KR20120089287A

KR20120089287A - 통증 치료에 있어서 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20120089287A
Application number: KR1020127009600A
Authority: KR
Inventors: 엔리께 폴틸로 살리도; 세바스티아 비델라 세스
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2012-08-09
Also published as: IL218096A0; CA2771651C; CO6511249A2; US8569271B2; HRP20140157T1; TWI466668B; BR112012005044B8; WO2011045075A1; CY1114960T1; EP2488170B1; RU2016125895A3; AU2010306114A1; RU2016125895A; PL2488170T3; ZA201202151B; MA33743B1; US20150150889A1; EP2737898A1; CA2771651A1; PT2488170E

Abstract

본 발명은 트라마돌 및 셀레콕시브을 포함하는 약학적 조성물 및 그들의 약제 또는 진통제, 좀더 구체적으로 염증성 요소의 심각한 통증 내지 중등도의 통증을 치료하기 위한 약제 또는 진통제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

통증 치료에 있어서 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 조성물{Composition comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain}

본 발명은 트라마돌(Tramadol) 및 셀레콕시브(Celecoxib)를 포함하는 약학적 제형 및 특히 심각한 통증 내지 중등도의 통증의 치료를 위한, 약제 또는 진통제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.

통증은 기능적으로 감각적인(sensory), 자발적인(autonomic), 운동성의(motor), 그리고 정서적인(affective) 요소들로 범주화된 복합 반응이다. 적응(adaptive) 요소가 회피 반응(escape response)을 계획하는 내부 통증 조절 및 운동의 활성화로 간주되는 반면 감각적인 양상은 자극 위치 및 강도에 관한 정보를 포함한다. 정서적인 요소는 통증 자극의 맥락 및 기억에 의해 유도된 부정적 감정(emotion) 뿐만 아니라 통증의 불쾌함과 자극 위협의 평가도 포함되는 것처럼 보인다.

일반적으로, 통증 상태는 만성 및 급성으로 분류된다. 만성 통증은 신경성 통증(neuropathic pain) 및 만성 염증 통증(chronic inflammatory pain), 예를 들어 관절염(arthritis), 섬유근육통(fibromyalgia)과 같은 불명의 기원에 의한 통증을 포함한다. 급성 통증은 일반적으로 비-신경 조직 상해(non-neural tissue injury), 예를 들어 수술 또는 염증, 또는 편두통으로 인한 조직 손상 다음에 일어난다. 또한 통증은 또한 심각한(severe) 통증 내지 중등도의(moderate) 통증부터 경증(light)의 통증의 엄밀하게 다른 수치로 나뉘어질 수도 있다.

통증 관리 또는 치료에 유용한 것으로 알려진 많은 약물들이 있다.

오피오이드(Opioid)는 통증에 대한 진통제로 종종 사용된다. 모르핀 유도체는 인간의 급성 통증을 완화시키는 치료제로 인지되어 있다. 진통제 효과는 모르핀 수용체, 바람직하게는 μ-수용체 위에서의 그들의 작용을 통해 얻어진다. 이들 모르핀 유도체로, 모르핀, 코데인, 페티딘, 덱스트로프로폭시페네메타돈, 레네포판이 언급될 수 있다.

경구 투여되었을 때, 매우 우수한 결과를 보이고, 그리고 광범위하게 상업화되어 있는, 모르핀 유도체들 중 하나는 트라마돌이며, 또한 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 클로로하이드레이트(chlorohydrate)로 이용가능하다. 트라마돌은 오피오이드 수용체의 활성화 및 뉴런의 모노아민성 시냅스의 농도(neuronal monoamine synaptic concentration)를 향상시킴으로써 효력이 발휘되어 중심적인 작용을 하는 진통제이다. 화합물명이 2-(다이메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올(2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol)인 트라마돌은 다음 화학식을 가진다:

트라마돌

이 구조는 두 개의 다른 키랄 센터(chiral center)를 보이는바 그러므로 이 분자는 다른 부분이성질체(diastereoisomer)로 존재할 수 있고 그 중에서 상기 트라마돌은 시스-부분이성질체이다. 또한, 상기 거울상이성질체(enantiomer) (1R, 2R), 또는 (1S, 2S)는 (+)-트라마돌 및 (-)-트라마돌 알려져 있고, 그들 모두는 라세미(racemic) 트라마돌의 전체 활성에 다른 방식으로 기여한다.

