمراض ‎GS‏ العصبي المزمنة'؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ مرض الزهايمر» مرض بيك؛ مرض أجسام لوي المنتشرة ‎«diffuse Lewy body disease‏ الشلل فوق ‎sill‏ ‏المترقي ‎progressive supranuclear palsy‏ (متلازمة ‎¢(Steel-Richardson‏ تنكس متعدد الأنظمة ‎multisystem degeneration 0‏ (متلازمة ‎¢(Shy-Drager‏ حالات صرع مزمن ‎chronic epileptic‏ ‎conditions‏ مرتبطة بالتنكس العصبي ‎cneurodegeneration‏ وأمراض الخلية العصبية ‎AS al‏ ‎motor neuron diseases‏ وتتضمن التصلب الجانبي الضامر العضلي ‎amyotrophic lateral‏ ‎¢sclerosis‏ الرنح التنكسي ‎degenerative ataxias‏ _التنكس القاعدي القشري ‎cortical basal‏ 0800008 معقد أيه أل أس ‎ALS‏ - باركنسون- الخرف لجوام؛ التهاب الدماغ الشامل 5 المصلب تحت الحاد ‎csubacute sclerosing panencephalitis‏ مرض هنتنجتون» مرض باركنسون؛ اعتلال سينوكلين ‎synucleinopathies‏ (ويتضمن الضمور الجهازي المتعدد ‎multiple system‏
‎«(atrophy‏ الحبسة المترقية الرئيسية ‎primary progressive aphasia‏ التنكس المخططي السودائي ‎degeneration‏ ل[18ع01م501101» = دامع1/11800-105/ترنح نخاعي مخيخي من نوع 3 ‎spinocerebellar ataxia type 3‏ وتنكس زيتوني جسري مخيخ ‎olivopontocerebellar‏ ‎¢degenerations‏ مرض ‎bulbar ay Ji ¢ Gilles De La Tourette‏ وبصلي كاذب ‎pseudobulbar 5‏ والضمور الشوكي والعضلي النخاعي البصلي ‎spinobulbar muscular‏ (مرض ‎(Kennedy‏ والتصلب المتعدد؛ والتصلب الجانبي الرئيسي ‎lateral sclerosis‏ لجتمستدم» و الشلل السفلي التشنجي العائلي ‎«familial spastic paraplegia‏ ومرض ‎«Werdnig-Hoffmann‏ مرض ‎«Kugelberg-Welander‏ مرض ‎¢Tay-Sach‏ مرض ‎«Sandhoff‏ مرض تشنجي عائلي ‎familial‏ ‎«spastic disease‏ مرض ‎«Wohlfart-Kugelberg-Welander‏ خزل سفلي تشنجي ‎spastic‏ ‎clay Pel cparaparesis 0‏ الدماغ_العديد البؤّر المترقي | ‎progressive multifocal‏ ‎deukoencephalopathy‏ خلل الجهاز العصبي المستقل العائلي ‎familial dysautonomia‏ (متلازمة ‎prion diseases (gin alls ٠ (Riley-Day‏ (وتتضمن» على سبيل المثال وليس الحصرء ‎«Creutzfeldt-Jakob‏ مرض ‎«Gerstmann-Straussler-Scheinker‏ الأرق العائلي ‎familial‏ ‎insomnia‏ كورو والمميت). في بعض التجسيدات»؛ يتم اختيار الاضطراب التنكسي العصبي المزمن ‎chronic neurodegenerative disorder‏ من مرض الزهايمرء؛ مرض ‎(Geil‏ التصلب
‏المتعدد أو الشلل الدماغي ‎cerebral palsy‏ يشير التعبير "'خاضع ‎poll‏ كما هو مستخدم هناء إلى حيوان؛ ويفضل ثديي؛ والأكثر تفضيلاً إنسان؛ كان هدف ‎or all‏ الملاحظة أو التجرية. في بعض التجسيدات؛ يكون الخاضع للعلاج قد تعرض إلى و/ أو أبدى ‎pase‏ واحد على الأقل للمرض أو الاضطراب المراد علاجه و/ أو منعه. 0 في بعض التجسيدات؛ يكون المريض من الولادة حتى أول 28 يوم من ‎mall‏ من 29 أيام من العمر إلى أقل من عامين من العمر؛ من عامين من العمر إلى أقل من 12 عام؛ (12 عام حتى 1 عام (حتى؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ ذكرى المولد الثانية والعشرين)؛ من 22 عام إلى 5 عام؛ من 35 عام إلى 65 عام؛ أو أكثر من 65 عام. في بعض التجسيدات؛ يكون المريض هو مريض طفل (أي مريض عمره أقل من 21 عام وقت التشخيص أو العلاج). كما يمكن تقسيم 5 التعبير "طب أطفال" إلى قطاعات فرعية متنوعة تتضمن: المواليد (من الولادة وحتى أول 28 يوم من عمرهم)؛ الرضع (عمر 29 يوم إلى أقل من عامين)؛ الأطفال (عامين إلى أقل من 12 عام)؛
والمراهقين (عمر 12 عام حتى 21 ‎(ple‏ (وصولاً ‎oY‏ ولكن لا تتضمن؛ ذكرى ميلادهم الثانية والعشرين))١ ‎Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.
Nelson Textbook of‏ ‎Pediatrics, 15th Ed.
Philadelphia: W.B.
Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al.‏ ‎Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed.
New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First‏ ‎.LR.
Pediatric Medicine, 2nd Ed.
Baltimore: Williams & Wilkins; 1994 5‏ في بعض التجسيدات؛ يكون المريض من ‎JUS‏ السن (على سبيل المثال. مريض عمره أكثر من 65 عام). في بعض التجسيدات؛ تم تحديد أو تشخيص إصابة الخاضع للعلاج بسرطان مع خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين كينازء أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل ‎(JB‏ كما تحدد باستخدام تجرية أو طقم معتمدين من وكالة تنظيمية؛ على سبيل 0 المثال؛ معتمدين من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية). في بعض التجسيدات؛ يكون لدى الخاضع للعلاج ورم يكون إيجابي خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي ‎aie‏ أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال؛ كما تحدد باستخدام تجرية أو طقم معتمدين من وكالة تنظيمية). يمكن أن يكون الخاضع للعلاج خاضع للعلاج مصاب ‎pase‏ (أورام) إيجابي خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎SS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو تشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال؛ تم تحديد أنه إيجابي باستخدام تجرية أو طقم معتمدة من وكالة تنظيمية؛ على سبيل ‎(JU)‏ معتمدة من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية). يمكن أن يكون الخاضع للعلاج خاضع للعلاج مصاب بأورام مع خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه ‎eo)‏ سبيل ‎Jad)‏ حيث يكون قد تم تعريف الورم بهذه الطريقة باستخدام طقم أو ‎Anat‏ معتمدين من وكالة تنظيمية» على سيل المثال؛ معتمد من منظمة الغذاء والعقار الأمريكية). في بعض التجسيدات؛ يكون مشتبه في إصابة الخاضع للعلاج بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز. في بعض التجسيدات؛ يكون لدى الخاضع للعلاج سجل إكلينيكي يوضح أن لديه ورم مع خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه»؛ أو مستواه ‎og)‏ نحو اختياري يدل السجل الإكلينيكي على أن الخاضع للعلاج يجب علاجه باستخدام أي من التركيبات المقدمة هنا). 5 يتضمن التعبير ‎THK‏ أو 'بروتين تيروسين كيناز" أي من بروتينات تيروسين كيناز التي تم وصفها هنا (على سبيل المثال؛ تيروسين كيناز أ؛ تيروسين كيناز ب؛ أو بروتين تيروسين كيناز ج).
يتضمن التعبير "جين ‎'NTRK‏ أي من جينات تيروسين كيناز عصبى التي تم وصفها هنا (على سبيل ‎(JB‏ جين تيروسين كيناز عصبى ‎ol‏ تيروسين كيناز عصبى 2 أو تيروسين كيناز
عصبى 3). يصف التعبير 'نمط غير معالج' أو 'نمط-بري" حمض نووي (على سبيل المثال» جين تيروسين كيناز عصبى أو تيروسين كيناز حمض نووى رببوزى مرسل) (على سبيل المثال؛ بروتين تيروسين كيناز) موجود في خاضع للعلاج غير ‎Glas‏ بسرطان مرتبط بتيروسين كيناز (وعلى نحو اختياري أيضًا لا يواجه خطر متزايد بتطور سرطان أو ‎Als‏ مرتبط بتيروسين كيناز و/ أو غير مشتبه بأنه مصاب بسرطان أو حالة مرتبطة بتيروسين كيناز) أو يوجد في خلية أو نسيج من خاضع للعلاج غير مصاب بسرطان أو حالة مرتبطة بتيروسين كيناز (وعلى نحو اختياري أيضًا
0 غير مصاب بخطر متزايد بتطور سرطان أو حالة مرتبط بتيروسين كيناز و/ أو غير مشتبه في إصابته بسرطان أو حالة مرتبطة بتيروسين كيناز). ‎uel‏ 'وكالة تنظيمية" هو ‎dal AS,‏ لاعتماد الاستخدام الطبي ‎dsl‏ صدلية ‎pharmaceutical agents‏ بالدولة. على سبيل المثتال؛ يكون مثال غير حصري لوكالة تنظيمية هو منظمة الغذاء والعقار الأمريكية.
5 التعبير "خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه” هو طفرة جينية ‎genetic mutation‏ (على سبيل المثال؛ إزفاء جين تيروسين كيناز عصبى يؤدي إلى التعبير الوراثي عن بروتين التحام؛ حذف في جين تيروسين كيناز عصبى يؤدي إلى التعبير الوراثي عن بروتين تيروسين كيناز الذي يتضمن حذف حمض أميني واحد على الأقل مقارنة ببروتين تيروسين كيناز النمط غير المعالّج؛ أو طفرة في جين تيروسين كيناز عصبى
0 تؤدي إلى التعبير الوراثي عن بروتين تيروسين كيناز مع واحدة أو أكثر من الطفرات عند نقطة ماء نسخة مجدولة بديلة لتيروسين كيناز حمض نووى ريبوزى مرسل تؤدي إلى بروتين تيروسين كيناز يؤدي إلى حذف حمض أميني واحد على الأقل في بروتين تيروسين كيناز مقارنة ببروتين تيروسين كيناز النمط غير المعالج)؛ أو ازدواج جين تيروسين كيناز عصبى يؤدي إلى فرط التعبير الوراثي عن بروتين تيروسين كيناز) أو نشاط إفراز ذاتي ناتج عن فرط التعبير الوراثي عن جين تيروسين
5 كيناز عصبى في خلية؛ يؤدي إلى زيادة ممرضة في نشاط نطاق كيناز لبروتين تيروسين كيناز (على سبيل ‎(JU‏ نطاق كيناز نشط تكوبنيًا لبروتين تيروسين كيناز) في خلية. على سبيل
‎(JB‏ قد يكون خلل تنظيم جين تيروسين ‎JUS‏ عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز؛ أو التعبير ‎ll‏ عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ طفرة في جين تيروسين كيناز عصبى 1؛ تيروسين كيناز عصبى 2؛ أو تيروسين كيناز عصبى 3 ترمز بروتين تيروسين ‎SS‏ نشط تكوينيًا أو ذي نشاط متزايد مقارنة ببروتين مرمز بواسطة جين تيروسين ‎JUS‏ عصبى 1؛ تيروسين كيناز عصبى 2 أو تيروسين كيناز عصبى 3 لا يتضمن الطفرة. على سبيل ‎(JU‏ قد يكون خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثتي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ نتيجة إزفاء جين مما يؤدي إلى التعبير الوراثي عن بروتين التحام يحتوي على جزءٍ أول لتيروسين كيناز أ تيروسين كيناز ب»؛ أو تيروسين كيناز ج يتضمن نطاق كيناز وظيفي ‎functional‏ ‎SB sag ckinase‏ من بروتين مشارك (أي؛ أي ليس تيروسين كيناز أ؛ تيروسين كيناز ب؛ أو 0 تيروسين كيناز ج). قد يتضمن جين يرمز بروتين التحام؛ على سبيل المثال؛ الإكسونات التالية لجين تيروسين كيناز عصبى 1 من نمط غير معالّج: إكسونات 19-10( إكسونات 19-12 إكسونات 19-12( إكسونات 19-13( إكسونات 19-14؛ أو إكسونات 19-15. جين يرمز بروتين التحام قد يتضمن؛ على سبيل المثال؛ الإكسونات التالية لجين تيروسين كيناز عصبى 2 من نمط غير معالّج: إكسونات 21-12 إكسونات 21-13 إكسونات 21-15 إكسونات 16- 5 21 أو إكسونات 21-17. جين يرمز بروتين التحام قد يتضمن؛ على سبيل المثال؛ الإكسونات التالية لتيروسين كيناز عصبى 3 من نمط غير معالّج: إكسونات 22-17 أو إكسونات 22-16. تم وصف الأمثلة غير الحصرية لبروتينات الالتحام التي تكون نتيجة إزفاء جين تيروسين كيناز
‏عصبى في الجداول 1ء 3؛ و4. يمكن أن يتضمن خلل تنظيم في جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎SS‏ أو التعبير 0 الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ على سبيل المثال» طفرة (طفرات) في جين تيروسين كيناز عصبى 1 تيروسين كيناز عصبى 2 أو تيروسين كيناز عصبى 3 مما يؤدي إلى تيروسين كيناز أ تيروسين كيناز ب»؛ أو تيروسين كيناز ج يحتوي على طفرة واحدة على الأقل (على سبيل ‎«Jal‏ اثنتين» ثلاثة؛ ‎cal‏ أو خمسة) طفرات عند نقطة ما (على سبيل المثال؛ واحدة أو أكثر من الطفرات عند نقطة ما المدرجة في الجدول 6). قد يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين 5 كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎OLS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ على سبيل ‎(JU)‏ طفرة في جين تيروسين كيناز عصبى 2 مما يؤدي إلى بروتين تيروسين كيناز ب يتضمن
طفرة عند نقطة ما من 767314. ‎(Sa‏ أن يتضمن خلل تنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ طفرة في جين تيروسين كيناز عصبى 3 تؤدي إلى بروتين تيروسين كيناز ج يتضمن طفرة عند نقطة ما ‎HOTTY‏ ‏قد يكون خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎«US‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ طفرة في جين تيروسين كيناز عصبى ‎dd‏ تيروسين كيناز عصبى 2؛ أو تيروسين كيناز عصبى 3 مما يؤدي حذف واحدة أو أكثر من الأحماض الأمينية المتماسة (على سبيل المثال؛ اثنين على الأقل» ثلاثة على الأقل؛ أريعة على ‎(iY)‏ على الأقل 5؛ على الأقل 6؛ على الأقل 7 على الأقل 8؛ على الأقل 9 على الأقل 10؛ على الأقل 15؛ على الأقل 20 على الأقل 30؛ على الأقل 40؛ على الأقل 50؛ على الأقل 60؛ على الأقل 70 على الأقل 0 80؛ على الأقل 90 على الأقل 100؛ على الأقل 110( على الأقل 120؛ على الأقل 130؛ على الأقل 140 على الأقل 150( على الأقل 160؛ على الأقل 170( على الأقل 180 على الأقل 190( على الأقل 200« على الأقل 210 على الأقل 220 على الأقل 230 على الأقل 240 على الأقل 250 على الأقل 260 على الأقل 270 على الأقل 280 على الأقل 290 على الأقل 300؛ على الأقل 310 على الأقل 320 على الأقل 330؛ على الأقل 340؛ على 5 الأقل 350 على الأقل 360؛ على الأقل 370؛ على الأقل 380 على الأقل 390؛ أو على الأقل 400 حمض أميني) في بروتين تيروسين كيناز ‎oF‏ تيروسين كيناز ب؛ أو تيروسين كيناز ج ‎Lad)‏ عدا حذف حمض أميني في نطاق كيناز لتيروسين ‎of JUS‏ تيروسين كيناز ب» أو تيروسين كيناز ج مما يؤدي إلى تنشيط نطاق كيناز). في بعض التجسيدات؛ قد يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ حذف في جين تيروسين كيناز عصبى 1 مما يؤدي إلى بروتين تيروسين كيناز أ يفتقر إلى موضع ربط عامل النمو العصبي أو الإكسون 10؛ والذي يتضمن موضع ربط عامل النمو العصبي؛ ويرتبط الأخير باللوكيميا النخاعية الحادة. في بعض الأمثلة؛ قد يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبى؛ بروتين تيروسين كيناز» أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ صورة مجدولة بديلة من تيروسين كيناز 5 حمض نووى ‎Shon)‏ مرسل؛ على سبيل ‎(JU‏ متغير مجدول تيروسين كيناز أ 117 أو صورة مجدولة بديلة لتيروسين كيناز أحمض نووى ‎Sis‏ مرسل تؤدي إلى إنتاج بروتين تيروسين كيناز
أ يفتقر إلى حمض أميني يتم ترميزه بواسطة إكسون 10. في بعض الأمثلة؛ يتضمن خلل التنظيم في جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎GUS‏ أو التعبير الوراثي عنه أو نشاطه؛ أو مستواه؛ تكبير جين تيروسين كيناز عصبى ‎lo)‏ سبيل ‎(JA‏ نسخة واحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة؛ أو أربعة من النسخ الإضافية من جين تيروسين كيناز عصبى) التي قد تؤدي؛ على سبيل المثال؛ إلى تعبير وراثي ذاتي الإفراز لجين تيروسين كيناز عصبى في خلية. يكون التعبير 'سرطان أو ورم مرتبط بتيروسين كيناز" هو سرطان مرتبط بخلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎JUS‏ أو التعبير الوراثي ‎ase‏ أو نشاطه؛ أو مستواه (على سبيل المثال» السرطان مرتبط بمثال واحد على الأقل (على سبيل ‎(Jal)‏ اثنين» ثلاثة؛ أريعة؛ أو خمسة أمثلة) من خلل تنظيم جين تيروسين كيناز عصبىء بروتين تيروسين ‎SUS‏ أو التعبير ‎hol‏ عنه 0 أو نشاطه؛ أو مستواه؛ التي تم وصفها هنا). يشير التعبير ‎LST of‏ هو مستخدم هناء إلى حيوان من ذوي الدم الحار مصاب أو يواجه خطر ‎sh‏ مرض تم وصفه هنا ويتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ خنازير غينيا؛ الكلاب؛ القطط الجرذان؛ ‎Ola‏ الهامستر؛ والكائنات الرئيسية؛ وتتضمن البشر. يعني التعبير 'كمية فعالة علاجيًا" كما هو مستخدم ‎la‏ كمية من المركب الفعال ‎active‏ ‎compound 5‏ أو العامل الصيدلي ‎pharmaceutical agent‏ تنتفي الاستجابة الحيوية أو الطبية في نظام نسيج؛ حيوان أو إنسان يسعى باحث؛ أو طبيب بيطري؛ أو طبيب بشري أو إكلينيكي آخر للبحث في حالته؛ وتتضمن تخفيف أعراض المرض أو الاضطراب الخاضع للعلاج. على وجه ‎canal‏ تكفي كمية فعالة ‎(Gade‏ عند الإعطاء إلى خاضع للعلاج في ‎dala‏ إلى هذا ‎all‏ ‏كي (1) تعالج أو تمنع مرض؛ حالة؛ أو اضطراب محدد يمكن علاجه بمثبط تيروسين كيناز أ و/ 0 أو تيروسين كيناز ‎co‏ (2) توهين؛ تخفيف, أو استبعاد واحد أو أكثر من أعراض مرض» حالة؛ أو اضطراب محدد؛ أو (3) منع أو تأخير ظهور واحدة أو أكثر من أعراض ‎mall‏ الحالة؛ أو الاضطراب المحددين الذين تم وصفهم هنا. تختلف كمية الصورة المتبلرة (1-115) التي تناظر تلك الكمية الفعالة علاجيًا بالاعتماد على عوامل مثل حالة المرض وحدته؛ وهوية (على سبيل ‎JE‏ ‏وزن) الثديي الذي يحتاج العلاج؛ ولكن يمكن تحديدها مع ذلك بصورة روتينية بواسطة صاحب 5 المهارة في الفن.
