RU2266745C2 - Противогрибковая фармацевтическая композиция - Google Patents
Противогрибковая фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2266745C2 RU2266745C2 RU2004104603/15A RU2004104603A RU2266745C2 RU 2266745 C2 RU2266745 C2 RU 2266745C2 RU 2004104603/15 A RU2004104603/15 A RU 2004104603/15A RU 2004104603 A RU2004104603 A RU 2004104603A RU 2266745 C2 RU2266745 C2 RU 2266745C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketoconazole
- composition
- starch
- pharmaceutical composition
- antifungal
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противогрибковой фармацевтической композиции на основе кетоконазола. Композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы. Композиция включает, мас.%: кетоконазол - 50,5 - 75,0, молочный сахар - 1,0 - 12,0, крахмал - 5,0 - 25,0, поливинилпирролидон - 2,0 - 12,0, стеариновую кислоту или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений - 0,2 - 1,2, аэросил и/или тальк - 0,5 - 10,0. Новая противогрибковая композиция содержит не менее 50 мас.% кетоконазола, удовлетворяет фармакопейным требованиям, стабильна при хранении не менее 2-х лет и имеет высокую терапевтическую активность. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции на основе кетоконазола, которая может применяться для лечения инфекций гладкой кожи, волосистой части головы, ногтей, вызванных дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами; инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных дрожжеподобными грибами; хронического вагинального кандидоза; системных грибковых инфекций, например системного кандидоза, паракокцидиомикоза, гистоплазмоза, кокцидиомикоза, бластомикоза; а также профилактики грибковых инфекций у больных со снижением защитных сил организма.
Грибковые инфекции представляют собой одну из ведущих причин заболеваний в мире, причем их число продолжает нарастать. Частота этих инфекций возрастает вследствие ряда причин, включая большее применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия и других химиотерапевтических препаратов, увеличение частоты инвазивных процедур плюс всевозрастающее количество больных с нарушенной иммунной системой.
Кетоконазол представляет собой соединение из класса имидазолдиоксолана, обладающее прямым фунгицидным (противогрибковым) действием. Прямое фунгицидное действие кетоконазола связано с его высоко специфическим подавляющим эффектом на фермент, который катализирует один из ранних этапов синтеза эргостерола клетками грибка.
Кетоконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых, дрожжевых и определенных диморфных грибов и до настоящего времени остается одним из наиболее эффективных веществ для лечения грибковых инфекций.
Для применения в медицинской практике были разработаны различные лекарственные формы кетоконазола (патенты РФ №2120305, №2154464, патенты США №4661493, 5456851). Однако когда препарат предназначен для перорального введения в организм, одной из наиболее удобных для производства, хранения и употребления является твердая дозированная форма, в частности таблетка.
Известны фармацевтические композиции на основе кетоконазола, выполненные в форме таблетки (РЛС-Энциклопедия лекарств, М.: «РЛС-2000», 2000 г.). Однако конкретный качественный и количественный состав вспомогательных ингредиентов не приведен.
В патенте США №6040307, 2000 г., описана наиболее близкая к заявляемому составу противогрибковая фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки. Она содержит в качестве действующего вещества один из оптических изомеров кетоконазола - (-) кетоконазол (20-40 мас.%), и в качестве вспомогательных ингредиентов: молочный сахар - 41,8-61,8 мас.%, кукурузный крахмал - 18,0-36,0 мас.% и стеарат магния - 2,0-4,0 мас.%.
Известный фармацевтический состав нестабилен во времени, вследствие чего не подлежит длительному хранению и имеет срок годности менее 1 года. К недостаткам известной композиции следует отнести также низкое содержание действующего вещества в лекарственной форме (ниже 50 мас.%).
Известно, что кетоконазол - достаточно нестабильное соединение и легко подвергается деструкции как в процессе изготовления лекарственного препарата, так и в ходе хранения последнего, что накладывает дополнительные трудности при разработке новых композиций кетоконазола и подборе оптимального качественного и количественного соотношения вспомогательных веществ.
Задача предлагаемого изобретения заключается в создании стабильной противогрибковой композиции, которая содержит не менее 50 мас.% кетоконазола и удовлетворяет требованиям Госфармакопеи XI издания (ГФ XI), и при реализации заявленного изобретения достигается следующий технический результат - новая композиция устойчива при хранении и имеет срок годности не менее 2-х лет.
Согласно изобретению предлагается противогрибковая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Кетоконазол | 50,5-75,0, |
Молочный сахар | 1,0-12,0, |
Крахмал | 5,0-25,0, |
Поливинилпирролидон | 2,0-12,0, |
Стеариновая кислота или | |
стеарат кальция, магния или | |
цинка или смесь указанных соединений | 0,2-1,2, |
Аэросил и/или тальк | 0,5-10,0. |
Из стеаратов кальция, магния или цинка предпочтительно применять стеарат магния или кальция.
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. Благодаря подбору заявленного качественного и количественного соотношения ингредиентов была получена противогрибковая композиция на основе кетоконазола, устойчивая при хранении и имеющая срок годности не менее 2-х лет. В результате изобретения удалось повысить содержание действующего вещества по сравнению с прототипом, которое составляет в новой композиции более 50,5 мас.%. Предлагаемая композиция удовлетворяет требованиям ГФ XI (по внешнему виду, растворению, микробиологической чистоте и другим показателям). Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее высокой противогрибковой активности.
Таким образом, в соответствии с изобретением заявляемая противогрибковая композиция содержит не менее 50 мас.% кетоконазола, удовлетворяет требованиям ГФ XI, имеет срок годности не менее 2-х лет и высокую терапевтическую активность.
Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").
Предлагаемая противогрибковая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток.
Получение заявляемой композиции может быть осуществлено в основном в соответствии с известными приемами. Например, смешением кетоконазола со вспомогательными веществами, грануляцей, сушкой и прессованием гранул. Стеариновая кислота или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк могут быть введены частично или полностью непосредственно перед прессованием гранул. Указанные способы получения не являются исчерпывающими, и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции или комбинирование перечисленных методов.
Фармакокинетические исследования заявляемого средства проводили в сравнении с известным препаратом - таблетками «Низорал» (действующее вещество кетоконазол) на кроликах-самцах породы шиншилла с массой тела 3,0±0,2 кг после однократного введения препаратов per os в дозе 66 мг/кг по кетоконазолу. Найдено, что значения основных фармакокинетических параметров (максимальная концентрация действующего вещества в сыворотке крови, время достижения этой концентрации, среднее время пребывания препарата в организме, время полувыведения, показатель скорости всасывания) статистически значимо не различались между собой, при этом степень биодоступности для новой композиции составила 105,2% по сравнению с референс-препаратом. Дальнейшие исследования были проведены на добровольцах. Анализ полученных после приема эквивалентных доз (per os 200 мг по кетоконазолу) нового состава и референс-препарата (таблетки «Низорал» фирмы Janssen pharmaceutica) данных также не выявил расхождения в фармакокинетических параметрах двух препаратов и показал, что процессы всасывания, распределения и выведения кетоконазола происходят одинаково. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что заявляемая композиция и препарат сравнения являются терапевтически равноценными.
Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами (см. Таблицы 1, 2).
Пример 1. Смесь просеянных порошков кетоконазола (200,0 г; 62,5 мас.%), молочного сахара (30,4 г; 9,5 мас.%) и сухого картофельного крахмала (48,0 г; 15,0 мас.%) увлажняют 15%-ным водным раствором поливинилпирролидона (поливинилпирролидон - 5,0 мас.%), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. После сухого гранулирования полученную массу опудривают смесью 4,1 г аэросила (2,0 мас.%), 7,6 г талька (2.5 мас.%), 2,05 г стеарата магния (1,0 мас.%). Готовую смесь прессуют на таблеточной машине. Получают таблетки белого цвета со средней массой 0,32 г, содержание кетоконазола (метод ВЭЖХ) - 0,20 г, высвобождение действующего вещества (тест "растворение", 0,1М HCl) - 100% через 45 мин (по ГФ XI - не менее 75%), посторонние примеси (метод ТСХ) - 0,3 мас.% от массы действующего вещества. Полученные таблетки соответствуют требованиями ГФ XI и имеют срок годности более 27 месяцев.
Пример 2 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве крахмала применяют кукурузный крахмал, аэросил вводят до влажной грануляции, часть крахмала (4,5 мас.%) вводят непосредственно перед таблетированием совместно со стеариновой кислотой и стеаратом кальция.
Пример 3 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что аэросил вводят до влажной грануляции и в качестве соли стеариновой кислоты применяют стеарат кальция.
Пример 4 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве крахмала применяют смесь кукурузного крахмала и модифицированного крахмала марки Приможел (4:1) и последний вводят непосредственно перед таблетированием.
Примеры 5, 6 выполняют аналогично примеру 1. Полученные в примерах 2-6 таблетки кетоконазола соответствуют фармакопейным требованиям и имеют срок годности более 2 лет (Таблица 2).
Таблица 1 | ||||||
Ингредиенты | Содержание, мас.% | |||||
Примеры | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
Кетоконазол | 62,5 | 50,5 | 75,0 | 62,5 | 62,5 | 62,5 |
Молочный сахар | 9,5 | 12,0 | 1,0 | 7,3 | 5,0 | 10,0 |
Крахмал | 15,0 | 23,8 | 5,0 | 25,0 | 14,0 | 19,0 |
Поливинил-пирролидон | 5,0 | 12,0 | 8,0 | 2,0 | 7,5 | 7,0 |
Аэросил | 4,5 | 0,5 | 8,0 | - | 10,0 | - |
Тальк | 2,5 | - | 2,0 | 3,0 | - | 0,5 |
Стеариновая кислота или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений | 1,0 | 1,2 | 1,0 | 0,2 | 1,0 | 1,0 |
Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 2 | |||||||
Показатели качества | Нормы требований качества | Фактические показатели | |||||
Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | ||
Отклонение в массе отдельных таблеток от средней массы, % | ±5,0 | +1,2; -2,5 | +3,8; -3,2 | +1,5; -1,4 | +1.2; -1,2 | +1,5; -2,6 | +2,6; -3,8 |
Распадаемость, мин | Не более 15 | 6 | 10 | 7 | 8 | 8 | 7 |
Растворение, % |
Не менее 75 за 45 мин | 100 | 98,2 | 100 | 99,6 | 100 | 100 |
Посторонние примеси | Одна примесь не более 0,5% | 0,3 | 0,45 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 0,45 |
Сумма примесей не более 1,0% | 0,3 | 0,65 | 0,4 | 0,6 | 0,7 | 0,45 | |
Микробиологическая чистота | По ГФ XI и изм.2 | соответ ствует | соответ ствует | соответ ствует | соответ ствует | соответ ствует | соответ ствует |
Claims (3)
1. Противогрибковая фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или стеарат кальция, магния или цинка или смесь указанных соединений, аэросил и/или тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит в качестве крахмала картофельный крахмал.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004104603/15A RU2266745C2 (ru) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | Противогрибковая фармацевтическая композиция |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004104603/15A RU2266745C2 (ru) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | Противогрибковая фармацевтическая композиция |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004104603A RU2004104603A (ru) | 2005-08-27 |
RU2266745C2 true RU2266745C2 (ru) | 2005-12-27 |
Family
ID=35846506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004104603/15A RU2266745C2 (ru) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | Противогрибковая фармацевтическая композиция |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2266745C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
-
2004
- 2004-02-18 RU RU2004104603/15A patent/RU2266745C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, Москва, ООО «Новая Волна», 2001, с.359-360. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, Под ред. Л.А.Ивановой, Москва, «Медицина», 1991, т.2, с.163, 141. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2004104603A (ru) | 2005-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8771735B2 (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
EP3804713A1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and compound preparation containing glucokinase activator and k-atp channel blocker, preparation method therefor and use thereof | |
WO2011069326A1 (zh) | 包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂 | |
KR102246657B1 (ko) | 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 | |
KR20180049510A (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 | |
JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
US7993673B2 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
US20150110869A1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
RU2471482C1 (ru) | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) | |
RU2384330C2 (ru) | Композиция 3-окси-6-метил-2-этилпиридина или его фармацевтически приемлемой соли, выполненная в форме таблетки, способ ее получения и способ лечения | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
US20170368087A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising topiramate | |
KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
EP3886817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
RU2266745C2 (ru) | Противогрибковая фармацевтическая композиция | |
US20140235656A1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
WO2017029226A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
HUE035163T2 (en) | A pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor and a calcium channel blocker | |
RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
KR102409102B1 (ko) | 제약 조성물 | |
WO2018028841A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
US20070087051A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CN105030707A (zh) | 一种基于改性葡萄糖全粉末直压法制备克霉唑含片的方法 | |
RU2453315C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180219 |