본 발명에 따른 "(rac)" 은 라세미 화합물(racemate)의 약자로 정의되고 그러므로 "(rac)-트라마돌" 또는 "(rac)트라마돌"은 상기 문단에서 언급된 라세미 트라마돌(시스-부분이성질체)를 의미한다.

따라서, "(rac)-트라마돌?HCl" 또는 "(rac)트라마돌?HCl"은 상기에서 언급한 것과 같이 라세미 트라마돌(시스-부분이성질체)의 염산염으로 정의된다.

공지기술로부터 상기 화합물이 충분히 오피오이드-유사(opioid-like)하지않고, 비-오피오이드-유사(non-opioid-like)하지도 않음을 알 수 있다. 몇몇 연구들이 트라마돌이 오피오이드 아고니스트임을 입증했으나, 반면에 임상 경험에서 그것이 많은 종류의 오피오이드 아고니스트의 전형적인 부작용, 예를 들어 호흡기 장애(respiratory depression), 변비 또는 내성(tolerance)을 나타내지 않음을 입증했다.

그들의 결점 때문에, 통증의 치료에 진통제로 사용되었던 오피오이드는 고용량으로 또는 반복해서 항상 사용할 수는 없었다. 상기 오피오이드의 작용은 예를 들어 J. Jaffe in " Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics ", 8^th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, pages 522-573를 포함하는 선행문헌에 평가되어 있다.

결과적으로 동등한 정도의 진통제를 제공하기 위해 요구되는 오피오이드의 양을 줄이기 위해, 오피오이드 진통제가 아닌 다른 약물과 오피오이드를 조합하여 제공해왔다. 이들 조합 중에서, 비스테로이드 항-염증제(NSAIDs)와 트라마돌을 연합한 것이 특히 관심있는 것으로 보고되어 왔다 (EP-0 546 676).

US 5,516,803은 트라마돌 및 비-스테로이드계 항-염증성 약물(NSAIDs), 특히 이부프로펜(ibuprofen)의 조합을 개시하고 있으며, 트라마돌?HCl 및 비-스테로이드계 항-염증제들, 예를 들면 이부프로펜과 같은 조합을 개시하고 있으며, 1:1 내지 1:200의 조성물의 비율은 시너지효과로 진통제 작용의 향상 및 바람직하지 않은 동반되는 증상을 감소시킨다.

US 6,558,701 특허는 트라마돌과 디클로페낙(diclofenac) 및 "중등도 내지 심각한 통증을 치료하기 위하여, 국제보건기구(WHO)는 좀 더 효과적인 통증 완화를 나타내고 가능한 투여에 필수적인 진통제의 양을 최대한 줄이기 위하여 오피오이드 진통제와 비-스테로이드계 진통제를 조합하는 것을 제안하였다"를 개시하였다.

트라마돌과 조합되는 한가지 흥미있는 NSAIDs는 셀레콕시브(Celecoxib) 약물로 판매되고 있으며, 이것의 화합물 이름은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루로메틸)-파이라졸-1-일]-벤젠설폰아마이드(4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-pyrazol-1-yl]-benzenesulfonamide)이다. 셀레콕시브는 항-염증성이고 통증 제거성 약물이며 만성 근-골격계 염증성(musculo-skeletal inflammatory) 질병을 위한 가장 많이 사용되는 치료제 중 하나이다. 그것의 실험식은 C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S이다.

셀레콕시브

셀레콕시브는 경구의, 고 선택적인(selective) 사이클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2) (COX-2) 저해제이며, 그리고 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)의 치료에서 증상 완화 치료를 위한다고 나타나 있다(Goldenberg MM. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin . Ther. 1999, 21, 1497-513). 이 고 선택성은 셀레콕시브 및 다른 COX-2 저해제를 염증 (및 통증) 감소를 가능하게 하면서, 비 선택적인 NSAIDs에 일반적인 위장관 약물 유해 반응(gastrointestinal adverse drug reactions) (예를 들어, 위궤양)을 최소화한다.