كما هو مستخدم هناء يقصد من التعبير ‎"Sy‏ أن يشمل منتج يشتمل على المكونات المحددة
بالكميات المحددة؛ إلى جانب أي منتج ينتج؛ بصورة مباشرة أو غير مباشرة؛ من توليفات من
المكونات المحددة بالكميات المحددة.
لتوفير وصف أكثر دقة؛ لا يسبق بعض التعبيرات الكمية المعطاة هنا التعبير 'حوالي". من المفهوم
أنه سواء تم استخدام التعبير "حوالي" صراحة أو لا؛ فإنه يقصد من كل كمية هنا أ؛ تعني القيمة
المحددة المعطاة؛ ويقصد ‎Wad‏ أن يشير إلى ‎die‏ تلك القيمة المحددة التي يتم استدلالها ‎sly‏
على صاحب المهارة العادية في المجال؛ وتتضمن مقاريات ناتجة عن الحالات التجرببية و/ أو
القياس لتلك القيمة المحددة.
في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام التعبير ‎dea"‏ هنا ليعني تقريبًا؛ في نطاق؛ إلى حد كبير؛ أو 0 في حدود. عند استخدام التعبير ‎"Moa"‏ بالاشتراك مع نطاق عددي؛ فإنه يعدل هذا النطاق بواسطة
مد الحدود السابقة والتالية للقيم العددية الموضحة. بشكل عام؛ يتم استخدام التعبير "حوالي” هنا
لتعديل قيمة عددية فوق وأقل من القيمة المحددة بفارق 710.
يعني التعبير "حوالي" السابق لواحد أو ‎SST‏ من مواضع القمة في نمط حيود أشعة 7 في المسحوق
أن كل قمم المجموعة الذي يسبقها قد تقرر فيما يتعلق بالمواضع الزاوّة ‎angular positions‏ (اثنين 5 ثيتا) مع تغير مسموح به + “0.3. يقصد استخدام تغير + "0.3 عند مقارنة اثنين من أنماط حيود
أشعة 76 في المسحوق. عند إجراء الاختراع؛ إذا ما تم ‎(fad‏ لقمة نمط حيود من نمط واحد نطاق
من المواضع الزاوية (اثنين ثيتا) ‎Ag‏ موضع القمة الذي تم قياسه + "0.3 وفي حالة تداخل تلك
النطاقات لمواضع القمة؛ فإنه يعتبر أن للقمتين نفس الموضع الزاوي. على سبيل المثال؛ في حالة
تحديد ‎dad‏ من نمط واحد ‎Ob‏ لها موضع 11.0 "؛ لأعراض المقارنة يسمح التغير المسموح به 0 بتعيين موضع للقمة في نطاق "10.7- 113°
يكون للتعبير "حوالي" السابق لقيمة لفحص تفاضلي لقياس الحرارة؛ تحليل الجاذبية القياسي
الحراري» وزني حراري»؛ تحليل تفاضلي ‎(ha‏ المقررة كدرجات مئوية؛ تغير مسموح به ب + 5
درجة مثوية.
لتوفير وصف أكثر دقة؛ تم ذكر بعض التعبيرات الكمية هنا كنطاق من حوالي الكمية ‎SX‏ ‏5 حوالي الكمية لا. من المفهوم أنه متى تم ذكر نطاق؛ لا يقتصر النطاق على الحدود العلوية
والسفلية المذكورة؛ ولكن يتضمن النطاق الكامل من حوالي الكمية ‎X‏ حتى حوالي الكمية 7 أو أي نطاق بينهما. في بعض التجسيدات»؛ تحتوي صيغة سائلة كما هي مقدمة هناء لكل وحدة جرعة؛ حوالي 20 مجم؛ حوالي 30 مجم؛ حوالي 40 مجم؛ حوالي 50 مجم؛ حوالي 100 مجم؛ حوالي 150 مجم؛ حوالي 200 مجم؛ ‎iss‏ 250 مجم؛ حوالي 300 ‎cone‏ حوالي 400 ‎cane‏ أو حوالي 500 مجم من مركب له الصيغة ‎oI)‏ ملح منه مقبول صيدليًا؛ أو توليفة منه. قد تختلف الجرعات؛ مع ذلك؛ بالاعتماد على متطلبات ‎sas (anal‏ الحالة الخاضعة للعلاج والمركب المستخدم. في بعض التجسيدات» يتم إعطاء الجرعات مرة ‎(QD) Gas‏ أو مرتين ‎.(BID) Gass‏ يمكن أن تختلف الجرعة اليومية من مركب له الصيغة ‎oI)‏ ملح منه مقبول ‎(Waa‏ أو توليفة منه 0 في صيغة سائلة كما تم الوصف هنا على نطاق واسع من 1.0 إلى 10000 مجم في اليوم لإنسان بالغ؛ أو أعلى» أو أي نطاق بينهما. للإعطاء عن طريق الفم؛ يفضل تقديم التركيبات في صورة أقراص تحتوي ‎S50 2.5 1.0 05 01 0.05 001 (Jo‏ 00 50ل 25.0 500 100( 150 200 250 و500 مللي جرام من المكون النشط لضبط الأعراض المرتبطة بالجرعة إلى المريض المراد علاجه. يتم الإمداد بكمية فعالة من العقار بصورة طبيعية عند مستوى جرعة 5 .من حوالي 0.1 مجم/ كجم إلى حوالي 1000 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم؛ أو أي نطاق بينهما. قد يتراوح النطاق من حوالي 0.5 إلى حوالي 500 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم» أو أي نطاق بينهما. قد يتراوح النطاق من حوالي 1.0 إلى حوالي 250 مجم/ كجم من وزن الجسم في ‎cand‏ أو أي نطاق بينهما. قد يتراوح النطاق من حوالي 0.1 إلى حوالي 100 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم؛ أو أي نطاق بينهما. في أحد الأمثلة؛ قد يكون النطاق من حوالي 0.1 إلى حوالي 0 500 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم؛ أو أي كمية أو نطاق بينهما. في مثال آخرء قد يكون النطاق من حوالي 0.1 إلى حوالي 15.0 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم؛ أو أي نطاق بينهما. وفي مثال آخرء قد يكون النطاق من حوالي 0.5 إلى حوالي 7.5 مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم؛ أو أي كمية إلى نطاق بينهما. ‎(Sa‏ إعطاء صيغة سائلة كما هي مقدمة هنا في نظام 1 إلى 4 مرات في اليوم أو في جرعة يومية واحدة. 5 يمكن تحديد الجرعات المثالية المعطاة بسهولة بواسطة أصحاب المهارة في المجال؛ وتختلف ‎Bay‏ ‏لنمط الإعطاء؛ وقوة المستحضر»؛ ونمط ‎colle)‏ وتقدم الحالة المرضية. بالإضافة إلى ذلك؛
تؤدي العوامل المرتبطة بالمريض المحدد الخاضع للعلاج؛ وتتضمن عمر المريض» ‎sigs‏ والنظام
الغذائي وزمن الإعطاء؛ إلى الحاجة إلى ضبط الجرعات.
سوف يدرك صاحب المهارة في المجال أن؛ أن كلا التجارب في الخلية الحية وفي المختبر
باستخدام نماذج خلية و/ أو حيوان مقبولة بصورة ‎dale‏ ومعروفة ومقبولة بصورة ‎Li dale‏ بقدرة
مركب الاختبار على علاج أو منع اضطراب ما.
كما أن صاحب المهازة في المجال سوف يدرك أنه يمكن إتمام التجارب الإكلينيكية وتتضمن
تجارب تصنيف الجرعة والفعالية أولاً على البشرء في مرضى أصحاء و/ أو ممن يعانون من
اضطراب ماء وفقًا لطرق معروفة جيدًا في المجالات الإكلينيكية والطبية. على سبيل المثال» يمكن
تحديد الجرعات الملائمة للمرضى من الأطفال باستخدام طرق معروفة؛ وتتضمن الوزن؛ ‎andl‏ ‏0 والنماذج ‎CERTARA, Princeton, New ) Simeyp® Pediatric Simulation modeling Jie‏
‎(Jersey‏ ويمكن استخدامها لتحقيق منهج حركي دوائي للجرعات مع الأخذ بعين الاعتبار عمر
‏المريض؛ تاريخ حياة الفرد لمسارات التصفية ‎clearance pathways‏ عن مركب له الصيغفة ([)؛
‏ملح منه مقبول صيدليًاء أو توليفة منه؛ والمساحة السطحية للجسم ‎(BSA) body surface area‏
‏يمكن إعطاء الصيغ السائلة المقدمة هنا من خلال عدد من الأنماط المختلفة وتتضمن الإعطاء 5 عن طريق الفم؛ الإعطاء عبر الأنف؛ والإعطاء من خلال تغذية معوية ‎enteral feeding‏ أو أنبوب
‎gastrostomy tube ‏المعدة‎ jad
‏الاختصارات المستخدمة في المواصفات لها المعاني التالية:
‎propanesulfonic acid
توضح الأمثلة التالية الاختراع وهي موضحة للمساعدة على فهم الاختراع؛ ولا يقصد منها ولا يجب اعتبارها حصرًا بأي حال للاختراع الموضح في عناصر الحماية التالية. في الأمثلة الجاري وصفهاء ما لم يوضح خلاف ذلك تم توضيح كل درجات الحرارة الموضحة بصورة أخرى بالدرجة المئوية. تم شراء المواد الكاشفة من موردين تجاريين ‎Sigma-Aldrich die‏ ‎«Chemical Company, EMD, JT Baker‏ أو ‎Pharco-Aaper‏ ¢ وتم استخدامها بدون مزيد من التنقية ما لم يوضح خلاف ذلك. تم شراء تيترا هيدرو فيوران؛ هبتان ‎heptane‏ ومذيبات عضوية ‎organic solvents‏ أخرى من الموردين التجاربين» ‎Sigma-Aldrich Chemical Company, Jie‏ ‎ACROS, Alfa-Aesar, Lancaster, TCI‏ أو ‎<Maybridge‏ وتم استخدامها بحالتها حين استلامها. 0 سوف يدرك صاحب المهارة في الفن أنه؛ ما لم يوضح خلاف ذلك؛ ‎(gad‏ خطوة (خطوات) التفاعل تحت ظروف ملائمة؛ ‎By‏ لطرق معروفة؛ لتوفير المنتج المفضل. سوف يدرك صاحب المهارة في الفن ‎Lad‏ أنه متى أمكن إجراء خطوة تفاعل كما تم الكشف هنا في نطاق من المذيبات أو أنظمة المذيب ‎(solvent systems‏ فإنه يمكن إجراء خطوة التفاعل المذكورة في خليط من المذيبات الملائمة أو أنظمة المذيب. سوف يدرك صاحب المهارة في الفن ‎cl‏ في المواصفات 5 وعناصر الحماية المقدمة هناء عند ذكر ‎sale‏ كاشفة ‎reagent‏ أو فئة/نوع ‎sale‏ كاشفة (على سبيل ‎(JU‏ قاعدة؛ مذيب؛ وما إلى ذلك) في أكثر من خطوة واحدة من عملية؛ يتم اختيار المواد الكاشفة ‎reagents‏ المفردة كل على حدة لكل خطوة تفاعل ويمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة عن بعضها البعض. على سبيل المثال ‎Lie‏ تذكر خطوتين من عملية قاعدة عضوية أو غير عضوية على أنها مادة كاشفة؛ يمكن أن تكون القاعدة العضوية أو غير العضوية المختارة للخطوة الأولى 0 مماثلة أو مختلفة عن القاعدة العضوية أو غير العضوية للخطوة الثانية. تم ‎shal‏ مجموعة التفاعلات الموضحة فيما يلي بصورة ‎dale‏ تحت ضغط نيتروجين إيجابي (ما لم يتقرر خلاف ذلك) في مذيبات 'درجة أيه سى ‎(ACS (ol‏ وتمت تهيئة قنينات التفاعل ‎Ghat‏
بحاجز مطاطي ‎rubber septa‏ لإدخال الركائز ‎substrates‏ والمواد الكاشفة من خلال ‎Lise‏ ‎syringe‏ أو قمع إضافة ‎-addition funnel‏ تم استخدام ‎op‏ من أنظمة استشراب سائل عالية الأداء ‎high performance liquid‏ ‎chromatography‏ 8 الطور العكسي ‎reversed-phase‏ (©1101) _لمراقبة وتحليل بالعملية؛ باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ والماء (إحمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ كأطوار متنقلة ‎.mobile phases‏ استخدام إحدى الطرق عمود ‎Agilent Zorbax Extend C18‏ عند 264 ‎ils‏ مترء بينما تضمن النظام الآخر (فيما يلي؛ "استشراب سائل عالي الأداء 118161011”) عمود ‎Waters Xbridge Phenyl‏ عند 268 نانو متر. ما لم يوضح خلاف ذلك؛ تم استخدام النظام السابق. تم تقليب السيليلكا ‎silica‏ لكلا النظامين في قارورة بها المركب؛ ثم تم الترشيح من خلال 0 قماش بولي برويبيلن ‎polypropylene‏ قبل التحليل. صورة القاعدة الحرة غير المتبلرزة ‎Amorphous freebase‏ من المركب ذي الصيغة (1): تمت إذابة حوالي 1 جرام من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5 1[‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد -2,5)-2-(0/0)-5)-11-(5) ‎difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-‏ ‎carboxamide 15‏ في كمية دنيا من الماء وتم التبريد إلى درجة حرارة حوالي -26 درجة ‎sie‏ يليها التجفيف في المجفف بالتجميد لمدة 24 ساعة. تم وزن حوالي 20 مجم من المادة غير المتبلرة ‎amorphous material‏ التي تم الحصول عليها من المجفف بالتجميد ‎freeze dryer‏ في قنينة؛ وأضيف إليها أقسام 5 أحجام من نظام مذيب ملائم. تم فحص الخليط للكشف عن الذويان وفي ‎Als‏ عدم اتضاح ذوبان؛ تم تسخين الخليط إلى حوالي 40 درجة مئوية والفحص مرة أخرى. استمر 0 هذا الإجراء حتى لوحظ الذويان أو حتى يُضاف 100 حجم من المذيب. تم توضيح نمط حيود أشعة 7 في المسحوق للمادة غير المتبلرة التي تم الحصول عليها من تجربة التجفيف بالتجميد في الشكل 7. ملح سلفات هيدروجين غير متبلر ‎Amorphous hydrogen sulfate salt‏ من مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏تم تحضيره كما تم الوصف في المثال 114 في الطلب الدولي 2010/048314 (انظر المثال 3). 5 .تم توضيح أنماط حيود أشعة ‎AX‏ المسحوق لقسمين مختلفين من ‎sald)‏ غير المتبلرة بواسطة هذه الطريقة في الشكل 7.
كما يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير صورة متبلرة (1115). في بعض التجسيدات؛ تشتمل
العملية على الخطوات كما هي موضحة في المخطط 1.
