ES2660265T3 - Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa - Google Patents
Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2660265T3 ES2660265T3 ES12767002.4T ES12767002T ES2660265T3 ES 2660265 T3 ES2660265 T3 ES 2660265T3 ES 12767002 T ES12767002 T ES 12767002T ES 2660265 T3 ES2660265 T3 ES 2660265T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- cycloalkyl
- compound
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde A es un grupo -(CH2)1-3-X-R1; R1 es hidrógeno, halógeno, o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R2 es un grupo seleccionado entre alquinilo C2-C6, arilo, y heterociclilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado entre -NR', y -O-, donde R' es hidrógeno, COR5, C(NH)R5, S(O)2R9, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R1 pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S; donde: R5 es OR6, NR7R8 o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; donde: R6 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, arilo y heterociclilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, arilo y heterociclilo; R9 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, arilo y heterociclilo; donde cualquiera de los grupos R1-R9 y R' se pueden sustituir opcionalmente, en cualquiera de sus posicionas libres, por 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: átomo de halógeno, nitro, grupos oxo (>=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
4-(2-aminoetil)-6-etinil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 61), 4-(2-cloroetil)-6-(3-metilfenil)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 63), 4-{4-(2-chloroetiI)-1-oxo-7-[3-(trif|uoromethoxy)feniI]-1,2,3,4-tetrahydropirro|o[1,2-a]pirazin-6-il}benzamida (comp68). 4-(2-cloroetil)-6-{4-[(dimetilamino)metil]feniI}-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]—3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona
(comp 70),
4-(2-cIoroetil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)ona (comp 71), 4-{4-(2-hidroxietiI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}benzamida (comp 77), N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{4-(2-hidroxietil)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6
il}benzamida (comp 78),
4-{4-(2-hidroxietiI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}-N,N-dimetilbenzamida (comp 79), 4-{4-(2-hidroxietiI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}-N-metilbenzamida
(comp 80),
4-{4-(2-hidroxietiI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida (comp 81), 6-{4-[(dimetilamino)metil]feniI}-4-(2-hidroxietil)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona
(comp 83), 4-(2-hidroxietiI)-6-[4-(hidroximetil)fenil]-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 84), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-(tiofen-3-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 85), (4R)-4-(2-aminoetil)-6-(tiofen-3-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 86), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 87), (4R)-4-(2-aminoetil)-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 88), (4S)-4-(2-aminoetiI)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 89), (4S)-4-(3-aminopropil)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 90), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-(3-metilfeniI)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 92), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-(4-fluorofeniI)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 94), (4S)-6-(4-acetilfenil)-4-(2-aminoetil)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 95), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona
(comp 96),
(4S)-4-(2-aminoetil)-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 99), (4S)-4-(2-aminoetil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]feniI}-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin
1(2H)-ona (comp 100),
(4S)-4-(2-aminoetil)-6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)ona (comp 101), (4S)-4-(3-aminopropiI)-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 102), (4S)-4-(3-aminopropil)-6-(tiofen-3-iI)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona(comp 103), (4S)-4-(3-aminopropil)-6-(4-hidroxifeniI)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona(comp
104), (4S)-4-(3-aminopropil)-6-[4-(hidroximetil)fenil]-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 105),
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(4S)-4-(1H-imidazoI-4-ilmetil)-6-(3-metilfenil)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 133),
(4S)-4-(3-aminopropil)-6-{4-[(dimetilamino)metil]feniI}-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)ona (comp 134),
(4S)-4-(3-aminopropil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin1(2H)-ona (comp 135),
(4S)-6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-(propan-2-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 136),
(4S)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-4-(propan-2-il)-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin1(2H)-ona (comp 137),
(4S)-6-[4-(aminometil)fenil]-4-(propan-2-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 138),
(4S)-6-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]-4-(propan-2-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)ona (comp 139),
(4S)-6-(3-aminoprop-1-in-1-il)-4-(propan-2-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (comp 140),
2,2-dimetil-N-(2-{(4S)-6-(3-metilfeniI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4il}etil)propanamida (comp 141),
N-(2-{(4S)-1-oxo-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}etil)acetamida(comp 142),
2,2-dimetiI-N-(2-{(4S)-1-oxo-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4il}etil)propanamida(comp 143),
1-terc-butil-3-(2-{(4S)-6-(3-metilfeniI)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4il}etil)urea (comp 144),
1-terc-butil-3-(2-{(4S)-1-oxo-6-feniI-7-[3-(trifluorometoxi)feniI]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}etil)urea (comp 145),
1-butan-2-il-3-(2-{(4S)-1-oxo-6-fenil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}etil)urea(comp 146),
N-(2-{(4S)-1-oxo-6-fenil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4il}etil)metanosulfonamida(comp 147),
1-(2-{(4S)-6-(3-metilfenil)-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4-il}etil)guanidina (comp 148), y
1-(2-{(4S)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxo-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-4il}etil)guanidina (comp 149).
Como referencia de cualquier compuesto específico de la fórmula (I) de la invención, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones.
La presente invención proporciona también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba o un compuesto de la lista anterior, mediante el uso de las rutas de reacción y los esquemas sintéticos descritos abajo, empleando las técnicas disponibles en la técnica actual y los materiales de partida fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos que siguen, pero aquellos con conocimientos habituales de la técnica reconocerán que las preparaciones descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo mediante la protección apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá la adaptabilidad de otras reacciones a las que se hace referencia aquí o son conocidas en la técnica para la preparación de otros compuestos de la invención.
El esquema 1 presentado muestra la preparación de los compuestos de la presente invención.