사이클로옥시게나아제는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 담당한다. 두가지 아이소폼(isoform), COX-1 및 COX-2이 확인되었다. COX-2는 프로-염증 자극에 의하여 유도된다고 보여지고 있으며, 통증, 염증, 및 열의 프로스타노이드(prostanoid) 조절자의 합성에 주요한 담당을 한다고 가정되고 있는 효소의 아이소폼이다. COX-2는 또한 배란, 착상 및 동맥관(ductus arteriosus)의 폐쇄, 신장기능의 조절, 및 중추 신경 시스템 기능(열 유도, 통증 인식 및 인지 기능)과 관련되어 있다. 또한 궤양의 회복에 역할을 할 수 있다. COX-2는 인간의 위 궤양 주변의 조직에서 확인이 되고 있지만, 궤양 회복과의 관련성은 확립되어 있지 않다.

WO00/51685는 한 편으로 하기에서 선택된 트라마돌 물질:

자유 염기 또는 염 둘중 하나로서, 또는 용매화물(solvate) 또는 동소체(polymorph)로서 (+)- 및 (-)-트라마돌, 라세미 트라마돌, N-옥사이드 트라마돌 및 O-데스메틸-트라마돌 (그것들의 라세미 화합물을 포함하는 분리된 입체이성질체 또는 그것들의 혼합물로서 그것들 모두);

다른 한편으로 COX-2 저해제 약물 중에 기재되는 있는 셀레콕시브와 함께 선택적인 COX-2 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 이 출원의 촛점은 트라마돌 및 JT-522의 조합을 실증하는 것에 있다.

상기 출원은 이제 트라마돌, 특히 오피오이드 활성을 가지는 (rac)-트라마돌?염산염, 및 셀레콕시브 (특히 그것의 중성 형태(neutral form)에서)이 특히 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 특히 염증성 요소가 있는 통증에 있어서 부가적인 효과를 얻는 약학적 조성물로 조합될 수 있다고 알려져 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 (rac)트라마돌?HCl 및 셀레콕시브 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일반적으로 본 발명에 따르는 약학적 조성물의 각각의 분리된 활성 요소인, 트라마돌 및 셀레콕시브는 단독으로 쓰일 때 고유의 단점을 가지고 있다.

그러므로, 경구로 사용되는 트라마돌 염화물은 매우 쓴맛을 나타내서, 때때로 약물을 삼키기 어렵게 만들고 환자의 수용능력을 낮춘다. 또한, 상기에서 언급한 바와 같이 오피오이드와 관련된 결점 - 그들의 부작용 - 은 그것들의 사용을 제한하며 따라서 낮은 투여량으로 주어져야 하며 그들의 통증을 치료하기 위한 진통제로서 일반적으로 필요되는 만큼의 용도로서 조금 덜 사용되어야만 한다. 한편 셀레콕시브는 물에 약하게 용해된다고 알려져 있으며 이것은 약학적 제형으로서의 그것의 사용을 더 제한한다.

본 발명의 목적은 각각의 활성 물질이 단독으로 사용되었을때 얻을 수 있는 것과 비슷한 효능의 수준을 가진 트라마돌과 같은 오피오이드 및 셀레콕시브와 같은 NSAID를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이나, 하지만 다음과 같다.

▶ 더 높은 투여량에서 더 나은 안전성의 결과와 함께 및/또는

▶ - 시너지 효과를 보여줌으로써 - 각각의 성분을 덜 사용하면서 여전히 원하는 활성을 나타내며, 따라서, 각각의 요소와 관련된 부작용을 줄이는 것을 가능하게 함; 및/또는

▶ 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 특히 염증성 요소가 있는 통증의 치료를 위한 새롭고 더 효과적인 방법을 제공함.

새로운 약학적 조성물의 다른 바람직한 개선점/이점은 특히 좌골신경통(sciatica) 또는 오십견(frozen shoulder) 또는 중추감작(central sensitization) (중추성 통증 증후군(central pain syndrome))과 같이 현재 치료로는 불충분한 질환 또는 증상 또는 관련된 통증 및 그것의 아형(subtype)에서 활성인 것을 포함할 것이다.