في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير الصورة المتبلرة (1115)؛ تشتمل على:
(أ) إضافة حمض سلفريك مركز ‎concentrated sulfuric acid‏ إلى محلول من ‎=5)=N—(S)‏ ‏د ((ع)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3-
يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد في إيثانول لتكوين ملح سلفات الهيدروجين من
[a=5 I] ‏5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو‎ 2)-2-(R))=5)-N—(S)
بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين -1 -كريوكساميد؛
(ب) إضافة هبتان إلى المحلول في الخطوة (أ) لتكوين ملاط؛
‎(z) 0‏ تشيح الملاط لعزل ‎2)-2-(R))=5)-N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ 5-م] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدروجين سلفات؛
‏(د) خلط ‎2)-2-(R))=5)-N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين سلفات المذكور
‏5 مع محلول 5: 95 وزن/ وزن محلول من الماء/2-بيوتانون ‎¢2-butanone‏ ‏(ه) تسخين الخليط من الخطوة (د) عند حوالي 70-65 درجة مئوية مع التقليب حتى تكون النسبة المئوية بالوزن من إيثانول حوالي 70.5 لتكوين ملاط من الصورة المتبلرة من (5)-11-(5- ((ع)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدروجين سلفات؛ و
‏0 (و) عزل الصورة المتبلرة من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a=5 I]‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدروجين سلفات بالترشيح. في بعض التجسيدات؛ كما تشتمل الطريقة السابقة على: )1( حث تبلر المحلول من الخطوة (أ) مع (5)--(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1 ‎[a=5‏
‏5 بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدروجين سلفات عند درجة حرارة الغرفة والسماح بتقليب المحلول حتى يتكون ملاط.
في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير الصورة المتبلرة (1115)؛ تشتمل على: 0( تفاعل 5-كلورو-3-نيترو بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريميدين ‎5-chloro-3-nitropyrazolo[1,5-‏ ‎a]pyrimidine‏ مع ‎2)-2—(R)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين ()-2-هيدروكسي سكسينات ‎(R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidine (R)-2-hydroxysuccinate‏ .في وجود قاعدة لتكوين (8)-5-(2-(2؛ 5-داي_فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)-3-نيترو بيرازولو ]1< ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -1,5 ‎(R)-5-(2-(2.5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-nitropyrazolo[‏ ‎¢a]pyrimidine‏ ‏)9( علاج ‎2)=2)=5-(R)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)-3-نيترو بيرازولو [1؛ 5-ه] بيريميدين المذكور باستخدام زنك ‎(Zn) zine‏ وحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 0 لتكوين (8)-5-(2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1 5-ه] بيريميدين -3 -أمين ‎(R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin- 1-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-‏ ‎‘amine‏ ‏(ج) علاج (©)-5-(2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو ]1 ‎[m5‏ ‏بيريميدين -3-أمين المذكور باستخدام قاعدة وفينيل كلورو فورمات ‎phenyl chloroformate‏ 5 لتكوين ‎Jad‏ (08)-(5-(2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو ‎[a5 I]‏ بيريميدين -3- يل) كريامات ‎phenyl (R)-(5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-‏ ‎¢tyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate‏ ‏)9( تفاعل ‎2)=2)=5)=(R) dad‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ 5-ه] بيريميدين -3- يل) كريامات المذكور مع (5)- بيروليدين -3- أول ‎(S)-pyrrolidin-3-ol‏ ‏0 تتكوين (8)-8+-(3-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1 ‎[m5‏ ‏بيريميدين -3- . يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد ‎ON-GA(RI2-2.5‏ ‎difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-‏ ‎¢carboxamide‏ ‎(a)‏ إضافة حمض سلفريك ‎sulfuric acid‏ إلى ‎2)=2-(R))=5)-N—(S)‏ 5-داي فلورو 5 فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو ]1< 5-] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-[- كريوكساميد المذكور لتكوين (5)-17-(3-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1-
يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين سلفات؛ و (و) عزل الصورة ‎Bhi‏ من (5)-8-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد هيدروجين سلفات. في بعض تجسيدات الخطوة السابقة (أ)» تكون القاعدة هي قاعدة أمين ‎Jie amine base‏ تراي إيثيل ‎triethylamine Cel‏ في بعض تجسيدات الخطوة (ج) السابقة؛ تكون القاعدة هي قاعدة معدن قلوي ‎«alkali metal base‏ مثل معدن كريونات قلوي ‎calkali metal carbonate‏ مثل بوتاسيوم كريونات. 0 المستحضر أ حل .<< ‎Cl N‏ ‎NO,‏ ‏تحضير 5-كلورو-3-نيترو بيرازولو ]1 ‎[m5‏ بيريميدين الخطوة أ — تحضير صوديوم بيرازولو ]1 ‎[a=5‏ بيريميدين -5-أولات ‎sodium pyrazolo[1,5-‏ ‎ta]pyrimidin-5-olate‏ تمت تعبئة محلول من 111 -بيرازول -5-أمين ‎1H-pyrazol-5-amine‏ و1 5 3-داي ميثيل بيريميدين -2 ‎¢1H)4‏ 311)-دايون ‎1,3-dimethylpyrimidine-2.4(1H,3H)-dione‏ ‏(1.05 مكافئ) إلى قنينة مستديرة القاع مهيأة من الخارج بأداة تقليب ميكانيكية ‎mechanical‏ ‎estirrer‏ وعاء بخار ‎steam pot‏ مكثف تحت ارتداد حراري ‎reflux condenser‏ مستشعر درجة حرارة ‎J-Kem temperature probe J-Kem‏ ومهايئ ‎adaptor‏ نيتروجين ‎(N2) nitrogen‏ لتحكم إيجابي في ضغط نيتروجين. تحت التقليب الميكانيكي تم تعليق المواد الصلبة باستخدام 4 حجم )4 0 مليلتر/ ‎(sha‏ من إيثانول مطلق في جو من النيتروجين؛ ثم التعبئة باستخدام 2.1 مكافئ من إيثوكسيد الصوديوم ‎Sodium ethoxide‏ 48080 (21 7 بالوزن من محلول في إيثانول)؛ ‎Labs‏ ‏الشطف الخطي باستخدام 1 حجم (1 ملليلتر/ جرام) من إيثانول مطلق. تمت تدفئة الملاط إلى حوالي 75 درجة مئوية والتقليب عند ارتداد حراري بسيط حتى لوحظ أقل من 71.5 من مساحة 17-بيرازول-5-أمين بواسطة استشراب سائل ‎Je‏ الأداء 781610111 لاتباع تطور التفاعل
باستخدام 20 ميكرو لتر من ملاط مخفف في 4 ملليلتر ماء منزوع الأيونات و5 ميكرو لتر حقن عند 220 نانو متر. بعد ساعة واحدة إضافية؛ تمت تعبئة الخليط ب 2.5 حجم (2.5 ملليلتر/ ‎(aha‏ من هبتان ثم الإخضاع للارتداد الحراري عند 70 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم تبريد الملاط إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح على قمع فوق المنضدة وقماش ترشيح بولي بروبيلين ‎«polypropylene filter cloth‏ تم شطف المفاعل ‎reactor‏ وتعبئته من أعلى عجينة الترشيح ‎filter cake‏ ب 4 حجم (4 ملليلتر/ ‎(aha‏ من هبتان مع العجينة التي تم سحبها وتم ‎Ji‏ المواد الصلبة إلى صواني تجفيف تم تحديد وزنها الفارغ والتجفيف في فرن عند 45 درجة مئوية تحت تفريغ عالٍ حتى يصبح وزنها ثابت. تم الحصول على صوديوم بيرازولو ]1< 5-ه]- ‎Caan 10‏ -5-أولات ‎sodium pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-olate‏ 434 أصفر شاحب بناتج 93- 796 (مصحح) ولوحظ أكثر من 799.5 مساحة بواسطة استشراب سائل عالي الأداء )1 مجم/ ملليلتر تخفيف في الماء منزوع الأيونات؛ ‎TRKIPMI‏ عند 220 نانو متر). الخطوة ‏ ب - تحضير 3-نيترو بيرازولو [1 5-ه] بيريميدين -48(5)-أون -3 ‎initropyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one‏ تمت ‎did‏ قارورة مستديرة القاع تم تحديد وزنها 5 بصوديوم بيرازولو ‎[a5 <I]‏ بيريميدين -5-أولات الذي أذيب عند 40- 45 درجة مئوية في 3.0 حجم (3.0 ملليلتر/ جرام) من ماء منزوع الأيونات؛ ثم تم التركيز تحت تفريغ عالٍ عند 65 درجة مئوية في حمام ماء على مبخر دوار ‎rotary evaporator‏ حتى لوحظ 2.4 وزن من مادة البدء ‎starting material‏ (محتوى 1.4 حجم/ 1.4 ملليلتر/ ‎slo aha‏ منزوع ‎١‏ لأيونات) ‎٠.‏ تم إجراء استشراب الغاز لإيثانول المتخلف (30 ميكرو لتر من المحلول المذاب في حوالي 1 ملليلتر 0 ميثانول ‎(MeOH) methanol‏ مما يبدي أقل من 100 ‎o>‏ في المليون مع آثار من أدخنة إيثيل نيترات ‎ethyl nitrate‏ الملاحظة بالأسفل بعد ‎AT‏ إضافة لحمض النيتريك ‎.(HNO3) nitric acid‏ في بعض الحالات؛ تمت تعبئة المحلول الأصلي بكمية إضافية من 1.5 حجم (1.5 مليلتر/ جرام) من الماء منزوع الأيونات؛ ثم التركيز تحت تفريغ عالٍ عند 65 درجة مئوية في ‎plea‏ ماء على مبخر دوار حتى لوحظ 2.4 وزن مادة البدء (1.4 حجم/ 1.4 ملليلتر/ جرام محتوى الماء منزوع 5 الأيونات). تم إجراء استشراب الغاز لإيثانول المتخلف (30 ميكرو لتر من محلول مذاب في حوالي
1 ملليلتر من ميثانول) مما يوضح << 100 جزءِ في المليون من إيثانول المتخلف بدون ملاحظة أي أدخنة إيثيل نيترات بالأسفل بعد آخر إضافة لحمض النيتريك. تمت تعبئة وعاء مستدير القاع مهياً من الخارج بأداة تقليب ميكانيكية؛ وعاء بخارء مكثف تحت ارتداد ‎(Gla‏ مستشعر درجة حرارة 1-1660 ومهايئ نيتروجين لتحكم إيجابي في ضغط نيتروجين ب 3 حجم )3 ملليلتر/ ‎aba‏ 10 مكافئات) > 90 7 بالوزن من حمض النيتربك ومبرد إلى حوالي 0 درجة مئوية في جو من النيتروجين باستخدام حمام تبريد ماء- مثلج خارجي في جو من النيتروجين ‎٠‏ باستخدام قمع إضافة موازنة ضغط ‎«pressure equalizing addition funnel‏ تمت تعبئة محلول حمض النيتريك ب 1.95-1.75 حجم من محلول ماء منزوع الأيونات من صوديوم بيرازولو ]1< 5-] بيريميدين -5-أولات (1.4-1.16 مليلتر ماء منزوع الأيونات/ جرام من 0 صوديوم بيرازولو ]1 5-ه] بيريميدين -5-أولات) عند معدل يحافظ على درجة حرارة داخلية 40-5 درجة مئوية تحت تبريد. لوحظت الخلائط المتعادلة ‎azeotropes‏ بدون أي أدخنة نيترات إيثيل. تم شطف قارورة الخليط المتعادل» وخط النقل (إن أمكن تطبيقه) وقمع الإضافة باستخدام 2 ‎x‏ 0.1 حجم )2 ‎x‏ 0.1 ملليلتر/ جرام) ماء منزوع الأيونات مضاف إلى خليط التفاعل. حينما تتم الإضافة؛ تزيد درجة الحرارة بالتدريج إلى حوالي 50-45 درجة مئوية لمدة حوالي 3 ساعات مع 5 استشراب سائل ‎Je‏ الأداء توضح تحويل > 799.5 مساحة لصوديوم بيرازولو ]1< ‎[a=5‏ ‏بيريميدين -5-أولات إلى 3-نيترو بيرازولو ‎[a=5 eI]‏ بيريميدين -411(5)-أون. الخطوة ج- تحضير 5-كلورو-3-نيترو بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين: تمت تعبئة 3-نيترو بيرازولو ]1 ‎[a=5‏ بيريميدين -411(5)-أون إلى قنينة مستديرة القاع مهيأة من الخارج بأداة تقليب ميكانيكية؛ رف تسخين؛ مكثف تحت ارتداد ‎(gla‏ مستشعر درجة حرارة 1-660 ومهايئ 0 تنيتروجين لتحكم إيجابي في ضغط نيتروجين. تحت التقليب الميكانيكي تم تعليق المواد الصلبة باستخدام 8 أحجام )8 ملليلتر/ جرام) من أسيتونيتريل ‎((CH3CN) acetonitrile‏ ثم التعبئة ب 2 6- ليوتين ‎2.6-lutitine‏ (1.05 مكافئ) ثم تدفئة الملاط إلى حوالي 50 درجة ‎Asie‏ باستخدام قمع إضافة مساواة الضغط تمت تعبئة الخليط بالتقطير ب 0.33 مكافئ من كلوريد فوسفوريل ‎Phosphoryl chloride‏ (:00©0©1). أنتجت هذه الشحنة ملاط بيج؛ سميك من ترايمر ‎trimer‏ تمت 5 مجانسته أثناء التقليب حتى لوحظت كتلة شبه ‎.semi-mobile mass Alia‏ تمت تعبئة 1.67 مكافئ إضافية من كلوريد فوسفوريل إلى الخليط مع السماح باستقرار درجة الحرارة؛ ثم تدفئة خليط
التفاعل إلى الارتداد الحراري البسيط )78 درجة مئوية). لوحظ بعض التنفش بعد تدفئة الخليط الذي اختفى بعد ذلك مع تحول الملاط السميك إلى ملاط أكثر رقة. أتيح لخليط التفاعل الارتداد الحراري حتى تمام الذويان إلى محلول داكن وحتى يؤكد استشراب سائل عالي الأداء (20 ميكرو لتر مخفف في 5 ملليلتر من أسيتونيتريل؛ استشراب سائل عالي الأداء ‎(TRKIPM1 5‏ 5 ميكرو لتر ‎(ois‏ 268 نانو متر) عدم وجود المزيد من الترايمر (زمن الاحتجاز النسبي 0.92) مع أقل من 70.5 مساحة من 3-نيترو بيرازولو ]1 ‎[a5‏ بيريميدين -411(5)- أون (زمن الاحتجاز النسبي 0.79) بواسطة الإزالة اليدوية لأي قمم دخيلة وذات تصفية تتابعية مبكرة مرتبطة بليوتيدين ‎lutidine‏ من تكامل المساحة. على نطاق 1.9 كيلو جرام» صفر #مساحة من الترايمير» 70.25 مساحة 3-نيترو بيرازولو ]1< 5-ه] بيريميدين -41(5)-أون» و799.5 من 0 مساحة 5-كلورو-3-نيترو بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريميدين بعد 19 ساعة من ارتداد حراري بسيط باستخدام استشراب سائل ‎Me‏ الأداء 181610141 عند 268 نانو متر. المستحضر ب ‎F‏ ‎F’ 2 0‏ ‎CPL‏ ‎oH‏ 5 تحضير ‎2)=2-(R)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين (©)-2-هيدروكسي سكسينات الخطوة أ - تحضير تيرت -بيوتيل (4-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)-4-أوكسو بيوتيل)- كربامات ‎rerr-butyl (4-(2,5-difluorophenyl)-4-oxobutyl)-carbamate‏ تمت إذابة 2-برومو-1» 4-داي فلورو بنزين ‎2-bromo-1,4-difluorobenzene‏ )1.5 مكافئ) في 4 أحجام من تيترا هيدرو فيوران ‎Bl)‏ على وزن تيرت- بيوتيل 2- أوكسو بيروليدين-1- كريوكسيلات -2 167-011 ‎(oxopyrrolidine-1-carboxylate‏ والتبريد إلى حوالي 5 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من 2.0 مؤولار من أيزوبروييل ماغتسيوم كلوريد ‎(iPrMgCl) Isopropylmagnesium chloride‏ في تيترا هيدرو فيوران (1.4 مكافئ) خلال ساعتين إلى الخليط مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من 25 درجة مئوية. تم السماح بتبريد المحلول إلى حوالي 5 درجة مثئوية والتقليب لمدة ساعة