Esquema 1
10
donde LG es un grupo saliente apropiado, como yodo, bromo, cloro, o un grupo sulfonato como –OS(O)2CF3, – OS(O)2CH3, –OS(O)2Ph-pMe, con un anión azida;
o Etapa 3a) reacción del compuesto de fórmula (III) como se define arriba, con una fuente apropiada de azida en condición Mitsunobu;
Etapa 4) reacción del compuesto resultante de fórmula (V) obtenido en la etapa 3) o 3a)
con un agente reductor; 10 Etapa 5) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI)
donde R’ es hidrógeno o un grupo protector y R1 es como se define arriba, de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas: Etapa 5a) con un organoboro de fórmula (XII):
15 R2’B(OZ’)OZ” (XII) donde R2’ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
y Z’ y Z’’ son bien hidrógeno, alquilo C1-C6 o, tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, 20 o
12
Etapa 5b) con un alquino terminal de fórmula (XIII): RaC≡CH (XIII) donde Ra es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Etapa 5’) primero, con un reactivo boronilo; Etapa 5”) después mezcla con el compuesto resultante de fórmula (VIa)
10 donde R1, R’, Z’ y Z” son como se define arriba, con un compuesto de fórmula R2”-Q (XIV) donde R2” es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y Q es un halógeno, o un grupo triflato, o un grupo alquilsulfoniloxi o grupo arilsulfoniloxi, tal como mesilato o tosilato, para rendir un compuesto de fórmula (I)
15 donde A es un grupo –(CH2)2-X-R1, donde X es NR’, R’ es hidrógeno o un grupo protector, y R1 es como se define arriba; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 y R4 son hidrógeno;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) mediante
20 reacciones químicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto de fórmula (I).
El Esquema 2 presentado muestra la preparación de un compuesto de la presente invención.
Esquema 2
13
En el Esquema 2 anterior, Z’ y Z” son bien hidrógeno, alquilo C1-C6 o, tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R2” es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo,
5 arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Q es un halógeno o un grupo triflato, o un grupo alquilsulfoniloxi o grupo arilsulfoniloxi, tal como mesilato o tosilato; A es un grupo –(CH2)2-X-R1, donde X es –O-, y R1 es hidrógeno; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R3 y R4 son hidrógeno.
En consecuencia, un proceso de la presente invención comprende las etapas siguientes:
10 Etapa 6) Mezcla del compuesto de fórmula (II) como se define arriba, con un organoboro de fórmula (XII) como se define arriba;
alternativamente
Etapa 7) primero mezcla del compuesto de fórmula (II) como se define arriba, con un reactivo boronilo;
Etapa 8) después mezcla del compuesto resultante de fórmula (VIII)
donde Z’ y Z” son como se define arriba, con un compuesto de fórmula R2”-Q (XIV) como se define arriba; Etapa 9) mezcla del compuesto resultante de fórmula (VII) obtenido en la etapa 6) o 8)
14
donde R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, con un agente reductor, para rendir un compuesto de fórmula (I)
5 donde A es un grupo –(CH2)2-X-R1, donde X es –O-, y R1 es hidrógeno; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R3 y R4 son hidrógeno;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) mediante reacciones químicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal
10 farmacéuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de fórmula (I).
El Esquema 3 presentado muestra la preparación de un compuesto de la presente invención.
Esquema 3.
En el Esquema 3 de arriba, Hal es halógeno; A es un grupo –(CH2)2-X-R1, donde X es –O-, y R1 es hidrógeno; R2
15 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R4 es hidrógeno.
En consecuencia, un proceso de la presente invención comprende las etapas siguientes:
Etapa 10) reacción del compuesto de fórmula (VIIa) donde R2 es opcionalmente arilo sustituido, con un agente 20 halogenante;
donde R2 es como se define arriba y Hal es halógeno, con un organoboro de fórmula R3’-B(OZ’)OZ” (XIIa) donde R3’ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, 25 cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y Z’ y Z” son como se define arriba;
15
donde ALK, Hal y E2 son como se define arriba, e Y es un grupo amino de fórmula –N(CHO)2, o un ftalimido, o un grupo amino con dos grupos protectores de fórmula N(pg)2; o Etapa 21a) reducción y ciclación del compuesto de fórmula (XXII)
donde ALK, y E2 son como se define arriba, e Y es un grupo azido; opcionalmente, Etapa 22) reacción del compuesto resultante de fórmula (XXIII)
10 donde A es –(CH2)1-3-NH2,con un compuesto de fórmula pg-T (XXXV) donde pg es un grupo protector como terc-butil carbamato o benzoil carbonilo y T es un buen grupo saliente como halógeno;
Etapa 23) reacción del compuesto resultante de fórmula (XXIII) obtenido en el etapa 21), 21a) o 22)
donde A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y – 15 (CH2)1-3-X-R1, donde X es R1 como se define arriba de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas:
Etapa 23a) con un organoboro de fórmula (XII)
R2’B(OZ’)OZ” (XII)
donde R2’ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y Z’ y Z” son bien hidrógeno, 20 alquilo o, tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (I);
o etapa 23b) con un alquino terminal de fórmula (XIII):
RaC≡CH (XIII)
donde Ra es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, 25 cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; para rendir un compuesto de fórmula (I):
20
donde A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y – (CH2)1-3-X-R1, donde X es NR’, R’ es hidrógeno o un grupo protector, y R1 es como se define arriba; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo,
5 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 y R4 son hidrógeno;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferente de fórmula (I), mediante reacciones químicas conocidas; y/o si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de fórmula (I).
El Esquema 6 presentado muestra la preparación de un compuesto de la presente invención.
10 Esquema 6
En el Esquema 6 anterior, pg’ es un grupo protector como p-metoxibencilo o 2,4-dimetocibencilo; A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y –(CH2)1-3-X-R1, donde X es R1 es como se define arriba; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o
15 ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 y R4 son hidrógeno.
donde A es como se define arriba, con nitrometano CH3NO2; 20 Etapa 25) mezcla del compuesto resultante de fórmula (XXV)
21
donde A es como se define arriba, alternativamente con: Etapa 30a) un organoboro de fórmula (XII): R2’B(OZ’)OZ” (XII)
5 donde R2’ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y Z’ y Z’’ son bien hidrógeno, alquilo o, tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (I);
o
10 Etapa 30b) un alquino terminal de fórmula (XIII): RaC≡CH (XIII) donde Ra es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
15 para rendir un compuesto de fórmula (I)
donde A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y – (CH2)1-3-X-R1, donde X y R1 son como se define arriba; R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo,
20 arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 y R4 son hidrógeno;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto diferentes de fórmula (I) por reacciones químicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto libre de fórmula (I).
