RU2210366C2 - Микротаблетки на основе фумаровой кислоты - Google Patents

Микротаблетки на основе фумаровой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2210366C2
RU2210366C2 RU2001113514/14A RU2001113514A RU2210366C2 RU 2210366 C2 RU2210366 C2 RU 2210366C2 RU 2001113514/14 A RU2001113514/14 A RU 2001113514/14A RU 2001113514 A RU2001113514 A RU 2001113514A RU 2210366 C2 RU2210366 C2 RU 2210366C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fumaric acid
microtablets
composition according
monoalkyl ester
dimethyl fumarate
Prior art date
Application number
RU2001113514/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001113514A (ru
Inventor
Раджендра Кумар ДЖОШИ
Ханс-Петер ШТРЕБЕЛЬ
Original Assignee
Фумафарм Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фумафарм Аг filed Critical Фумафарм Аг
Publication of RU2001113514A publication Critical patent/RU2001113514A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2210366C2 publication Critical patent/RU2210366C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Предложено: микротаблетки на основе алкиловых эфиров фумаровой кислоты общей формулы (1) или (2) для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона. Изобретение позволяет резко снизить побочные действия традиционных таблеток с заявленным активным ингредиентом в отношении желудочно-кишечного тракта и расширяет арсенал средств указанного назначения. 9 з.п.ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

причем А означает двухвалентный катион, n=1 или 2.

Description

Изобретение относится к применению определенных солей моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты индивидуально или в сочетании с диалкилфумаратом для получения микротаблеток в целях лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита (болезни Крона).
В европейской заявке ЕР-А-0188749 уже описаны производные фумаровой кислоты и содержащие их фармацевтические композиции для лечения псориаза. Из заявки DE-A-2530372 также известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, которые содержат смесь фумаровой кислоты и других производных фумаровой кислоты. Доля свободной фумаровой кислоты в этих фармацевтических композициях является обязательной.
Далее, в заявке DE-A-2621214 описываются лекарственные средства для лечения псориаза, которые в качестве биологически активного вещества содержат моноэтиловый эфир фумаровой кислоты и его неорганические соли. Из публикации в Hautarzt, с.279-285 (1987) также известно применение солей кальция, цинка и магния моноэтилового эфира фумаровой кислоты, а также диметилового эфира фумаровой кислоты для лечения псориаза.
Наконец, в Европейском патенте ЕР 0312697 описываются фармацевтические композиции, которые содержат одно или несколько соединений, выбранных из солей кальция, магния, цинка и железа монометилового эфира фумаровой кислоты индивидуально или предпочтительно в смеси с (C1-C5)-алкилфумаратами. Препарат, описанный в примере 4 этого патента, содержит 87,5 мг моноэтилфумарата кальция, 120,0 мг диметилфумарата, 5,0 мг моноэтилфумарата магния и 3,0 мг моноэтилфумарата цинка, что соответствует 164 мг фумаровой кислоты. Препарат находится в форме устойчивых к действию желудочного сока таблеток и разрешен и выпускается в продажу в Германии под торговым названием фумадерм (Fumaderm®).
Уже во время фазы 3 клинических исследований и при последующем изучении маркетинга в отношении этого препарата установлено, что примерно 60% пациентов во время начальной фазы лечения с помощью фумадерма жалуются на нарушения в области желудочно-кишечного тракта в форме диареи, болей в желудке и присутствие чувства переполнения. В качестве другого побочного действия, кроме того, часто возникает так называемый прилив крови, а также расстройства зрения и чувство жара.
Хотя таблетки, как правило, относительно хорошо переносимы, однако, прежде всего в начале лечения всегда снова сталкиваются с указанными нарушениями. В процессе лечения часто снова появляются нежелательные побочные действия. Однако встречаются пациенты, у которых прием фумадерма вызывает тяжелые нарушения в области желудочно-кишечного тракта. Появляющиеся нарушения в области желудка и кишечника ухудшают соблюдение больным режима и схемы лечения и могут оказывать на пациентов отрицательное влияние до такой степени, что они являются отчасти причиной прекращения лечения.
Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, с помощью которой можно избежать указанных побочных действий, в особенности нарушений в области желудочно-кишечного тракта, при одновременном введении тех же самых, входящих в состав композиции фармацевтических веществ.
Исследования заявителя показали, что метилгидрофумарат, представляющий собой метаболит диметилфумарата, основной компонент препарата фумадерм, первоначально повышает стимулируемое эндотоксином выделение альфа-фактора некроза опухоли в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови (periphere blood mononuclear cells=РВМС-клетки) и в изолированных моноцитах. При множественном повторном воздействии приходят к уменьшению повышения выделения альфа-фактора некроза опухоли, индуцируемого эндотоксином, следовательно, к эффекту привыкания.
Эта первоначальная индукция альфа-фактора некроза опухоли возможно ответственна за известное побочное действие препарата фумадерм, как нарушения в области желудочно-кишечного тракта или симптоматика прилива крови. Тенденция к уменьшению стимулируемого эндотоксином выделения альфа-фактора некроза опухоли после неоднократного воздействия метилгидрофумарата может быть объяснена эффектом привыкания, то есть уменьшением побочных действий при длительном лечении с помощью фумадерма. Соответственно этому целью дальнейших исследований являлось, прежде всего, ингибирование выделения альфа-фактора некроза опухоли с помощью других лекарственных средств и контролирование благодаря этому побочных действий при введении фумадерма.
Исследованиями неожиданно показано, что лекарственная форма биологически активных веществ в виде микротаблеток может значительно уменьшать нарушения в области желудочно-кишечного тракта. Поставленная задача решается согласно изобретению применением одной или нескольких солей моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты общей формулы
Figure 00000005
,
в случае необходимости в смеси с диалкилфумаратом формулы
Figure 00000006
,
причем А означает двухвалентный катион из ряда Са, Мg, Zn или Fe или одновалентный катион из ряда Li, Na или К и n означает число 1 или 2 в зависимости от рода катиона и в случае необходимости обычных фармацевтических вспомогательных средств и носителей для получения фармацевтической композиции в форме микротаблеток или микропилюль для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона.
Величина или средний диаметр микропилюль или микротаблеток предпочтительно находится в пределах от 300 до 2000 мкм, в особенности в области от 500 до 1500 мкм и в наибольшей степени предпочтительно составляет 1000 мкм.
Микротаблетками или микропилюлями можно заполнять капсулы или пакетики и принимать в этой форме. Далее, сами микротаблетки или капсулы могут быть снабжены покрытием, устойчивым к действию желудочного сока. Это покрытие наносят обычными способами. В случае капсул речь может идти о твердых или мягких желатиновых капсулах.
Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат кальциевую соль монометилового эфира фумаровой кислоты и/или кальциевую соль моноэтилового эфира фумаровой кислоты, в случае необходимости в смеси с диметилфумаратом. Общая масса биологически активных веществ при этом составляет 10-300 мг. Композиция в форме микротаблеток предпочтительно содержит 10-290 мас. частей моноалкилового эфира фумаровой кислоты (кальциевой соли) и 290-10 мас. частей диметилфумарата. Согласно другому варианту осуществления изобретения эта композиция, кроме того, может содержать 1-50 мас. частей цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты.
Другая предпочтительная композиция в форме микротаблеток содержит 1-250 мас. частей моноалкилового эфира фумаровой кислоты (кальциевой соли), 250-10 мас. частей диметилфумарата, 1-50 мас. частей моноалкилового эфира фумаровой кислоты (магниевой соли) и 1-50 мас. частей моноалкилового эфира фумаровой кислоты (цинковой соли), причем общая масса биологически активных веществ составляет 30-300 мг.
Для системного начала лечения, а также, наоборот, для окончания лечения (постепенно снижающаяся дозировка) предпочтительна низкая дозировка. Она может состоять из 30 мг диметилфумарата, 20 мг моноэтилфумарата кальция и 3 мг моноэтилфумарата или монометилфумарата цинка. Для терапевтической дозировки после начальной фазы можно использовать, например, дозировку из 20 мг диметилфумарата, 87 мг моноэтилфумарата кальция и 3,0 мг моноэтилфумарата или монометилфумарата цинка.