واحدة (أكد تحليل استشراب الغاز تكوين ‎(Grignard‏ تمت إضافة محلول من تيرت- بيوتيل 2- أوكسو بيروليدين -1- كربوكسيلات (1.0 مكافئ) في حجم واحد من تيترا هيدرو فيوران خلال حوالي 30 دقيقة مع الحفاظ على درجة حرارة تفاعل أقل من 25 درجة مئوية. تم تقليب التفاعل عند حوالي 5 درجة مئوية لمدة 90 دقيقة (تأكد أن تيرت- بيوتيل 2- أوكسو بيروليدين-1- كربوكسيلات أقل من 70.5 مساحة بواسطة استشراب سائل عالي الأداء). تم إخماد التفاعل باستخدام 5 أحجام من 2 مولار حمض هيدروكلوريك ‎(HCI) Hydrochloric acid‏ مائي مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من 45 درجة مثوية. بعد ذلك تم نقل التفاعل إلى قمع فاصل ‎separatory funnel‏ بإضافة 10 أحجام من هبتان وإزالة الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ تم غسل الطبقة ‎organic layer Ligand‏ باستخدام 4 أحجام من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ‎(NaCl) 0‏ المائي المشبع عن طريق إضافة 72 1 حجم من كلوريد الصوديوم المائي المشبع. تم تحويل الطبقة العضوية بواسطة المذيب إلى هبتان )> 71 بالوزن من تيترا هيدرو فيوران تأكد بواسطة استشراب الغاز) عند درجة حرارة تقطير 35- 55 درجة مئوية وضغط تقطير 100- 200 ملليمتر زتبق ‎(Hg) mercury‏ لمدة 72 4 حجم من هبتان المضاف مع حجم تقطير أدنى حوالي 7 أحجام. بعد ذلك تم تخفيف الخليط إلى 10 أحجام مع هبتان أثناء التسخين إلى حوالي 55 درجة 5 مثوية مما أنتج مادة صلبة أكثر كثافة مع السماح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبريد الملاط إلى أقل من 5 درجة مئوية والترشيح من خلال قماش ترشيح بولي بروبيلين. تم ‎Jue‏ العجينة الرطبة باستخدام 72 2 حجم من هبتان. تم تجفيف المواد الصلبة تحت تفريغ عند 5 درجة ‎Digi‏ حتى أصبح الوزن ثابت؛ مما ينتج تيرت- بيوتيل (4-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)-
4-أوكسو بيوتيل)- كريامات كمادة صلبة بيضاء اللون عند حوالي 775 إلى 785 ناتج نظري. 0 الخطوة ب - تحضير 5-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)-3؛ 4-داي هيدرو -211-بيرول -2.5(-5 ‎:difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole‏ أذيب تيرت -بيوتيل (4-(2) 5-داي فلورو فينيل)-4-أوكسو بيوتيل)- كريامات في 5 حجم من تولوين ‎toluene‏ مع إضافة 2.2 مكافئ من 2 مولار حمض هيدروكلوريك بملاحظة طرد حرارة ونشوء غاز بسيط. تم تسخين التفاعل إلى 65 درجة مئوية لمدة 12- 24 ساعة والمراقبة بواسطة استشراب سائل عالي الأداء. بعد الإتمام تم 5 تبريد التفاعل إلى أقل من 15 درجة متوية بحمام ثلج/ماء. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى حوالي 4 مع 3 مكافئات من 2 مولار هيدروكسيد صوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ مائي )4.7
حجم). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1- 2 ساعة. تم نقل الخليط إلى قمع فاصل به تولوين. تمت إزالة الطبقة المائية وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام 3 أحجام من كلوريد صوديوم ماثي مشبع . تم تركيز الطبقة العضوية إلى ‎cu)‏ وإعادة إذابتها في 1.5 حجم من هبتان . تم ترشيح المعلق الناتج من خلال ورق ترشيح جى أف/أف ‎GRIF‏ والتركيز إلى ‎wy‏ لونه أصفر فاتح من 5-(2؛ 5داي فلورو فينيل)-3؛ 4داي هيدرو -211- بيرول مع ناتج نظري 790 إلى 2.100 الخطوة ج- تحضير ‎2)=2—(R)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين ‎(R)-2-(2,5-difluorophenyl)-‏
Chloro-1,5- ‏تم تعليق دايمر )1-5 5- سايكلو أوكتا دايين إيريديوم‎ pyrrolidine لام: تم تعليق دايمر ‎US‏ دايين إيربديوم ‎cyclooctadiene iridium dimer‏ )0.2 مول#) و (8)-2-(2-(داي ‎dud‏ فوسفينو) فينيل)-4- ‏0 أيزو بروييل-4» 5-داي هيدرو أوكسازول ‎(R)-2-(2-(diphenylphosphino)phenyl)-4-‏ ‎isopropyl-4,5-dihydrooxazole‏ (70.4) في 5 أحجام من ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر (بناءًة على ‏5-(2؛ 5داي فلورو فينيل)-3؛ 4داي هيدرو -211-بيرول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب ‏الخليط لمدة ساعة واحدة وأذيبت أكثر المواد الصلبة حتى تحول لون المحلول إلى أحمر داكن. ‏تمت ‎dhe‏ تكوين المحفز ‎catalyst‏ باستخدام كاشف ‎detector‏ استشراب ‎dle‏ عالي ‏5 الأداء/مصفوفة صمام ثنائي ضوئي. تم تبريد التفاعل إلى أقل من 5 درجة مئوية وتمت إضافة 5- ‏)2( 5-داي فلورو فينيل)-3؛ 4-داي هيدرو -211-بيرول (1.0 مكافئ) باستخدام 0.5 أحجام من ‏شطف ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر. تمت إضافة داي فينيل سيلان ‎Diphenylsilane‏ )1.5 مكافئ) ‏خلال حوالي 20 دقيقة مع الحفاظ على درجة حرارة تفاعل أقل من 10 درجة مئوية. تم تقليب ‏التفاعل لمدة 30 دقيقة عند أقل من 10 درجة مئوية ثم السماح بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم ‏0 تقليب التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تأكيد إتمام التفاعل بواسطة استشراب سائل ‏عالي الأداء ثم التبريد إلى أقل من 5 درجة مئوية. تم إخماد التفاعل باستخدام 5 أحجام من 2 ‏مولار ‎aan‏ هيد روكلوريك ‎le‏ مع ‎Leal‏ على درجة الحرارة أقل من 20 درجة مثوية ‎٠.‏ بعد 0 1 ‏دقائق تمت إزالة حمام الثلج/الماء وتم السماح بزيادة درجة حرارة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة مع ‏التقليب لمدة ساعتين. تم نقل الخليط إلى قمع فاصل مع 3 أحجام من ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر. ‏5 .تم ‎Jue‏ الطبقة المائية باستخدام 3.5 ‎aaa‏ من ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر يليه إضافة 5 أحجام من ‏ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر إلى الطبقة المائية أثناء ضبط الرقم الهيدروجيني إلى حوالي 14 بإضافة
حجم من 750 هيدروكسيد صوديوم مائي. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام 5 أحجام من كلوريد الصوديوم المائي المشبع؛ ثم التركيز إلى زيت؛ والتخفيف باستخدام 3 أحجام من ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر. تم ترشيح المحلول من خلال قماش ترشيح بولي بروبيلين والشطف باستخدام حجم واحد من ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر. تم تركيز ناتج الترشيح ‎filtrate‏ إلى زيت من ‎—2-(R)‏ ‏5 (2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين مع ‎mil‏ نظري 795 إلى 7100 ومع فائض تشاكلي 75- 7.85 الخطوة ‏ > تحضير (8)-2-(2» 5-داي_فلورو_فيتيل) بيروليدين (8)-2-هيدروكسي- سكسينات: تم ‎JB‏ (8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين (1.0 مكافئ) إلى قنينة ‎Stine‏ ‏القاع معبأة ب 15 حجم (تم التصحيح للكشف عن القوة) من إيثانول )200 2:م). تمت إضافة 0 حمض ‎D‏ - ماليك ‎D-malic acid‏ (1.05 مكافئ) وتم تسخين الخليط إلى 65 درجة متوية. ذابت كل المواد الصلبة عند حوالي 64 درجة مثوية. تم السماح بتبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. عند حوالي 55 درجة مئوية تم حث تبلر المحلول ب (8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين (8)-2-هيدروكسي-سكسينات ( حوالي 50 ‎ae‏ > 797 فائض تشاكلي) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك تم ترشيح المعلق من خلال قماش مرشح بولي بروديلين والغسل 5 باستخدام 7*2 1 حجم من إيثانول )200 2:م). تم تجفيف المواد الصلبة تحت تفريغ عند 55 درجة مئوية؛ مما أنتج (8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين (18)-2-هيدروكسي-سكسينات مع ناتج نظري 775 إلى 790 و> 796 فائض تشاكلي. بإشارة إلى المخطط 1؛ تتضمن القواعد الملائمة قواعد أمين ثلاثية ‎ctertiary amine bases‏ مثل تراي ‎Ji)‏ أمين» و كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ (1:00). تتضمن المذيبات 0 الملائمة إيثانول» هبتان وتيترا هيدرو فيوران. يُجرى التفاعل على نحو ملام عند درجات حرارة بين 5 درجة مئوية و50 درجة ‎Asie‏ تتم مراقبة تطور التفاعل بصورة عامة بواسطة استشراب سائل ‎Je‏ الأداء ‎TRKIPM1‏ ‏المخطط 1
‎a‏ ‎nH 1‏ ‎Ay As rE i 7 NEL‏ : ل يبوت ‎NO, { Ei Ny‏ } ‎a dn‏ = ‎it 11‏ ‎F ١ F‏ بها ‎in A‏ = 1 ‎rx 4 SA UN EDs‏ ا ‎S70‏ ‎AE 0‏ انيعم ‎el [Ty‏ ‎BhOCO‏ 0 الى راض ‎THE SN‏ 35 مي" ‎“iy‏ مني ‎FY‏ ‎NC od Hy‏ يا ‎AY ¥‏ ‎r F 1 #‏ حم ‎Ny‏ بخص ‎oH‏ يار مر ‎A‏ أ ‎de‏ لي 0# ‎yeh 5‏ اال ال سبلي ‎A eet‏ ‎AL‏ ل ‎LY VIE Ph‏ 6 8 ب ْ ‎J‏ ٍ :ْ ب ‎pro‏ 8 ل ات ا حفر : حتت ا ‎i‏ ‎Hig‏ | " نب 017 ايلم 8 3 ‎NY‏ : ‎MD 3‏ ثم ‎i tee $y CME‏ او ادا 0 : إٍْ 15 هيتان ‎¥i‏ تمت تعبئة المركبات ‎IT‏ (5-كلورو-3-نيترو بيرازولو ‎[a5 oI]‏ بيربميدين) ‎MIs‏ ((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين (8)-2-هيدروكسي سكسينات؛ 1.05 مكافئ) إلى قنينة مستديرة القاع مهيأة من الخارج بأداة تقليب ‎Ale‏ مستشعر درجة حرارة 1-1660 ومهايئ نيتروجين لتحكم إيجابي في ضغط نيتروجين. أضيف محلول من 4: 1 إيثانول: تيترا هيدرو فيوران )10 ملليلتر/ ‎aba‏ من المركب ‎(IT‏ وبليه إضافة تراي إيثيل أمين ‎(NEts) triethylamine‏ 3.50 مكافئ) من خلال قمع إضافة مع وصول درجة الحرارة إلى حوالي 40 درجة ‎Augie‏ أثناء الإضافة. حينما تتم الإضافة؛ يتم تسخين خليط التفاعل إلى 50 درجة مئوية والتقليب لمدة 0.5- 3 ساعات لإنتاج المركب ‎JV‏ ‏0 إلى قارورة مستديرة القاع مزودة ‎sal‏ تقليب ميكانيكية. مستشعر درجة حرارة ‎J-Kem‏ ومدخل نيتروجين أضيف المركب 17 وتبعته إضافة تيترا هيدرو فيوران (10 ملليلتر/ جرام من المركب 17). تم تبريد المحلول إلى أقل من 5 درجة مئوية في ‎ales‏ ثلج؛ وتمت إضافة زنك )10-9 مكافئ). بعد ذلك تمت إضافة 6 مولار حمض هيدروكلوريك (9- 10 مكافئ) بالتقطير عند هذا
المعدل للحفاظ على درجة الحرارة أقل من 30 درجة مئوية (لقياس 1 كيلو ‎aha‏ استغرقت الإضافة حوالي 1.5 ساعة). حينما يتوقف طرد الحرارة؛ يُسمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويتم التقليب لمدة 30- 60 دقيقة حتى لا يصبح من الممكن الكشف عن المركب ‎IV‏ بواسطة استشراب سائل ‎Me‏ الأداء. في هذا الوقت؛ تمت إضافة محلول من كربونات البوتاسيوم (2.0 مكافئ) في الماء (5 ملليلتر/ جرام من المركب ‎(IV‏ مرة واحدة وتبعته الإضافة السريعة بالتقطير لفينيل كلوروفورمات ‎«(PhROCOCI)) phenyl chloroformate‏ 1.2 مكافئ). لوحظ نشوء غاز ثانى أكسيد الكريون ‎(C02) carbon dioxide‏ أثناء كلا الإضافتين» وزادت درجة الحرارة إلى حوالي 30 درجة مئوية بعد إضافة فينيل كلورو فورمات. تم تقليب تكوين كربامات عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 30- 0 دقيقة. تبع ذلك مباشرة تحليل استشراب سائل عالي الأداء لضمان وجود أقل من 71 مساحة 0 للأمين وناتج عالٍ للمركب ‎VI‏ في المحلول. إلى المحلول السابق تمت إضافة أمين ‎VII‏ ((5)- بيروليدين -3-أول؛ 1.1 مكافئ ‎ly‏ على الناتج النظري للمركب ‎(VI‏ وإيثانول (10ملليلتر/ جرام من المركب ‎(VI‏ أضيف المركب ‎VII‏ قبل أو في نفس وقت إيثانول لتجنب تكوين شوائب إيثيل كريامات ‎carbamate‏ الإطاه. تم تركيز محلول إيثانول السابق إلى أدنى حجم (4- 5 مليلتر/ جرام) باستخدام وحدة تركيز دفعية ‎batch‏ ‎concentrator 5‏ تحت ضغط منخفض (يجب أن تكون مستويات تيترا هيدرو فيوران > 75 بواسطة استشراب الغاز)» و إيثانول (10 ملليلتر/ جرام من المركب ‎(VI‏ أضيفت مرة أخرى لإنتاج إجمالي 0 ملليلتر/ جرام. بعد ذلك تم تسخين التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 19-9 ساعة أو حتى يبدي استشراب ‎Jil‏ عالي الأداء أن المركب ‎VI‏ أقل من 0.5 #مساحة. بعد ذلك تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة ‎(dial‏ وأضيف حمض سلفريك ‎sulfuric acid‏ (11:80؛ 1.0 مكافئ إلى المركب ‎(VI 20‏ من خلال قمع إضافة لإنتاج المركب ‎FHS‏ مع طرد حرارة في المعتاد عند حوالي 30 درجة مثوية. المثال 1 تحضير الصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ (الطريقة 1( أذيب ‎2)=2-(R))=5)-N—(S)‏ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1 ‎[a=5‏ ‏5 بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد (0.500 جرام؛ 1.17 مللي ‎(se‏ ‏في إيثانول (2.5 ملليلتر) وتم التبريد إلى حوالي 5 درجة مئوية. تمت إضافة حمض سلفريك مركز
‎Ale 1.17 «ills 0.0636) Concentrated sulfuric acid‏ مول) إلى المحلول ‎cooled pall‏ ‎solution‏ والتقليب لمدة حوالي 10 دقائق؛ مع التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. أضيف ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر (2 ‎(bile‏ ببطء إلى الخليطء مما يؤدي إلى تصمغ المنتج. بعد ذلك أضيف إيثانول (2.5 ملليلتر) إلى الخليط وتم التسخين إلى الارتداد الحراري حتى أذيبت كل المواد الصلبة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة حوالي ساعة واحدة؛ تكونت بعض المواد الصلبة. بعد التبريد إلى حوالي 5 درجة مئوية؛ تم ترشيح المواد الصلبة والغسل باستخدام ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر. بعد الترشيح والتجفيف في الهواء لمدة حوالي 15 ‎dads‏ تم عزل (5)-11-(5-((8)-2-(2 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎AD‏ 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3- هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد هيدروجين سلفات في صورة مادة صلبة. 0 المثال 2 تحضير الصورة المتبلرة ‎(I-HS)‏ (الطريقة 2) تمت إضافة حمض سلفريك مركز (392 ملليلتر) إلى محلول من 3031 جرام من (5)-11-(5- ((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎el]‏ 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد في 18322 مليلتر إيثائول لتكوين ملح سلفات 5 الهيدروجين. تم حث تبلر المحلول باستخدام 2 جرام من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو ‎(Jas‏ بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1» 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1-كريوكساميد هيدروجين سلفات وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين على الأقل لتكوين ملاط من ملح سلفات الهيدروجين. تمت إضافة هبتان (20888 ‎(aha‏ وتم تقليب الملاط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 60 دقيقة على الأقل. تم ترشيح الملاط وغسل عجينة الترشيح 0 باستخدام 1: 1 هبتان/إيثانول. تم بعد ذلك تجفيف المواد الصلبة تحت تفريغ عند درجة الحرارة المحيطة (تم ضبط درجة حرارة الفرن عند 15 درجة مثئوية). تمت إضافة ملح هيدروجين سلفات المجفف (6389 جرام من 4 أقسام مجمعة) إلى 5: 95 وزن/ وزن محلول من الماء / 2-بيوتانون (إجمالي الوزن 41652 جرام). تم تسخين الخليط عند حوالي 8 درجة مئوية مع التقليب حتى أصبحت النسبة المئوية من إيثانول حوالي 70.5؛ ‎by‏ هذا 5 الوقت تكون ملاط. تم ترشيح الملاط» وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام 5: 95 وزن/ وزن محلول من الماء/ 2-بيوتانون. تم بعد ذلك تجفيف المواد الصلبة تحت تفريغ عند درجة الحرارة