Como se indica arriba, los compuestos de fórmula (I) los cuales se preparan de acuerdo con el proceso objeto de la
25 invención se pueden convertir convenientemente en otros compuestos de fórmula (I) operando de acuerdo con condiciones sintéticas bien conocidas, siendo los siguientes ejemplos de conversiones posibles:
Conv. a) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1
30 donde R1 es como se define arriba y R’ es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o,
23
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R’ y R1 pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, convirtiendo primero el grupo –CH2OH en –CHO y reaccionando entonces el derivado aldehído resultante con un compuesto de fórmula R1R’NH (XXX), donde R1 y R’ son como se define arriba, en presencia de un agente reductor apropiado;
Conv. b) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1
Conv. c) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2-hal
donde hal es halógeno, por activación de un alcohol hacia el desplazamiento nucleofílico con ion haluro con un procedimiento tipo Mitsunobu o alternativamente conversión del alcohol en éster sulfonato;
Conv. d) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2-NR’R1
Conv. e) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es hidrógeno en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
Conv. f) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
24
Conv. g) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde R3” o R4” es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y G es un grupo apropiado como -B(OH)2, -B(OAlk)2, -Sn(Alk)4, ZnHal, o MgHal, bajo formación de enlace carbono mediada por paladio;
Conv. h) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno en el correspondiente compuesto 15 de fórmula (I)
RaC≡CH (XIII)
donde Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
20 cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
Conv. i) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo L-COOPg, donde L es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y Pg es un grupo protector
25 apropiado, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde está presente un grupo L-COOH, donde L es como se define arriba, mediante condiciones bien conocidas en la bibliografía, véase Theodora W. Green, Peter G.M. Wuts;
25
Conv. j) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo L-COOH donde L es como se define arriba, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde está presente un grupo L-CONR’R1, por tratamiento con una amina de fórmula R1R’-NH (XXX), donde R’ y R1 son como se define arriba, en presencia de los agentes de condensación apropiados;
Conv. k) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo L-CHO donde L es como se define arriba, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde está presente un grupo L-CH2NR’R1, donde R’ y R1 son como se define arriba, por tratamiento con una 10 amina de fórmula R1R’-NH (XXX), en presencia de los agentes reductores apropiados;
Conv. l) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente una amina primaria o secundaria, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde está presente una amina secundaria o terciaria, por tratamiento con un compuesto de fórmula R’-CHO 15 (XXXIII) donde R’ es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
Conv. m) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente una amina primaria o secundaria, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)
20 donde está presente una amida de fórmula –NCOR5, donde R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, por tratamiento con un compuesto de fórmula R5-COW (XXXIV) donde R5 es como se define arriba y W es hidroxilo o halógeno;
Conv. n) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente una amina primaria o secundaria, en el 25 correspondiente compuesto de fórmula (I)
donde está presente un grupo de fórmula –NC(O)OR6, donde R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, arilo y heterociclilo, por tratamiento con un
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
acetonitrilo, DMG, o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva acabo a una temperatura en el intervalo entre TA hasta 80ºC durante 2 horas hasta unas 18 horas.
De acuerdo con la Etapa 3a del proceso, un compuesto de fórmula (III) se transforma en el compuesto de fórmula
(V) mediante reacción tipo Mitsunobu una reacción ampliamente conocida para convertir alcohol en azida. Dicha reacción, la cual es bien conocida por los expertos en la técnica, se puede llevar a cabo usando un azodicarboxilato de dialquilo, como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similar, en presencia de una trialquil o triaril fosfina, preferentemente trifenil fosfina en presencia de una fuente de ion azida, como nicotinil azida (NCA) o DPPA (difenilfosforil azida) y diazabicicloundeceno (DBU). La reacción se lleva a cabo en disolventes convenientes como disolventes apróticos como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo y similares a temperaturas en el intervalo entre 0ºC hasta TA y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 48 horas.
De acuerdo con la Etapa 4 del proceso, un compuesto de fórmula (VI) se obtiene por reducción de la alquil azida (V) con agentes reductores. La reducción de alquil azidas a aminas primarias constituye un proceso útil sintéticamente que se puede llevar a cabo con una amplia variedad de reactivos incluyendo hidrogenación catalítica, LAH, borohidruro de sodio o cinc, trifenilfosfina, hierro-NH4Cl, indio-NH4Cl y cinc-NH4Cl. Cuando se realiza la reacción de Staudinger, se usa una trialquil o triaril fosfina en un disolvente apropiado como THF a temperatura ambiente durante 1 hora hasta unas 4 horas. Por lo tanto, la reacción se diluye con agua, se añade opcionalmente (Boc)2O para obtener el compuesto de fórmula (VI) con un grupo protector, y se deja agitar durante 18 horas hasta unas 36 horas a temperatura ambiente. Alternativamente, en el caso en que se emplean reactivos cinc-NH4Cl, la reacción se realiza con la adición de di-terc-butil dicarbonato para la protección in situ del nitrógeno, a reflujo en una mezcla de disolventes incluyendo 1,4-dioxano y agua durante 4 horas hasta unas 8 horas.
De acuerdo con la Etapa 5a del proceso, el compuesto de fórmula (VI) reacciona con un derivado de fórmula (XII), mediante cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado apropiadas para la formación de enlaces carbonocarbono. Dichas reacciones, las cuales son bien conocidas en la técnica, implican un acoplamiento con un reactivo organometálico apropiado como por ejemplo organoboro (reacción de Suzuki), organoestaño (reacción de Stille), organomagnesio (reacción de Kumada), u organocinc (reacción de Negishi) y similares. La reacción preferida es la reacción de Suzuki donde el derivado boránico apropiado se usa en presencia de un catalizador basado en paladiocomo PdCl2(dppf)2CH2Cl2 o Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4. Los disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos como DMF, DCM, MeOH, CH3CN, o una mezcla de disolventes, tales como dimetoxietano y agua, opcionalmente en presencia de una base como sodio, carbonato de cesio o fluoruro de cesio, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta 100ºC.
De acuerdo con la Etapa 5b del proceso, el compuesto de fórmula (VI) reacciona con un derivado de fórmula (XIII), mediante el acoplamiento Sonogashira entre el derivado alquino de fórmula (XIII) y el compuesto de fórmula (VI), en presencia de catalizadores de Pd apropiados que incluyen Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, los ligandos apropiados incluyen trifenilfosfina, una base como trietilamina y un aditivo tal como yoduro de cobre (I), usando N,Ndimetilformamida como disolvente, a una temperatura variable entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 4 horas y toda la noche.
De acuerdo con la Etapa 5’ del proceso, un compuesto de fórmula (VI) se puede transformar en un derivado organometal de fórmula (VIa) tal como un organoboro o similares. Los compuestos organoboro preferidos que se pueden obtener por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de boro apropiado, como bis(pinacolato)diboro, pinacolborano, o similares en presencia de un catalizador de paladio apropiado como acetato de paladio, PdCl2(dppf)2 y una base apropiada, como KOAc, trietilamina y similares, en disolventes como DMF, 1,4-dioxano, dimetoxietano, THF o similares, a una temperatura en el intervalo de 20ºC hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos y unas 24 horas.
