JP2020533295A - ヘロイン依存症及び物質使用障害のためのマジンドール治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本PCT国際出願は、2017年9月7日付けで出願された米国仮特許出願第62/555,469号の優先権の利益を主張し、その主題は、引用することによりその全体が本出願の一部をなす。
マジンドール及び少なくとも1種の希釈剤を含む少なくとも1つの即時放出性(IR)層と、
マジンドール及び少なくとも1種の持続放出性でpH非依存性かつ水不溶性のポリマーを含む少なくとも1つの持続放出性(SR)層と、
を含む、組成物を提供する。
嚥下が容易であることと、
製造が容易であることと、
各々の別個の層の成分を変化させることにより薬物の放出速度を制御することができることと、
カプセル剤、液剤等の他の投薬形と比較して安定性に優れていることと、
患者による投薬形の不正変更が防止されることと、
投薬間隔中の定常状態のマジンドールの血漿濃度の変動が低下することと、
安定性が高められることと、
1時間〜2時間以内に発現し、食品の摂取が不必要に遅らされないことと、
心拍数の増加が抑えられることと、
を有する。
(a)IR層の配合物を準備する工程、
(b)SR層の配合物を準備する工程、
(c)工程(a)のIR配合物及び工程(b)のSR配合物を多層打錠機、好ましくは二層打錠機に加える工程、
を含み得る。
実験設計は、表1に示されている。馴化セッション(1日目)に続いて、動物(N=72)を、コントロール群(N=12)及びヘロイン群(N=60)の2つの群へと、装置内を移動した総距離と、灰色の区画及び縞模様の区画内に滞在した時間のパーセンテージ及びそれらの区間内を移動した距離のパーセンテージとについて2つの群間に有意差がないように疑似無作為に割り当てた。
コントロール群:ビヒクル
ヘロイン群:ヘロイン(1.25mg/kg)
コントロール群:試験60分前に腹腔内でマジンドールのビヒクル、
Hero群:試験60分前に腹腔内でマジンドールのビヒクル、
Hero−A0.5群:試験30分前に腹腔内でD−アンフェタミン(0.5mg/kg)、
Hero−Mz0.125群:試験60分前に腹腔内でマジンドール(0.125mg/kg)、
Hero−Mz0.25群:試験60分前に腹腔内でマジンドール(0.25mg/kg)、
Hero−Mz0.5群:試験60分前に腹腔内でマジンドール(0.5mg/kg)。
実験設計は、表2に示されている。馴化セッション(1日目)に続いて、動物(N=72)を、コントロール群(N=12)、ヘロイン群(N=48)及びマジンドール群(N=12)の3つの群へと、装置内を移動した総距離と、灰色の区画及び縞模様の区画内に滞在した時間のパーセンテージ及びそれらの区間内を移動した距離のパーセンテージとについて3つの群間に有意差がないように疑似無作為に割り当てた。
コントロール群:セッションの直前に腹腔内でビヒクル、
ヘロイン群:セッションの直前に腹腔内でヘロイン(1.25mg/kg)、
MAZ2群:セッションの60分前に腹腔内でマジンドール(2mg/kg)。
コントロール群:試験60分前に腹腔内でマジンドールのビヒクル、
Hero群:試験60分前に腹腔内でマジンドールのビヒクル、
Hero−Mz1群:試験60分前に腹腔内でマジンドール(1mg/kg)、
Hero−Mz2群:試験60分前に腹腔内でマジンドール(2mg/kg)、
Hero−A1群:試験30分前に腹腔内でD−アンフェタミン(1mg/kg)、
MAZ2群:試験60分前に腹腔内でマジンドールのビヒクル。
以前に計画されたプロトコルでは、Jiang et al.により使用された方法に従うことが計画されていた。マウスに、1日2回のヘロインの皮下注射を漸増用量(3mg/kg〜30mg/kg)で9日間連続して受けさせ、10日目に単回注射を受けさせる必要があった。この手順は、治療の初日から相当の死亡率をもたらした。本発明者らの実験とJiang et al.の研究との間の毒性の違いは、部分的にヘロインの純度の違いによりもたらされた可能性がある。したがって、明確な離脱症状と許容可能な死亡率とを観察することができる方法を開発する必要があった。この方法は以下に示されている。情報のために、該方法の開発に使用されたラットを含めて178匹のラットがこの研究に使用され、そのうち54匹が、本明細書に示される結果に含まれている。
T=0:ヘロイン(15mg/kg)又はビヒクルの腹腔内注射。
T=2.5h:動物を個別に透明なプレキシガラス製観察ボックス(40cm×40cm×40cm)に入れた。
T=3.5時間:治療剤の腹腔内注射(以下参照)。
T=4時間:ナロキソン(5mg/kg)の注射、試験開始:表4に示される離脱症状の観察。
T=5時間:試験の終わり、動物をそれらのホームケージに戻した。
1)動物を、中毒期間(1日目〜12日目)の間及び13日目にT0で生理食塩水により処理した。
生理食塩水群(N=8):生理食塩水(0.9%NaCl)。
2)動物を、中毒期間(1日目〜12日目)の間及び13日目にT0でモルヒネにより処理した。
Hero群(N=14):生理食塩水(0.9%NaCl)
Amph1群(N=4):D−アンフェタミン(1mg/kg)
Maz0.125群(N=5):マジンドール(0.125mg/kg)
Maz0.25群(N=6):マジンドール(0.25mg/kg)
Maz0.5群(N=6):マジンドール(0.5mg/kg)
Maz1群(N=6):マジンドール(1mg/kg)
Maz2群(N=5):マジンドール(2mg/kg)
ナロキソン注射前の体重=241g、ナロキソン注射後の体重=236g:
体重減少スコア=2=100×(241−236)/241
逃避の試みの回数=8:
逃避の試みについてのスコア=2
大量の唾液分泌の存在:
大量の唾液分泌についてのスコア。
総合スコア=スコアの合計。
嗜好性セッションの結果は、以下の表5に示されている。
薬物セッションの前に投与されたヘロイン(1.25mg/kg)は、嗜好性セッションで同じ効果を誘発した。
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差の増加
コントロール群ではなくてHero群においては、移動した距離は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかった(図1、上部パネル)。
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差は、コントロール群よりもHero群の方が大きかった(図1、下部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の増加
コントロール群ではなくてHero群においては、滞在した時間は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかった(図2、上部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の差は、コントロール群よりもHero群の方が大きかった(図2、下部パネル)。
2つの区画内を移動した全距離の有意な変化なし(図3)。
嗜好性セッションの前に投与されたD−アンフェタミン(0.5mg/kg、1mg/kg)は、以下の効果を誘発した:
D−アンフェタミンは、薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差を有意に変化させなかった。
2つのHero−A群においては、移動した距離は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかった(図1、上部パネル)。
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差は、コントロール群よりも2つのHero−A群の方が大きく、Hero−A群とHero群との間に有意差はなかった(図1、下部パネル)。
D−アンフェタミンは、0.5mg/kgで、薬物関連付け区画内に滞在した時間を減少させる傾向があったが、1mg/kgではなかった。
Hero−A0.5群において:
滞在した時間は、薬物関連付け区画とビヒクル関連付け区画との間で有意差はなかった(図2、上部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の差は、コントロール群とHero群の両者と有意差はなかった(図2、下部パネル)。
Hero−A1群において:
滞在した時間は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかった(図2、上部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の差は、コントロール群よりも大きく、Hero群と有意差はなかった(図2、下部パネル)。
D−アンフェタミンは、0.5mg/kgで、2つの区画内を移動した全距離を減少させたが、1mg/kgでは減少させなかった(図3)。
嗜好性セッションの前に投与されたマジンドール(0.125mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg及び2mg/kg)は、以下の効果を誘発した:
マジンドール(0.125mg/kg)は、薬物関連付け区画内を移動した距離(図1)及びその区間内に滞在した時間(図2)のヘロインに誘発された増加に対して有意な効果を有しなかった。
マジンドール(0.25mg/kg):
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差のヘロインに誘発された増加を有意に減少させたが(図1、下部パネル)、この効果は部分的であった。それというのも、Hero−Mz0.25群は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内で多くの距離を移動したからである(図1、上側のパネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間のヘロインに誘発された増加を減少させる傾向にあった:Hero−Mz0.25群が滞在した時間は、薬物関連付け区画とビヒクル関連付け区画との間で有意差はなく(図2、上側のパネル)、コントロール群と有意差はなかったが、ヘロイン群とも有意差はなかった(図2、下部パネル)。
マジンドール(0.5mg/kg):
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差のヘロインに誘発された増加を有意に打ち消した:Hero−Mz0.5群では、移動した距離は、薬物関連付け区画とビヒクル関連付け区画との間で有意差はなく(図1、上側のパネル)、薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差は、Hero群よりも低く、コントロール群と有意差はなかった(図1、下部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間のヘロインに誘発された増加を減少させる傾向にあった:Hero−Mz0.5群が滞在した時間は、薬物関連付け区画とビヒクル関連付け区画との間で有意差はなく(図2、上側のパネル)、コントロール群と有意差はなかったが、ヘロイン群とも有意差はなかった(図2、下部パネル)。
マジンドール(1mg/kg):
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差のヘロインに誘発された増加を有意に減少させなかった:Hero−Mz1群では、移動した距離は、薬物関連付け区画においてビヒクル関連付け区画よりも高い傾向にあり(p=0.06)(図1、上側のパネル)、薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差は、Hero群と有意差はなく、コントロール群より高かった(図1、下部パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間のヘロインに誘発された増加を有意に変化させなかった(図2)。
マジンドール(2mg)は、薬物関連付け区画内を移動した距離(図1)及びその区間内に滞在した時間(図2)のヘロインに誘発された増加に対して有意な効果を有しなかった。
嗜好性セッションの結果は、以下の表6に示されている。
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差の増加
MAZ2群だけでなくHero群においても、移動した距離は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかったが、コントロール群ではそうではなかった(図7、左上パネル)。
薬物関連付け区画内を移動した距離対ビヒクル関連付け区画内を移動した距離の差は、コントロール群よりもMAZ2群の方が大きく、MAZ2群とHero群との間に有意差はなかった(図7、右上パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の増加
MAZ2群だけでなくHero群においても、滞在した時間は、ビヒクル関連付け区画内よりも薬物関連付け区画内の方が大きかったが、コントロール群ではそうではなかった(図7、左下パネル)。
薬物関連付け区画内に滞在した時間対ビヒクル関連付け区画内に滞在した時間の差は、コントロール群よりもMAZ2群の方が大きく、MAZ2群とHero群との間に有意差はなかった(図7、右下パネル)。
結果は、表7に示されている。
総合スコアを減少させた:この効果は、0.125mg/kgを除き全ての用量で有意であった(図4)。
身震い(1mg/kg及び2mg/kgで有意な効果)(図5)、顔面線維束性収縮又は歯闘(2mg/kgで有意)及び大量の唾液分泌(2mg/kgを除き全ての用量で有意)(図6)についてのスコアを減少させた。
体重減少及び逃避の試みについてのスコアを有意に減少させず、反対にマジンドール(2mg/kg)によって増加させ(図5)、下痢についてのスコア(図6)を有意に減少させなかった。
(1) http://www.pewtrusts.org/~/media/assets/2015/03/substanceusedisordersandtheroleofthestates.pdf Last accessed 1 September 2017.
(2) https://www.businessgrouphealth.org/pub/f3151957-2354-d714-5191-c11a80a07294 Last accessed 1 September 2017.
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Claims (11)
- 物質がオピオイドである物質使用障害の治療に使用されるマジンドール。
- 物質がオピオイドである物質乱用障害の治療に使用される、マジンドールと、任意に薬学的に許容可能な担体又は賦形剤及び/又は希釈剤とを含む組成物。
- 物質がオピオイドである物質乱用障害を治療する方法であって、マジンドール又はマジンドールを含む組成物を被験体に投与することを含む、方法。
- 前記物質がヘロインである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用又は方法。
- マジンドール又はマジンドールを含む組成物は、経口投与を介して、好ましくは錠剤の形で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用又は方法。
- 投与が毎日である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の使用又は方法。
- 前記錠剤は、1mg〜6mgのマジンドールを含む、請求項5又は6に記載の使用又は方法。
- マジンドールは、
マジンドール及び少なくとも1種の希釈剤を含む少なくとも1つの即時放出性(IR)層と、
マジンドール及び少なくとも1種の持続放出性でpH非依存性かつ水不溶性のポリマーを含む少なくとも1つの持続放出性(SR)層と、
を含む多層マトリックス型錠剤の形である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用又は方法。 - 前記1つ以上のIR層と前記1つ以上のSR層との重量比は、40:60から80:20の間、好ましくは50:50から70:30の間、最も好ましくは50:50である、請求項8に記載の使用又は方法。
- 前記錠剤は、1時間で60%から80%の間の溶解性及び2時間で70%から90%の間の溶解性を有する、請求項8又は9に記載の使用又は方法。
- 疼痛の治療のための、請求項5〜10のいずれか一項に記載の使用又は方法。
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