المحيطة (تم ضبط درجة ‎Hla‏ الفرن عند 15 درجة مئوية) لتوفير الصورة المتبلرة من (5)-17- (5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎[a5]‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدروجين سلفات. ‎Jedi‏ 3 تحضير الصورة غير المتبلرة (11015م إلى محلول من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد (9.40 جرام؛ 21.94 ‎lle‏ ‏مول) في ميثانول )220 مليلتر) أضيف ‎shy‏ حمض سلفريك )0.1 مولار في ميثانول» 219.4 ملليلتر» 21.94 مللي مول) عند درجة الحرارة المحيطة تحت تقليب سريع. بعد 30 دقيقة؛ تم 0 تركيز التفاعل لأول مرة بواسطة مبخر دوار حتى قرب الجفاف؛ ثم على تفريغ ‎dle‏ لمدة 48 ساعة لتوفير الصورة غير المتبلرة من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد سلفات -(5) ‎N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-‏ ‎«al» 11.37) hydroxypyrrolidine-1-carboxamide sulfate‏ 21.59 مللي ‎«Js‏ 798.43 ناتج). ‎(apei m/z 429.1, M#H)‏ أل سى أم أس ‎LCMS‏ ‏المتال 4 تحضير ملح حمض هيدروكلوريك متبلرة من الصيغة ‎(I)‏ ‏تم تسخين خليط من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد )0.554 جرام؛ 0 1.29 مللي مول) في إيثانول )6 ملليلتر» 200 درجة الكحولية) وميثيل تيرت -بيوتيل إيثر )10 ملليلتر) إلى 50 درجة متوية أثناء التقليب للحصول على محلول؛ تليها إضافة كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ (مركز) )0.108 ملليلترء 1.29 مللي مول) في نسبة واحدة. بعد ذلك تم السماح بتبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة ‎sf‏ ثم التبريد إلى حوالي 5 درجة مئوية في حمام ماء- ثلج مع التقليب لحث التبلر. تم تقليب المعلق لمدة 4 ساعات في حمام الماء - 5 الثلج قبل ترشيحه تحت تفريغ» مع شطف عجينة الترشيح باستخدام ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر والتجفيف تحت تفريغ عند 55 درجة مئوية إلى وزن ثابت؛ مما ينتج (5)-17-(5-((8)-2-(2؛
5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو ‎[a5 I]‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد | هيدروكلوريد متبلر | ‎crystalline )5(-1-)5-6(-2-2,5-‏ ‎difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ )0.534 جرام» 789 ناتج). ‎.LCMS (apci m/z 429.2, M+H)‏
تحضير ملح بروميد هيدروجين ‎(HBr) Hydrogen bromide‏ متبلر من الصيغة ‎(I)‏ ‏تم تسخين خليط من (8)-8-(5-((8)-2-(2» 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1» 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد (0.505 جرام؛ 8 مللي مول) في إيثائول )6 ملليلتر» 200 درجة الكحولية) وميثيل تيرت -بيوتيل ‎Jul‏ )10 مليلتر) إلى 50 درجة مئوية أثناء التقليب للحصول على محلول» يليها إضافة بروميد الهيدروجين ‎(Sk 733(‏ )0.213 ملليلتر؛ 1.18 مللي مول) في نسبة واحدة. تم تسخين خليط التفاعل إلى الارتداد الحراري للحصول على محلول صافي ‎clear solution‏ بنسبة كبيرة مع كمية صغيرة من المادة المتخلفة الزيتية ‎oily residue‏ على جدار ‎ala)‏ من وعاء التفاعل ‎reaction vessel‏ بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ظهر الترسب وتصلات المادة المتخلفة الزيتية. تم تسخين 5 الخليط إلى 50 درجة مئوية مرة أخرى» ثم السماح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب طوال الليل. تم ترشيح المعلق ‎suspension‏ تحت تفريغ؛ مع شطف عجينة الترشيح باستخدام ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر والتجفيف تحت تفريغ عند 55 درجة مئوية إلى وزن ثابت؛ مما ينتج (5)-88-(5- ((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو ‎(did‏ بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)- 3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد هيدرويروميد متبلر ‎crystalline (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-‏ ‎difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1- ~~ 20‏ ‎carboxamide hydrobromide‏ )0.51 جرام « 785 ناتج) ‎.LCMS (apci m/z 429.3, M+H) ٠‏ تحضير ملح ميسيلات متبلر ‎Crystalline Mesylate Salt‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‏تم تسخين خليط من (8)-8-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) 5 بيرازولو ‎ol]‏ 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد )0.532 جرام؛ 4 مللي مول) في إيثائول (2.7 مليلتر» 200 درجة الكحولية) وميثيل تيرت -بيوتيل إيثر )5.3 ملليلتر) إلى 50 درجة مثوية أثناء التقليب للحصول على محلول؛ تليها إضافة حمض ميثان
سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ )0.076 ملليلترء 1.24 مللي مول) في نسبة واحدة. تم تسخين خليط التفاعل إلى الارتداد الحراري للحصول على محلول صافي على الأكثر مع كمية صغيرة من الجسيمائيات ‎particulates‏ بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ظهر الترسيب إلى جانب بعض المادة المتخلفة الزيتية. تمت إضافة المزيد من إيثانول )0.5 ملليلترء 200-درجة الكحولية) وحمض ميثان سلفونيك (0.010 مليلتر) للحصول على محلول. تم تسخين خليط التفاعل إلى 50 درجة مئوية مرة أخرى» ثم السماح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح المعلق تحت ‎cin‏ مع شطف ‎dime‏ الترشيح باستخدام ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر والتجفيف تحت تفريغ عند 55 درجة مئوية إلى وزن ثابت؛ مما أنتج (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي 0 بيروليدين-1-كريوكساميد ميثان سلفونات ‎crystalline (S)-N-(5-((R)-2-(2,5- lie‏ ‎difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-‏ ‎«aha 0.51) carboxamide methanesulfonate‏ 778 ناتج). ‎.LCMS (apci m/z 429.4, M+H)‏ تحضير ملح كامسيلات متبلر من الصيغة ‎(I)‏ ‏5 تتم تسخين خليط من (5)-11-(5-((ع)-2-(2؛ 5-داي_فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1» ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد (0.500 جرام؛ 7 مللي ‎(ds‏ وحمض 5-(+)-كامفور سلفوتيك ‎S-(+)-camphorsulfonic acid‏ (0.271 جرام؛ 1.17 مللي مول) في إيثانول )3 ملليلتر» 200 درجة الكحولية) وميثيل تيرت -بيوتيل إيثر (5 ملليلتر) إلى الارتداد الحراري أثناء التقليب للحصول على محلول. بعد التبريد إلى درجة ‎Sal‏ ‎Ahad) 0‏ ظهر ترسيب. تم تقليب المعلق عند درجة ‎Sha‏ الغرفة طوال الليل؛ ثم الترشيح تحت تفريغ» مع شطف عجينة الترشيح باستخدام ميثيل تيرت -بيوتيل إيثر والتجفيف تحت تفريغ عند 5 درجة مئوية إلى وزن ثابت؛ لإنتاج (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل) بيرازولو [1» 5-ه] بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كريوكساميد ((18 48)-7» 7-داي ميثيل-2-أوكسا باي سايكلو [2 .2 .1] هبتان -1- يل) ميثان سلفونات ‎crystalline (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5- ~~ ie 5‏ ‎a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide ((15,4R)-7,7-dimethyl-2-‏ ‎.oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanesulfonate‏
المتال 5 تم علاج الساركومة الليفية الطفلية مع التحام ‎NTRK3-ETV6‏ بنجاح باستخدام صيغة سائلة من ‎(2)-2-(R)5)N~(5)‏ 15-5 فلورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ]1< ‎[a5‏ ‏بيربميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين -1 -كريوكساميد المواد والطرق تم بدء دراسة تصعيد جرعة طور طب الأطفال 1 عديد المراكز في مرضى أورام سى أن أس ‎ONS‏ رئيسية أو صلبة متقدمة في ديسمبر 2015 ) ‎ClinicalTrials.gov Identifier:‏ 7 لتقييم أمان وتحمل المركب 1115 (أي؛ ملح سلفات الهيدروجين من (5)-11- (5-((2-8-(2؛ 5-داي فورو فينيل) بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- 0 يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد). تضمن معايير استحقاق العلاج الأعمار من 1- 1 بغض النظر عن وجود إبدال تيروسين كيناز معروف؛ إلى جانب هؤلاء المرضى بعمر شهر واحد أو أكثر مع التحام تيروسين كيناز عصبى معروف وتشخيص ساركومة ليفية طفلية أو ورم كلوي متوسطي الأرومة خلقي. تم تطوير صيغة سائل عن طريق الفم من المركب ‎FHS‏ لمرضى لا يمكنهم ابتلاع الكبسولات. تم استخدام ‎SIMCYP® Pediatric Simulation modeling‏ ‎(CERTARA, Princeton, New Jersey) 5‏ لتحقيق منهج حركي دوائي لإعطاء الجرعات مع الأخذ بعين الاعتبار عمر المريض؛ وتاربخ ‎sla‏ الفرد لمسارات التصفية التي تستبعد المركب 1-118 والمساحة السطحية للجسم. تم التنبؤ أن الجرعة المخصصة لطب الأطفال لمجموعة الدراسة المبدئية تساوي التعرض المتحقق في مرضى بالغين يتناولون جرعة من 100 مجم مرتين في اليوم؛ جرعة البالغين في الطور 2 المقترح. تم قياس الدورات بزيادات 28 يوم مع جرعات متصلة ‎Lcontinuous dosing 0‏ تمت جدولة تقييمات الاستجابة بواسطة أنماط تصوير ملائمة كل ثمانية أسابيع. يستمر المرضى في العلاج حتى يتضح تطور المرض أو تسمم لا يمكن تحمله. تم توفير طقم يتضمن زجاجة كهرمانية اللون متدرجة محكمة الغلق تحتوي على 7.6 جرام من المركب 1115؛ زجاجة محكمة الغلق تحتوي على 51 جرام من ‎‘CAVASOL® W7 HP Pharma‏ زجاجة محكمة الغلق تحتوي على 500 جرام من تراي صوديوم سيترات داي هيدرات ‎trisodium‏ ‎dihydrate 5‏ عندضنه؛ زجاجة محكمة تحتوي على 100 ملليلتر من ماء معقم؛ زجاجة باينت محكمة ‎iss)‏ 473 ملليلتر) من ‎SF‏ ©084-5»601؛ قمع؛ مهايئ مكبس في زجاجة سعة 28 ملليمتر؛
صندوق يحتوي على 56 وحدة من محاقن جرعات ‎dosing syringes‏ استخدام واحد سعة 1 ملليلتر؛ صندوق يحتوي على 56 وحدة من محاقن جرعات استخدام واحد سعة 5 ملليلتر؛ علامة منتج عقار ‎drug product‏ تدل على تركيز المركب ‎FHS‏ )20 مجم / ملليلتر)؛ وتعليمات التركيب.
تم تحضير محلول سائل ‎liquid solution‏ كما هو موضح في الشكل 9. أولاًء تمت إزالة ‎ple‏ ‏التسرب ‎seal‏ (الغطاء) من الزجاجة المحتوية على ‎.CAVASOL® W7 HP Pharma‏ بعد ‎«ld‏ ‏باستخدام ‎aad)‏ تمت إضافة محتويات زجاجة سعة 100 مليلتر من ماء معقم إلى الزجاجة المحتوية على ‎ay .CAVASOL® W7 HP Pharma‏ ذلك تم غلق الزجاجة بغطائها وتم رج الزجاجة المحتوية على ‎W7 HP Pharma‏ ©01كذتاه_والماء_المعقم حتى يذوب كل
‎maw .CAVASOL® W7 HP 0‏ بانقضاء عشرة دقائق لإتمام ذويان ‎CAVASOL® W7 HP‏ ‎Pharma‏ تم فحص قاع وجوانب الزجاجة للتأكد أن كل ‎CAVASOL® W7 HP Pharma‏ قد ذاب ولم يتكتل على القاع أو يلتصق بالجوانب. بعد ذلك؛ تم السماح ببقاء الزجاجة بدون تحربك لمدة حوالي خمسة دقائق للسماح بتبدد الفقاعات المنشأة من ‎CAVASOL® W7 HP Pharma‏ المذاب. بعد ذلك تمت إزالة مانع التسرب (الغطاء) من الزجاجة المتدرجة المحتوية على المركب 1115. 5 باستخدام نفس القمع من وقت مبكرء تمت إضافة محلول ‎CAVASOL® W7 HP Pharma‏ إلى الزجاجة المتدرجة المحتوية على المركب 1115. تمت تغطية الزجاجة ورجها باليد حتى الإذابة. تم السماح بورود الفقاعات إلى السطح ونتج محلول أحمر صافي. باستخدام نفس القمع من وقت سابق؛ كمية كافية للوصول إلى 300 ملليلتر مع ‎ORA-Sweet® SF‏ المقدم. تمت تغطية الزجاجة المتدرجة وقلبها برفق 10 مرات لخلط ‎ORA-Sweet® SF‏ مع المركب | 1115/محلول ‎CAVASOL® 17711 20‏ مع توخي الحذر كي لا يتم إدخال فقاعات كثيرة ‎13s‏ إلى الصيغة. بعد ذلك»؛ تم وزن 3.5 جرام من تراي صوديوم سيترات ‎(gly‏ هيدرات من الحاوية المقدمة ‎hil‏ صوديوم سيترات داي هيدرات وإضافتها؛ باستخدام القمع الثاني في الطقم؛ إلى الصيغة السائلة؛ وبعد ذلك؛ تمت تغطية الزجاجة وتم عكس الزجاجة عشرة مرات. تم السماح بارتفاع الفقاعات إلى القمة وتم فحص محتويات الزجاجة للتأكد من أن كل تراي صوديوم سيترات داي هيدرات قد ذاب بالكامل؛ 5 إن لم يتم ‎cell‏ يتم عكس الزجاجة 10 مرات أخرى. بعد ذلك؛ تمت إزالة الغطاء الموجود على الزجاجة المتدرجة وتم إدخال مهايئ زجاجة الكبس سعة 28 ملليمتر (مهايئ محقنة) في الزجاجة.
بعد ذلك تم غلق الزجاجة بواسطة وضع الغطاء بأمان على الزجاجة. بعد ذلك يتم إعطاء الصيغة السائلة الكمية المفضلة من المركب ‎FHS‏ باستخدام محقنة 1 ملليلتر أو 5 ملليلترء بالاعتماد على نظام جرعات ‎dosing regimen‏ المريض. النتائج
ولدت أنثى سليمة بصورة أخرى بكتلة عنق على الجانب الأيمن؛ وعائية؛ كبيرة تمتد إلى الوجه التي تم تشخيصها ‎ade Gan‏ على أنها ورم وعائي خلقي مترقي ‎Involuting Congenital‏ ‎Hemangioma‏ بسرعة. .في ‎ee‏ 6 شهورء نمت الكتلة ‎Huw‏ وكشف الاستئصال الجراحي/استئصال معظم الكتلة عن تشخيص الساركومة الليفية الطفلية المؤكد بواسطة إزفاء إى تى فى 6 27176 بواسطة التهجين في الموضع المتألق. خلال 7 أيام الأولى بعد العملية؛ تطور
‎dep ag 0‏ متطاولاً إلى تجويف الفم. تم ‎Sal ey‏ الكيميائي باستخدام فينكريستين؛ أكتينومايسين ‎actinomycin-D D-‏ وسايكلو فوسفاميد ولكن تعرض المريبض إلى تطور المرض أثناء الدورة 1. تكون نظام علاج كيميائي ‎chemotherapy regimen‏ جديد_ من إيفوسفاميد ‎ifosfamide‏ ودوكسوروبيسين ‎(ID) doxorubicin‏ بدأ بمصاحبة جراحة استتصال ‎debulking‏ ‎surgery‏ معظم ‎Al‏ وتم وضع فغر الرغامي ‎tracheostomy‏ لحجب فموي بلعومي
‎oropharyngeal obstruction 5‏ كان لدورتين إضافيتين من إيفوسفاميد ودوكسوروييسين وأربعة دورات من إيفوسفاميد وإيتوبوسيد قليل من التأثير على الورم. تطور الورم ليشمل قاعدة الجمجة ‎«base of skull‏ الخشاء ‎mastoids‏ والجملة الوعائية الرقبية ‎cervical vasculature‏ تم إجراء استئصال جراحة إجمالي في أكتوير 2015 بواسطة فريق من الجراحين متعددين الاختصاصات ولكن لم يتأتى تحقيق هوامش جراحية ‎surgical margins‏ واضحة.