가장 바람직하게 새로운 약학적 조성물은 하나 이상의, 가장 바람직하게 이러한 이점들 모두를 대부분을 조합해야 한다.

본 발명에 따르는 상기 약학적 조성물은 다른 활성 요소 단독과 비교하면 향상된 성질을 보여준다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 바람직한 실시예에서 셀레콕시브는 중성 형태(neutral form)이다.

셀레콕시브는 pKa가 11.1인 약산성이므로, 그러므로 본 발명에 따르는 그것의 "중성 형태"는 셀레콕시브가 유리(free)(염 형태가 아닌)된 형태로서 정의되어 있지만 (pH에 따라) 중성 또는 로드(load)를 수반(carry)한다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 추가의 실시예에서 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 비율은 약 1:1 내지 약 1:300 또는 약 1:1 내지 약 300:1의 중량비(weight ratio)이다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 추가의 실시예에서 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 비율은 약 1:1 내지 약 1:300 또는 약 1:1 내지 약 300:1의 몰비(molar ratio)이다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 실시예에서 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 분자비(molecular ratio)는 약 1:1 내지 약 1:30 또는 약 1:1 내지 약 30:1의 중량비이다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 실시예에서 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 분자비는 약 1:1 내지 약 1:30 또는 약 1:1 내지 약 30:1의 몰비이다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 한 실시예에서 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 분자비는 약 1:1 내지 약 1:5 또는 약 1:1 내지 약 5:1의 몰비이다.

또 다른 이점은 독특한 종(specie)에서 두 가지 활성 인자가 연합하는 것은 또한 보다 우수한 혈액-뇌 장벽 통과능을 포함하는, 보다 우수한 약동학(Pharmacokinetic)/약역학(harmacodynamic)(PKPD)을 가지는 것처럼 보이며, 이는 통증 치료를 돕는다.

약학적 조성물의 두 부분은 오랫동안 전세계적으로 사용되는 잘 알려진 약물이다. 트라마돌의 통증 증상 치료에서의 중요성에 대한 관심 및 의학 지시 분야에서 잘 알려진 셀레콕시브의 성질 때문에, 본 발명의 추가의 목적은 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브를 포함하는 의약적 조성물을 함유하는 약제이다.

그러므로, 또한 본 발명은 상기에서 기재한 것과 같이 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브를 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 약제에 관련한 것이며, 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 하나 이상 포함한다.

본 발명에 따르는 약제 또는 약학적 조성물은 인간 및/또는 동물, 바람직하게 유아, 어린이 및 어른을 포함한 인간에게 적용이 적합한 어떠한 형태여도 무방하고 이 분야의 지식을 가진자들에게 알려진 표준 공정에 의하여 제조될 수 있다. 이 분야의 지식을 가진자, 예를 들어 "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics" Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman L., Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986)에 알려진 표준 공정에 의하여 제조될 수 있다. 여기서 각각의 기술된 내용은 참조 및 개시된 부분적 내용에 의하여 통합되었다. 약제의 조성물은 투여의 방법에 따라 다양화될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제 혹은 약학적 제형은 예를 들면 물 또는 적당한 알코올과 같은 전형적인 주입가능한 액체 담체와 함께 조합되어서 비경구(parentally) 투여될 수 있다. 안정제, 용매화제, 및 완충제와 같은 전형적인 주입용 약학적 부형제는 그러한 주입가능한 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 약제 또는 약학적 제형은 예를 들면 근육내(intramuscularly), 복막내(intraperitoneally), 또는 정맥내(intravenously)로 주입될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제 또는 약학적 제형은 또한 하나 그 이상의 생리학적으로 적합한 담체 또는 부형제를 함유하는 경구 투여가능한 조성물로, 고체 또는 액체 형태로 제형화 될 수 있다. 이러한 조성물은 바인딩 성분, 필러, 윤활류, 및 수용가능한 흡습제와 같은 전형적인 성분을 함유할 수 있다. 조성물은 사용하기 전, 중간체 또는 조절된 방출을 위하여 물 또는 다른 적당한 액체 매질(medium)과 함께 재구성이 적합한 태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 로젠지, 수용액 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀전, 또는 건조 분말의 형태와 같은, 어떠한 편리한 형태를 이용할 수 있다. 펠렛 또는 과립과 같은 복합입자(multiparticulate)는 예를 들어 캡슐로 가득차거나, 태블릿으로 압축되거나 또는 적당한 액체에 현탁될 수 있다.