Используемые согласно изобретению производные фумаровой кислоты получают, например, согласно способам, описанным в Европейском патенте ЕР 0312697.
Не вдаваясь в теоретические рассуждения, предполагают, что нарушения в области желудочно-кишечного тракта могут быть вызваны локальными раздражениями в эпителиальных клетках кишечника, которые индуцируют выделение альфа-фактора некроза опухоли. Вероятно, при приеме обычных таблеток входящие в состав таблетки вещества локально высвобождаются в кишечнике в слишком высокой концентрации, вследствие чего возникает местное раздражение слизистой оболочки кишечника. Из-за этого локального раздражения за короткий срок высвобождаются очень высокие концентрации альфа-фактора некроза опухоли, которые могут быть ответственны за желудочно-кишечные побочные действия. При введении устойчивых к действию желудочного сока микротаблеток в капсулах, по сравнению с этим, достигаются локально низкие концентрации биологически активных веществ в эпителиальных клетках кишечника. Микротаблетки из желудка постепенно, за счет перистальтики желудка, попадают в тонкий кишечник и тем самым происходит лучшее распределение биологически активных веществ.
Устойчивые к действию желудочного сока микротаблетки одинаковой дозировки, следовательно, распределяются уже в желудке и поэтому уже порциями попадают в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в меньших дозах. Таким образом избегают локального раздражения эпителиальных клеток кишечника, так же как высвобождения альфа-фактора некроза опухоли. Отсюда, вероятно, следует лучшая переносимость микротаблеток желудком и кишечником по сравнению с обычными таблетками. Однако нельзя было ожидать, что лишь изменение галеновой формы препарата приведет к такого рода резкому уменьшению побочных действий.
Получение и принцип действия предлагаемых согласно изобретению микротаблеток поясняются с помощью следующих примеров.
Примеры получения
ПРИМЕР 1. Получение устойчивых к действию желудочного сока микротаблеток в капсулах, содержащих 87,0 мг моноэтилфумарата кальция, 120,0 мг диметилфумарата, 5,0 мг моноэтилфумарата магния и 3,0 мг моноэтилфумарата цинка, что соответствует, в целом, 164 мг фумаровой кислоты.
8,700 кг моноэтилфумарата кальция, 12,000 кг диметилфумарата, 0,500 кг моноэтилфумарата магния и 0,30 кг моноэтилфумарата цинка размельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 18,00 кг производного крахмала (STA-RX® 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon® 120), 4,00 кг Primogel®, 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil®). Порошкообразную смесь смешивают со смесью биологически активных веществ, гомогенизируют с помощью сита 200, при использовании 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon® K25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой, которая состоит из 0,50 кг стеарата магния и 1,50 кг талька. Порошкообразную смесь затем обычным образом прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Вместо этих классических способов таблети-рования также можно использовать другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получение твердых дисперсий способом плавления и способом распылительной сушки.
Устойчивое к действию желудочного сока покрытие можно наносить в классическом дражировочном котле путем напыления или при использовании вакуума, а также в аппаратуре с псевдоожиженным слоем. Для достижения устойчивости к действию желудочного сока в этом случае готовят, например, порционно раствор 2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat® HP 50) в смеси следующих растворителей: 13,00 л ацетона, 13,50 л этанола (96%-ного денатурированного с помощью 2% кетона) и 1,50 л деминерализованной воды. К готовому раствору в качестве пластификатора добавляют 0,240 кг касторового масла и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток.
По окончании высушивания затем в той же самой аппаратуре в качестве пленочного покрытия наносят суспензию следующего состава: 0,340 кг талька, 0,400 кг оксида титана(VI) Cronus RN 56, 0,324 кг красного лака Farblack L 86837, 4,800 кг 12,5%-ного эудражит Е (Eudragit E) и 0,120 кг полиэтиленгликоля 6000 (рН. 11 XI) в смеси растворителей следующего состава: 8,170 кг пропан-2-ола, 0,200 кг деминерализованной воды и 0,600 кг глицеринтриацетата (триацетин).