‏20 بعد خمسة أسابيع من الاستئصال الجراحي ‎csurgical resection‏ أبدى ‎MR‏ للمخ والعنق كتلة مفرطة التعزيز ‎hyperenhancing mass‏ 20 ملليمتر ‎x‏ 19 ملليمتر ‎x‏ 18 ملليمتر تشمل قاعدة الجمجمة من الحفرة القحفية الوسطى ‎middle cranial fossa‏ الأمامية والداخلية مباشرة لبنيات الأذن الداخلية ‎inner ear structures‏ (انظر الشكل 110 والشكل 10ب). تم تحديد أن أي علاج كيميائي إضافي سيكون عبثي بسبب نقص الاستجابة إلى كل الأنظمة القياسية ‎standard‏
‎regimens 25‏ لم يعتبر الاستئتصال الجراحي المتكرر محتملاً. كان من الممكن ‎shal‏ علاج إشعاعي
علاجي ‎(Sly (Therapeutic radiotherapy‏ بناءً على عمر المريض وموضع المرض؛ كان من المتوقع إنتاج عواقب كارثية على المدى الطويل. في ديسمبر 2015؛ في عمر 16 شهرء؛ تم إدراج المريض في دراسة طبق الأطفال 1 لمركب مثبط تيروسين كيناز الانتقائي» عن طريق الفم 1115. لاحظ الأبوين تحسن الاندماج والقدرة على اللعب طوال الدورة 1. في نهاية الدورة 1 (اليوم 28)؛ أبدى ‎MR‏ للمخ والعنق خفض فاصل واضح في حجم وتعزيز الكتلة بأكثر من 790 من خط البداية (انظر الشكلين 10ج و10د). يؤكد تكرار عمليات المسح في نهاية الدورة 2 خفض الحجم ‎aug‏ نقص مستمر في التعزيز؛ ويؤكد استجابة جزئية (انظر الشكل 10ه والشكل 10و). أثناء الدورتين الأولين» تعرض المريض إلى الحمى وأكد تفاعل سلسلة البوليمراز إنفلونزا ‎influenza A A‏ (تعتبر غير ذات ‎(Aha‏ ولكن لم تحدث أث 0 أحداث مناوئة مرتبطة بالمركب 1115. المثال 6 صيغ سائلة من (5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين -1- يل)- بيرازولو ‎(param [a=5 <1]‏ -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين -1 -كريوكساميد تم تحضير صيغة سائلة من (5)-11-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين -1- 5 يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكساميد باستخدام المكونات المدرجة في الجدول 16. الجدول 16. صيغ سائلة من ‎2)727(R))75)NT(S)‏ 5-داي فلورو فينيل)- بيروليدين -1- يل)- بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيريميدين -3- يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1 -كريوكساميد. إجمالي وزن | الكمية الكمية للزجاجة الوزن | الصيغة النظرية 0 اسم المادة ٍِ ٍِ 0( بالجرامات | المطلوية (أ 3518.8 ماء منق )نا !17 01° 575879 ‎USP‏ جرامات
إجمالي وزن | الكمية الكمية للزجاجة الوزن | الصيغة | النظرية 0 اسم المادة ِ ~ 00( بالجرامات ,| المطلوية (أ (ب) ‎(wx‏ /100 ‎KLEPTOSE® 8‏ 2278 ‎Parenteral | Grade‏ | 714.55 مات 8 جرام ‎he EP, USP‏ 832664 ‎aha 34.93 CL 748.51 SWEET®-ORA‏ جرامات 1613.5 صوديوم سيترات داي جرامات ‎ha 0.68 70.94 P «¢ cl‏ هيدريت؛ حبيبي؛ ‎OF‏ بن 604.2 0# حدم ا ‎a‏ ( جرامات)( نكهة ‎Oe‏ نوع حجب 7 طبيعي | ‎231a12‏ | 70.10 جرامات 7 جرام ‎(Abelei)‏ ‏نكهة ‎Oe‏ نوع حجب 433 مرارة طبيعية 231839 | 70.20 ‎Ll‏ ل 4 جرام جرامات ‎(Abelei)‏ ‏نكهة حجب مرارة» ‎Nat‏ 85.8 70.05 0.0410 جرام ‎FONA)‏ - سائل) جرامات ‎AS‏ تعديل ‎[de‏ 85.8 0.04 ء 0876008 ,20.05 جرامات 1 ‎Nat‏ ‏)1( يتضمن معامل تصحيح المكونات الصيدلانية الفعالة ل 10.8137 الحساب: وزن جزيئي للقاعدة الحرة/ وزن صيغة الملح-< 428.44/ 526.51. كثافة الصيغة السائلة هي 1.2 مجم/
/0.8137 x ‏صورة ملح المكونات الصيدلانية الفعالة‎ aha 3518.8 ‏طلب ملصق-‎ (2) ‏جام إجمالي الصيغة* 1.2 جرام/ ملليلتر الكثافة* 1000 مجم/ جرام.‎ 8 ‏يتضمن 75 إضافية من إجمالى كمية سيترات الصوديوم المضافة إلى الصيغة لضبط الرقم‎ 6 ) ‏الهيدروح جيني؛ متى لزم الأمر.‎ . ‏المراجع‎ 5 1. Wiesner et al., Nature Comm. 5:3116, 2014. 2. Vaishnavi et al., Nature Med. 19:1469-1472, 2013. 3. Greco et ‏ملق‎ Mol. Cell. Endocrinol. 28:321, 2010. 4. Kim et al., PloS ONE 9(3):€91940, 2014. 5. Vaishnavi et al., Nature Med. 19:1469-1472, 2013. 10 6. Fernandez-Cuesta et al., “Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets,”
AACR Annual Meeting 2014, Abstract, April 2014. 7. Stransky et al., Nature Comm. 5:4846, 2014. 8. Ross et al., Oncologist 19:235-242, 2014. 15 9. Doebele et al., J. Clin. Oncol. 32:5s, 2014. 10. Jones et al., Nature Genetics 45:927-932, 2013. 11. Wu et al., Nature Genetics 46:444-450, 2014. 12. WO 2013/059740 13. Zheng et al., “Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing,” 20
Nature Med., published online on November 10, 2014. 14. Caria et al., Cancer Genet. Cytogenet. 203:21-29, 2010. 15. Frattini et al., Nature Genet. 45:1141-1149, 2013. 16. Martin-Zanca et al., Nature 319:743, 1986. 17. Meyer et al., Leukemia 21: 2171-2180, 2007. 25 18. Reuther et al., Mol. Cell. Biol. 20:8655-8666, 2000. 19. Marchetti et al., Human Mutation 29(5):609-616, 2008. 20. Tacconelli et al., Cancer Cell 6:347, 2004. 21. Walch et al., Clin. Exp. Metastasis 17: 307-314, 1999. 22. Papatsoris et al., Expert Opin. Invest. Drugs 16(3):303-309, 2007. 30 23. Van Noesel et al., Gene 325: 1-15, 2004. 24. Zhang et al., Oncology Reports 14: 161-171, 2005. 25. Truzzi et al., J. Invest. Dermatol. 128(8):2031, 2008. 26. Kolokythas et al., J. Oral Maxillofacial Surgery 68(6):1290-1295, 2010. 27. Ni et al., Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13:1511, 2012. 35 ‏قائمة التتابع‎
Cs_088_14 TF ‏'ب" الموضع ]2 ثيتا]‎
'ج" درجة الحرارة (درجة مئوية) ‎*DTA ny‏ "هه" درجة مثئوية 'و" . ميكروفولط ‎"FS‏ ميللي واط
'ح" ميللي ‎DSChly‏ ‏'ط" . ©708مللي واط دقيقة يي" 100 ميكرومتر "اك" الضوءٍ المستقطب
0 آل" _الضوء غير المستقطب لم" درجة الحرارة : 25,3 درجة مئوية الحساب الرياضي: معيار ‎"Standard_0_90 0045A‏
ان" مخطط تساوي حرارة ‎DVS‏ ‏'س" "لدورة 1 الامتصاص الدورة 1 الامتزاز" "ع" "لتاريخ: 28 مارس 2014 الزمن : 22:5 مساء
الملف : ‎CS_088_14 2xlIs‏ العينة:05_088_14" اف" التغير في الكتلة (7)-مرجعي "ص" الرطوية النسبية المستهدفة )7( ق' ‎Mref:11,2356‏
‎"J 25‏ _العدد الموجي سنتيمتر-1 'ش" النفاذية[7]
ات" 111819-14-11 حر التدفق ‎oe‏ ثيتا "خ"' . الشدة ا '"ض" جديد 7 تقل مجمل محتويات زجاجة كافازول ‎sale) "Td‏ استخدام القمع لكل عمليات نقل السائل الخطوة رقم 6 "'ج1" نقل مجمل محتويات زجاجة ‎WHI‏ الخطوة رقم 2 1" زجاجة سعة 100 ملليلتر بها ماء معقم للتحريك ‎(WEI)‏ ‏0 "ها" زجاجة سعة 16 اونصة تحتوي على 51 ‎aha‏ كافازول "و1" يتم الرج لمدة 10 دقائق او حتى تذوب كل المواد الصلبة الخطوة رقم 3 1" زجاجة سعة 12 اونصة تحتوي على حوالي 7,5 جرام من ‎LOXOAPI‏ الجاف "'ح1" كمية كافية حتى 300 ملليلتر ‎W/IORA-SWEET SF‏ والقلب برفق الخطوة رقم 8 14" زجاجة 1 باينت ‎ORA-SWEET SF‏ 5 1" يتم وزن 3,5 جرام من سيترات ‎NA‏ من ‎dala)‏ 500 جرام تم الامتداد بهاء والنقل الى زجاجة مريض باستخدام قمع جديد والرج الاذابة. الخطوة رقم 10 و الخطوة رقم 11 "ك1" يتم ادخال سدادة مهايئ المحقنة التي تم الامداد بها الى ‎dala)‏ فم المريض واحكام الغطاء ‎"1J‏ الخطوة رقم 13 "م1" امداد المريض بزجاجة استخدام 28 يوم؛ تعليمات وصندوق به 56 محقنة مغلفة كل على 0 حدة تستخدم مرة واحدة الخطوة رقم 15 ‎iid 1g‏ رقم: 1 ‎PRT‏ ‏انسان عاقل مادة منتجة لبروتين ‎TrkA‏ من النمط غير المعالج 5 الاحماض الامينية من 32-1 ترمز متوالية الاشارة” "س1" ‎Adis‏ رقم: 2 ‎PRT‏
انسان عاقل ‎sale‏ منتجة لبروتين ‎TrkB‏ من النمط غير المعالج الاحماض الامينية من 31-1 ترمز متوالية الاشارة" ‎add lg‏ رقم: 3 ‎PRT 5‏
انسان عاقل مادة منتجة لبروتين ‎TIKC‏ من النمط غير المعالج الاحماض الامينية من 31-1 ترمز متوالية الاشارة" 'ف1' 7/106
00 "ص1" العدات

Claims (1)

  1. عناصر الحماية
    1- صيغة سائلة تشتمل على:
    -نيديميريبإ٠-5 ‏5سداي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1؛‎ 2)-2-(R))=5)-N~(5)
    3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين- 1 -كريوكسي أميد ‎(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-‏ pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
    (I) ‏.لها الصيغة‎ 5 on N ‏يلب‎ 0 ‏نيب‎ ‎١ 5
    OH
    (I)
    ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو توليفة منها؛
    هيدروكسي بروييل - م سيكلودكسترين ‎thydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ ‏0 سترات صوديوم ‎¢sodium citrate‏ و sweetener ‏تحلية‎ sale
    حيث:
    يكون للصيغة رقم هيدروجيني حوالي 2.5 إلى حوالي 5.5؛ و
    يكون للمركب ذو الصيغة (()؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو توليفة منه تركيز حوالي 20 مللي جرام/مللي لتر إلى حوالي 30 مللي جرام/مللي لتر في الصيغة السائلة.
    2- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يوجد هيدروكسي بروبيل-]-سيكلودكسترين
    ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ بمقدار من حوالي 713 بالوزن إلى حوالي 717 بالوزن. 0 3- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يوجد هيدروكسي بروبيل-]-سيكلودكسترين
    ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ بمقدار حوالي 5 بالوزن.
    4- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل سترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ على واحد على الأقل من مونوهيدرات سترات الصوديوم ‎sodium citrate monohydrate‏ وداي هيدرات سترات الصوديوم ‎.sodium citrate dihydrate‏ 5- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل القاعدة على داي هيدرات سترات الصوديوم
    .sodium citrate dihydrate sodium ‏الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 4 أو 5 حيث يوجد داي هيدرات سترات الصوديوم‎ -6 ‏بمقدار من حوالي 70.1 بالوزن إلى حوالي 5 بالوزن.‎ citrate dihydrate 7- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 4 ‎dag Cus‏ داي هيدرات سترات الصوديوم ‎sodium‏ ‎citrate dihydrate‏ بمقدار حوالي 1 بالوزن. 8- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ على سكروز ‎csucrose 5‏ جليسرين ‎cglycerin‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ ومنكه ‎flavoring‏ ‏9- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 8( حيث تتضمن مادة التحلية ‎sweetener‏ أيضاً حمض الستريك ‎citric acid‏ وفوسفات الصوديوم ‎-sodium phosphate‏ ‏0 10- الصيغة السائلة ‎Bag‏ لعنصر الحماية 9 حيث تتضمن ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ أيضًا ميثيل بارابين ‎methylparaben‏ وسوريات البوتاسيوم ‎-potassium sorbate‏ 1- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 8( حيث توجد ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ بمقدار حوالى 5 بالوزن إلى حوالي 755 بالوزن. ‎25
    2- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 8 ‎Cua‏ توجد ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ فى الصيغة السائلة بمقدار حوالى 750 بالوزن. 3- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 8 حيث تشتمل الصيغة السائلة أيضًا على عامل إخفاء المرارة ‎.bitterness masking agent‏ 4- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 8( ‎dag Cus‏ عامل إخفاء ‎bitterness masking 8) ll‏ ‎agent‏ بمقدار حوالي 2 بالوزن إلى حوالي 5 بالوزن. 0 15- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تتضمن مادة التحلية ‎sweetener‏ سكرالوز
    ‎.sucralose‏ ‏6- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 15( حيث تشتمل الصيغة كذلك على عامل تنكيه
    ‎.flavoring agent‏ 7- الصيغة السائلة وفقًا لعنصر الحماية 16« حيث يشتمل عامل التنكيه ‎flavoring agent‏ على عامل نكهة توت طبيعي ‎-natural berry flavoring agent‏ 8- الصيغة السائلة وفقًا لعنصر الحماية 16( حيث يوجد عامل التنكيه ‎flavoring agent‏ بمقدار
    20 .من ‎Jigs‏ 70.01 بالوزن إلى حوالي 70.1 بالوزن. 9- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تحضير الصيغة السائلة من ملح مقبول صيدلانيًا لمركب الصيغة ‎(I)‏ ‏5 20- الصيغة السائلة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ ‎Gus‏ يتم تحضير الصيغة السائلة من ملح سلفات الهيدروجين ‎hydrogen sulfate‏ لمركب الصيغة ([).
    1- صيغة سائلة تشتمل على: (9)-1-(5- (()-2-(2, 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1» 5-دابيريميدين- 3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين -1 -كريوكسي أميد ‎(S)-N-(5-((R)-2-(2.5-difluorophenyl)-‏ ‎pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide 5‏ لها الصيغة ‎(I)‏ ‎on‏ ‏0 لب ‎N‏ ‏رحا ‏م ل ‎OH‏ ‘ )1( ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو توليفة منها. 0 هيدروكسي بروبيل -م]-سيكلودكسترين ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ بمقدار يتراوح من حوالي 3 بالوزن إلى حوالي 717 بالوزن؛ داي هيدرات سترات الصوديوم ‎sodium citrate dihydrate‏ موجود بمقدار من حوالي 70.7 بالوزن إلى حوالي 1.5 7 بالوزن؛ ‎sala‏ تحلية ‎sweetener‏ تحتوي على السكروز ‎sucrose‏ الجلسرين ‎cglycerin‏ السوربيتول ‎«sorbitol‏ ‏5 والمنكهات ‎Cus flavoring‏ يتم تنظيم ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ بحمض الستريك ‎citric acid‏ وفوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ حيث يتم حفظ ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ بميثيل بارابين ‎methylparaben‏ وسوريات البوتاسيوم ‎sorbate‏ 001851010» وحيث توجد ‎sale‏ التحلية ‎sweetener‏ ‏بمقدار من حوالي 745 بالوزن إلى حوالي 55 / بالوزن؛ و عامل إخفاء مرارة ‎bitterness masking agent‏ موجود في الصيغة السائلة بمقدار من حوالي 70.2 0 بالوزن إلى حوالي 70.5 بالوزن؛ حيث: يكون للصيغة رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 3 إلى 5؛ و
    مركب الصيغة (آ)؛ الملح المقبول صيدلانيًا منه؛ أو توليفة منه؛ له تركيز من حوالي 20 مللي
    جرام/مللي لتر إلى حوالي 30 مللي جرام/مللي لتر في الصيغة السائلة.
    2- الصيغة السائلة وفقًا لعنصر الحماية ]2 حيث ‎dag‏ هيدروكسي بروييل -]-سيكلودكسترين
    ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin 5‏ في الصيغة السائلة بمقدار حوالي 5 بالوزن.
    ‏3- الصيغة السائلة وفقًا لعنصر الحماية 21 ‎Cua‏ يوجد داي هيدرات سترات الصوديوم ‎sodium‏
    ‎citrate dihydrate‏ بمقدار حوالي 1 ‎Z‏ بالوزن. 0 | 24- الصيغة السائلة لعنصر الحماية 21 حيث يوجد عامل إخفاء المرارة ‎bitterness masking‏
    ‏601 في الصيغة السائلة بمقدار يبلغ حوالي 4 بالوزن.
    ‏5- صيغة سائلة تشتمل على:
    ‏(5)-17-(5-((8)-2-(2؛ 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1 -يل)-بيرازولو[1؛ 5-إبيريميدين- 3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1 -كريوكسي أميد ‎(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-‏
    ‎pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
    ‏لها الصيغة ‎(I)‏ :
    ‎١ ‏ل‎ ‏تت ِب‎ ‏يا كلا‎ 0 HN ‏ل‎
    ‎‘ OH
    ‏0 ‏0 ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو توليفة منها؛
    ‏هيدروكسي بروبيل-]-سيكلودكسترين ‎hydroxypropyl--cyclodextrin‏ بمقدار يتراوح من حوالي
    ‏3 بالوزن إلى حوالي 717 بالوزن؛
    داي هيدرات سترات الصوديوم ‎sodium citrate dihydrate‏ بمقدار من حوالي 7 بالوزن إلى ‎Mss‏ 1.5 7 بالوزن؛ ‎sale‏ تحلية ‎sweetener‏ تتضمن سكرالوز ‎¢sucralose‏ و عامل تنكيه ‎flavoring agent‏ موجود بمقدار من حوالي 70.01 بالوزن إلى حوالي 70.1 بالوزن؛ 3 حيث: يكون للصيغة رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 3 إلى 5؛ و مركب الصيغة (آ)؛ الملح المقبول صيدلانيًا منه؛ أو توليفة منه؛ له تركيز من حوالي 20 مللي جرام/مللي لتر إلى حوالي 30 مللي جرام/مللي لتر في الصيغة السائلة. 0 26- الصيغة السائلة ‎Gy‏ لعنصر الحماية 25 حيث يوجد هيدروكسي بروبيل-م-سيكلودكسترين ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ في الصيغة السائلة بمقدار حوالي 5 بالوزن. 7- الصيغة السائلة ‎Gg‏ لعنصر الحماية 25 حيث يوجد داي هيدرات سترات الصوديوم ‎sodium‏ ‎citrate dihydrate‏ بمقدار حوالي 1 ‎Z‏ بالوزن.