적절한 조절된 방출의 제형, 물질 및 그것들의 제조하는 방법은 선행 기술 예를 들어 "Modified-Release Drug Delivery Technology" Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology" Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery" Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery" Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon" Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728.의 목차로 부터 알려져 있다. 여기서 각각의 기술된 내용은 참조 및 개시된 부분적 내용에 의하여 통합되었다.

본 발명에 따르는 약제 또는 약학적 제형은 또한 장용피복(enteric coating)의 형태를 포함할 수 있어서, 그들의 분해는 pH-값에 의존한다. 상기 약제의 코팅은 위에서 분해되지 않은 상태로 통과할 수 있고 각각의 약학적 조성물 및 그것들의 요소는 장관 내에서 분리된다. 바람직하게 장용피복은 pH 5 내지 7.5의 값에서 용해된다. 적당한 물질 및 제조하는 방법은 선행기술에 알려져 있다.

전형적으로, 본 발명에 따른 약제 또는 약학적 제형은 본 발명에서 정의된 바와 같이 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브의 조합 1-60 % 중량 및 하나 또는 그 이상의 보조 물질(첨가제/부형제) 40-99 % 중량부를 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물은 또한 국소적으로 또는 좌약(suppository)으로 투여될 수 있다.

인간 및 동물을 위한 일일 복용량은 각각의 종에 기초하는 요소 또는 종 또는 나이, 성별, 체중 또는 병의 정도 등등과 같은 기타 요소에 의존해 매우 다양하다. 바람직하게 인간을 위한 일일 복용량은 일일에 일 회 또는 몇 회 섭취하는 동안 투여되는 활성 물질이 10 내지 2000 밀리그램 범위이다.

본 발명에 따르는 추가 양태는 통증, 바람직하게 통증, 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애(diabetic neuropathy)을 포함하는 신경성 통증(neuropathic pain), 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통(allodynia) 및 암 통증(cancer pain) 및 골관절염(osteoarthritis); 뿐만 아니라 심각한 통증 내지 중등도의 통증; 또한 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 좌골신경통(sciatica) 및 오십견(frozen shoulder)을 포함;의 치료하기 위한 진통제로서의 사용을 위한 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브의 조합을 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물의 용도는 특히 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견과 같은 염증성 요소의 심각한 통증 내지 중등도의 통증의 치료가 될 수 있다.

본 발명에 따르는 추가 양태는 통증, 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 바람직하게는 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경병(peripheral neuropathy)을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(nociceptive pain) (내장통증(visceral pain) 및/또는 몸통증(somatic pain)), 경증의 통증 및 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추 감작과 관련된 통증, 이질증 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통(fibromyalgia); 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통을 치료하기 위한 또는 진통제로서의 사용을 위한 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브의 조합을 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 추가적 양태는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 또는 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경병을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장통증 및/또는 몸통증), 경증의 통증 및 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 중추 감작(central sensitization)과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 및 좌골신경통을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브의 조합을 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그러므로 본 발명은 또한 상기에서 설명한 바와 같이 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경병을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장통증 및/또는 몸통증), 경증의 통증 및 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위한 약제의 생산에 있어서의 본 발명에 따르는 공결정의 용도에 관한 것이다.

관련된 본 발명의 추가의 양태는 상기에서 설명한 것과 같이 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 및 암 통증, 섬유근육통 및 골관절염; 뿐만 아니라 심각한 통증 내지 중등도의 통증; 또한 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견을 포함;의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따르는 약학적 조성물의 용도를 목적으로 한다. 바람직하게 이 용도는 상기 설명한 바와 같이 본 발명에 따르는 약제 또는 약학적 제형의 형태로 제공된다. 이 약제는 특히 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견과 같은 염증성 요소가 있는 심각한 통증 내지 중등도의 통증을 치료하는데에 적용된다. 또 다른 관련된 본 발명의 추가의 양태는 상기에서 설명된 바와 같이 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경병을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장통증 및/또는 몸통증), 경증의 통증 및 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위한 약제의 생산에 있어서의 본 발명에 따르는 약학적 조성물의 용도를 목적으로 한다.

현재 발명의 또 다른 목적은 상기 설명된 바와 같이 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브을 포함하는 약학적 조성물의 충분한 양을 필요로 하는 환자에게 제공함으로써 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 및 암 통증, 섬유근육통 및 골관절염; 뿐만 아니라 심각한 통증 내지 중등도의 통증; 또한 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견을 포함;의 치료의 방법이다. 이 치료 방법은 특히 예를 들면 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골 신경통 및 오십견과 같은 염증성 요소가 있는 심각한 통증 내지 중등도의 통증의 치료와 관계가 있다. 또 다른 관련된 목적은 상기 설명된 바와 같이 본 발명에 따르는 (rac)-트라마돌?HCl 및 셀레콕시브을 포함하는 약학적 조성물의 충분한 양을 필요로 하는 환자에게 제공함으로써 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경병을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장통증 및/또는 몸통증), 경증의 통증 및 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료의 방법을 목적으로 한다.

"통증(Pain)"은 통증연구를 위한 국제연합(The International Association for the Study of Pain) (IASP)에 의해 그러한 실질적인 또는 잠재적인 조직 상해와 연관된, 또는 그러한 상해의 관점에서 설명된 감각적이고 감정적인(emotional) 좋지않은 경험으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 통증은 항상 주관적이지만, 그것의 원인 또는 증후군으로 분류될 수 있다. 통증의 아형을 명명하기 위한 하나의 분류는 일반적인 고통 증후군을 급성 및 만성 통증의 아형으로 나누거나 또는 - 통증 강도에 따라 - 경증의(mild), 중등도의(moderate) 및 심각한(severe) 통증으로 나눌 수 있다. 일반적 통증 증후군의 또 다른 정의는 또한 "통각수용기의(nociceptive)" (통각수용기(nociceptor)의 활성에 의해 발생되는), "신경성의(neuropathic)" (신경 시스템의 손상 또는 장애로 의해 발생되는) 및 중추감작(중추성 통증 증후군)과 관련된 통증으로 나뉜다.

"좌골신경통(Sciatica)" 또는 "좌골신경염(sciatic neuritis)"은 본원에서 좌골 신경 또는 그것의 근원의 자극(irritation)으로부터 유래되는 통증을 포함하는 증상의 집합으로 정의된다.

"오십견(Frozen shoulder)" 또는 "유착성 관절낭염(adhesive capsulitis)"은 본원에서 견관절(shoulder joint)을 둘러싸는 연결 조직 또는 견관절(shoulder capsule) 자체가, 만성 통증을 일으키고, 염증이 생기고 딱딱해지는 증상으로 정의된다.

"강직성 척추염(Ankylosing spondylitis)" 또는 "모르부스 베츠테루(Morbus Bechterew)"는 만성의, 염증성 관절염 및 자가면역 질환이다. 그것은 주로 뼈 내 관절 및 골반(pelvis) 내 사크로일리움(sacroilium)에 영향을 미치고, 궁극적으로 뼈의 융합을 초래한다.

"중추 감작(Central sensitization)과 관련된 통증" / "중추성 통증 증후군(central pain syndrome)" 은 본 출원에서 뇌, 뇌관, 및 척수를 포함하는 중추 신경 시스템 (CNS)의 손상 또는 장애에 의한 신경학적 상태로 정의된다. 이러한 증후군은 그 중에서도 발작, 다발성 경화증, 종양, 간질, 뇌 혹은 척수의 외상 또는 파킨슨병에 의하여 발생될 수 있다.

"침해성 통증(Nociceptive pain)"은 통각수용기에 의해 활성화되어 발생되는 통증의 종류로 정의된다. 그것은 몸통증(somatic pain) 및 내장통증(visceral pain)으로 나뉠 수 있다. "내장통증"은 일반적으로 장기로부터 유래되며, 반면 "(깊은) 몸통증"은 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 심엽(fasciae) 및 근육으로부터 유래된다.

도 1:
A: 수술후 통증의 래트(rat)의 발 상처 모델에서의 트라마돌, 셀레콕시브 및 셀레콕시브와 라세미 트라마돌 염산염의 다른 비율로(1:1, 1:3, 및 3:1)로의 다른 조합의 항하이퍼알제시아의(antihyperalgesic) 효과의 투여량 반응 곡선.
B: 열적 하이퍼알제시아(thermal hyperalgesia)에서 현저한(p < 0.01) 시너지 관계를 보여주는 아이소볼로그램(Isobologram). 모든 데이터는 ±SEM(투여량 그룹 당 n=10-13)의 방법으로 나타내었다.

본 발명은 다음의 실시예들의 도움으로 하기의 것들이 설명된다. 이러한 설명은 단지 실시예에 의하여 주어지는 것이며 발명을 제한하지는 아니한다.

실시예

실시예 1

트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 투여량 조성물의 준비

라세미 트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 조합은 (rac)-트라마돌?HCl:셀레콕시브의 다른 비율(1:1, 1:3, 및 3:1)로 준비되었다. 모든 약물 및 조합은 증류수 내에서 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose)에 용해되었고, 래트(rat) 당 10ml/kg의 부피로 복막내(i.p.) 루트를 통하여 투여되었다. 표 1에서는 다양한 농도로 제조된 다양한 비율을 나타낸다.

래트의 수술후 통증 모델에서 열적 하이퍼알제시아의 효과

이 연구의 목적은 발 상처 이후 수술후 통증의 래트 모델에서 트라마돌/셀레콕시브의 조합, 특히 라세미 트라마돌 염산염과 셀레콕시브의 다른 몰비 (1:1, 1:3 및 3:1)로의 조합을 포함하는 조성물의 진통제로서의 유효성(efficacy) 및 효능(potency)을 측정하는 것이었다. 테스트된 화합물의 유효성 및 효능의 신뢰성을 보장하기 위하여 열적 과민증(하이퍼알제시아)는 발바닥(plantar) 테스트 분석법(Hargreaves et al., Pain 1988, 32, 77)을 이용하여 수행되었다.

실험 설계:

동물

수컷, 위스타 래트(Wistar rats) (120-160g, Haran, Italy)는 온화하게 조절된 공간에서 테스트 전 적어도 5일 동안 머물렀다. 음식과 물은 테스트 때 까지 임의양으로 자유식(ad libitum)으로 주어졌다.

동물 투여량

래트는 증류수 내에 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 현탁액에 용해되고, 라세미 트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 다른 비율로의 조합을 포함하는 조성물이 복막내로 모두 투여되었다. 투여량은 10ml/kg 이었다. 동물의 항하이퍼알제시아 반응은 이어서 조성물 투여 60분 이후에 측정되었다.

수술

래트는 3% 아이소플루오란(isofluorane)으로 마취되었고 발의 발바닥 표면의 피부와 근막을 통과하여, 발 뒤꿈치의 기부의(proximal) 0.5cm 떨어진 곳에서 시작하여 발톱까지 이어지게 세로로 1cm의 상처를 냈다. 마지막으로, 발의 표면은 봉합 breaded silk(3.0) 봉합 스티치(suturing stitch)로 꿰매졌다.

래트의 수술-후 통증에서의 진통제 효과의 평가

약물은 수술 후 (발바닥 상처) 4시간 이후; 생성물 투여 후 60분 후에, 테스트 되었다.

래트의 수술-후 통증에서의 열적 과민증( 하이퍼알제시아 )의 평가

열적 과민증 또는 하이퍼알제시아는 선택적으로 개별의 발의 온도를 높이는 Hargreves 기구를 이용하여 열적 자극에 대한 반응에 대한 측정을 통하여 (Ugo Basile plantar test) 평가되었다.(Dirig, et al., J Neurosci Methods, 1997, 76, 183) 동물들은 크리스탈 바닥을 가지는 상기 기구의 메타아크릴 우리의 놓여졌다. 그 우리 안에서 순응 시간은 약 10분 정도였다. 크리스탈 바닥 밑에서 움직이며, 양발에 적용되는 램프로 부터의 열적 자극은 습득 행동(learning behaviours)을 피하기 위하여 양쪽 자극 사이에 최소한 1분의 간격으로 가해졌다. 래트는 램프로부터 오는 열에 의하여 생성된 불편함 (통증)을 느낄 때 자유롭게 발을 회피하는 것이 가능하다; 그러면 스위치가 꺼지고 반응을 피한 대기시간(latency time)이 초(second)로 기록된다. 동물의 발의 손상을 피하기 위하여, 램프는 자동적으로 32초 이후에 스위치가 꺼졌다. 하이퍼알제시아는 고통스러운 통증에 대한 반응이 증가하는 것으로 정의되고, 테스트 화합물의 진통제의 효과는 정상쪽으로 대기(latency)가 복구되는 것처럼 (부분적으로) 보인다. (Dirig, et al., J. Pharmacol Expt Therap. 1998, 285, 1031).

시너지 효과의 분석

트라마돌 및 셀레콕시브 사이의 시너지 관계는 R. J. Tallarida, et al., Life Sci., 1989, 45, 947 에 의하여 개시된 아이소볼로그램(isobologram) 분석을 통하여 결정되었다. 이러한 절차는 50%의 투여량 수준에서 명백한 시너지적인 항-하이퍼알제시아 효과를 나타내는데 필수적인 혼합물의 전체 양(즉, ED₅₀ 또는 Zt) 및 대응되는 예상된 단순한 첨가하에 전체 양(ED₅₀ add 또는 Zadd)에 대한 결정이 포함된다. Zt < Zadd인 구체적인 고정된-비율이 결정되면, 그러면 그 구성은 시너지적인 항-하이퍼알제시아 효과를 가진다. ED₅₀ t 및 ED₅₀ add 수치 모두는 임의적으로 다양하다. ED₅₀ t는 구성요소의 구체적인 고정된-비율을 위한 투여량-반응 곡선을 통하여서 결정된다; ED₅₀ add는 각각의 약물의 ED₅₀ 수치를 통하여 계산된다. 그러면 Zt는 Student's t-test를 통하여 Zadd와 비교된다.

결과:

이 연구에서, 라세미 트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 다른 비율(1:1, 1:3 및 3:1)로의 조합을 포함하는 조성물의 투여량 반응 곡선이 얻어졌다.(도 1A 참조) 열적 과민증이 측정될 때 모든 약물은 충분한 효능이 유도되었다.

라세미 트라마돌 염산염과 셀레콕시브의 조합의 모든 비율은 수술후 통증의 래트에서 열적 하이퍼알제시아를 막는 시너지적인 효과를 나타내었다. 1:1 및 3:1 비율은 항하이퍼알제시아 효과를 현저하게 4배 가량 향상시켰다. 1:3 비율은 항하이퍼알제시아 효과를 1배 가량 향상시켰다.(표 2 및 도 1B 참조)

결론

라세미 트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 조합을 포함하는 조성물은 래트 발바닥 상처의 수술후 통증 모델에서 열적 하이퍼알제시아를 막는 시너지적인 관계를 보여준다.

Claims

(rac)-트라마돌(tramadol)?HCl 및 셀레콕시브(celecoxib) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 셀레콕시브는 중성 형태인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 비율은 약 1:1 내지 약 1:300까지 또는 약 1:1 내지 약 300:1의 몰비(molar ratio)인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 분자비(molecular ratio)은 약 1:1 내지 약 1:30 또는 약 1:1 내지 약 30:1의 몰비인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 (rac)-트라마돌?HCl 대 셀레콕시브의 분자비는 약 1:1 내지 약 1:5 또는 약 1:1 내지 약 5:1의 몰비인 약학적 조성물.
통증, 바람직하게는 급성 통증(acute pain), 만성 통증(chronic pain), 당뇨병성 신경 장애(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병성 말초신경증(diabetic peripheral neuropathy)을 포함하는 신경성 통증(neuropathic pain), 침해성 통증(nociceptive pain), 경증(mild)의 통증 및 심각한(severe) 통증 내지 중등도(moderate)의 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 중추 감작(central sensitization)과 관련된 통증, 이질증(allodynia) 또는 암 통증(cancer pain) 및 골관절염(osteoarthritis), 섬유근육통(fibromyalgia); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 오십견(frozen shoulder) 또는 좌골신경통(sciatica)을 치료하기 위한 또는 진통제로서의 사용을 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약학적 조성물.