De acuerdo con la Etapa 5” del proceso, un compuesto de fórmula (VIa) reacciona con un electrófilo apropiado de fórmula R2-Q (XIV), donde Q es un haluro o un trifluorometanosulfonato (triflato), un metanosulfonato (mesilato) o un p-toluenosulfonato (tosilato) en presencia de un catalizador basado en níquel o paladio, tal como por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio, o PdCl2(dppf)2CH2Cl2, y una base apropiada, como Cs2CO3, K2CO3, CsF, y similares. Los disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos como 1,4-dioxano, dimetoxietano, THF o similares, a una temperatura en el intervalo de 20ºC hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 1 hora y unas 24 horas, para rendir un compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con la Etapa 6 del proceso, el compuesto de fórmula (II) reacciona con un derivado de fórmula (XII), siguiendo la condición describa bajo la etapa 5a.
De acuerdo con la Etapa 7 del proceso, un compuesto de fórmula (II) se puede transformar en un derivado organometal de fórmula (VIII) tal como un organoboro o similares siguiendo la condición describa bajo la etapa 5’.
De acuerdo con la Etapa 8 del proceso, un compuesto de fórmula (VIII) reacciona con un electrófilo apropiado de fórmula R2”-Q (XIV), siguiendo la condición describa bajo la etapa 5”.
28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
I2/Ph3P o CBr3 con imidazol en un disolvente apropiado como, por ejemplo, diclorometano, THF, acetonitrilo y similares, a una temperatura en el intervalo entre 0ºC hasta reflujo.
En la segunda reacción de la secuencia, el compuesto obtenido reacciona en un disolvente apropiado por ejemplo THF, DCM, DMF o similares, en presencia de una base como trietilamina, diisopropiletilamina o DBU, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo, durante un periodo de tiempo variable entre aproximadamente 2 horas hasta 24 horas.
De acuerdo con la Etapa 29 del proceso, la transformación de un compuesto de fórmula (XXIX) en un compuesto de fórmula (XXIXa) se lleva a cabo mediante desprotección del átomo de nitrógeno de acuerdo con métodos convencionales que permiten la hidrólisis selectiva de los grupos protectores bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4dimetoxibencilo y trifenilmetilo. Preferentemente esta reacción transcurre bajo condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, trifluoroacético o metanosulfónico, en un disolvente apropiado como DCM, 1,4-dioxano, un alcohol inferior, como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 1 hora y aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la Etapa 30a y b del proceso, la transformación de un compuesto de fórmula (XXIXa) en un compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo en diferentes formas y condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo en una forma análoga a la presentada para la etapa 5a y 5b.
De acuerdo con la conversión (conv. a) del proceso, la conversión del compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1 donde R1 es como arriba y R’ es como se define arriba, se puede llevar a cabo en un número de formas y condiciones operativas bien establecidas por los expertos en la técnica. Sólo como ejemplo, aquí se presenta una secuencia de dos etapas que involucra en la primera la formación de un aldehído que posteriormente se reduce bajo condiciones de aminación reductiva con una amina de fórmula R1R’NH (XXX). Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) con un grupo -CH2OH se convierte primero en el correspondiente aldehído por tratamiento con un agente oxidante como por ejemplo ácido 2-yodobenzoico (IBX) en un disolvente apropiado como acetato de etilo, tetrahidrofurano, y similares, a una temperatura en el intervalo entre 50ºC hasta reflujo durante un tiempo apropiado, por ejemplo 30 minutos hasta 4 horas. El aldehído obtenido reacciona después con una amina apropiada de fórmula R1R’NH (XXX), en presencia de un agente reductor, como por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, o triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,Ndimetilformamida, o mezclas de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y temperatura ambiente, durante 30 minutos hasta 6 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. b) del proceso, la conversión del compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1 donde R1 es como se define arriba y R’ es hidrógeno, o un grupo protector de fórmula –COOR6 donde R6 es como se define arriba, se puede llevar a cabo en un número de formas y condiciones operativas bien establecidas por los expertos en la técnica. Típicamente el procedimiento involucra 2-3 etapas que incluyen la activación de alcohol, el desplazamiento nucleofílico y la manipulación de producto post-nucleofílico hasta una amina. La primera reacción se lleva a cabo preferentemente disolviendo el compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, DCM, DMF o similares, en presencia de una base apropiada como trietilamina o diisopropiletilamina, el agente sulfonilante como cloruro de metanosulfonilo, se añade aquí. La mezcla se agita durante un tiempo de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas, a una temperatura en el intervalo entre unos 0ºC hasta temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con azida sódica, o una resina de intercambio azida (Amberlite IR-400), en un disolvente apropiado como acetonitrilo, DMF, o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva acabo a una temperatura en el intervalo entre TA hasta 80ºC durante 2 horas hasta unas 18 horas. La tercera etapa de la secuencia es la reducción de la alquil azida con agentes reductores. La reducción de alquil azidas a aminas primarias constituye un proceso útil sintéticamente y se puede conseguir con una amplia variedad de reactivos incluyendo hidrogenación catalítica, LAH, borohidruro de sodio o cinc, trifenilfosfina, indio-NH4Cl, hierro-NH4Cl y cinc-NH4Cl. Cuando se realiza la reacción de Staudinger, se usa una trialquil o triaril fosfina en un disolvente apropiado como THF a temperatura ambiente durante 1 hasta unas 4 horas. Por lo tanto, la reacción se diluye con agua, se añade opcionalmente (Boc)2O anhídrido para obtener el compuesto de fórmula (I) con un grupo protector, y se deja agitar durante 18 horas hasta unas 36 horas a la misma temperatura.
Opcionalmente la reducción de la alquil azida a amina primaria se puede conseguir con cinc-NH4Cl, convenientemente se añade (Boc)2O anhídrido para obtener el compuesto de fórmula (I) con un grupo protector. La reacción se lleva a cabo a reflujo en una mezcla de disolvente que incluye 1,4-dioxano y agua durante 4 horas hasta unas 8 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. c) del proceso, la conversión del compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2hal donde hal es halógeno, se puede conseguir de diferentes formas, de acuerdo con métodos convencionales para la transformación de alcoholes en derivados alquil haluro. La activación de un alcohol para el desplazamiento nucleofílico con ion haluro se puede conseguir con un procedimiento tipo Mitsunobu (Org. React. 1992, 42, 335) o en alternativa mediante conversión del
32 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
alcohol en éster sulfonato, comúnmente tosilato (p-toluensulfonato), mesilato (metanosulfonato) o triflato (trifluorometanosulfonato). Como un ejemplo, el sulfonato intermedio puede seguir reaccionando bajo las condiciones de reacción para generar el cloruro de alquilo directamente (Tetrah. Lett. 1987, 28, 723). La reacción se lleva a cabo preferentemente disolviendo el compuesto de fórmula (I) en un disolvente apropiado, por ejemplo THF, DCM, DMF o similares, en presencia de una base apropiada como trietilamina o diisopropiletilamina el agente sulfonilante como cloruro de metanosulfonilo se añade aquí. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas, a una temperatura en el intervalo entre unos 0ºC hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la conversión (conv. d) del proceso, la conversión del compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1 donde R1 y R’ son hidrógeno, se puede llevar a cabo en un número de formas y condiciones operativas bien establecidas por los expertos en la técnica, preferente se lleva a cabo usando un procedimiento de Staudinger modificado, donde los alcoholes primarios sufren una conversión en un recipiente en las correspondientes aminas primarias vía el intermedio azida obtenido por reacción tipo Mitsunobu, una reacción ampliamente conocida para convertir alcohol en azida. Dicha reacción, la cual es bien conocida en la técnica, se puede llevar a cabo usando un azodicarboxilato de dialquilo, como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares, en presencia de una trialquil o triaril fosfina, preferentemente trifenil fosfina en presencia de una fuente de ion azida como nicotinil azida (NCA) o DPPA (difenilfosforil azida). La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimatoxietano, acetonitrilo y similares a una temperatura en el intervalo entre 0ºC hasta TA y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 48 horas. Por consiguiente se lleva a cabo la reacción de Staudinger, se usa una trialquil o triaril fosfina en un disolvente apropiado como THF a temperatura ambiente durante 1 hasta unas 4 horas, seguido de hidrólisis con adición de agua, opcionalmente se añade (Boc)2O anhídrido para obtener el compuesto de fórmula (I) con un grupo protector, y se deja agitar durante 18 horas hasta unas 36 horas a la misma temperatura.
De acuerdo con la conversión (conv. e) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es hidrógeno se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R3 y R4 es halógeno. Dicha reacción se lleva a cabo con reactivo halogenante como NCS, NBS, NIS, en un disolvente apropiado como DCM, THF, MeOH, DMF o una mezcla de los mismos, desde -0ºC hasta temperatura ambiente entre 2 hasta 18 horas. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones neutras en presencia de yodo y trifluoroacetato de plata, en DCM a una temperatura en el intervalo entre 0ºC hasta temperatura ambiente y durante un tiempo desde 2 horas hasta toda la noche.
De acuerdo con la conversión (conv. f) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es Br o yodo se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es CN, siguiendo la condición bien conocida para la cianación catalizada por paladio de haluros de arilo. Dicha reacción se lleva a cabo usando ZnCN o hexacianoferrato(II) potásico como fuente de cianuro en presencia de acetato de paladio(II) como catalizador, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio como base, en un disolvente apropiado como DMF, Nmetilpirrolidona, o DMA, desde 80ºc hasta reflujo, durante un tiempo en el intervalo entre 4 hasta unas 24 horas (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510, Org. Lett., 2011, 13 (4), pág. 648-651).
De acuerdo con la conversión (conv. g) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, explotando cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado apropiadas para la formación de enlaces carbono-carbono. Dichas reacciones, que son bien conocidas en la técnica, implican el acoplamiento con un reactivo organometálico apropiado, como por ejemplo organoboro (reacción de Suzuki), organoestaño (reacción de Stille), organomagnesio (reacción de Kumada), organocinc, u organoaluminio, u organocirconio (reacción de Negishi) y similares. La reacción preferida es la reacción de Suzuki, donde el derivado organoboro apropiado se usa en presencia de un catalizador basado en paladio, como PdCl2(dppf)2CH2Cl2 y una base como carbonato de sodio o potasio o cesio, en una mezcla de disolventes, tales como dimetoxietano o 1,4dioxano y agua, a una temperatura variable entre temperatura ambiente hasta 80ºC y durante un tiempo entre 2 horas hasta toda la noche.
De acuerdo con la conversión (conv. h) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es un alquino por reacción con compuesto de fórmula (XIII). La reacción se lleva a cabo mediante el acoplamiento Sonogashira para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (I) en presencia de catalizadores de Pd apropiados que incluyen Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, los ligandos apropiados incluyen trifenilfosfina, y un aditivo tal como yoduro de cobre (I), usando N,N-dimetilformamida como disolvente, a una temperatura variable entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 4 horas y toda la noche.
De acuerdo con la conversión (conv. i) del proceso, la desprotección del residuo carboxílico en el correspondiente ácido se puede conseguir mediante condiciones de hidrólisis básica o ácida, ampliamente conocidas en la técnica. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con soluciones alcalinas acuosas como litio acuoso, hidróxido de sodio
o potasio en presencia de un disolvente apropiado como alcohol inferior, THF, DMF o mezclas de los mismos; preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido de litio en mezcla THF/metanol/agua, a una temperatura
33 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en el intervalo entre temperatura ambiente hasta unos 80ºC. De acuerdo con las condiciones operativas empleadas, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener bien en su forma ácida o, alternativamente, como una sal.
De acuerdo con la conversión (conv. j) del proceso, la amidación del ácido carboxílico en la correspondiente amida se lleva a cabo en presencia de cloruro de amonio o una amina primaria o secundaria apropiada de fórmula R1R’NH
(XXX) bajo condiciones básicas, preferentemente con DIPEA o TEA, en un disolvente apropiado como diclorometano, DMF, THF, 1,4-dioxano, o DMA, en presencia de un agente de condensación apropiado, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3benzotriazina (DHBT), O-benzotriazoliltetrametilisouronio tetrafluoroborato (TBTU), benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PyBOP), o 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU). Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo 4dimetilaminopiridina o en presencia de otro agente de acoplamiento tal como N-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, esta misma reacción también se lleva a cabo, por ejemplo mediante un método de anhídrido mixto, el cual implica el uso de un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo, iso-propilo, bencilo, en presencia de una amina terciaria como TEA, DIPEA, o piridina, en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tolueno, DCM, THF, DMF y similares, a temperatura ambiente.
De acuerdo con la conversión (conv. k) del proceso, la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo L-CHO, para rendir el correspondiente compuesto donde está presente un grupo L-CH2NR’R1, se lleva a cabo por reacción con una amina apropiada de fórmula R1R’NH (XXX), de acuerdo con métodos convencionales para llevar a cabo la aminación reductiva. Preferentemente esta reacción se lleva a cabo con un agente reductor, como por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, o triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en presencia de un catalizador ácido o básico, como por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, cloruro de cinc, cloruro de titanio (IV) o TEA, DIPEA en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, o mezclas de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y temperatura ambiente, durante 30 minutos hasta 6 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. l) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma en el correspondiente derivado amino secundario o terciario. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con un aldehído de fórmula R’CHO (XXXIII), bajo condiciones de aminación reductiva, preferentemente con un agente reductor, como por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, o triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en presencia de un catalizador ácido o básico, como por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, cloruro de cinc, cloruro de titanio (IV) o TEA, DIPEA en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, o mezclas de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y temperatura ambiente, durante 30 minutos hasta 6 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. m) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma en el correspondiente derivado carboxamida, por reacción con un compuesto de fórmula R5-COW (XXXIV). Resulta claro para el experto en la materia que esta reacción se puede realizar en una variedad de variedad de formas y condiciones operativas, las cuales son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de carboxamidas. Como ejemplo, cuando W es un halógeno como cloruro, la reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado como por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida o similares a una temperatura en el intervalo entre unos -10ºC hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo desde unos 30 minutos hasta unas 96 horas. La reacción se lleva a cabo en presencia de un secuestrante de protones oportuno como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. Cuando W es un grupo hidroxilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N’-propilmetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N’-metil poliestireno, en un disolvente apropiado como por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida a una temperatura en el intervalo entre unos -10ºC hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo desde unos 30 minutos hasta unas 48 horas. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo 4dimetilaminopiridina, o en presencia de otro agente de acoplamiento como N-hidroxibenzotriazol.
De acuerdo con la conversión (conv. n) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma en el correspondiente derivado carbamato, por reacción con un compuesto de fórmula R6-OCO-T (XXXVI). Resulta claro para el experto en la materia que esta reacción se puede realizar en una variedad de variedad de formas y condiciones operativas, las cuales son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de carboxamidas. Como ejemplo, cuando T es un halógeno como cloruro, la reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado como por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida o similares a una temperatura en el intervalo entre unos -10ºC hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo desde unos 30 minutos hasta unas 96 horas. La reacción se lleva a cabo en presencia de un secuestrante de protones oportuno como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. Alternativamente, esta misma reacción se lleva a cabo también con un anhídrido de fórmula R6-OCO-T (XXXVI) donde T es un grupo saliente como –OC(O)OR6, en presencia de una amina terciaria como TEA, DIPEA, o piridina, en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, DCM, THF, DMF y similares, a temperatura ambiente.
34 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
De acuerdo con la conversión (conv. o) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma por reacción con un isocianato apropiado de fórmula R7-N=C=O
(XXXVII) para rendir la correspondiente urea. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente apropiado como diclorometano, tetrahidrofurano o similares, a una temperatura en el intervalo entre unos 20ºC hasta reflujo y durante un tiempo variable desde unos 30 minutos hasta unas 48 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. p) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma en el correspondiente derivado de guanidina por reacción con un compuesto de fórmula R7N(R8)C(NH)T (XXXVIII) donde R7 y R8 son como se define arriba y T es un grupo saliente apropiado como –S-Me, -N-S(O)2CF3, o 1H-pirazolilo. Como ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de trietilamina, o carbonato potásico, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, y una mezcla de los mismos. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta unos 80ºC y durante un tiempo variable desde unos 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la conversión (conv. q) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo amino primario o secundario, se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo de fórmula -NS(O)2R9, donde R9 es como se define arriba. Dicha conversión se obtiene por reacción con compuestos sulfonilo como haluros de sulfonilo, preferentemente cloro o bromo, en un disolvente apropiado, como DCM, a una temperatura entre aproximadamente TA hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una base apropiada, como TEA, DIEA, DMAP.
De acuerdo con la conversión (conv. r) del proceso, la desprotección del átomo de nitrógeno de un compuesto de fórmula (I) donde R’ es un grupo protector, se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos convencionales que permiten la hidrólisis selectiva de terc-butoxicarbonilo, bencilo, 4-metanoxibencilo, 2,4-dimatoxibencilo, y grupos protectores trifenilmetilo. Preferentemente esta reacción transcurre bajo condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de un ácido inorgánico u orgánico como ácido clorhídrico, trifluoroacético o metanosulfónico, en un disolvente apropiado como DCM, 1,4-dioxano, un alcohol inferior, como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta unas 48 horas.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto que cualquier compuesto de fórmula (I) que posea un grupo funcional que se puede seguir derivatizando hasta otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, conduciendo así a otros compuesto de la fórmula (I), está destinado a estar comprendido en el alcance de la presente invención.
Es sabido por el experto en la materia que la conversión de una función química en otra puede requerir que uno o varios centros reactivos en el compuesto que contiene esta función se protejan, para evitar reacciones secundarias no deseadas. La protección de dichos centros reactivos, y la posterior desprotección al final de las transformaciones sintéticas, se puede llevar a cabo siguiendo procedimientos estándar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora
W. y Wuts, Peter G.M. – Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), los materiales de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (II) y (XXVII) se pueden preparar como se describe en el documento WO2010/031816.
Los compuestos de la fórmula (XII), (XIIa), (XIII), (XIV), (XV), (XVIII), (XXV) y (XXX) hasta (XXXIX) o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar con métodos conocidos.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto que al preparar cualquier compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes del proceso mencionadas anteriormente, grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermedios de los mismos que pueden dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesita protegerse adecuadamente de acuerdo con técnicas convencionales. Asimismo, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Como se apreciará fácilmente, si los compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con el proceso descrito arriba se obtienen como unamezcla de isómeros, su separación usando técnicas convencionales en los isómeros individuales de la fórmula (I), está dentro del alcance de la presente invención.
Las técnicas convencionales para la resolución del racemato incluyen, por ejemplo, cristalización particionada de derivados salinos diastereoisoméricos o HPLC preparativa quiral.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como agentes individuales o, alternativamente, en combinación con tratamientos anti-cáncer conocidos, como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes
35
Se incubaron las células a 37 ºC y CO2 al 5% y tras 72 horas se procesó las placas utilizando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante.
CellTiter-Glo era un método homogéneo basado en la cuantificación de del ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas. Se cuantificó el ATP utilizando un sistema basado en luciferasa y D-luciferina resultando 5 en la generación de luz. La señal luminiscente era proporcional al número de células presentes en el cultivo.
Se añadió brevemente 25 µL/pocillo de la solución reactiva a cada uno de los pocillos y después de 5 minutos de agitación las microplacas estaban rojas por el luminómetro Envision (PerkinElmer). La señal luminiscente era proporcional al número de células presentes en el cultivo.
La actividad inhibidora fue evaluada por comparación de los datos del tratado versus control utilizando el programa 10 Assay Explorer (MDL). Se calculó el IC50 utilizando una interpolación de curva sigmoidea.
Según los ensayos anteriores de inhibición, los compuestos de fórmula (I) de la invención demostraron poseer una buena actividad inhibidora de PIM1, típicamente con un IC50 ampliamente por debajo de 0,2 microM.
Además, los compuestos de fórmula (I) de la invención mostraron una buena actividad inhibidora de la proliferación celular, típicamente con un IC50 en el rango de 1 a 7 microM en MV-4-11 y en el rango de 0,05 a 7 microM en células 15 BaF3-PIM1.
La siguiente tabla A informa de los datos experimentales de algunos de los compuestos más representativos de la fórmula (I) de la invención, habiendo sido probados en el ensayo específico in vitro de cinasa descrito anteriormente con el enzima PIM-1 y PIM-2 en comparación con algunos compuestos de referencia previos en el arte.
La siguiente tabla A también informa de la actividad anti-proliferativa de algunos compuestos representativos de la 20 fórmula (I) de la invención que fueron probados contra MV-4-11 y células de BaF3-PIM1 en comparación con algunos compuestos de referencia previos en el arte.
Los compuestos de referencia divulgados en la solicitud de patente WO2010/031816 mencionada anteriormente.
Tabla A
- Compuesto
- PIM-1 IC50 µM PIM-2 IC50 µM BaF3-PIM1 IC50 µM MV4-11 IC50 µM
- Comp Ref 1 (A157M-B65 isómero S)
- 0,01 0,10 >10
- Comp Ref 2 (A127M-B65 isómero S)
- 0,01 0,18 >10
- Comp Ref 3 (A127M-B61 isómero S)
- 0,02 0,25 >10
- 28
- 0,007 0,055 0,275 1,736
- 29
- 0,019 0,143 0,315 2,618
- 55
- 0,017 0,077 0,140 3,605
- 57
- 0,016 0,032 0,239 2,603
- 82
- 0,001 0,035 0,486 5,965
- 83
- 0,004 0,038 0,329 2,888
- 85
- 0,012 0,069 0,085 3,658
- 87
- 0,009 0,038 0,202 3,613
- 92
- 0,005 0,015 0,147 2,200
- 17
- 0,034 0,117 0,450
- 31
- 0,023 0,051 0,326 2,593
- 32
- 0,008 0,069 2,025
115 116
- 59
- 0,040 0,114 0,323 4,620
- 33
- 0,004 0,015 0,598
- 38
- 0,020 0,102 3,030
- 40
- 0,043 0,155 0,340 5,036
- 44
- 0,024 0,110 6,570
- 45
- 0,041 0,102 3,960 3,170
- 43
- 0,012 0,021 7,000
- 77
- 0,007 0,058 2,325
- 79
- 0,013 0,093 1,223
- 78
- 0,006 0,090 4,065
- 81
- 0,011 0,069 6,050
- 80
- 0,020 0,075 3,813
- 84
- 0,011 0,090 0,224
- 93
- 0,001 0,016 0,699
- 70
- 0,016 0,113 0,418 1,500
- 71
- 0,014 0,044 0,273 3,140
- 94
- 0,020 0,027 0,428 5,425
- 95
- 0,006 0,017 0,573 1,260
- 96
- 0,001 0,003 5,470
- 97
- 0,007 0,022 1,500 2,100
- 99
- 0,002 0,007 0,410 0,672
- 100
- 0,001 0,002 3,101 0,616
- 101
- 0,001 0,009 0,296 0,939
- 102
- 0,019 0,156 0,836 1,640
- 103
- 0,011 0,153 1,180 2,930
- 104
- 0,004 0,048 7,000
- 105
- 0,016 0,109 6,950
- 116
- 0,003 0,022 0,142 0,861
- 115
- 0,003 0,046 0,076 0,812
- 110
- 0,022 0,129 3,900 3,195
- 109
- 0,011 0,082 6,510
- 134
- 0,002 0,066 4,235 7,055
- 135
- 0,001 0,013 6,450
- 147
- 0,026 0,172 0,638 3,620
- 142
- 0,034 0,174 0,491 4,890
- 112
- 0,006 0,016 0,071 1,772
- 118
- 0,027 0,152 0,310 0,760
- 120
- 0,001 0,003 1,360 5,350
- 126
- 0,013 0,021 0,125 0,776
- 127
- 0,012 0,024 0,125 0,433
- 128
- 0,008 0,032 0,175 0,470
- 123
- 0,016 0,045 0,089 0,730
- 124
- 0,024 0,160 0,130 0,468
- 125
- 0,044 0,097 0,304 0,940
- 121
- 0,003 0,012 0,086 0,660
- 122
- 0,017 0,086 0,165 0,776
- 129
- 0,003 0,012 0,198 0,710
- 130
- 0,001 0,003 0,150
- 106
- 0,027 0,099 0,210
- 138
- 0,012 0,173 0,276
- 148
- 0,008 0,012 0,110
- 149
- 0,008 0,019 1,770
- 113
- 0,023 0,036 0,053
Por lo que se puede observar, los compuestos de la invención están inesperadamente dotados de una potente actividad inhibidora de PIM-1 y PIM-2, resultando en una actividad anti-proliferativa significativamente más alta que la de aquellos compuestos previos en el arte estructuralmente próximos. Por tanto, los compuestos de la invención son particularmente favorables en la terapia contra el cáncer.
117
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 Conv. b) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo –CH2OH, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) con un grupo –CH2NR’R1imagen8 Conv. e) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es hidrógeno en el correspondiente compuesto de fórmula (I)imagen9 Conv. g) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde R3 o R4 es halógeno en el correspondiente compuesto de fórmula (I)imagen10 15 donde R3 o R4 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo por reacción con un compuesto de fórmula (XXXI) o (XXXII) respectivamente:R3”-G (XXXI) R4”-G (XXXII)donde R3” o R4” es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo,20 heterociclilo y heterociclilalquilo, y G es un grupo apropiado como -B(OH)2, -B(OAlk)2, -Sn(Alk)4, ZnHal, o MgHal, bajo formación de enlace carbono mediada por paladio;Conv. i) conversión de un compuesto de fórmula (I) donde está presente un grupo L-COOPg, donde L es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y Pg es25 un grupo protector apropiado, en el correspondiente compuesto de fórmula (I)imagen11 donde está presente un grupo L-COOH, donde L es como se define arriba;125imagen12
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11184284 | 2011-10-07 | ||
| EP11184284 | 2011-10-07 | ||
| PCT/EP2012/069588 WO2013050448A1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-04 | 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2660265T3 true ES2660265T3 (es) | 2018-03-21 |
Family
ID=46968234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12767002.4T Active ES2660265T3 (es) | 2011-10-07 | 2012-10-04 | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9181258B2 (es) |
| EP (1) | EP2788350B1 (es) |
| JP (1) | JP6063945B2 (es) |
| ES (1) | ES2660265T3 (es) |
| WO (1) | WO2013050448A1 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| ES2649156T3 (es) | 2013-01-14 | 2018-01-10 | Incyte Holdings Corporation | Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim |
| BR112015016793B1 (pt) | 2013-01-15 | 2021-12-28 | Incyte Holdings Corporation | Compostos de tiazolacarboxamidas e piridinacarboxamida, composição compreendendo os mesmos, método de inibição da enzima pim1, pim2, ou pim3, e usos dos referidos compostos |
| US9556197B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-01-31 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| CN104402776B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-06-13 | 中国石油天然气股份有限公司 | 一种二元醇磺酸酯化合物及其制备方法与应用 |
| US10301306B2 (en) | 2014-12-15 | 2019-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4(5H)-ones as RIPK3 inhibitors |
| MX2017009831A (es) * | 2015-01-28 | 2017-11-02 | Bayer Pharma AG | Derivados de 4h-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona. |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| CN107849046B (zh) * | 2015-06-03 | 2020-06-12 | 常州捷凯医药科技有限公司 | 作为erk抑制剂的杂环化合物 |
| AU2015396809B2 (en) * | 2015-06-03 | 2019-07-11 | Js Innopharm (Shanghai) Ltd. | Heterocyclic compounds for treating psoriasis |
| AU2016291676B2 (en) | 2015-07-16 | 2020-04-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| PT3365338T (pt) | 2015-10-23 | 2022-10-26 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Derivados de morfolina substituídos tendo atividade contra a dor |
| RU2744852C2 (ru) | 2015-10-26 | 2021-03-16 | Локсо Онколоджи, Инк. | Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| KR102400423B1 (ko) | 2016-04-04 | 2022-05-19 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복사미드의 액체 제형 |
| CN109310694A (zh) | 2016-04-04 | 2019-02-05 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 治疗儿科癌症的方法 |
| LT3800189T (lt) | 2016-05-18 | 2023-10-10 | Loxo Oncology, Inc. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JP6888101B2 (ja) | 2017-01-18 | 2021-06-16 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物 |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| TW201938169A (zh) | 2018-01-18 | 2019-10-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為RET激酶抑制劑之經取代吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物 |
| US11472802B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-10-18 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
| CN111971286B (zh) | 2018-01-18 | 2023-04-14 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
| US20210330643A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-10-28 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
| CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
| WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体 |
| MX2022007171A (es) | 2019-12-27 | 2022-08-22 | Schroedinger Inc | Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos. |
| CN116490507A (zh) | 2020-09-10 | 2023-07-25 | 薛定谔公司 | 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂 |
| EP4284804A1 (en) | 2021-01-26 | 2023-12-06 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders |
| TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0520958D0 (en) * | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
| US8394802B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-12 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases |
-
2012
- 2012-10-04 EP EP12767002.4A patent/EP2788350B1/en active Active
- 2012-10-04 WO PCT/EP2012/069588 patent/WO2013050448A1/en active Application Filing
- 2012-10-04 ES ES12767002.4T patent/ES2660265T3/es active Active
- 2012-10-04 JP JP2014533882A patent/JP6063945B2/ja active Active
- 2012-10-04 US US14/349,536 patent/US9181258B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013050448A1 (en) | 2013-04-11 |
| JP6063945B2 (ja) | 2017-01-18 |
| EP2788350A1 (en) | 2014-10-15 |
| JP2014528434A (ja) | 2014-10-27 |
| EP2788350B1 (en) | 2017-12-06 |
| US9181258B2 (en) | 2015-11-10 |
| US20140249146A1 (en) | 2014-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2660265T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa | |
| TWI791511B (zh) | 細胞凋亡誘導劑 | |
| ES2536730T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona | |
| AU2014400628B2 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
| RU2684641C1 (ru) | Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
| RU2691629C1 (ru) | Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf | |
| ES2639064T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa | |
| ES2755772T3 (es) | Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas | |
| ES2713052T3 (es) | Combinación de derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina con uno o más agentes adicionales como inhibidores de janus cinasas (JAK) | |
| KR101645379B1 (ko) | 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA2997051A1 (en) | Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof | |
| JP2019516731A (ja) | 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 | |
| JP2018530539A (ja) | スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン | |
| AU2019348094A1 (en) | Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| AU2007275415A2 (en) | Proline urea CCR1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation | |
| CN110914276A (zh) | 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 | |
| TW200808788A (en) | Azolecarboxamide derivative | |
| JP2009507816A (ja) | 抗ウィルス薬としての四環式インドール誘導体 | |
| ES2789449T3 (es) | Moduladores de ROR-gamma | |
| BR112015017963A2 (pt) | composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
| US20220024972A1 (en) | Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound | |
| ES2683716T3 (es) | Inhibidores de MIF | |
| JP2016037468A (ja) | スルホンアミド誘導体及びその医薬用途 | |
| ES2354550A1 (es) | Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos. | |
| SA518391540B1 (ar) | حاصرات قنوات الصوديوم |