    ‎«j»‏ ا ‎bore | |‏ ‎Lol‏ بس ب ‎Cp‏ ‎BY Pi Nd 1 4‏ § ‎nN l I AA a an]‏ ألا أ فل ل حرا ‎La‏ ليا ليا نايا لاني ل ب ‎W‏ لازال _المالحسما اليرت الا تس ل ‎M ‘‏ 0 0 » £4[ ب ‎lg RN‏ 7
    8 14.2 ‏رهوج‎ ‎Tete ‏ي‎ Fx +3 x I 0 ‏ام‎ J ‏أ‎ ‎WER yr A ‏لعجو‎ ‏اح قا م ااه ا الما‎ es ‏يا ااي د عه ميية‎ Baga a Te HER wo» % ova > > >“ ‏و‎ aw >< © ~ RN ee ‏ب ب ان‎ >< Borer 5 Files oo uw HE SITY, & * ‏ا و الب‎ 0 x & © oo + Nf gory ‏عا ا و‎ #8 Ra 4 ‏ال ا و م‎ ‏ات‎ 4 8 5 7 ‏ا 4 § 3 مب‎ ‏ا ام مل‎ Ad 4 ‏يي وي‎ Yd y “gq” HE a” ٍ ‏د لم 7 ها‎ ‏اا اي‎ RE A x 0 a Es TIN 3 0 st < es 3 ‏عر > وبا‎ 3 Nowa IE > 3 : Frat | ¥ Ae a 3 a 3 Ea 3 & ge i YR s i 1 Rpm ae a i = Xe ‏ب‎ ‎3 ‎0 ‎3 1 ‏فرع‎ Sans YE e Yio ‏درك اقلا‎ [oa ¥ 2 % © 54
    ‎of |‏ علا
    ‎| TE 73 ’ ١
    ‎1 ‏ايمر‎ SANE &
    ‎X 3 ْ:
    ‎0 : Fra
    ‎8 ‏ا‎ a ‎ell SES! 1#‏ سه ماسوو اا +
    ‏3 4 ب ا ‎١‏ : ْ
    ‎| ssl VEYA “yr SET. :
    ‎PE AE :
    ‎Ha 1‏ § : ا ماق > 3 2 ‎| 3d ETN i
    ‎LINEN CE <> ‎i > : a :
    ‏ام الخ ال ْ » ,«
    ‏| 1 إ ج ‎ye‏ 8 ‎i |‏ ا 1 : ب
    ‎SORE 3 WW
    ‎+d gf
    ‎i i 8 [
    ‎: id
    ‎Li
    ‎i !
    ‎i
    ‎Foes od 1 ‎| i
    ‎i 3 ‏0% اج :
    ‎Forno. od ‏وجي ات‎ ١
    ‎ْ woo]
    ‎: £8 2# 4 Aw 3
    ‎3 ¥ 4 0 ِ * 4
    ‏* ااا ‎xa LET ros TEs‏ ‘ ‎z‏ ‏الشكل *
    «7 ‏ا مب"‎ —— 4 » + { of : : ‏و«‎ i «_: i { : ‏م‎ i { : i { ‏عا مم ا‎ aaa : i { i : i 1 3 enna fas : } “ow : : 1 1 ‏سن‎ i 1 1 ‏لل ست للببتت ةاططظ(لظ٠<جا”ا”ا|ولدللت0ل7ا#م ا التتتتسستتا مين‎ + 1 13 3 » <n 3 1 ‏م‎ ‎3 5 3 ‏ب‎ ‎3 7 x ‏ا‎ 3 4 «3 AL 1 ‏امك‎ ‎yd A 3 a «© am i ead Id 3 3 ‏قبا‎ ‏اسم مر 3 8 + ب‎ ; : ‏سن ني‎ 1 ‏م اي‎ vw 3 ‏ا لبي‎ af ed Lr ‏الام الل‎ ‏ا د‎ aT > ‏ا ا‎ BE 3 ‏التي‎ ‏تي اد‎ 3 ae FEET ¥ i 1 | ' 1 : ¥ ¥ AS X¢ Yo a Ne Ne ‏ل‎ He Ea ‏ا‎ ‎AS 1 «$< » vs & I< ‏الب‎
    ‎TTA Rt‏ حم . لاسي اي ار / > 3 ‎a” i‏ ا ‎I |‏ ميا كا لا لب ‎Hi‏ ا ‎ld |‏ ‎in |‏ أ ‎A Eh‏ ا أل ل ‎Ho‏ ‏ا | \ ‎PLEA Na‏ ‎am | | ML 0 LI‏ @ ا ادال ‎١ ١ ١‏ > ا ‎Hab LE‏ ال ‎ve apy‏ ااا ل نا 1 ‎PE‏ | 0 : 0 | ل ‎Yo‏ ‎١ |‏ 0 ‎Lo‏ 1 © ‎PUGET LE dan '‏ ِْ ‎Plot i HR viol‏ => ‎BEd‏ ا ]201 2 ‎Sion ree‏ : أ ‎REA‏ ات ‎TYEE STE evr‏ . ‎tT EY Liss es Sat‏ ع ‎SEERA‏ . ! ل ارقا شتت شتت ? ‎Ye,‏ رمه ‎tre‏
    ‎<n SEs 0" 1 ‏م‎ » ce Sew J 6 ‏الشكل‎
    32 ل نا 8 ل ا ‎i 1‏ إٍْ ‎i iE HE‏ اي 3 و ا : ‎hs GIF SI od [‏ ا ‎i SIE t § I‏ ا ‎AER PER 8 1 I 0‏ ‎H 3 3‏ الو 3 ‎IH‏ ْ 2 8 ‎Rb 3 p I 3 5 MN 7 7‏ ‎Ii : 1 : 5 - i‏ » < ‎a‏ 1 11 دق ‎i‏ 3 3 0 4 1 1 ال 1 ‎Yoo B‏ ا 1 1 ‎THREE‏ : ا 5 1 ‎i EE |‏ 1 ال وا 7 6 ‎5١ 0 2 i‏ © ل ‎a Egg‏ ‎EEN 8 1 | { 3‏ ‎iF 1 H 1‏ ال : 9 ‎Foy‏ ‎f‏ 1 5 ِ : , ‎TIT‏ 8 1 1 8 1 .+ ‎ie ? * 0 .‏ ? 0 ™ 0 0 ? 0 3 ? ن 1 ‎ty Ya Te‏ ل » ‎yy JR =4‏
    7ج
    > با د ‎PE‏ ‏لتب لاج ‎Rok‏ * لي * ‎ra‏ ‎RR‏ م
    Co IF < dean ¥ x Xx C&T ‏لام . د‎ ْ Ys ‏واو و‎ 3 bi ‏وال‎ wx ‏ا‎ i | ih 1 ‏مسللل لايل‎ . ‏اال راشا امس تت‎ Uy LBA ‏اسح راس‎ @ ‏و‎ v8 Yo.
    Ya a Te $s ‏ةج‎ ‏رب‎ ‎A ‏الشكل‎
    - . ‏ا اح ب‎ IIR A TE i TTR ve YN 2 52 eT A «6 Pr reese SES 38 ‏كين‎ { a Sn ‏”أ» اك‎ emmy ONT er Tea ‏اله‎ SINT ‏ونا‎ ‎/ { ‏:م‎ ١ z » ‏يه‎ | i ‏“طن‎ 0 Lia 1 1 hed i > | ee ; i ‏اراي‎ ‎8 ‏جص‎ RE En 7 27 < = Tr? yO 1 “3.8” ‏مح‎ NEA ‏قي لم‎ "© Nf JN] ‏ب ينا‎ ١ ‏ا‎ 3 i : | 3 oy aT Ho ray ENE 1 tN. ‏ا‎ ‎“17 Ba ‏”زا“‎ | | ST 0 8 Ee 4 LY 1 £¢ 27 1 i ‏ين الست‎ 22 te” | ‏و‎ apr TYE i ‏ب 3 أ‎ . » 6 : | 0 i ‏ل‎ ‏ما‎ 3% ‏ب‎ ‎it ‎Tes 4 » Ky B ? ] ‏الشكل‎ ¢
    اي ا صر ورا ا ب ا ا ‎i 1 1 nN | Ale vo \ : Ny‏ ‎a Lie 5 A |‏ ‎Rey ON‏ ع ‎١‏ »" ل د ‎Na‏ 2 ب" ' ‎SR‏ اليا ‎SN i‏ = ا : اااي ا ا ل ‎rE ON‏ ' ‎LL Lf oN ARN‏
    ‎ll. RE wr =‏ ‎oo vy.‏ . اال ااا '\ م : ‎NER SERN EON Na TEER Sa‏ ا ؤ ‎La‏ ‏للا اح ا ا ا من لد ا ا ياي ‎ss‏ ااا الس ‎VN‏ 8 --< _ [(ى 3 الا ‎AE rr.‏ لكا ‎Ya ١ oa a. =. 0‏ 3 ني - 8 #4 ‎Pf EE EE =‏ ‎Ga EE ENR a AN 5‏ ‎Ni SE Seas SE TS Ns N= ee‏ ; ا ‎ke’ fF a‏ ا اا ‎Bo No EL‏ و ‎N | i Ei‏ ا" ; ‎a TN 5‏ : ‎Bm a‏ ‎Ek Et‏ ‎wi, = rE‏ ‎Teach.‏ ‏ل اليه ‎Paes‏ ‎E P-L CO‏ ‎Nk aE‏ ا ا ‎١‏ ا - ال :ْ ا ‎a‏ .-
    ‎FE. 1 a VY‏ ‎FE 3 a‏ ب ‎oy eS‏ ‎BR “ | yo‏ اا ‎Co a‏ ; ب الا ا = ا ‎FE. NE‏ ‎BE TY a Gala‏ ‎EB TEC =‏ ‎adn‏ اش © ا الى ‎SR RR i = RN‏ ب ‎pi - NR‏ ااا ‎rE‏ ‏ال أ أ ال أ ‎A 0‏ ال اس ‎in \ NN‏ ا ‎aah‏ م ‎am, Eo‏ 0 سنا ‎ESS‏ ٠١ ‏الشكل‎
    الا ا ل ل ل ل + ‎trdgaldslin‏ اع لمع واج ‎soaspopiag‏ ممت تناد وووجممعخج اع 1 . ‎ns N‏ م ‎allawiiiag BUR IPOEHET IER sie‏ حت __يومج ا لوبعد 1 ‎ayd‏ ل ا يعوا تت موت ‎Aan‏ اي و لواحي ‎ed ad = Se c 0 lame wre‏ بع لجو وا ‎Wwe CARR‏ ‎salefvands Thome iarl‏ الماح ا ام يع لامر تمي سات ‎Soot an Lar‏ . 1 موسي لبو الحو لماعي ‎lvisnoobhla Blalizrdlngl‏ مسلتنممموجلة 5 ‎des mean,‏ دس ‎TaN wg‏ = = = الا ارس ضيه ‎ATTR‏ لاله ‎AWE‏ م ا ل ال ا ادس يواجر الاح اهام رع لخر وا عن إل ام ا جم ‎TaN eed‏ 0 اج ~- ‎A Seeger‏ ‎Edd‏ 2 سايم م يح جم عر ل مم ا يم محري عدن لاي يح ل اجو حا حراج ‎rd wl ge iviaansd‏ ~ 08 5 ‎hoacalowly rweeeglpsy pay 1 :‏ التمدحوه لهو ال اتن وو ىا السلنمس تع لم ‎A CEWRANET = 0 5 aad Ym a Sores © aren be‏ اي ال كد ايد ‎Gad TAD‏ 3 03 الا يي ليحر اجن ‎a FY wT Terra er» srl‏ ب" ‎EPR ener ymtn N Dae gen rae ETAT Eee wd eerie SL mW lL Lu WAIN NAAR‏ ‎Elsa 2 =‏ وعد متو يت عوج ‎va GEL ATNRNEE CVE‏ ححا ‎TInt paren‏ محرد ‎og di‏ يذ ٍ = + ‎SOE REATARD dV ENG‏ نا ارا ال اج ا مو ‎sel Sy‏ مسي ‎esis mane‏ دارا ال الاو اانا اليه 1 ل الل ري حا ات اا روج رجي الالوفوضج زصودط ‎aogipsisiv lanviading‏ 41 ‎AREY ERS RA = . Va pee wae Mirra ean dat‏ كنال للد نالا ‎SEA‏ ‎aie ae wre Roane Ya Yom FOREWING‏ لاي 0 ‎oy visa mE Rr‏ - سرع ‎VWENGNLTLNY Puiw aia XY‏ لايد از ا ‎as y Bi op a ema sess ona Year uN dant el SE 3 wn A‏ ‎CAA‏ ا سرع لهم اا الال بسع ‎pelovifogs‏ ومو تس تيد 23063 جاع ‎Foes‏ اح ‎Treen‏ الم جم جوتعي ‎WH : + 0 : oon‏ : 5 تدج تب رجي مما ‎nat accra‏ الماع رت الاجر ا الا ا ل ا لا ‎ee‏ 13 ا لني ما ال راج ‎DET‏ للد # اج ىا الال ا اس و حيو ‎aasinssfnd‏ ادس لوعت :قح م ‎BR ik 2 ّ . 7 PEE wpe‏ لت 3 :333 ‎GRE‏ ‏ام ‎cores TAR‏ 0 لاما ‎hl . tad DS andr Tate or Dama dh‏ = ل ام اح لي رم سيج ل لج ضعو الم مارج بج ف ات طحت ل ار المح لمجا جام ا 5 + 3 + ‎nag‏ الموج سمطو 1+1 ‎wwylaviacl‏ 4223 ‎wed‏ اهايا ارا لاا ‎mae‏ للا لا ل ل ا ‎RE Sx‏ ع بي ‎Sark TE IR LEANING‏ الح جام ‎rg Yea wr ites I‏ و داري تلاج ‎NE‏ 2 3 - ممح د الع ل المج المي ل معزي المج روا لود موعت ‎A010 ghgsgiughd‏ ‎SNR ARN ES a CT Vere Fa dene Foard mae‏ ايت ‎TWA PEA‏ دو أ" ‎Pee‏ حي واج ‎warren Tar fla‏ حل تح جين أل الي ‎od ere‏ انم لايح ا الوا ‎TE‏ را ل > ا ‎PRIA‏ الايد اح دوه دا ‎da‏ ادا رورجم ي أتي ‎peg‏ لل ‎ee‏ الاح ا الوا ‎bE‏ جر د ا حي ريت ‎NT‏ . ا ‎hivediyeny egrpdils & 8‏ ممت تمع ‎EAT vavkalieas seaodisre‏ ‎Ea .‏ ا ‎ay 3 x x‏ يام ايج ‎ARAN oe‏ لم لج بك ب اجا ا ‎FRA‏ ‏جد يدع اتح د ‎Tig‏ لاتب ‎Torr Ti Fuh‏ ٍ > ‎AEROS‏ ام ‎Vigor Sed‏ اجيج سي ‎SR‏ ير ا ‎Toa‏ تيم تدده ا ا ‎SW‏ - ا ا ‎lagoedvang olulanllav aw GEHRAFRVY 1a‏ سومج 01 اميا ولج مجو الا الوحت ‎SHEL LTSAYPRANL LEPHeT BE eee To‏ = 7 مح اللاي انجس رجا لالد اد ‎OF‏ ادي جا الا جد اع ل تج ا رمدي ند ‎E81‏
    ‏ل . ~ ‎x wr‏ مزاج الال نا لم ا ‎LIOR‏ ل الت دي ‎Vd‏ ‎dela‏ مامص كران رمح ياج اا 5 <> : = 2 = ‎JO WY The Ry nd RIV ANWR‏ با ايم ا ‎evens T mean SATAN EAN‏ لايع لخر اه ‎ra‏ 3 « ~ . ا 8 ‎TY‏ لتخا ب يناه ‎a FO rT Yet ea heed PUL ASTRE‏ ‎INTERNAT NEOTEL ETE FLEX 3‏ لئسا اا اا ‎Tal fx‏ ‎tS Xu‏ ~ ‎oT Arle‏ الحو جوج - ا اح ‎TITRT Tava td‏ يد تخد اتات ‎FO AHR‏ ‎Yan eid‏ ا لمات عجن يميم اح عا فحت م مريب لاع ات ‎Ca Ke PN‏ : ‎SEL‏ لا لهت معاي ين مع اي تي ا ا تر اي ‎nena in‏ مو جتنتو تي ‎WEL ATRL‏ ‎SN 4 51‏ يداي ‎nih, FEWER LR‏ تت ات طعا ‎ww.‏ ‏ا ل ل ا ال ل ل ل تمر ل ا ار ا ‎FUL‏ ‏2 ‎all‏ نشكا 4 $4
    ‎١ 37‏ .* سن جيه وق دي سم تا بت لط عددق # ميخ وض معو حدس موطي لطم ‎I‏ ‎Slingniqhi‏ متمق دوه امتح تدج ود ‎ifizngkris Iineddvsey‏ ست تممه يا معدل ص تمد لمهت التلتمعتقتمع ‎sodbichial selilvgopt‏ تسج تاقد لت طعي لصوت ‎agdpvenmyw‏ مع را توي ‎donoglosan lesphloves‏ وملسمتمتطه لق ‎nebshiggel ribnisedds glopisovess lvgedagdees Ltebfaptdt flesptadih‏ لف “وتوت جع ‎evhoolgldn‏ للست ااا اطع ع تدج ضيوع ‎wolpduvkon‏ لق وت هو عو ‎goaandigly‏ موي اموجه ‎shuglsashfmg spolddgang‏ لودع مامت ‎F891‏ ‏رقع تدا 1 المج اموق ‎arhs‏ 21015 متت الوه اج تج ووو ‎Svnddktgreh‏ 4321 تع تو ‎Inbdsngsnt possagonds vidomiking dlenpgyfoin naglikpodrfy‏ $81 ‎Tlonlghshd‏ ممع تج ‎opegadid lve ehbikdssdh‏ تومي وا وال جرس مام 341 توح ةج مدع جح الجمجموع ‎abhgpdevive‏ ا للستت واد اموس بخ دده و رو "ابم يس مك لح ل ع و الح يض عيض اممو ودع 7 مجعو رمد مجح توق وجح لمعه ‎EAL‏ ‏وض معو لي عوجوم موه مك نو معدو جا مما مما فعا ‎FLL presinmyrkd‏ ‎grephmeoind bgihoiland akxaspryial ig‏ مو نم تود 731 ‎lanshisg‏ تج امج لوط ع طح ظ وسو معد 507 للف و تع موث عوج ‎nih.‏ يعت الع ب ابض مس ‎rank=isRI‏ اعت الشكل ‎١١‏
    ‎“y oP»‏ نب ‎anlipllegy‏ همتع ‎weldyvgevl acpancvesk‏ موتةة تق موعت ته 1 اح ا اماج د لاح ماج الس اجا ات تسيا امسا لحمو الو لاد لاجد اواج اجا جو يجا ‎duomangaas‏ ا ‎aay‏ 7 تقد لاد استتت د تت ‎INITEIATHL THINLY‏ لخت تدا ‎FL‏ ‏اي ومو تود مح تتا وا ‎tlswgifyel sivslglem‏ جنم ممج لطتو « تمد متم لق ‎owrdsgodiy siaveldnly vreodnavit obgsgsplpd‏ #«اجتومووعه مصمووعط لثقة ‎gmanasvyll‏ ممع نجي ‎wlvwivielns invthounliow tnvhaindlol vovtzadngd‏ 241 ‎espairlehs lefvvrgnpy ptlhwilnngy plosskline syygsasizs‏ او مح حم نج ‎beplgvangt inghflbao® pestdefild devaptpply‏ اج اوعدي ‎FY goiidnbprh‏ ‎lsgeedsasp‏ لسو موا ‎gysiavgles faovilvell wninkpgury‏ + 431 ‎hnohkodtyy ghixrodivd‏ عت ودع ‎vvigwivipy‏ مووي وو ‎Ihhinhoitt‏ لق تممطاعتح+2 ‎vhalkdprls avkdfgrsss‏ مستجالطعدوع ‎hralgegafy bwilssoynl‏ 341 ص نج تومي سو موق ل لست وري جل تح تمد الموج جا توه ‎SOL whivgvondy‏ وج عد زع لصوا وي تع وات تتعدة جوم تصق ‎asghivhed]‏ لومس نوه لقة لج احج تولب مو واوا ند 1 تي ووه مج سياه جود لمت وله 721 متتمتونجه ‎paguindied yhilbslghs‏ سومج تق ‎rpyvepkevr‏ متمصووعرجه ‎Tel‏ ‏معط ة تج توت جا لود عو سد صع 240353357 البق تمعد جم صمو نت ‎moh nin.‏ مضا ل ا ا الشكل ‎LY‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400168A 2016-04-04 2018-10-04 صيغ سائلة من (s)-n-(5-((r)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a] بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد SA518400168B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662318041P 2016-04-04 2016-04-04
US201662323452P 2016-04-15 2016-04-15
US201662329561P 2016-04-29 2016-04-29
PCT/US2017/025939 WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-04-04 Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400168B1 true SA518400168B1 (ar) 2022-11-09

Family

ID=58549282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400168A SA518400168B1 (ar) 2016-04-04 2018-10-04 صيغ سائلة من (s)-n-(5-((r)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a] بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10137127B2 (ar)
EP (1) EP3439662A1 (ar)
JP (1) JP7061602B2 (ar)
KR (1) KR102400423B1 (ar)
CN (1) CN109414442B (ar)
AU (1) AU2017246554B2 (ar)
BR (1) BR112018070304A2 (ar)
CA (1) CA3019671C (ar)
CL (2) CL2018002806A1 (ar)
CO (1) CO2018010761A2 (ar)
CR (1) CR20180501A (ar)
CU (1) CU20180125A7 (ar)
DO (1) DOP2018000214A (ar)
EC (1) ECSP18083443A (ar)
GE (1) GEP20227339B (ar)
IL (2) IL304018A (ar)
MA (1) MA44610A (ar)
MX (1) MX2018012163A (ar)
NI (1) NI201800102A (ar)
PE (1) PE20181888A1 (ar)
PH (1) PH12018502124A1 (ar)
RU (1) RU2751767C2 (ar)
SA (1) SA518400168B1 (ar)
SG (1) SG11201808559PA (ar)
TN (1) TN2018000335A1 (ar)
TW (1) TWI746537B (ar)
UA (1) UA125026C2 (ar)
WO (1) WO2017176751A1 (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
RS64122B1 (sr) 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN110582260B (zh) * 2017-05-05 2023-03-28 豪夫迈·罗氏有限公司 药物制备套件和制备药物的方法
WO2019120194A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
JP7390294B2 (ja) * 2018-01-08 2023-12-01 スサヴィオン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 糖鎖模倣ペプチドを用いて癌を処置する組成物および方法
CN109575025B (zh) 2018-01-23 2020-09-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
CA3116290A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for nocturnal polyuria
CN110698484B (zh) * 2019-06-05 2021-11-05 陕西理工大学 含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途

Family Cites Families (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017286A (en) 1909-03-01 1912-02-13 Du Pont Powder Co Apparatus for treating explosive powder.
US1000578A (en) 1910-01-12 1911-08-15 Robert T Burdette Power-driven post-hole excavator.
US1001160A (en) 1910-04-05 1911-08-22 Paul A Otto Aerodrome.
US1004709A (en) 1910-05-20 1911-10-03 Albert E Yerkes Spraying device.
US1004599A (en) 1910-06-14 1911-10-03 C F Splitdorf Armature for electric generators.
US1013712A (en) 1911-06-03 1912-01-02 Alfred D Williams Tie and rail-fastener.
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
ATE212985T1 (de) 1993-11-30 2002-02-15 Searle & Co Tricyclische,substituierte pyrazolyl- benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenase ii inhibitoren
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
EP0979231B1 (en) 1997-04-25 2004-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
TR200102109T2 (tr) 1999-01-21 2001-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Ras-farnesiltransferazı inhibitörü ve sülfobütileter-7-ß-siklodekstrin veya 2-hidroksipropil-ß-siklodekstrin kompleksi ve metod.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
KR100823764B1 (ko) 2000-06-22 2008-04-21 제넨테크, 인크. 아고니스트 안티-티알케이-씨 모노클로날 항체
GB0028575D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
BR0116388A (pt) 2000-12-22 2003-09-30 Astrazeneca Ab Composto, processo para preparar um composto, composição farmacêutica e método para tratar, em um animal de sangue quente, distúrbios de alimentação e uso de um composto
