CZ300005B6

CZ300005B6 - Mikrotablety kyseliny fumarové

Info

Publication number: CZ300005B6
Application number: CZ20010871A
Authority: CZ
Inventors: Rajendra Joshi@Kumar; Strebel@Hans-Peter
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2009-01-14
Also published as: MXPA01003966A; WO2000023068A3; EP1123092B1; RS49775B; IL140891A; CN1235578C; NO20005239L; JP2002527475A; RU2210366C2; HUP0103999A3; BG64836B1; ES2182568T3; HUP0103999A2; CA2329543A1; NO20005239D0; HK1041216A1; ATE222760T1; EP1123092A2; SK5392001A3; WO2000023068A2

Abstract

Použití jedné nebo více solí monoalkylesteru kyseliny fumarové obecného vzorce I, poprípade s prímesí dialkylfumarátu obecného vzorce II, kde A je dvojmocný kationt z rady zahrnující Ca, Mg, Zn nebo Fe nebo jednomocný kationt z rady Li, Na nebo K, an znamená císlo 1 nebo 2 v závislosti na typu kationtu, a poprípade obecne používaných excipientu avehikul pro prípravu farmaceutické kompozice ve forme mikrotablet nebo mikropelet pro lécbu psoriatické artritidy, neurodermatitidy, psoriázy a Crohnovy regionální entritidy.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynálezce vztahuje k použití určitých solí monoalkylesteru kyseliny fumarové buď samotných, nebo v kombinaci s dialkylfumarátem pro přípravu mikrotablet pro léčbu psoriatické artritidy, neurodermatitidy, psoriázy a regionální entritidy Crohn.

Dosavadní stav techniky

EP-A 0 188 749 již popisuje deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické kompozice obsahující totožné sloučeniny pro léčbu psoriázy. Podobně, farmaceutické kompozice pro léčbu psoriázy, které obsahují směs kyseliny fumarové a dalších derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A 25 30 372. Obsah volné kyseliny fumarové je obligatomí.

DE-A 26 21 214 popisuje léky pro léčbu psoriázy, které obsahují monoethylester kyseliny fumarové a jeho minerální soli, jako aktivní složku. Použití vápenatých, zinečnatých a hořečna20 tých solí monoethylesteru kyseliny fumarové a dimethy lesteru kyseliny fumarové pro léčbu psoriázy je také známo z publikace „Hautarzt“ (Dermatologist) 1987, stránky 279 až 285.

Konečně, EP-A 0 312 697 popisuje farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin vybraných z vápenatých, hořečnatých, zinečnatých nebo železnatých solí monomethyl25 esteru kyseliny fumarové, samotného, nebo přednostně v příměsi s Cj_5 akylfumaráty. Přípravek podle příkladu 4 z tohoto dokumentu obsahuje 87,5 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zineěnaté soli monoethylfumarátu, které odpovídají 164 mg kyseliny fumarové. Přípravek je prezentován ve formě entericky potažených tablet aje schválen pro distribuci na německém trhu pod ochranou značkou Fumaderm®.

Již ve 3. fázi klinických testů a v post-marketingovýeh studiích tohoto produktu se zjistilo, že se u asi 60 % pacientů vyvinuly gastrointestinální symptomy ve formě diarhózy, bolestí žaludku a nadýmání během počáteční fáze léčby Fumadermem®. Dalšími vedlejšími účinky jsou tak zvané návaly, tj. rudnutí tváře a návaly tepla.

I přes to jsou tablety obecně relativně dobře snášeny, výše uvedené příznaky se vyskytují, zvláště při začátku léčby. V průběhu léčby, sě tyto nežádoucí vedlejší účinky zmenšují. Avšak užívání Fumadermu® způsobuje u některých pacientů silné gastrointestinální potíže. Tyto příznaky v ža40 ludku a střevech ovlivňují pacientovu komplikaci a mohou být pro pacienta tak nepříjemné, že léčba je někdy přerušena.

Podstata vynálezu

Proto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout farmaceutický přípravek, který vylučuje výše uvedené vedlejší účinky, zvláště gastrointestinální potíže, přičemž jsou podávány stejné farmaceutické ingredienty.

so . Zkoušky prováděné přihlašovatelem ukázaly, že methylhydrogenfumarát, metabolit dimethylfumarátu, který tvoří hlavní složku přípravku Fumaderm® v počátku zvyšuje TNF-α sekreci stimulující vylučování endotoxinu v lidských jednojademých buňkách periferiální krve (jednojaderné buňky periferní krve-JBPK) a v izolovaných monocytech. S násobnou re-expozicí je zvýšení tvorby endotoxinu v TNF-α sekreci sníženo tj. uplatňuje se adaptace.

-1 CZ 300005 B6

Možná je tato počáteční indukce TNF-α zodpovědná za známý vedlejší účinek přípravku

Fumaderm®, jako jsou gastrointestinální potíže nebo návalové příznaky. Tendence k snížení

TNF-α sekrece, vytvářející endotoxin, po opakovaném působení methylhydrogenfumarátu, může být vysvětlením adaptačního efektu, tj. snížení vedlejších účinků po provádění léčby

Fumaderm em®. V souvislosti s tím, bylo prvním předmětem dodatečných pokusů zpomalit

TNF-α sekreci-jinými látkami a tak kontrolovat vedlejší účinky podávání Fumadermu®.-

Překvapivě a neočekávaně se v průběhu těchto pokusů zjistilo, že vytváření aktivní složky ve formě mikrotablet mělo za následek podstatné snížení gastrointestinálních příznaků. Proto předlo mětem vynálezu je použití jedné nebo více solí monoalkylesteru kyseliny fumarové obecného vzorce

CQO

CvCs-Alkyt-OOC

π popřípadě s příměsí dialkylfumarátu obecného vzorce ,

H COO-C1-C5-Alkyl

Ci-Cg-Alky! 00C H kde A je dvojmocný kationt z řady zahrnující Ca, Mg, Zn nebo Fe nebo jednomocný kationt z řady Li, Na nebo K, a n označuje číslo 1 nebo 2 podle typu kationtu, a případně, obecně používané excipíens a vehikula pro přípravu farmaceutické kompozice ve formě mikrotablet nebo mikropelet pro léčbu psoriatické arthritidy, neurodermatitidy, psoriázy a regionální

Crohnovy entritidy.

Výhodně je velikost neboli střední průměr mikrotablet nebo mikropelet v rozsahu od 300 do 2000 pm, obzvláště v rozsahu od 500 do 1500 pm a nejvýhodnějí 1000 pm.

Mikrotablety nebo mikropelety mohou být naplněny do kapslí nebo sáčků a podávány v této formě. Navíc, mikrotablety samotné nebo kapsle mohou být opatřeny enterickým potahem, který je aplikován běžnými postupy. Kapsle mohou mít formu tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

Upřednostňovaná kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje vápenatou sůl mono30 methylesteru kyseliny fumarové a/nebo vápenatou sůl monoethýlesteru kyseliny fumarové, popřípadě s příměsí dimethylfumarátu. Celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg. Výhodně, kompozice ve formě mikrotablet obsahuje 10 až 290 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (vápenaté soli) a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu. Podle dalšího ztělesnění, tato kompozice může také obsahovat 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové.

Další výhodné ztělesnění ve formě mikrotablet obsahuje 1 až 250 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (vápenaté soli), 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (hořečnaté soli) a 1 až 50 dílů hmot-2CZ 300005 B6 nostních monoalkylesterů kyseliny fumarové (zinečnaté soli), celková hmotnost aktivních složek se pohybuje mezi 30 až 300 mg.

Pro systémové zahájení, stejně jako pro ukončení léčby po etapách (snížením dávek), jsou výhodné nízké dávky. Taková dávka může například obsahovat 30 mg dirnethyIfumarátu, 20 mg _monoethylfumarátu.(vápenaté soli) a 3 mg monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu (zinečnaté soli). Léčebné dávky po počáteční fázi se mohou například skládat z 20 mg dimethylfumarátu, 87 mg monoethylfumarátu (vápenaté soli) a 3,0 mg monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu (zinečnaté soli), io

Například deriváty kyseliny fumarové používané v tomto vynálezu se získávají podle způsobů popsaných v EP 0 312 697.

Ačkoliv není přáním vázat se teoretickými kompilacemi, předpokládá se, že gastrointestinální příznaky mohou být způsobeny lokální stimulací epiteliálních buněk střeva, které vyvolávají TNF-α sekreci. Pri podávání běžných tablet, se uvolňují složky těchto tablet ve střevě v koncentracích, které jsou příliš vysoké, což způsobuje místní podráždění střevní sliznice. Předpokládá se, že výsledkem tohoto lokálního podráždění velmi vysokými koncentracemi, jsou na krátkou dobu uvolněny TNF-α, které mohou být zodpovědné za vedlejší gastrointestinální účinky. Na druhé straně, když jsou aplikovány entericky potažené mikrotablety v kapslích, jsou dosaženy místně nízké koncentrace aktivních složek na epiteliálních buňkách. Peristaltickým pohybem žaludku jsou mikrotablety postupně přemístěny do tenkého střeva při zvýšení distribuce aktivních složek.

Jinými slovy uvedeno, entericky potažené mikrotablety v těch samých dávkách, se rozptýlí již v žaludku a jsou dodávány do střeva po částech (jako bolus), kde jsou aktivní složky uvolňovány v menších dávkách. To má za výsledek, že je vyloučeno místní podráždění epiteliálních buněk střeva a vylučování TNF-α. To je možné vysvětlení pro zvýšenou snášenlivost mikrotablet v gaslro-intestínálním traktu ve srovnání s běžnými tabletami. Avšak nebylo možno očekávat, že pouhá změna v galenice povede k tak drastickému snížení vedlejších účinků.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ukazují přípravu a působení mikrotablet podle tohoto vynálezu.

Příklad 1

Příprava entericky potažených mikrotablet v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu a 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové

Při zachování nezbytných bezpečnostních opatření (respirační maska, rukavice, ochranný oděv atd.), se rozdrtí 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu, 0,500 kg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 0,30 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzivně se promíchají a homogenízují použitím síta 800. Pak se připraví excipientní směs následujícího složení: 18,00 kg škrobového derivátu (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogelu®, 0,25 kg koloidní kyseliny orthokřemičité (Aeorosil®). Celá prášková směs se přidá ke směsi aktivních složek, homogenizuje se sítem 200, zpracuje se obvyklým způsobem s 2 % vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® K25), aby se získal pojivový granulát a smísí se v suchém stavu s vnější fází sestávající z 0,50 kg stearátu hořečnatého a 1,50 kg mastku. Potom se prášková směs lisuje běžnou metodou do konvexních mikrotablet sbrutto hmotností 10,0 mg a průměru 2,0 mm. Místo této klasické tabletovací metody se mohou použít jiné metody pro přípravu tablet, jako přímé tabletování nebo se také může použít metoda pro přípravu pevné disperze taviči metodou a metodou sušení rozprašováním.

-3CZ 300005 B6

Povlak odolný proti žaludeční kyselině se může nalít nebo nastříkat v klasické obalovací pánvi nebo se aplikuje v zařízení s fluidním ložem. Aby se dosáhlo odolnosti proti žaludeční kyselině, části roztoku 2,250 kg hydroxyprophylmethylftalátu celulózy (HPMFC, Pharmacoat® HP 50) se rozpustí ve směsi následujících rozpouštědel: aceton 13,00 litrů, ethanol (94% hmotnostních, denaturovaný 2 % ketonu) .1.3,50 litrů, a 1,50 litru demineralizovanévody. Jako změkčovadlo se k hotovému roztoku přidá 0,240 kg ricinového oleje a hotový roztok se aplikuje obvyklým způsobem po částech na jádra tablet,

Po skončení sušení se jako filmový povlak ve stejném zařízení aplikuje suspenze následujícího složení: mastek 0,340 kg, oxid titaničitý (VI) Cronus RN 56 0,400 kg, barevný lak L red lacquer 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg a polyethylenglykol 6000, pH 11, XI, 0,120 kg ve směsi rozpouštědel následujícího složení: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovaná voda 0,200 kg a glycerin triacetát (Triaeetín) 0,600 kg.

Entericky potažené tablety se potom plní do tvrdých želatinových kapslí o čisté hmotnosti 500,0 mg a uzavřou se.

Příklad 2

Příprava entericky potažených mikrotablet v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu a 5,0 mg hořečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové

Při dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (respirační maska, rukavice, ochranný oděv atd.), se rozdrtí 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu, 0,500 kg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 0,30 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzivně se promíchá a homogenizuje se použitím síta 800. Potom se připraví excipientní směs následujícího složení: 24,70 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 200), 3,00 kg natrium kroskarmelázy (Ac-Di-SOL-SD-711). 2,50 kg mastku, 0,10 kg bezvodého oxidu křemičitého (Aerosil® 200) a 1,00 kg stearatu hořečnatého. Celá excipientní směs se přidá k směsi aktivních složek a homogenizuje se. Poté se prášková směs lisuje přímým tabletováním do konvexních mikrotablet s brutto hmotností 10,0 mg a průměru 2,0 mm. Místo této klasické tabletovací metody se také mohou použít jiné metody přípravy tablet jako pevné disperze s využitím metody tavení, metody sušení rozprašováním nebo tabletování pojivových granulí.

Povlak odolný proti žaludeční kyselině se může nalít nebo nastříkat v klasické potahovací pánvi nebo aplikovat v zařízení s fluidním ložem. Například, se připravuje roztok 0,94 kg Eudragitu® L v izopropanolu, který také obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok se nastříká na jádra tablet.

Potom se připraví disperze 17,32 kg Eudragitu® L D-55 a směsi 2,80 kg mikro-mastku, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg Dimeticanu ve vodě a nastříká se na jádra.

Entericky potažené mikrotablety se potom plní do tvrdých želatinových kapslí o netto hmotnosti 760,0 mg a uzavřou se.

Příklady léčby

Mikrotablety obsahující 4 stejné aktivní složky ve stejném množstevním složení jako průmyslový produkt Fumaderm® se připravují podle výše uvedených příkladů výroby. Tablety Fumadermu® senterickým povlakem odpovídají asi 102 entericky povlékaným mikrotabletám o stejném složení. Jak se popisuje v příkladech výroby, tyto mikrotablety se pro pohodlnější podávání plní do kapslí. Dvě kapsle odpovídají jedné tabletě Fumadermu®.

-4CZ 300005 B6

Pro snadnější srovnání, se dva pacienti, u kterých se během léčby tabletami Fumadermu® vyvinuly těžké gastro-intestinální příznaky, léčili entericky povlékanými mikrotabletami podle tohoto vynálezu. Po podávání těchto mikrotablet, si tito pacienti překvapivě dále nestěžovali na gastrointestinální potíže, které se pozorovaly během podávání běžných tablet. Zpozorovalo se stejné zlepšení psoriázy jako při podávání tablet Fumadermu® podle dosavadního stavu techniky.

Za určitých okolností, když.se podávají.mikrotablety,. mohou postačit..menší.dávky k dosažení . klinického úspěchu.

Výsledky léčby jsou uvedeny v následující tabulce:

	Pacient 1	Pacient 2	Produkt*
Iniciály	M.M.	W.F.
Věk	63	54
Pohlaví	Žena,	Muž
Dávky	1.ledna až 1. dubna, 1998 počátek. podávání Fumadermu	1985: 3 tablety Fumadermu za den	Fumaderm” počáteční/ Fumaderm*
Gastro- intěstinální příznaky(GSP)	Křeče, bolest	Bolest v epigastické oblasti	i?
Intenzita GSP	Těžké	Těžké	tt
Klinické hodnocení psoriázy	Uspokojivé	Uspokojivé	tl
Přerušení léčby	záďné	1985 až 12. květná 1998	tt
Dávky	I. , až 6. duben, 1998: .3 kapsle za den 7. dubna až 10. 'května, 1998 9 kapsli za den II. května až. 31. srpna, 1998 3 kapsle za.den	13. až 20. května, 1998 3 kapsle za den 21 května až 1. července,· 1998 4 kapsle za den	Fumaderm p mikro
GIF	Žádné	15. až 18. května, 1998 Větry	tt
Intenzita příznaků	tt	Lehké	/t
Klinické hodnocení. psoriázy	Velmi dobré	'Dobré

* 1 tableta Fumadermu® odpovídá 2 kapslím Fumadermu P mikro Gl - gastrointestinální

Tabulka ukazuje, že dokonce ani zvýšená dávka mikrotablet (9 kapslí za den) neměla žádné nebo mírné vedlejší účinky, zatímco nižší dávka průmyslového výrobku Fumaderm® již způsobovala těžké gastrointestinální příznaky.

-5CZ 300005 B6

Výsledky léčby také ukazují, že účinnost mikrotablet pro léčbu psoriázy je při nejmenším ekvivalentní, pokud není lepší, než účinnost průmyslového výrobku. V souhrnu, tváření derivátů kyseliny fumarové do podoby mikrotablet proto vykazovalo významné zlepšení proti léčbě běžnými tabletami.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Použití jedné nebo více solí monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

H COO * \ / c = c

Ci-Cs-AIkyi-ÓOÓ fl případně s příměsí dialkylfumarátu vzorce

H

GOO-CvCg·-Alkyl c = c

Ci-Cs-Alky! - OOC^ H

I5 kde A je dvojmocný kationt z řady zahrnující Ca, Mg, Zn nebo Fe nebo případně jednomocný kationt z řady Li, Na nebo K. a n znamená číslo 1 nebo 2 v závislosti na typu katíontu, a popřípadě obecně používaných farmaceutických excipientů nebo vehikul, pro přípravu farmaceutické kompozice ve formě mikrotablet nebo mikropelet pro léčbu psoriatické arthritidy, neuro20 dermatitidy, psoriázy a regionální Crohnovy enteritidy.
2, Použití podle nároku l, kde je použita vápenatá sůl monoethylesteru nebo monomethylesteru _? kyseliny fumarové.

25
3. Použití podle nároku l nebo 2, kde vápenatá sůl monoalkylesterů kyseliny fumarové je s příměsí dimethylfumarátu.
4. Použití podle nároku 1, kde vápenatá nebo zinečnatá sůl monoalkylesterů kyseliny fumarové je s příměsí dimethylfumarátu.
5. Použití podle nároku 1, kde vápenatá, horečnatá nebo zinečnatá sůl monoethylesteru kyseliny fumarové je s příměsí dimethylfumarátu.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde vápenatá sůl monoalkylesterů kyseliny 35 fumarové je v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až

300 mg.
7. Použití podle nároku 3, kde je použito 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarovéa 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, přičemž celková

40 hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg.

-6CZ 300005 B6
8. Použití podle nároku 4, kde je použito 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 1 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž je celková hmotnost

5 aktivních složek 20 až 300 mg.
9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde je použito 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 1 až 50 dílů io hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 30 až 300 mg.
10. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde mikrotablety nebo mi kropě lety jsou opatřeny enterickým povlakem - povlakem odolným proti žaludeční kyselině.
11. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou plněny do kapslí nebo sáčků.