Устойчивые к действию желудочного сока микротаблетки затем вносят в разъемные твердые желатиновые капсулы в количестве до 500,0 мг массы нетто и закрывают.
ПРИМЕР 2. Получение устойчивых к действию желудочного сока микротаблеток в капсулах, содержащих 87,0 мг моноэтилфумарата кальция, 120 мг диметилфумарата, 5,0 мг моноэтилфумарата магния и 3,0 мг моноэтилфумарата цинка, что соответствует в целом 164 мг фумаровой кислоты.
8,700 кг моноэтилфумарата кальция, 12,000 кг диметилфумарата, 0,500 кг моноэтилфумарата магния и 0,30 кг моноэтилфумарата цинка размельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 24,70 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® PH 200), 3,00 кг натрийкроскармелозы (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 кг талька, 0,10 кг безводного диоксида кремния (Aerosil® 200) и 1,00 кг стеарата магния. Всю смесь вспомогательных веществ смешивают со смесью биологически активных веществ и перемешивают до получения гомогенной смеси. Порошкообразную смесь затем путем прямого таблетирования прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Вместо этих классических способов таблетирования также можно использовать другие способы получения таблеток, как получение твердых дисперсий способом плавления и способом распылительной сушки или таблетирование гранулятов связующих.
Устойчивое к действию желудочного сока покрытие можно наносить в классическом дражировочном котле путем напыления или при использовании вакуума, а также в аппаратуре с псевдоожиженным слоем. В этом случае, например, готовят раствор 0,94 г эудражит L (Eudragit® L) в изопропаноле, который дополнительно содержит 0,07 кг дибутилфталата. Этот раствор наносят путем опрыскивания ядер таблеток.
Затем готовят дисперсию из 17,32 кг эудражита (Eudragit® L D-55) и смеси 2,80 кг микроталька, 2,00 кг макрогеля 6000 и 0,07 кг диметикана в воде и наносят путем напыления на ядра.
Устойчивые к действию желудочного сока микротаблетки затем вносят в разъемные твердые желатиновые капсулы в количестве до 760,0 мг массы нетто и закрывают.
Примеры лечения
Согласно вышеприведенным примерам приготовили микротаблетки, содержащие те же самые 4 биологически активных вещества в таком же количественном составе, которые содержатся в торговом продукте фумадерм (Fumaderm®). Устойчивая к действию желудочного сока таблетка фумадерма соответствует примерно 102 устойчивым к действию желудочного сока микротаблеткам такого же состава. Для практического использования этими микротаблетками заполняют капсулы, как описано в вышеприведенных примерах. Две капсулы соответствуют одной таблетке фумадерма.
Для лучшего сравнения двух пациентов, которые страдали тяжелыми нарушениями в области желудочно-кишечного тракта при лечении таблетками фумадерма, лечили с помощью устойчивых к действию желудочного сока микротаблеток согласно настоящему изобретению. Эти пациенты после приема микротаблеток неожиданно больше не страдали нарушениями в области желудочно-кишечного тракта, наблюдаемыми при приеме обычной таблетки. Улучшения состояния в отношении псориаза достигали, как при лечении с помощью таблеток фумадерма, известных из уровня техники, при этом, смотря по обстоятельствам, для достижения клинического успеха достаточна меньшая доза при приеме в виде микротаблеток.
Результаты лечения представлены в таблице.
Из таблицы видно, что прием микротаблеток даже в повышенной дозе (9 капсул ежедневно) не вызывает никаких побочных действий или имеет следствием только незначительные побочные действия, в то время как уже более низкая дозировка торгового препарата фумадерм приводит к тяжелым нарушениям в области желудочно-кишечного тракта.
Из результатов лечения также видно, что микротаблетки в отношении своей эффективности для лечения псориаза по крайней мере идентичны торговому препарату, если не обладают улучшенным действием. Поэтому в целом предлагаемая согласно изобретению лекарственная форма производных фумаровой кислоты в виде микротаблеток показывает отчетливое улучшение по сравнению с лечением с помощью обычных таблеток.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона, выполненная в форме микротаблеток или микропилюль, содержащая одну или несколько солей моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты общей формулы
Figure 00000007

в случае необходимости, в смеси с диалкилфумкратом формулы
Figure 00000008

где А означает двухвалентный катион из ряда Са, Mg, Zn или Fe или одновалентный катион из ряда Li, Na или К;
n означает число 1 или 2 в зависимости от рода катиона,
в качестве биологически активных веществ в количестве 10-300 мг и фармацевтические вспомогательные вещества.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит кальциевую соль моноэтилового или монометилового эфира фумаровой кислоты.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит кальциевую соль моноалкилового эфира фумаровой кислоты в смеси с диметилфумаратом.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит кальциевую и цинковую соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты в смеси с диметилфумаратом.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит кальциевую, магниевую и цинковую соли моноэтилового эфира фумаровой кислоты в смеси с диметилфумаратом.
6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит 10-290 мас. ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и 290-10 мас. ч. диметилфумарата, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг.
7. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она содержит 10-250 мас. ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, 1-50 мас. ч. диметилфумарата и 1-50 мас. ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг.
8. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она содержит 10-250 мас. ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, 250-10 мас. ч. диметилфумарата, 1-50 мас. ч. магниевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и 1-50 мас. ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 30 до 300 мг.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что выполнена в виде микротаблеток или микропилюль, снабженных покрытием, устойчивым к действию желудочного сока.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что выполнена в виде микротаблеток или микропилюль, помещенных в капсулы или саше.
RU2001113514/14A 1998-10-20 1999-10-08 Микротаблетки на основе фумаровой кислоты RU2210366C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19848260.4 1998-10-20
DE19848260A DE19848260C2 (de) 1998-10-20 1998-10-20 Fumarsäure-Mikrotabletten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001113514A RU2001113514A (ru) 2003-02-20
RU2210366C2 true RU2210366C2 (ru) 2003-08-20

Family

ID=7885018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001113514/14A RU2210366C2 (ru) 1998-10-20 1999-10-08 Микротаблетки на основе фумаровой кислоты

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6355676B1 (ru)
EP (1) EP1123092B1 (ru)
JP (1) JP3550091B2 (ru)
CN (1) CN1235578C (ru)
AT (1) ATE222760T1 (ru)
AU (1) AU745889B2 (ru)
BG (1) BG64836B1 (ru)
BR (1) BR9910267A (ru)
CA (1) CA2329543C (ru)
CZ (1) CZ300005B6 (ru)
DE (2) DE19848260C2 (ru)
DK (1) DK1123092T3 (ru)
EE (1) EE04796B1 (ru)
ES (1) ES2182568T3 (ru)
HK (1) HK1041216B (ru)
HU (1) HU229384B1 (ru)
IL (1) IL140891A (ru)
MX (1) MXPA01003966A (ru)
NO (1) NO328720B1 (ru)
NZ (1) NZ508065A (ru)
PL (1) PL193119B1 (ru)
PT (1) PT1123092E (ru)
RS (1) RS49775B (ru)
RU (1) RU2210366C2 (ru)
SK (1) SK286191B6 (ru)
TR (1) TR200003505T2 (ru)
WO (1) WO2000023068A2 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
PL392750A1 (pl) * 2001-01-12 2011-05-23 Fumapharm Ag Amidy kwasu fumarowego
US6613800B1 (en) * 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
PL1663197T3 (pl) * 2003-09-09 2008-09-30 Biogen Idec Int Gmbh Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy
DE202005022112U1 (de) * 2004-10-08 2014-04-24 Forward Pharma A/S Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend einen Fumarsaureester
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
DE602006011910D1 (de) * 2005-07-07 2010-03-11 Aditech Pharma Ag Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung
WO2007006307A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
PT1762231E (pt) * 2005-08-19 2010-12-13 Verla Pharm Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP4137819A1 (en) 2007-02-08 2023-02-22 Biogen MA Inc. Compositions and uses for treating multiple sclerosis
WO2008096271A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
EP2334378B1 (en) 2008-08-19 2014-04-09 XenoPort, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
RU2743637C2 (ru) 2009-01-09 2021-02-20 Фвп Ип Апс Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице
RS56972B1 (sr) 2011-06-08 2018-05-31 Biogen Ma Inc Postupak za pripremu visoko-čistog i kristalnog dimetil fumarata
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
NZ629728A (en) 2012-02-07 2016-07-29 Xenoport Inc Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
AU2013203445C1 (en) * 2012-02-07 2017-04-20 Biogen Ma Inc. Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
EP2887933A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 XenoPort, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
ES2733961T3 (es) 2012-12-21 2019-12-03 Biogen Ma Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
RS57497B1 (sr) 2013-03-14 2018-10-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prolekovi fumarata i njihova upotreba u lečenju raznih bolesti
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EA201690102A1 (ru) 2013-08-26 2016-06-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
UA120428C2 (uk) 2013-12-12 2019-12-10 Алміралл, С.А. Фармацевтичні композиції, які містять диметилфумарат
AU2015218587B2 (en) 2014-02-24 2017-04-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326965B2 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
JP7224067B2 (ja) 2019-05-31 2023-02-17 キュラクル カンパニー リミテッド フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤
CN110898164A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赣州安宏环保科技有限公司 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途
WO2021142062A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2022203432A1 (ko) 2021-03-25 2022-09-29 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Реферат из Medline: Bayard W et al [Peroral long-term treatment of psoriasis using fumaric acid derivatives] Hautarzt 1987 May; 3895): 279-85. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002527475A (ja) 2002-08-27
NO328720B1 (no) 2010-05-03
EE04796B1 (et) 2007-04-16
HUP0103999A3 (en) 2003-11-28
HK1041216B (zh) 2006-06-30
RS49775B (sr) 2008-06-05
US6355676B1 (en) 2002-03-12
BR9910267A (pt) 2001-01-09
BG104836A (en) 2001-04-30
SK5392001A3 (en) 2001-08-06
DE19848260A1 (de) 2000-05-18
CA2329543C (en) 2007-02-06
ATE222760T1 (de) 2002-09-15
BG64836B1 (bg) 2006-06-30
DE19848260C2 (de) 2002-01-17
MXPA01003966A (es) 2002-08-20
WO2000023068A2 (de) 2000-04-27
DK1123092T3 (da) 2002-10-14
PL193119B1 (pl) 2007-01-31
ES2182568T3 (es) 2003-03-01
AU745889B2 (en) 2002-04-11
CZ300005B6 (cs) 2009-01-14
PL344528A1 (en) 2001-11-05
CN1323206A (zh) 2001-11-21
HK1041216A1 (en) 2002-07-05
CA2329543A1 (en) 2000-04-27
PT1123092E (pt) 2003-01-31
AU6090699A (en) 2000-05-08
SK286191B6 (sk) 2008-05-06
HU229384B1 (en) 2013-11-28
NZ508065A (en) 2003-08-29
WO2000023068A3 (de) 2000-07-27
TR200003505T2 (tr) 2001-07-23
NO20005239D0 (no) 2000-10-18
YU65500A (sh) 2002-09-19
CN1235578C (zh) 2006-01-11
JP3550091B2 (ja) 2004-08-04
IL140891A (en) 2005-09-25
HUP0103999A2 (hu) 2002-02-28
EP1123092B1 (de) 2002-08-28
EP1123092A2 (de) 2001-08-16
IL140891A0 (en) 2002-02-10
CZ2001871A3 (cs) 2001-07-11
EE200100030A (et) 2002-06-17
NO20005239L (no) 2001-05-21
DE59902490D1 (de) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2210366C2 (ru) Микротаблетки на основе фумаровой кислоты
JP2019123738A (ja) ジアルキルフマレート含有薬剤調合物
RU2197963C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты
JP3527890B2 (ja) フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤
AU2009220779A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US20040161460A1 (en) Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof
TW201740932A (zh) 美沙拉 的口服醫藥組成物
WO2015142178A1 (en) Bile acid composition with enhanced solubility
KR20060032628A (ko) 아미술프라이드를 포함하는 신규 고형 제약 조성물
KR20110102339A (ko) 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛
JP2010511023A (ja) メマンチンの製剤組成物
JP2018527371A (ja) 胆汁酸を含む小児用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161009