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
BR0207930A (pt) * 2001-03-05 2004-03-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado
CN101653604A (zh) 2001-05-30 2010-02-24 基因技术股份有限公司 抗ngf抗体用于治疗各种疾病
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
MXPA04010441A (es) 2002-04-23 2005-02-14 Shionogi & Co Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo.
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20070037150A1 (en) 2003-02-21 2007-02-15 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
CN1795206A (zh) 2003-04-28 2006-06-28 株式会社嘉尔药物 半乳糖凝集素－9诱导因子
JO2785B1 (ar) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في مشتقات الكوينازولين
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
EA013614B1 (ru) 2003-07-15 2010-06-30 Амджен Инк. Изолированное антитело к фактору роста нервов (ngf) и способы его применения
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
TW200529849A (en) 2003-11-28 2005-09-16 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CN101119996A (zh) 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
MX2007009842A (es) 2005-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
SI1869049T1 (sl) 2005-03-21 2009-08-31 Lilly Co Eli Spojine imidazopiridazina
EP1877057A1 (en) 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
KR20080015409A (ko) 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
BRPI0613962A2 (pt) 2005-07-25 2009-03-24 Intermune Inc inibidores macrocìclicos inovadores de replicação de vìrus da hepatite c
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
WO2007024680A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
PT1919979E (pt) 2005-08-25 2014-03-07 Creabilis Therapeutics Spa Polímeros conjugados de k-252a e seus derivados
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CA2624500A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TWI421078B (zh) 2005-10-06 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme 關卡激酶抑制劑及其用途
GEP20104956B (en) 2005-10-11 2010-04-12 Array Biopharma Inc Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof
JP5030961B2 (ja) 2005-10-11 2012-09-19 サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク 細胞のアポトーシスの検出および定量化用の化合物およびキット
US8101625B2 (en) 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
WO2007102679A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
ZA200808966B (en) 2006-03-27 2010-03-31 Nerviano Medical Sciences Srl Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US7781433B2 (en) 2006-04-26 2010-08-24 Piramed Limited Pharmaceutical compounds
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TWI419889B (zh) 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
US20100029619A1 (en) 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
US8044049B2 (en) 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2008030579A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008031551A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Non-neuroendocrine cancer therapy
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
AU2007316417B2 (en) 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US7820684B2 (en) 2007-03-01 2010-10-26 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CN101801972A (zh) 2007-03-28 2010-08-11 英诺瓦西亚公司 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008155421A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
KR20100031639A (ko) 2007-07-09 2010-03-23 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2008279776B2 (en) 2007-07-19 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
CA2695997C (en) 2007-08-10 2016-11-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human nerve growth factor
CA2702838A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP2011501760A (ja) 2007-10-23 2011-01-13 ノバルティス アーゲー 呼吸器疾患の処置のためのｔｒｋｂ抗体の使用
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
MX2010005950A (es) 2007-11-28 2010-06-17 Schering Corp 2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de proteina quinasa.
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
JP2011513360A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 医薬溶液、調製方法及び治療的使用
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20090275622A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
US8507488B2 (en) 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
UA103478C2 (ru) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
JP5677296B2 (ja) 2008-07-29 2015-02-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ グリオーマの治療のためのｃｄｋ阻害剤の使用
US8394802B2 (en) 2008-09-19 2013-03-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
ES2637174T3 (es) 2009-02-12 2017-10-11 Cell Signaling Technology, Inc. Expresión de ROS mutante en el cáncer de hígado humano
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
WO2010145998A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP3305073B1 (en) * 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2011092120A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
WO2011101408A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
JP2013526852A (ja) 2010-04-06 2013-06-27 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス 疾患に対する循環バイオマーカー
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
EA028080B1 (ru) 2010-06-09 2017-10-31 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Мутация в mek1, придающая устойчивость к ингибиторам raf и mek
LT3333188T (lt) 2010-08-19 2022-06-10 Zoetis Belgium S.A. Anti-ngf antikūnai ir jų panaudojimas
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012075340A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Alderbio Holdings Llc Anti-ngf compositions and use thereof
JP5925808B2 (ja) 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
US9199979B2 (en) 2011-02-24 2015-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
RU2621732C2 (ru) 2011-04-19 2017-06-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы
HUE031166T2 (hu) 2011-05-12 2017-07-28 Nerviano Medical Sciences Srl Kináz inhibitorként aktív szubsztituált indazolok
BR112013029201B1 (pt) 2011-05-13 2022-08-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas
EP2736514B1 (en) 2011-07-28 2017-10-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
EP2788350B1 (en) 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
EP2788351B1 (en) 2011-10-07 2017-06-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
CA2858958C (en) 2011-12-12 2016-10-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine as tropomyosin receptor kinase (trk) inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP6160613B2 (ja) 2012-04-26 2017-07-12 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
JP2013226108A (ja) 2012-04-27 2013-11-07 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
NZ702930A (en) 2012-06-28 2017-05-26 Mcneil-Ppc Inc Racecadotril liquid compositions
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
EP2880025B1 (en) 2012-08-02 2018-12-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
ES2726605T3 (es) 2012-09-07 2019-10-08 Exelixis Inc Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
WO2014071358A2 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014072220A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
UA116455C2 (uk) 2012-11-13 2018-03-26 Еррей Біофарма Інк. Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
RU2664541C2 (ru) 2012-11-13 2018-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
BR112015002626A2 (pt) 2012-11-29 2017-09-26 Yeda Res & Dev métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa
US9447135B2 (en) 2012-12-14 2016-09-20 University Of Kentucky Research Foundation Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
US20160010068A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Boris C. Bastian Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
WO2014152965A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 The Children's Hospital Of Philadelphia Schizophrenia-associated genetic loci identified in genome wide association studies and use thereof as novel therapeutic targets
JP2016515508A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 融合タンパク質及びその方法
CN113337604A (zh) 2013-03-15 2021-09-03 莱兰斯坦福初级大学评议会 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途
ES2900301T3 (es) 2013-03-15 2022-03-16 Novartis Ag Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
WO2014172046A2 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
US10072298B2 (en) 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
ES2646019T3 (es) 2013-05-14 2017-12-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015003658A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
JP6534930B2 (ja) 2013-07-26 2019-06-26 公益財団法人がん研究会 Ｎｔｒｋ３融合体の検出法
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
WO2015039006A1 (en) * 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
DK3057969T3 (en) 2013-10-17 2018-09-24 Blueprint Medicines Corp COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
EP3060207A4 (en) 2013-10-24 2017-04-12 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
JP6458023B2 (ja) 2013-10-25 2019-01-23 ブループリント メディシンズ コーポレイション 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
WO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
KR102267407B1 (ko) * 2014-01-14 2021-06-23 주식회사 엘지화학 대장암 마커로서의 신규 ntrk1 융합유전자 및 이의 용도
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
MY193524A (en) 2014-01-24 2022-10-18 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
JP6197125B2 (ja) 2014-02-05 2017-09-13 ブイエム オンコロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー 化合物の組成物およびその使用
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3132054B1 (en) 2014-04-18 2021-06-30 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015183836A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
US20170114415A1 (en) 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
US10378063B2 (en) 2014-06-10 2019-08-13 Blueprint Medicines Corporation RAF1 fusions
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
US10370724B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation PRKC fusions
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
WO2016019341A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CN110655502A (zh) 2014-08-18 2020-01-07 小野药品工业株式会社 抑制Trk的化合物的酸加成盐
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
JP6421241B2 (ja) 2014-11-14 2018-11-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ タンパク質キナーゼ阻害剤としての６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体
RS64122B1 (sr) * 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
KR102659741B1 (ko) 2014-12-15 2024-04-23 주식회사 씨엠지제약 융합된 고리 헤테로아릴 화합물 및 trk 억제제로서의 이들의 용도
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
AU2016270321B2 (en) 2015-05-29 2020-09-10 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with RTK mutant cells
TN2017000502A1 (en) 2015-06-01 2019-04-12 Loxo Oncology Inc Methods of diagnosing and treating cancer
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
KR102599788B1 (ko) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
WO2017127835A2 (en) * 2016-01-22 2017-07-27 The Medicines Company Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof
JPWO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2019-01-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017246554B2 (en) * 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MA44733A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis Inc Procédé de traitement du cancer du sein négatif triple
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017246554B2 (en) 2022-08-18
UA125026C2 (uk) 2021-12-29
AU2017246554A1 (en) 2018-11-01
PE20181888A1 (es) 2018-12-11
TWI746537B (zh) 2021-11-21
RU2751767C2 (ru) 2021-07-16
EP3439662A1 (en) 2019-02-13
MX2018012163A (es) 2019-07-08
US20170296544A1 (en) 2017-10-19
CL2018002806A1 (es) 2019-03-01
BR112018070304A2 (pt) 2019-01-29
PH12018502124A1 (en) 2019-08-19
CO2018010761A2 (es) 2018-10-22
JP2019511575A (ja) 2019-04-25
WO2017176751A1 (en) 2017-10-12
CL2019002238A1 (es) 2019-12-27
US20190216814A1 (en) 2019-07-18
TW201801730A (zh) 2018-01-16
IL262003A (en) 2018-10-31
CR20180501A (es) 2019-04-05
US20200338079A1 (en) 2020-10-29
MA44610A (fr) 2019-02-13
US10137127B2 (en) 2018-11-27
US10668072B2 (en) 2020-06-02
NI201800102A (es) 2019-02-15
KR20180128484A (ko) 2018-12-03
CA3019671C (en) 2024-02-20
SG11201808559PA (en) 2018-10-30
DOP2018000214A (es) 2019-01-15
US11484535B2 (en) 2022-11-01
TN2018000335A1 (en) 2020-01-16
GEP20227339B (en) 2022-01-25
CA3019671A1 (en) 2017-10-12
IL304018A (en) 2023-08-01
CU20180125A7 (es) 2019-05-03
CN109414442A (zh) 2019-03-01
RU2018137206A3 (ar) 2020-07-28
RU2018137206A (ru) 2020-05-12
KR102400423B1 (ko) 2022-05-19
ECSP18083443A (es) 2019-07-31
JP7061602B2 (ja) 2022-04-28
CN109414442B (zh) 2024-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518400168B1 (ar) صيغ سائلة من (s)-n-(5-((r)-2-(2، 5-داي فلورو فينيل)-بيروليدين-1-يل)-بيرازولو[1، 5-a] بيريميدين-3-يل)-3-هيدروكسي بيروليدين-1-كربوكساميد
US11191766B2 (en) Methods of treating pediatric cancers
TWI746426B (zh) (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
RU2751636C2 (ru) Способы лечения детских раковых заболеваний
ES2841912T3 (es) Inhibidores de CXCR2
ES2883829T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina
CN104379575B (zh) 用于调节egfr活性的化合物和组合物
HUE035553T2 (hu) Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok