WO2022203432A1 - 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

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active ingredient
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monomethylfumarate
enteric
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강지혜
김명화
서희원
표정인
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations containing specific amounts of dimethyl fumarate and providing specific pharmacokinetic parameters upon administration.
  • Dimethyl fumarate the active ingredient of the present invention
  • DMF Dimethyl fumarate
  • Chemical Formula 1 the chemical Formula 1
  • Fumaderm ® Fumapharm AG
  • a mixture of calcium, magnesium and zinc salts of fumarate (DMF) and monoethyl fumarate (MEF) has been approved in Germany for the treatment of psoriasis.
  • US Patent No. 6,509,376 discloses that dialkyl fumarate compounds to which dimethyl fumarate belongs are used for autoimmune diseases, such as multiple arthritis, multiple sclerosis, juvenile onset diabetes, systemic lupus erythematosus (sle), psoriasis. , psoriatic arthritis, neurodermatitis, and the like are known.
  • U.S. Patent No. US7,320,999 discloses that dimethyl fumarate is effective for multiple sclerosis, and was first approved by the FDA as a treatment for multiple sclerosis in March 2013. It is sold under the product name.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 2009-0028047 has an inhibitory effect on the proliferation of vascular smooth muscle cells
  • Korean Patent No. 1379427 describes that it has a preventive or therapeutic effect on renal fibrosis.
  • U.S. Patent Nos. US6,355,676 and US6,509,376 disclose pharmaceutical compositions in the form of enteric-coated micro-tablets or micro-pellets containing dimethyl fumarate
  • International Patent Publication No. WO2010/126605 discloses enteric-coated micro- Disclosed is a pharmaceutical composition comprising dimethyl fumarate in the form of a capsule containing a tablet
  • Tecfidera ® currently on the market is a hard gelatin delayed-release capsule filled with micro-pellets containing the active ingredient dimethyl fumarate.
  • Korean Patent Registration No. 2197465 discloses an enteric tablet having excellent bioavailability.
  • dimethyl fumarate exists as monomethyl fumarate having activity in the body.
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising dimethyl fumarate or monomethyl fumarate, which is an active form in the body, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient for type 2 diabetic nephropathy in which albuminuria appears. Based on the efficacy and safety results confirmed by actual administration to patients, it was completed.
  • Diabetes is increasing worldwide, and it is predicted that about 600 million people will have diabetes in 20 years.
  • the purpose of treating diabetes is to prevent complications caused by diabetes. Complications due to diabetes are divided into acute complications, which cause sudden loss of consciousness due to a sharp increase or decrease in blood sugar, and chronic complications, which occur slowly over several years or decades without any symptoms.
  • kidney disease which is called diabetic nephropathy. When diabetic nephropathy progresses, it leads to chronic renal failure, and in fact, diabetes and kidney disease are closely related to the extent that about 40% of chronic renal failure (end-stage renal disease) patients receiving dialysis in Korea and the West have diabetes as the cause.
  • kidney disease progresses when blood glucose control is insufficient.
  • the reason that kidney complications do not occur in many patients may be due to genetic factors. Therefore, if there is no proteinuria 20 to 30 years after the onset of diabetes, there is little chance that kidney disease will be combined.
  • Diabetic nephropathy is accompanied by a decrease in the glomerular filtration rate with the onset of hyperglycemia in the early stage.
  • nephrologists are primarily exposed to diabetic nephropathy patients with microalbuminuria of 30 to 300 mg/day.
  • overt proteinuria occurs within about 10 years in patients with microalbuminuria
  • proteinuria related to diabetic nephropathy occurs in 20 to 40% of patients.
  • Diabetic nephropathy is caused by hemodynamic factors and metabolic factors related to diabetes, and various intracellular signaling pathways and various cytokines such as TGF- ⁇ (Transforming growth factor- ⁇ ) act here.
  • RAAS renin angiotensin aldosterone system
  • RAAS blocking agents include angiotensin receptor blocker (ARB), aldosterone antagonist, renin blocker, angiotensin converting enzyme 2, and the like.
  • ARB angiotensin receptor blocker
  • renin blocker angiotensin converting enzyme 2, and the like.
  • HbA1c In diabetic patients, the American Diabetes Association recommends that HbA1c be less than 7% and in Korea, less than 6.5%. In case of chronic renal failure, glucose production and insulin clearance in the kidneys decrease, so the risk of hypoglycemia may increase during strict blood sugar control and drug side effects may occur. .
  • Kidney disease improving global outcomes (KDIGO) guidelines ⁇ 140/90 mmHg is recommended for those with a urine albumin excretion of 30 mg/g Cr or less as a target blood pressure to reduce cardiovascular disease-related mortality and suppress the progression of nephropathy.
  • a lower target blood pressure of ⁇ 130/80 mmHg is recommended if the urine albumin excretion is 30 mg/g Cr or higher or if the risk of cardiovascular disease is high.
  • ACE inhibitors and ARBs are considered primary antihypertensive agents.
  • these drugs showed renal protective effects, independently of lowering blood pressure, by reducing proteinuria and delaying the progression of nephropathy.
  • albuminuria or with mild albuminuria (30 ⁇ 299 mg/g Cr)
  • ACE inhibitors or ARBs are prescribed for the purpose of reducing albuminuria in diabetic nephropathy patients, it is not yet clear whether they have superior effects on renal and cardiovascular prognosis compared to other antihypertensive drugs.
  • the use of these agents for the purpose of preventing the development of diabetic nephropathy in diabetic patients without albuminuria is not recommended.
  • these drugs are considered as primary blood pressure drugs in diabetic patients, they may aggravate the progression of nephropathy in advanced chronic renal failure or old age.
  • treatment of dyslipidemia, lifestyle modification (diet control, smoking cessation) and other treatment of hyperuricemia and metabolic acidosis are considered.
  • DMF Dimethyl fumarate
  • EMA EMA
  • Tecfidera® Tecfidera®
  • DMF relieves multiple sclerosis, an immune-mediated inflammatory disease that attacks the myelin sheath of the central nervous system, and prevents the invasion of cancer cells.
  • DMF is known to decrease the proliferation of airway smooth muscle cells through the induction of Heme oxygenase (HO)-1.
  • HO Heme oxygenase
  • DMF was shown to increase the expression of NF-E2-related factor 2 (Nrf2), which prevents streptozotocin-induced diabetic nephropathy and through induction of antioxidant enzymes. It has been proven to alleviate nephrotoxicity caused by Cisplatin.
  • diabetic nephropathy patients renal fibrosis symptoms usually appear, and the treatment of diabetic nephropathy involves the prevention, alleviation or treatment of renal fibrosis symptoms.
  • the pathogenesis of fibrosis is generally caused by complex factors, inflammation, immunological responses, ischemia, hemodynamic changes, and the like. Accordingly, damaged soft tissue cells activate macrophages to release a number of cytokines and growth factors, of which TGF- ⁇ is an important factor. TGF- ⁇ activates the extracellular matrix (ECM) to generate cells and transform them into myofibroblasts. The formed fibroblasts not only increase the production of collagen, which is a key protein of the ECM, but also decrease the destruction of the ECM. As a result, ECM accumulates, which leads to fibrosis of the organ or tissue.
  • ECM extracellular matrix
  • DMF inhibits TGF- ⁇ -induced Smad3 phosphorylation and suppresses the expression of profibrotic gene and ECM protein.
  • DMF activates Nrf2, a transcriptional regulator important for the production of intracellular antioxidant enzymes and Phase II detoxification enzymes, against external oxidative stress, and Nrf2 has a mechanism independent of ARE (Antioxidant response element). It suppresses the expression of TGF- ⁇ -mediated profibrotic gene and ECM protein.
  • ARE Antioxidant response element
  • An object of one aspect of the present invention is to provide pharmacokinetic parameters when administered in vivo suitable for treating diabetic nephropathy, while including dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is doing
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy, comprising 60 to 480 mg of dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the pharmaceutical composition when administered, provides one or more of the following pharmacokinetic parameters:
  • each of the parameters (a) to (f) is a value when 120 mg of the active ingredient is included, and the active ingredient shows a dose-proportional linear loss pharmacokinetic characteristic.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in a specific dose, and exhibits specific pharmacokinetic parameters as it is administered into the body, while albuminuria appears. Its efficacy and safety have been proven in patients with type 2 diabetic nephropathy, and it can be usefully used as a preventive or therapeutic agent for diabetic nephropathy.
  • Example 1 is a diagram showing the blood concentration of the enteric-coated tablet containing dimethyl fumarate of Example 11.
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor beta 1
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor beta 1
  • the embodiment of the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
  • the embodiments of the present invention are provided in order to more completely explain the present invention to those of ordinary skill in the art.
  • One aspect of the present invention is
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy comprising 60 to 480 mg of dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the pharmaceutical composition when administered, provides one or more of the following pharmacokinetic parameters:
  • each of the parameters (a) to (f) is a value when 120 mg of the active ingredient is included, and the active ingredient shows a dose-proportional linear loss pharmacokinetic characteristic.
  • the term “administration” refers to introduction to a patient by any suitable method, and the administration route may be administered through various routes, either oral or parenteral, as long as it can reach a target tissue. Preferably, it may be oral administration.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in various formulations according to the desired administration mode.
  • it may be formulated into tablets, mini-tablets, granules, capsules, and the like.
  • the pharmaceutical composition contains 60 to 480 mg of dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and should be administered in an amount effective to prevent or treat diabetic nephropathy.
  • a dose of 60 to 480 mg may correspond to a daily dose effective for preventing or treating diabetic nephropathy.
  • the administration method of the pharmaceutical composition can be adjusted so as to satisfy the pharmacokinetic parameter conditions described within the dosage range of 60 to 480 mg per day.
  • the administration method is not particularly limited, but may be administered once a day or divided into two to three times and administered several times.
  • 120 mg of the active ingredient may be administered separately in the morning and afternoon, or 240 mg of the active ingredient may be administered once.
  • the subject to be administered may refer to any animal including humans, and the animal includes cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, cats, etc. It may be a mammal of, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition when administered, provides one or more of the following pharmacokinetic parameters.
  • the C max is the observed maximum drug concentration.
  • the T max is the time to reach C max , and when the maximum value occurred at two or more time points, t max was defined as the first time point.
  • the AUC last is the area under the concentration-time curve from time 0 (time of administration) to the last time point (last) with measurable drug concentration, calculated by the linear trapezoidal method.
  • the AUC inf is the area under the concentration-time curve from time 0 (dose time) to infinity. AUC inf was calculated as the sum of AUC last plus the ratio of the last measurable drug concentration to the terminal first-order decay rate constant.
  • the AUC extra represents the percentage of AUC inf at the last time point as a measurable drug concentration up to infinity calculated as (1-AUC last /AUC inf ) ⁇ 100.
  • the t 1/2 is the plasma half-life calculated as 0.693/k el .
  • k el is the terminal first-order decay rate constant calculated from the semi-log plot of the plasma concentration-time curve.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in a specific dose, and exhibits specific pharmacokinetic parameters as it is administered into the body, while albuminuria appears. Its efficacy and safety have been proven in patients with type 2 diabetic nephropathy, suggesting a preferred optimal dosage of the pharmaceutical composition, and in a more preferred aspect, the number of administration may be twice a day, effective per
  • the component dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in a dose of 100 mg to 400 mg, may be administered in a dose of 50 mg to 400 mg, and may be administered in a dose of 100 mg to 350 mg.
  • it may be administered in a dose of 110 to 250 mg, and most preferably, it may be administered in a dose of 115 mg to 125 mg.
  • dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof has demonstrated dose-proportional linear elimination kinetics from 120 mg to 360 mg.
  • the pharmaceutical composition may be provided in various formulations, and as a specific example, may be provided in the form of an enteric-coated tablet, and a more specific enteric-coated tablet may be provided as disclosed in Korean Patent Registration No. 2197465.
  • seal-coating layer comprising a cellulose-based polymer between the core and the enteric coating layer
  • the enteric coating layer is included in an amount of 6 to 9 parts by weight based on 100 parts by weight of the core, and the seal coating layer is included in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the core,
  • the average particle size (D10) of the bottom 10% of the particles is 20 ⁇ m or less.
  • the enteric-coated tablet in the case of a commercially available capsule formulation, may cause loss of dimethyl fumarate during the manufacturing process, and may not be administered to a group of patients who are contraindicated in taking animal-derived ingredients due to religious problems, problems such as ease of administration, etc.
  • the enteric coating layer is typically used in an amount of 10 to 12% by weight or 10 to 13% by weight relative to the total weight of the tablet core.
  • dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used. It is based on the fact that by using 6 to 9 parts by weight based on 100 parts by weight of the contained tablet core, dissolution proceeds rapidly at the absorption site and excellent bioavailability can be secured.
  • the active ingredient may be included in an amount of 20 to 60% by weight based on the core, may be included in an amount of 25 to 55% by weight, may be included in an amount of 30 to 50% by weight, may be included in an amount of 35 to 45% by weight, 40 It may be included in to 45% by weight, may be included in 43 to 45% by weight, may be included in about 44% by weight.
  • the core may include one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, disintegrants and lubricants.
  • the excipient may be included in an amount of 30 to 45% by weight, a disintegrant of 10 to 20% by weight, and a lubricant in an amount of 0.1 to 2% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable additive is not limited to the excipient, disintegrant, and lubricant, and may be used as long as it is an additive of a pharmaceutically commonly used formulation.
  • additives such as excipients, binders, disintegrants, antioxidants, surfactants, lubricants, plasticizers, and pigments may be included.
  • the excipients include starch, lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, hypromellose, silicic anhydride, calcium phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium silicate, dextrin, dec. and straw, dextrate, mannitol, maltose, sorbitol, sucrose, polyethylene glycol, sodium chloride, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • silicified microcrystalline cellulose may be used.
  • disintegrant examples include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium glycolate starch, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, grain starch, and the like, and these are one type or a combination of two or more types.
  • croscarmellose sodium may be used.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, talc, silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, and poloxamer, which may be used alone or in combination of two or more.
  • colloidal silicon dioxide or magnesium stearate can be used, and most preferably, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate can be used.
  • the plasticizer may include triethyl citrate, acetyltributyl citrate, glycerol acetic acid fatty acid ester, triacetin, dibutylphthalate, polysorbate 80, polyethylene glycol, propylene glycol, and the like, and these are one type or a combination of two or more types. can be used as
  • binder examples include povidone, copovidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gelatin, guar gum, xan gum, and the like. It can be used in combination of 2 or more types.
  • antioxidants examples include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tert-butylhydroquinone, propyl gallate, vitamin C, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more. .
  • the surfactant may include sodium lauryl sulfate, sodium stearate, polysorbate 80, poloxamer, and the like, and these surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • a seal-coating layer may be further included between the core and the enteric coating layer.
  • the seal coating layer may be referred to as an intermediate coating layer, a primary coating layer, or a non-enteric coating layer.
  • the seal coating layer may include a cellulosic polymer, preferably hydroxypropylmethylcellulose, but is not limited thereto, and is not particularly limited as long as it is a non-enteric coating base.
  • Polyvinyl alcohol (PVA) ), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (eg Kollicoat-IR), ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), lactose, and mannitol may be more than
  • the seal coating layer may be included in an amount of 1 to 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the core, may be included in 1 to 2 parts by weight, may be included in about 1.5 parts by weight, may be included in about 2 parts by weight.
  • the core may further include an alkalizing agent, wherein the weight ratio of the active ingredient and the alkalizing agent may be 12:0.5 to 12:2, 12:0.7 to 12:1.8, and 12:0.8 to 12:1.5 may be, may be 12:0.9 to 12:1.3, may be 12:0.9 to 12:1.1, and preferably may be 12:1.
  • an alkalizing agent wherein the weight ratio of the active ingredient and the alkalizing agent may be 12:0.5 to 12:2, 12:0.7 to 12:1.8, and 12:0.8 to 12:1.5 may be, may be 12:0.9 to 12:1.3, may be 12:0.9 to 12:1.1, and preferably may be 12:1.
  • the alkalizing agent may be included in an amount of 2 to 5% by weight, 2.5 to 4.5% by weight, 3 to 4% by weight, 3.5 to 4% by weight, and about 3.7% by weight based on the core. % may be included.
  • alkalinizing agent a known alkalizing agent may be used in order to increase the aqueous solubility of the active ingredient, and preferably meglumine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for compression molding, adsorption, and disintegration properties suitable for tablets. Stability and the like can be improved.
  • the enteric coating layer is an enteric acrylic acid copolymer selected from the group consisting of a styrene acrylic acid copolymer, an ethyl methacrylate copolymer, a methyl methacrylate acrylate octyl copolymer and an ethyl methacrylate copolymer; Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate maleate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose an enteric cellulose polymer selected from the group consisting of propionate phthalate, methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose and ethylhydroxyethylcellulose phthalate; Vinyl acetate maleic anhydride
  • the enteric coating layer may be formed using an enteric coating base comprising the enteric coating polymer in an amount of 20 to 80 wt%, wherein the polymer included in the enteric coating base may be included in an amount of 20 to 60 wt%, and 40 to It may be included in 80% by weight, 40 to 60% by weight, 35 to 45% by weight, 55 to 65% by weight, about 40% by weight, or about 60% by weight. may be included as
  • the amount of the enteric coating layer is 5 parts by weight or less based on 100 parts by weight of the core, the drug is eluted and decomposed in the stomach. This may take a long time, which may cause a problem in which the treatment effect may not be displayed properly.
  • the content range of the enteric coating layer according to the present application is such that the drug dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is stably delivered to the absorption site in the living body and dissolution is possible so that the therapeutic effect can be sufficiently exhibited. It is desirable to control the speed.
  • the particle size distribution of the dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by (a) an average particle size (D90) of the lower 90% of the particles is 100 ⁇ m or less; (b) the lower 50% of the particles have an average particle size (D50) of 50 ⁇ m or less; and (c) the lower 10% of the particles have an average particle size (D10) of 20 ⁇ m or less, wherein (a) the lower 90% of the particles have an average particle size (D90) of 80 ⁇ m or less; (b) the lower 50% of the particles have an average particle size (D50) of 40 ⁇ m or less; and (c) the bottom 10% of the particles may have a particle average particle size (D10) of 15 ⁇ m or less, (a) the bottom 90% of the particles have a particle average particle size (D90) of 50 ⁇ m or less; (b) the lower 50% of the particles have an average particle size (D50) of 30 ⁇ m or less; and (c) the average particle size (D10)
  • the thickness of the coating layer of the enteric-coated tablet may be 20 ⁇ m to 90 ⁇ m, may be 30 ⁇ m to 80 ⁇ m, may be 30 ⁇ m to 50 ⁇ m, may be 60 ⁇ m to 80 ⁇ m, and may be 35 ⁇ m to 50 ⁇ m. may be, may be 65 ⁇ m to 80 ⁇ m, may be 35 ⁇ m to 80 ⁇ m, may be 40 ⁇ m to 75 ⁇ m.
  • the coating layer of the enteric-coated tablet may be the thickness of the enteric coating layer, or the thickness of the coating layer including the seal coating layer and the enteric coating layer.
  • the enteric-coated tablet may be prepared by a conventional tablet manufacturing method such as a conventional dry/wet granulation method, a direct powder compression method, or a direct pressing method, and preferably may be prepared by a direct pressing method.
  • the enteric-coated tablet may include a powder form, and is preferably prepared as an enteric-coated tablet in a solid form, but it is not impossible to manufacture in a liquid form, and this is not excluded from the scope of rights.
  • Another aspect of the present invention is
  • the pharmaceutical composition may be provided for preventing, alleviating or treating organ fibrosis.
  • the organ fibrosis is at least one selected from the group consisting of renal fibrosis, cardiac fibrosis, pancreatic fibrosis, pulmonary fibrosis, vascular fibrosis, myelofibrosis, liver fibrosis, scleroderma, cystic fibrosis and intestinal fibrosis;
  • the renal fibrosis is at least one selected from the group consisting of renal failure, diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, renal tubular fibrosis, glomerulonephritis, chronic renal failure, acute renal injury, chronic kidney disease, end-stage renal disease, and albuminuria;
  • the liver fibrosis is cirrhosis, hepatic nephrotic syndrome, hepatic purpura, metabolic liver disease, chronic liver disease, hepatitis B virus infection, hepatitis C virus infection, hepatitis D virus infection, schistosomiasis, alcoholic liver disease, non-alcoholic fat at least one selected from the group consisting of hepatitis, obesity, diabetes, protein deficiency, coronary artery disease, auto-immune hepatitis, cystic fibrosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, and primary biliary cirrhosis;
  • the lung fibrosis is bronchitis, acute bronchitis, diffuse panbronchiolitis (DPB), bronchiolitis, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, lung transplantation, radiation-induced pulmonary fibrosis, acute respiratory syndrome (ARDS), chronic obstructive pulmonary It may be at least one selected from the group consisting of disease (COPD), asthma, bronchiectasis, pulmonary tuberculosis, pneumonia, pneumoconiosis, hypersensitivity pneumonia, pulmonary edema, and sarcoidosis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary
  • a method for preventing or treating diabetic nephropathy comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising 60 to 480 mg of dimethyl fumarate, or monomethyl fumarate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient,
  • composition is administered to a subject to provide one or more of the following pharmacokinetic parameters.
  • each of the parameters (a) to (f) is a value when 120 mg of the active ingredient is included, and the active ingredient shows a dose-proportional linear loss pharmacokinetic characteristic.
  • dimethyl fumarate, or monomethyl fumarate or a pharmaceutical composition comprising 60 to 480 mg of a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diabetic nephropathy in the manufacture of a medicament
  • composition is administered to provide one or more of the following pharmacokinetic parameters.
  • each of the parameters (a) to (f) is a value when 120 mg of the active ingredient is included, and the active ingredient shows a dose-proportional linear loss pharmacokinetic characteristic.
  • the patient set as a clinical trial target in this specification is a patient with type 2 diabetic nephropathy, but the experimental results derived from the clinical trial are not limited only to diabetic nephropathy medicinal use, and fibrosis of all organs It can be interpreted as supporting the therapeutic use as well.
  • the present application is a high-level clinical trial on the active ingredient content, administration method/dose, and pharmacokinetic parameters of the DMF-containing pharmaceutical composition, which can ensure excellent efficacy and safety in the treatment of diabetic nephropathy. proved through.
  • the pathogenesis of fibrosis is generally caused by complex factors, inflammation, immunological responses, ischemia, hemodynamic changes, and the like. Accordingly, damaged soft tissue cells activate macrophages to release a number of cytokines and growth factors, of which TGF- ⁇ is an important factor. TGF- ⁇ activates the extracellular matrix (ECM) to generate cells and transform them into myofibroblasts. The formed fibroblasts not only increase the production of collagen, which is a key protein of the ECM, but also decrease the destruction of the ECM. As a result, ECM accumulates, which leads to fibrosis of the organ or tissue.
  • ECM extracellular matrix
  • DMF inhibits TGF- ⁇ -induced Smad3 phosphorylation and suppresses the expression of profibrotic gene and ECM protein.
  • DMF activates Nrf2, a transcriptional regulator important for the production of intracellular antioxidant enzymes and Phase II detoxification enzymes, against external oxidative stress, and Nrf2 has a mechanism independent of ARE (Antioxidant response element). It suppresses the expression of TGF- ⁇ -mediated profibrotic gene and ECM protein.
  • ARE Antioxidant response element
  • TGF- ⁇ -mediated profibrotic gene and ECM protein expression genes in rat renal fibroblast cell line (NRK-49F) was evaluated.
  • DMF dose-dependently inhibited TGF- ⁇ -mediated mRNA and protein expression of PAI-1, a-SMA, and fibronectin The expression of collagen type 1 mRNA and protein was not increased at 6 hours after TGF- ⁇ treatment, but expression was induced after 24 hours, after which DMF was shown to dose-dependently inhibit collagen type 1 induced by TGF- ⁇ . appear.
  • the inhibitory effect of DMF on TGF- ⁇ -induced PAI-1 protein expression was additionally confirmed in RMCs and rat glomerular stromal cell lines. As a result, DMF suppressed TGF- ⁇ -induced expression of profibrotic gene and ECM protein in rat kidney cell lines.
  • the PAI-1 promoter (PAI-1) containing three binding sites for Smad3
  • the effect of DMF on the luciferase reporter construct carrying -Luc) was evaluated.
  • the effect of dimethyl fumarate on the activity of the (CAGA) 9 MLP-Luc promoter, a reporter structure containing 9 copies of the Smad3 binding site was evaluated.
  • Dimethyl fumarate inhibited the activity of the PAI-1 promoter induced by TGF- ⁇ in AD-293 cells, a derivative of the HEK-293 human embryonic kidney cell line.
  • dimethyl fumarate inhibited the activity of the (CAGA) 9 MLP-Luc promoter induced by TGF- ⁇ or the constitutively active TGF- ⁇ type 1 receptor (ALK5). Since phosphorylation of Smad3 is an important step to achieve TGF- ⁇ signaling, the effect of DMF on phosphorylation of Smad3 (p-Smad3) was evaluated. Treatment with DMF inhibited Smad3 phosphorylation induced by TGF- ⁇ in NRK-49F and RMC cells. These results show that DMF negatively affects TGF- ⁇ -mediated transcription through inhibition of Smad3 phosphorylation.
  • Nrf2 increase, inhibition of Nrf2 expression of PAI-1, a-SMA, fibronectin and collagen type 1
  • DMF is known as an activator of the transcription factor Nrf2 involved in the pathogenesis of renal fibrosis. Therefore, it was tested whether Nrf2 affects the inhibitory effect of DMF on the expression of TGF- ⁇ -induced profibrotic gene and ECM protein. As a result, DMF treatment resulted in a sharp increase in Nrf2 protein expression. The expression of Nrf2 in NRK-49F cells decreased gradually from 1 hour after DMF treatment, but Nrf2 expression increased until 24 hours after simultaneous treatment with DMF and TGF- ⁇ . In addition, DMF induced nuclear accumulation of Nrf2 in a dose-dependent manner.
  • Nrf2 The p62-mediated stabilization of Nrf2 was recently proposed as a mechanism distinct from antioxidants for Nrf2 activation, and the effect of DMF on p62 on DMF-induced Nrf2 expression was evaluated. In contrast to the rapid induction of Nrf2 by DMF, p62 expression was increased 6 h after DMF treatment and then up to 12 h, showing that DMF increases the expression of Nrf2 by a mechanism distinct from p62.
  • Ad-Nrf2 adenovirus-overexpressed Nrf2
  • PA1-1 adenovirus-overexpressed Nrf2
  • Ad-Nrf2 reduced the expression of PA1-1, a-SMA and fibronectin mRNA and protein in NRK-49F cells.
  • Ad-Nrf2 reduced the expression of collagen type 1 mRNA 24 h after TGF- ⁇ treatment.
  • Nrf2 activated by DMF suppresses the expression of TGF- ⁇ -induced profibrotic genes.
  • Nrf2 the effect of Ad-Nrf2 on TGF- ⁇ -induced Smad3 phosphorylation was evaluated.
  • Ad-Nrf2 inhibited TGF- ⁇ -induced Smad3 phosphorylation, but had no effect on total Smad3 and Smad4 protein expression in NRK-49F cells and RMC cells.
  • Nrf2 affects the inhibition of TGF- ⁇ /Smad3 and ECM protein expression due to DMF
  • the expression of endogenous Nrf2 was downgraded by transfecting AD-293 cells with siRNA (Small interfering RNA) directed against Nrf2. adjusted.
  • Nrf2-siRNA successfully inhibited Nrf2 expression and significantly blocked the TGF- ⁇ -mediated (CAGA) 9 MLP-Luc promoter activity inhibitory effect by DMF.
  • Nrf2-siRNA reversed the DMF inhibitory effect on TGF- ⁇ -induced collagen type 1 expression.
  • Nrf2 target genes such as NQO1 and HO-1 prevent reactive oxygen species (ROS)-induced renal fibrosis
  • ROS reactive oxygen species
  • NQO1 and HO-1 were knocked down with NQO1 and HO-1 siRNA.
  • the activity of the 9 MLP-luc promoter decreased by DMF (CAGA) was not restored by these siRNAs.
  • chemical inhibitors of NQO1 or HO-1, ES936 or SnPP did not reverse the inhibitory effect of DMF on TGF- ⁇ /Smad signaling and ECM expression.
  • Nrf2 activating substance DMF Efficacy of Nrf2 activating substance DMF in a unilateral urinary tract obstruction (UUO)-induced renal fibrosis model
  • the purpose of this study was to evaluate the efficacy of DMF, an Nrf2 activator, in a UUO-induced renal fibrosis model.
  • DMF an activator of Nrf2
  • 25 mg/kg and 50 mg/kg of DMF have similar reducing effects, so 25 mg/kg is considered appropriate in this animal model.
  • the enteric tablet according to the present invention contains the active ingredient dimethyl fumarate or monomethyl fumarate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a specific dose and is administered,
  • composition constituting the enteric-coated tablet is shown in Tables 1 and 2 below.
  • Example 7 core chief ingredient dimethyl fumarate 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 alkalizing agent meglumine 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 - Excipients (silicified microcrystalline cellulose), disintegrants (croscarmellose sodium and/or crospovidone), lubricants (colloidal silicon dioxide and/or magnesium stearate) 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 Na-jeong 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 260.0 primary coating OPADRY 03K19229 5.4 5.4 5.4 5.4 5.4 5.4 5.4 5.2 secondary coating ACRYL-EZE MP 93O18508 10.8 16.2 21.6 - - - ACRYL-EZE MP 93O18509 - - - 16.2 21.6 21.6 20.8
  • Example 12 core chief ingredient dimethyl fumarate 240.0 240.0 240.0 120.0 120.0 alkalizing agent meglumine 20.0 - - - - Excipients (silicified microcrystalline cellulose), disintegrants (croscarmellose sodium and/or crospovidone), lubricants (colloidal silicon dioxide and/or magnesium stearate) 280.0 300.0 300.0 150.0 150.0 Na-jeong 540.0 540.0 540.0 270.0 270.0 primary coating OPADRY 03K19229 10.8 8.0 8.0 4.0 4.0 secondary coating ACRYL-EZE MP 93O18508 - 43.2 54.0 16.2 22.0 ACRYL-EZE MP 93O18509 43.2 - - - - -
  • the angle of repose of the mixture containing dimethyl fumarate is 40° or less, and usually the angle of repose of 40° or less is evaluated as good enough to allow direct tableting.
  • the wet granulation method is applied to improve fluidity, there is concern about loss due to sublimation of dimethyl fumarate due to the use of a solvent and drying. Therefore, an enteric-coated tablet containing dimethyl fumarate was prepared as follows by minimizing contact with moisture and applying a direct tableting method with a simple manufacturing process.
  • dimethyl fumarate and pharmaceutically acceptable additives include sicified microcrystalline cellulose, disintegrants (croscarmellose sodium and/or crospovidone), lubricants (colloidal silicon dioxide) and/or magnesium stearate) and an alkalizing agent (meglumine), and tableting it to prepare a core (uncoated tablet, that is, a tablet in a compressed state without coating); dissolving a non-enteric coating base in a solvent
  • Enteric-coated tablets according to Examples 1 to 12 were prepared through the steps of primary coating (seal coating, seal coating) with a coating solution, and secondary coating with a coating solution dissolved in a solvent.
  • a polyvinylalcohol (PVA) base may be used as the seal coating base, but when using the PVA base, the polymer ratio in the coating base is low, so hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) base is thicker than the uncoated tablet It should be coated by about 6 to 10% of the weight, and depending on the surface and curvature of the tablet, the enteric coating film is not uniformly applied, so there is a high possibility that acid resistance is impaired.
  • the PVA base should be coated with a water-based coating using water as the solvent used and dried for a long time at a high temperature of 45 ° C or higher. Therefore, water-based coating is not an appropriate coating method.
  • the seal is coated with a hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) base
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • a thin coating is possible with a coating ratio of about 1.5 to 3% of the weight of the uncoated tablet, and oil-based coating using an ethanol organic solvent is possible.
  • the loss of dimethyl fumarate can be minimized by drying for a short time at a low temperature of 25-35 °C.
  • the HPMC base when the HPMC base is used, there is an advantage that the enteric coating film is stably maintained while the enteric coating base containing the copolymer is well adhered to the surface of the seal coating film. Therefore, the enteric-coated tablet containing dimethyl fumarate according to the embodiment used OPADRY 03K19229 mainly composed of HPMC as a seal coating base.
  • ACRYL-EZE MP which is an enteric coating base, is classified into ACRYL-EZE MP 93O18508 and ACRYL-EZE MP 93O18509 according to the composition ratio of ethyl methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer, as shown in Table 3 below.
  • Table 3 the composition ratio of ethyl methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer, as shown in Table 3 below.
  • the weight ratio of ethyl acrylate methacrylate is 60w/w%
  • it is classified as ACRYL-EZE MP 93O18508
  • the weight ratio of ethyl methacrylate is 40w/w%
  • an enteric coating base there is also a hydroxypropyl methylcellulose phthalate-based coating base in addition to the ethyl methacrylate copolymer.
  • the hydroxypropyl methylcellulose phthalate-based coating base has a high organic solvent usage, so the detection of residual solvent is high, and the coating time is also longer than that of the ethyl methacrylate acrylate copolymer-based coating base, so it is generally not suitable for use.
  • Example 11 containing dimethyl fumarate and unmicronized dimethyl
  • the comparative dissolution pattern of Example 6 containing fumarate was evaluated at pH 6.8.
  • a buffer solution of pH 6.8 (Mcilvane buffer) was prepared and a dissolution test was performed on each eluate according to the second method (paddle method). Specifically, the buffer solution is 900 mL, the stirring speed is 75 rpm, and the temperature of the buffer solution is maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • Example 11 20 ⁇ m or less 50 ⁇ m or less 100 ⁇ m or less
  • Example 6 20 ⁇ m or more 50 ⁇ m or more 100 ⁇ m or more
  • the dissolution rate from the initial to the middle time point in the pH 6.8 solution of the enteric-coated tablet containing dimethyl fumarate was greatly affected by the particle size. Specifically, when D90 is 100 ⁇ m or more (Example 6), a phenomenon in which the dissolution rate is greatly decreased was observed. Therefore, it is preferable that the average particle size (D90) of the lower 90% of the dimethyl fumarate particles be 100 ⁇ m or less for the initial rapid drug release.
  • Example 2 Clinical Phase 2a trial for safety and efficacy evaluation in diabetic nephropathy patients of Example 11
  • This clinical trial consists of a clinical trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetic properties of the administration of Example 11 for 12 weeks in patients with type 2 diabetic nephropathy who show albuminuria.
  • the target group of this clinical trial is to administer the investigational drug twice a day to patients with type 2 diabetic nephropathy who show albuminuria.
  • KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes
  • a lower target blood pressure of less than 130/80 mmHg is recommended if the urine albumin excretion is greater than 30 mg/g Cr or if the risk of cardiovascular disease is high.
  • the blood glucose control in diabetic patients be less than 6.5% of HbA1c.
  • blood pressure control is important to lower the risk of cardiovascular disease and inhibit the development and progression of diabetic nephropathy. We would like to proceed with this clinical trial.
  • the control group of this clinical trial is to administer a placebo twice a day to diabetic nephropathy patients with albuminuria.
  • the dose confirmed from the animal model is calculated as follows when converted to HED (Human Equivalent Dose).
  • HED Animal dose in mg/kg ⁇ Animal weight in kg / Human weight in kg) ⁇ 60 kg
  • DMF dimethyl fumarate
  • Microalbuminuria can be measured through urine collected for a certain period (24-hour urine or overnight collected urine) and spot urine.
  • Dipstick test which is a general urine test, is not recommended for the evaluation of proteinuria in diabetic patients.
  • Accurate proteinuria measurement is not accurate because microalbuminuria is not detected by the Dipstick test and the results of proteinuria quantification vary depending on the patient's hydration status and various factors. because it doesn't
  • Although quantitative analysis of proteinuria through 24-hour urine is the most common method, there is a problem in the inconvenience of collecting urine and the accuracy of urine collection. Overnight timed urine collection can be used as an alternative method to compensate for this disadvantage, but the sensitivity of proteinuria quantification is low due to the shortcoming of the urine collection period.
  • the American Diabetes Association and Kidney Association recommend the use of Albumin/Creatinine ratio (spot urine ACR) in urine using spot urine.
  • the American Diabetes Association recommends measuring changes in microalbuminuria and glomerular filtration rate (GFR) annually for evaluation of renal function in patients with type 2 diabetes.
  • GFR glomerular filtration rate
  • C-peptide The active peptide hormone, C-peptide, has the potential to cause major physiological effects.
  • C-peptide is produced in the same amount as insulin, and it attenuates glomerular hyperfiltration and reduces albumin excretion.
  • C-peptide is the best indicator (sign) of endogenous insulin secretion in diabetic patients, and the amount of C-peptide in the blood indicates the amount of insulin, which is produced by the pancreas.
  • the blood sugar level of the body is not affected by C-peptide, and it is used to determine whether type 1 diabetes or type 2 diabetes is in the early diagnosis of diabetes.
  • C-Peptide as a Marker for Diabetic Nephropathy OMICS International, Intern Med, an open access journal (2017): Volume 7 issue 3
  • C-peptide and the kidney in diabetes Renal involvement was investigated, and significant correlations between C-peptide and microalbumin-Creatinine ratio and microalbumin and significant differences between Cystatin C and C-peptide levels were found.
  • this study has a limitation in that the number of patients is very small, and emphasized the need for additional research.
  • Investigational drugs are delivered at the baseline (Visit 2, Day 0) and start taking from the morning of Day 1. All subjects visit visit 3 (phone visit), visit 4 (6 weeks post-dose), visit 5 (EOT+ day 1: 12 weeks post-dose), visit 6 (follow-up). At this time, subjects who agreed to the pharmacokinetic test visit the testing institution on Day 1 and the day before visit 5 (EOT) and perform the pharmacokinetic test according to the procedure.
  • Each administration group should be taken with food and administered twice a day (morning and evening).
  • Test drug Example 11 (dimethyl fumarate 120 mg/tablet), twice a day, total 2 tablets
  • Control drug placebo, twice a day, total of 2 tablets
  • investigational drugs are prescribed according to the test group and control group.
  • Investigational drugs delivered on visit 4 should be taken from the evening of the day of prescription to the day before the last visit (EOT).
  • ACR Albumin to creatinine ratio
  • the amount of change in the urine albumin-creatinine ratio at 6 weeks and 12 weeks after administration compared to the baseline (baseline) for each administration group is evaluated.
  • ACR Urine albumin concentration ⁇ 1,000 / Urine creatinine concentration
  • Table 6 below shows the definitions of microalbuminuria and overt albuminuria.
  • GFR The amount of change in GFR at 6 weeks and 12 weeks after administration compared to the baseline (baseline) for each administration group is evaluated.
  • GFR is evaluated as eGFR (Estimated GFR) value using the IDMS-MDRD formula derived from serum creatinine concentration.
  • the derivation formula is as follows.
  • the amount of change in C-peptide in the blood at 6 weeks and 12 weeks after administration compared to the baseline (baseline) for each administration group is evaluated.
  • TGF- ⁇ 1 Transforming growth factor beta 1
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor beta 1
  • Laboratory tests are performed at every visit except for the telephone visit (Visit 3), and blood collection is performed on an empty stomach (at least 8 hours). The test is performed by collecting the first urine from the institution on the day of the visit or at least 2 hours after eating. Laboratory tests The relevant items are as follows. However, at the follow-up visit (Visit 6), only hematological and hemochemical tests are performed at the local laboratory.
  • Laboratory tests to assess subject suitability at screening and baseline use institutional laboratories. Laboratory tests for the evaluation of subject suitability at baseline may use the results obtained from screening.
  • the collected laboratory test specimens (blood and urine) may be additionally analyzed in the future in addition to the analysis planned in this protocol. If applicable, it should be implemented only when a separate consent form has been obtained for each subject.
  • test results After screening and administration, conduct an electrocardiogram at 12 weeks and check the results. At the time of screening, if there are test results performed within the past 4 weeks from the date of the visit, they may be used. However, if the heart rate is irregular or serious changes are observed, the test may be retested at the discretion of the examiner. Abnormal values and findings of the electrocardiogram that are judged to be clinically significant after administration of the investigational drug should be recorded as adverse reactions.
  • Vital signs are administered at all visits except for the telephone visit (Visit 3). Blood pressure, pulse, and body temperature (tympanic membrane) are measured, and blood pressure and pulse rate are measured after resting in a sitting position for at least 5 minutes. Abnormal values and findings of vital signs that are judged to be clinically significant after administration of the investigational drug should be recorded as adverse reactions.
  • Example 11 is rapidly hydrolyzed after oral administration to convert to the active metabolite MMF. Therefore, since DMF cannot be quantified in plasma after oral administration, analysis of plasma MMF is performed.
  • Example 11 CL, V d , C max , T max , AUC last , AUC inf , AUC extra , t 1/2 , which are the pharmacokinetic parameters of plasma MMF before and after administration, are evaluated.
  • a pharmacokinetic test is performed on a total of 6 subjects (5 subjects in the test group, 1 in the control group).
  • the values of the parameters to be evaluated are analyzed by time points for the start date of administration and 12 weeks after administration, respectively.
  • the time of blood sampling is as follows.
  • the 6 subjects undergoing the pharmacokinetic study should visit the first day of administration of 1D and the day of taking the last investigational drug (EOT) for the end of treatment at Week 12. Pharmacokinetic tests are performed according to the procedure before and after taking the clinical trial drug in the morning of the day.
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor beta1
  • Descriptive statistics mean, standard deviation, median, minimum, maximum of the change in ACR at 12 weeks after administration compared to the baseline (baseline) for each treatment group are presented, and 95% bilateral by t-distribution for differences between treatment groups Confidence intervals are presented.
  • the safety analysis is performed on the subject of safety evaluation.
  • AE adverse reactions
  • ADR drug adverse reactions
  • SAE serious adverse events
  • This clinical trial is a therapeutic confirmation test, unlike the typical test for statistical hypothesis testing, for the purpose of evaluating the safety and efficacy characteristics after administering Example 11 to patients with type 2 diabetic nephropathy with albuminuria and evaluating the dose response. It is a clinical trial to confirm the possibility of entry of Therefore, in order to confirm the possibility of entry into the therapeutic confirmation trial, the number of subjects was determined without considering the statistical significance.
  • the target number of test subjects for this study is 16 per group, and a total of 40 subjects (20 subjects per group) will be enrolled in consideration of 20% dropout, of which 6 subjects will be subjected to pharmacokinetic analysis. (However, when considering additional registration of replacement subjects due to dropout of pharmacokinetic test subjects, more than 40 subjects may be enrolled)
  • Test group (Test drug) Example 11 (dimethyl fumarate 120 mg/tablet), twice a day, total of 2 tablets
  • Control group (control drug) placebo, twice a day, total of 2 tablets
  • the ACR value of the test group decreased by an average of 60.30, and the p-value of the change amount within the group was 0.0441, showing a statistically significant difference.
  • the ACR value of the control group decreased by an average of 59.96, and the p-value of the change amount within the group was 0.1336, and there was no statistically significant difference.
  • the ACR value of the test group decreased by an average of 0.34, and there was no statistically significant difference between the groups with a p-value of 0.5838.
  • the amount of change in GFR at the end of the 6-week and 12-week administration compared to the baseline (baseline) increased by an average of 2.35 and 3.80 in the test group, respectively, and decreased by an average of 2.37 and 4.63 in the control group, respectively.
  • the amount of change in C-peptide at the end of the 6-week and 12-week administration compared to the baseline (baseline) decreased by an average of 0.09 and increased by 0.08 in the test group, respectively, and increased by an average of 0.02 and decreased by 0.12 in the control group, respectively.
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor beta1
  • the average value of the change in transforming growth factor beta 1 (TGF- ⁇ 1) in the test group was -3792.40, which decreased in most of the test subjects.
  • the average value of the transformation growth factor beta 1 (TGF- ⁇ 1) change in the control group was 3280.46, and it increased in most of the test subjects.
  • Example 11 The most frequent adverse reactions were flushing (including facial flushing) and nausea at 18.18% and 13.64%, respectively. On the other hand, none of the serious adverse drug reactions that cannot be excluded from the administration of Example 11 were observed, confirming the safety and tolerability of Example 11.

Abstract

본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특정 용량으로 포함하되, 체내에 투여됨에 따라 특정 약동학적 매개변수를 나타내면서, 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자에서 그 유효성과 안전성이 입증되어, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
본 발명은 특정 함량의 디메틸푸마레이트를 함유하면서 투여시 특정 약동학적 매개변수를 제공하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 유효성분인 디메틸푸마레이트(Dimethyl fumarate, DMF)은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물로, 1950년대 독일의 화학자에 의해 건선 치료 용도로 처음 제안되어 수년간 건선의 치료에 사용되다가 1994년 디메틸 푸마레이트 (DMF)와 모노에틸 푸마레이트 (MEF)의 칼슘, 마그네슘 및 아연 염의 혼합물인, Fumaderm® (Fumapharm AG)가, 독일에서 건선의 치료용으로 승인되었다.
[화학식 1]
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이러한 건선 치료 용도 이외에도 미국 등록특허 US6,509,376호에는 디메틸푸마레이트가 속하는 디알킬푸마레이트 화합물이 자가면역질환 예를 들어, 다발성 관절염, 다발성 경화증, 연소성 발병 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스(sle), 건선, 건선성 관절염, 신경성 피부염 등의 치료에 유용할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 특히, 미국 등록특허 US7,320,999호에는 디메틸푸마레이트가 다발성 경화증(multiple sclerosis)에 효과가 있음이 개시되어 있으며, 2013년 3월 FDA에서 다발성 경화증 치료제로 최초 승인되었으며, 현재 미국, 한국 등에서 Tecfidera®라는 제품명으로 판매되고 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제2009-0028047호에는 혈관평활근세포 증식 억제 효과가, 대한민국 등록특허 제1379427호에는 신장 섬유증의 예방 또는 치료 효과가 있는 것으로 기재되어 있다.
미국 등록특허 US6,355,676호 및 US6,509,376호에는 디메틸 푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 미세-정제 또는 미세-펠렛 형태의 약학적 조성물이 개시되어 있고, 국제공개특허 WO2010/126605호에는 장용성 코팅 미세-정제를 함유하는 캡슐 형태의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있으며, 현재 시판 중인 Tecfidera®는 유효성분인 디메틸푸마레이트를 함유하는 미세-펠렛이 충진된 경질 젤라틴 지연-방출성 캡슐이다.
또한, 대한민국 등록특허 제2197465호에는 우수한 생체이용률을 갖는 장용성 정제가 개시되어 있다.
그리고, 디메틸푸마레이트는 체내에서 활성을 갖는 모노메틸푸마레이트로서 존재한다는 점이 잘 알려져 있다.
본 출원은 디메틸푸마레이트 또는 이의 체내에서의 활성 형태인 모노메틸푸마레이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증(Diabetic Nephropathy) 환자에게 실제 투여하여 확인되는 유효성과 안전성 결과에 근거하여, 완성되었다.
한편, 당뇨병성 신증에 대해 설명한다.
전 세계적으로 당뇨는 점차 늘고 있어 20 년 후에는 약 6 억명의 당뇨 인구가 예측된다. 당뇨를 치료하는 것, 즉 혈당을 조절하는 목적은 당뇨로 인한 합병증을 예방하는데 있다. 당뇨로 인한 합병증은 혈당이 심하게 증가 혹은 감소하여 갑작스러운 의식장애를 초래하는 급성 합병증과 별 증상이 없지만 서서히 수년 내지 수십 년에 걸쳐 발생하는 만성 합병증으로 나뉜다. 그 만성 합병증 중 중요한 하나가 신장질환이며, 이를 당뇨병성 신증이라 부른다. 당뇨병성 신증이 진행되면 만성 신부전에 이르게 되고, 실제로 우리나라와 서양에서 투석치료를 받는 만성 신부전(말기 신질환) 환자 중 약 40%는 그 원인이 당뇨에 있을 정도로 당뇨와 신장 질환은 밀접한 관계가 있다. 일반 성인에서 단백뇨의 빈도 (유병률)는 약 1%이지만, 당뇨환자의 경우 전반적인 단백뇨 유병률이 35%로 알려졌다. 따라서 당뇨환자는 일반인보다 단백뇨의 위험성이 분명히 높고, 이는 당뇨 유병기간이 길수록 증가한다. 대부분의 당뇨환자는 발병하고 얼마 지나지않아 신장에 변화가 발생한다. 즉, 신장의 크기가 다소 커지고 신장 혈류량과 사구체 여과율이 감소한다. 당뇨병을 진단받고 10 내지 15 년 지나면 전체의 1/3 정도에서 단백뇨가 발생하는 신장 질환으로 이환된다. 이로부터 뚜렷한 단백뇨와 고혈압이 지속된다면 대부분 만성 신부전으로 진행하게 된다. 중요한 사실은 당뇨환자 중 일부에서만 신부전으로 진행한다는 것이다. 아마도 초기에 신장의 혈역학적 변화가 현저한 환자에서 혈당조절이 미흡할 때 신장질환으로 진행할 것으로 생각된다. 많은 환자에서 신장 합병증이 발생하지 않는 데에는 유전적 요인이 작용하기 때문일 것이다. 따라서 당뇨 발병 후 20 내지 30 년 지나도록 단백뇨가 없다면 신장 질환이 합병될 가능성은 거의 없다고 한다.
당뇨병성 신증은 초기에 고혈당의 발현과 함께 사구체 여과율의 감소를 동반하며, 임상에서 신장내과 의사는 주로 30 내지 300 mg/day 의 미세 알부민뇨를 동반한 당뇨병성 신증 환자로 처음 접하게 된다. 제 1 형 당뇨병의 경우, 미세 알부민뇨증 환자에서 약 10 년 내에 현성단백뇨가 발생하게 되는 경우가 많으며, 제 2 형 당뇨병에서도 20 내지 40%의 환자에서는 당뇨병성 신증과 관련된 단백뇨가 발생하게 된다.
당뇨병성 신증은 혈역학적 요인과 당뇨와 관련된 대사성 요인에 의하여 발생하며, 여기에는 각종 세포 내 신호전달 경로와 TGF-β (Transforming growth factor-β) 등의 여러 Cytokine 이 작용을 한다. 당뇨병성 신증의 가장 중요한 치료 수단은 RAAS(Renin angiotensin aldosterone system) 억제로, 혈압 조절 이상의 신손상 보호 효과에서 당뇨병성 신증 치료에 탁월함을 입증하였다. 이러한 RAAS 차단 약제로는 ARB(Angiotensin receptor blocker), 알도스테론 길항제, 레닌차단제, 안지오텐신 전환효소 2 등이 있다. 그러나 적극적인 RAAS 억제제의 치료가 오히려 고칼륨혈증과 심혈관 질환 악화의 부작용을 발생시킴에 따라 이러한 합병증을 극복하고자 하는 새로운 치료 약제에 대한 요구가 늘고 있다.
당뇨병성 신증으로 진행하면 가역적으로 회복되기는 어려우므로 그전에 예방하는 것이 무엇보다 중요하다. 이에 혈당 및 혈압조절, 이상지질혈증 치료 및 생활 습관 개선 및 식이 요법 같은 고식적인 치료가 매우 중요하다.
고혈당은 당뇨병성 신증 발생 및 진행에 중요한 역할을 하므로 엄격한 혈당 조절은 당뇨병성 신증의 예방과 치료에 중요하다. 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 임상 연구에서 질병 초기의 엄격한 혈당 조절을 시행한 경우 당뇨병성 신증의 발병이 지연되는 결과를 보여주었다. 제 1 형 당뇨병 환자들을 대상으로 시행한 연구에서 평균 HbA1c 7.2% 정도로 혈당 조절을 엄격하게 시행할 경우 미세 및 거대 알부민뇨의 발생이 대조군 (평균 HbA1c 9.1%)과 비교하여 각각 34% 및 56% 감소하였다. 뿐만 아니라 이들을 22 년간 추적관찰하였을 때 기존에 엄격한 혈당 조절을 시행한 군에서 신기능 저하 (eGFR (Estimated glomerular filtration rate) < 60 mL/min/1.73 m2)가 발생할 위험이 대조군과 비교하여 50% 이상 감소하였다. 이러한 엄격한 혈당 강하 효과는 제 2 형 당뇨 환자에서 같은 효과를 보였다.
당뇨병 환자의 혈당 조절은 미국당뇨병학회에서는 HbA1c 7% 미만, 우리나라는 6.5% 미만으로 하도록 권고하고 있다. 만성 신부전이 있는 경우 신장에서 당 생성 및 인슐린 청소율이 감소하므로 엄격한 혈당 조절 시 저혈당의 위험이 증가할 수 있고 약제 부작용이 발생할 수 있으므로 환자의 잔여 신기능을 고려한 약제 처방 및 인슐린 치료로의 전환이 필요하다.
당뇨병에서 혈압 조절은 심혈관 질환의 발생 위험을 낮추고 당뇨병성 신증의 발생과 진행을 억제하기 위해 중요하다. KDIGO (Kidney disease improving global outcomes) 가이드라인에서는 심혈관 질환 관련 사망을 줄이고 신증의 진행을 억제하기 위한 목표 혈압으로 소변 알부민 배출이 30 mg/g Cr 이하인 사람은 < 140/90 mmHg 를 권장하였다. 또한 소변 알부민 배출이 30 mg/g Cr 이상이거나 심혈관 질환의 위험이 높은 경우 < 130/80 mmHg 로 더 낮은 목표 혈압을 권장하고 있다. 소변 알부민 배출이 30 mg/g Cr 을 넘는 당뇨병성 신증 환자의 경우 ACE 억제제 및 ARB 가 1 차 혈압 약제로 고려된다. 중등도 이상의 알부민뇨 (≥ 300 mg/day)가 동반된 당뇨병성 신증 환자에서는 이들 약제는 혈압 강하와는 독립적으로 단백뇨를 줄이고 신증의 진행을 지연시키는 신장 보호 효과를 보여주었다. 반면 알부민뇨가 동반되지 않았거나 경증의 알부민뇨 (30 ~ 299 mg/g Cr)가 동반된 환자에서는 이들 약제가 신장 예후를 향상시키는 효과를 명확하게 보여주지 못하였다. 따라서 당뇨병성 신증 환자에서 ACE 억제제나 ARB 가 알부민뇨를 줄이기 위한 목적으로 처방되지만, 다른 계열의 고혈압 약제와 비교하여 신장 예후 및 심혈관 예후에 대해 더 우월한 효과를 가지는지에 대해서는 아직 명확하지 않으며, 고혈압 및 알부민뇨가 없는 당뇨병 환자에서 당뇨병성 신증의 발생을 예방하기 위한 목적으로 이들 약제를 사용하는 것은 권고되지 않는다. 또한 이들 약제가 당뇨병 환자에서 1 차 혈압 약제으로 고려되지만 진행된 만성 신부전이나 고령에서는 신증의 진행을 악화시킬 수 있으므로 급성 신부전의 발생이나 고칼륨혈증 등의 부작용의 발생에 유의하면서 처방하여야 한다. 그 밖에 이상지질혈증 치료, 생활 습관 교정 (식이 조절, 금연) 및 그 외 고요산혈증 치료, 대사성 산증 치료 등이 고려된다.
디메틸푸마레이트 (DMF, Dimethylfumarate)은 경구투여하여 생체이용이 가능한 푸마르산 에스터(예를 들면, 모노메틸푸마레이트)로, 중추신경계의 수초를 공격하는 면역매개 염증성 질환인 다발성경화증의 치료로 개발되어 2013 년 3 월에 미국 FDA의 판매허가를, 2014 년 1월에는 EMA 의 판매허가를 획득하였다. 국내에서는 텍피데라 캡슐 (Tecfidera®)이라는 상품명으로 판매되고 있다.
DMF는 중추신경계의 수초를 공격하는 면역매개 염증성 질환인 다발성 경화증을 완화시키며, 암세포의 침입을 막는다. 또한, DMF는 Heme oxygenase (HO)-1의 유도를 통해 기도평활근 세포의 증식을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 최근의 연구에 따르면, DMF는 NF-E2 관련인자 2 (Nrf2)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났으며, Nrf2는 스트렙토조토신(Streptozotocin)으로 유발된 당뇨병성 신증을 예방하고 항산화효소의 유도를 통해 시스플라틴 (Cisplatin)에 의한 신독성을 완화시킨다는 것이 입증된 바 있다.
당뇨병성 신증 환자에게 있어서, 신장 섬유증 증상이 통상적으로 나타나게 되며, 당뇨병성 신증의 치료는 신장 섬유증 증상의 예방, 완화 또는 치료를 수반하게 된다.
이와 관련하여, 섬유증의 발병 메커니즘은 일반적으로 복합적 인자, 염증, 면역학적 반응, 허혈, 혈동력학적 변화 등에 의해 야기된다. 이에 따라 손상된 연조직 세포는 대식세포를 활성화시켜 다수의 Cytokine 및 성장인자를 방출하는데, 이중 TGF-β 가 중요한 인자이다. TGF-β 는 세포외 기질성분 (Extracellular matrix, ECM)을 활성화시켜 세포를 생성하고, 이들을 근섬유아세포로 변환시킨다. 형성된 섬유아세포는 ECM 의 핵심 단백질인 콜라겐의 생성을 증가시킬 뿐만 아니라, ECM 의 파괴를 감소시킨다. 결과적으로 ECM 이 축적되고, 이는 기관 또는 조직의 섬유증을 유도한다.
DMF는 TGF-β로 유도된 Smad3 인산화를 억제하고 Profibrotic gene 및 ECM 단백질의 발현을 억제한다. 또한, DMF 는 외부 산화적스트레스에 대항하여 세포 내 항산화 효소 및 Phase Ⅱ 해독효소 (Phase Ⅱ detoxification enzymes) 생산에 중요한 전사조절인자인 Nrf2 를 활성화 시키는데, Nrf2는 ARE(Antioxidant response element)와 독립된 기작을 통해 TGF-β 매개 Profibrotic gene 과 ECM protein의 발현을 억제한다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은, 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하면서, 당뇨병성 신증을 치료하기에 적합한 체내 투여시 약동학적 매개변수를 제공하는데 있다.
상기 과제를 해결하기 위해서,
본 발명의 일 측면은 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공한다:
(a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
(b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
(c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
(d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
(e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
(f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특정 용량으로 포함하되, 체내에 투여됨에 따라 특정 약동학적 매개변수를 나타내면서, 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자에서 그 유효성과 안전성이 입증되어, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 11의 디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제에 대한 혈중 농도를 나타내는 도면이다.
도 2는 투여 종료 시점(12주)에서 기저치 대비 시험군(실시예 11)의 전환성장인자 베타1 (TGF-β1) 변화량을 나타내는 도면이다.
도 3은 투여 종료 시점(12주)에서 기저치 대비 대조군(Placebo)의 전환성장인자 베타1 (TGF-β1) 변화량을 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은,
유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공한다:
(a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
(b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
(c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
(d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
(e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
(f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구 투여일 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제제화될 수 있다.
예를 들어, 정제, 미니정제, 과립제, 캡슐제 등으로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분으로서 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하며, 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료하기에 유효한 양이 투여되어야 한다.
60 내지 480 mg 의 용량은 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료에 유효한 1일 투여량에 해당될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여 방법은 1일 60 내지 480 mg 의 용량 범위내에서 기재된 약동학적 매개변수 조건을 만족하도록 투여방법이 조절될 수 있다.
투여방법은 특별히 제한되지 않으나 1일 1회 또는 2회 내지 3회로 분할하여 수회 투여할 수도 있다. 예를 들어, 120 mg의 유효성분을 오전과 오후에 나누어 투여하거나 240 mg의 유효성분을 1회 투여할 수도 있다.
투여 대상이 되는 개체는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있고, 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공한다.
(a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
(b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
(c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
(d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
(e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
(f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2.
상기 Cmax는 관찰된 최대 약물 농도이다.
상기 Tmax는 Cmax에 도달하는 시간으로 최대값이 두 개 이상의 시점에서 발생한 경우, 첫 번째 시점으로 tmax를 정의하였다.
상기 AUClast는 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된, 측정 가능한 약물 농도를 갖는 시간 0(투여 시간)부터 마지막 시점(last)까지의 농도-시간 곡선 아래 면적이다.
상기 AUCinf는 시간 0(투여 시간)에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적이다. AUCinf는 AUClast의 합과 말단 1차 붕괴 속도 상수(terminal first-order decay rate constant)에 대한 마지막 측정 가능한 약물 농도의 비율을 더한 값으로 계산되었다.
상기 AUCextra는 (1-AUClast/AUCinf)×100으로 계산된 무한대까지 측정 가능한 약물 농도로 마지막 시점에서 AUCinf의 백분율을 나타낸다.
상기 t1/2는 0.693/kel로 계산된 혈장 반감기이다.
kel은 플라즈마 농도-시간 곡선의 반로그 플롯에서 계산한 말단 1차 붕괴율 상수이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특정 용량으로 포함하되, 체내에 투여됨에 따라 특정 약동학적 매개변수를 나타내면서, 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자에서 그 유효성과 안전성이 입증되어, 약학적 조성물의 바람직한 최적의 투여용량을 제시하며, 보다 바람직한 측면에서 투여 횟수는 1일 2회일 수 있고, 1회당 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 100 mg 내지 400 mg 용량으로 투여할 수 있고, 50 mg 내지 400 mg 용량으로 투여할 수 있고, 100 mg 내지 350 mg 용량으로 투여할 수 있고, 100 mg 내지 300 mg 용량으로 투여할 수 있고, 100 mg 내지 250 mg 용량으로 투여할 수 있고, 100 mg 내지 150 mg 용량으로 투여할 수 있고, 200 mg 내지 250 mg 용량으로 투여할 수 있고, 330 mg 내지 400 mg 용량으로 투여할 수 있고, 330 mg 내지 480 mg 용량으로 투여할 수 있고, 50 mg 내지 100 mg 용량으로 투여할 수 있고, 약 60 mg 용량으로 투여할 수 있고, 약 120 mg 용량으로 투여할 수 있고, 약 240 mg 용량으로 투여할 수 있고, 약 360 mg 용량으로 투여할 수 있고, 약 480 mg 용량으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 110 내지 250 mg 용량으로 투여할 수 있고, 가장 바람직하게는 115 mg 내지 125 mg 용량으로 투여할 수 있다. 참조로, 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 120 mg 내지 360 mg까지 용량비례적 선형소실약물동태(linear elimination kinetics)가 입증되어 있다.
상기 약학적 조성물은 다양한 제형으로 제공될 수 있으며, 구체적인 일례로서 장용성 코팅 정제 형태로 제공될 수 있으며, 더욱 구체적인 장용성 코팅 정제는 대한민국 등록특허 제2197465호에 개시된 것이 제공될 수 있다.
대한민국 등록특허 제2197465호에 개시된 장용성 코팅 정제로서, 유효성분으로서 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어;
장용성 코팅층; 및
상기 코어와 상기 장용성 코팅층 사이에 셀룰로오스계 고분자를 포함하는 씰 코팅(seal-coating)층을 포함하고,
상기 장용성 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 6 내지 9 중량부로 포함되고, 및 상기 씰 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되고,
상기 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것인, 장용성 코팅 정제를 제공한다:
(a) 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도(D90)가 100 μm 이하;
(b) 입자 중 하위 50%의 입자 평균 입도(D50)가 50 μm 이하; 및
(c) 입자 중 하위 10%의 입자 평균 입도(D10)가 20 μm 이하. 상기 장용성 코팅 정제는, 시판 중인 캡슐 제형의 경우 제조과정 중에서 디메틸푸마레이트의 손실이 발생할 수 있으며, 종교적인 문제로 동물 유래 성분의 복용이 금기시되는 환자군에게 투여가 불가능한 문제점, 복용 편의성 등의 문제점이 존재하는 데 반해, 장용성 코팅층의 함량을 조절함에 따라 디메틸푸마레이트가 흡수 부위까지 안정적으로 전달되고 신속하게 용출되어 치료 효과가 나타날 수 있음에 기초하여 이루어진 것이다. 특히, 장용성 코팅층은 정제 코어의 총 중량 대비 10 내지 12 중량% 또는 10 내지 13 중량%으로 사용되는 것이 통상적인 함량인데, 본원에서는 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한 정제 코어 100 중량부에 대하여 6 내지 9 중량부로 사용함으로써 흡수 부위에서 신속하게 용출이 진행되어 우수한 생체 이용률을 확보할 수 있다는 점에 기초한 것이다.
이때, 상기 유효성분은 코어에 대하여 20 내지 60 중량%로 포함될 수 있는데, 25 내지 55 중량%로 포함될 수도 있고, 30 내지 50 중량%로 포함될 수도 있고, 35 내지 45 중량%로 포함될 수도 있고, 40 내지 45중량%로 포함될 수도 있고, 43 내지 45 중량%로 포함될 수도 있고, 약 44 중량%로 포함될 수도 있다.
상기 코어는 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이때, 코어에 대하여, 상기 부형제는 30 내지 45 중량%, 붕해제는 10 내지 20 중량%, 활택제는 0.1 내지 2 중량%로 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 부형제, 붕해제, 활택제에 제한되는 것은 아니고, 약학적으로 통상 사용되는 제제의 첨가제라면 사용될 수 있다. 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 계면활성제, 활택제, 가소제, 안료와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 부형제로는, 전분, 락토스, 무수락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 규화미결정 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 무수규산, 인산칼슘, 무수인산칼슘, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 칼슘실리케이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 소르비톨, 수크로스, 폴리에틸렌글리콜, 염화나트륨 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 규화미결정 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 곡물 전분 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 크로스카멜로오스나트륨이 사용될 수 있다.
상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 이산화규소, 콜로이드성이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 콜로이드성이산화규소 또는 스테아르산마그네슘을 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 사용할 수 있다.
상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 글리세롤 아세트산 지방산 에스테르, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 결합제로는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산 검 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 산화방지제로는 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니졸, 터셔리부틸히드로퀴논, 몰식자산프로필, 비타민C 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 폴록사머가 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 코어와 상기 장용성 코팅층 사이에는 씰 코팅(seal-coating)층을 더 포함할 수 있다. 이때, 씰 코팅층은 중간 코팅층 또는 1차 코팅층, 비장용성 코팅층이라할 수도 있다. 상기 씰 코팅층은 셀룰로오스계 고분자를 포함할 수 있는데, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 비장용성 코팅기제라면 특별히 한정되지 않으며 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (예를 들어 Kollicoat-IR), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당, 만니톨에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 씰 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함될 수 있는데, 1 내지 2 중량부로 포함될 수도 있고, 약 1.5 중량부로 포함될 수도 있고, 약 2 중량부로 포함될 수도 있다.
상기 코어는 알칼리화제를 더 포함할 수도 있는데, 이때 상기 유효성분과 알칼리화제의 중량비는 12:0.5 내지 12:2일 수 있고, 12:0.7 내지 12:1.8일 수 있고, 12:0.8 내지 12:1.5일 수 있고, 12:0.9 내지 12:1.3일 수 있고, 12:0.9 내지 12:1.1일 수 있고, 바람직하게는 12:1일 수 있다.
상기 알칼리화제는 코어에 대하여 2 내지 5 중량%로 포함될 수 있고, 2.5 내지 4.5 중량%로 포함될 수 있고, 3 내지 4 중량%로 포함될 수 있고, 3.5 내지 4 중량%로 포함될 수 있고, 약 3.7 중량%로 포함될 수도 있다.
상기 알칼리화제는 유효성분의 수용해도를 증가시키기 위하여 공지된 알칼리화제를 사용할 수 있으며 바람직하게는 메글루민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것이 정제에 적합한 압축성형성, 흡착성, 붕해성, 안정성 등을 향상시킬 수 있다.
상기 장용성 코팅층은 스티렌 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 메타크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸 메타크릴산 아크릴산옥틸 공중합체 및 메타크릴산 아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 아크릴산계 공중합체; 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 말레이트, 셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 셀롤로오스아세테이트 말레이트, 셀룰로오스벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에 틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 셀룰로오스계 고분자; 아세트산비닐 말레인산 무수물 공중합체, 스티렌 말레인산 무수물 공중합체, 스티렌 말레인산모노에스테롤 공중합체, 비닐메틸에테르 말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌 말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르 말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴 아크릴산메틸 말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸 스티렌 말레인산 무수물 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 말레인산계 공중합체; 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 폴리비닐계 고분자;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 코팅용 고분자를 사용할 수 있으나, 약학적으로 허용 가능한 장용 코팅 기제라면 특별히 한정되지 않는다. 본원에 따른 장용성 정제는 장용성 코팅 기제 이외에 첨가제를 혼합하여 2 종류 이상의 코팅 기제를 혼합할 때 발생할 수 있는 혼합 불균일로 인한 품질의 배치간 차이를 해결할 수 있다.
상기 장용성 코팅용 고분자를 20 내지 80 중량%로 포함하는 장용성 코팅 기제를 이용하여 상기 장용성 코팅층을 형성할 수 있는데, 이때 장용성 코팅 기제에 포함되는 고분자는 20 내지 60 중량%으로 포함될 수 있고, 40 내지 80 중량%로 포함될 수 있고, 40 내지 60 중량%로 포함될 수 있고, 35 내지 45 중량%로 포함될 수 있고, 55 내지 65 중량%로 포함될 수 있고, 약 40 중량%로 포함되거나 또는 약 60 중량%로 포함될 수 있다.
상기 장용성 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 5 중량부 이하가 될 경우 위에서 약물이 용출되어 분해되는 문제가 발생할 수 있고, 9 중량부 이상이 될 경우 생체 내에서 약물의 흡수 속도가 낮아져 약효 농도 도달 시간이 오래 걸리게 되어 치료효과를 제대로 나타내지 못하는 문제가 발생할 수 있다. 본원에 따른 장용성 코팅층의 함량 범위는 약물인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 생체 내에서 흡수 부위까지 안정적으로 전달되고 치료효과를 충분히 나타낼 수 있도록 용출이 가능하도록 용출 속도를 제어하기에 바람직하다.
상기 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도 분포는 (a) 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도(D90)가 100 μm 이하; (b) 입자 중 하위 50%의 입자 평균 입도(D50)가 50 μm 이하; 및 (c) 입자 중 하위 10%의 입자 평균 입도(D10)가 20 μm 이하의 조건 중 하나 이상을 만족할 수 있는데, (a) 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도(D90)가 80 μm 이하; (b) 입자 중 하위 50%의 입자 평균 입도(D50)가 40 μm 이하; 및 (c) 입자 중 하위 10%의 입자 평균 입도(D10)가 15 μm 이하일 수도 있고, (a) 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도(D90)가 50 μm 이하; (b) 입자 중 하위 50%의 입자 평균 입도(D50)가 30 μm 이하; 및 (c) 입자 중 하위 10%의 입자 평균 입도(D10)가 10 μm 이하일 수도 있다.
상기 장용성 코팅 정제의 코팅층의 두께는 20 μm 내지 90 μm일 수 있는데, 30 μm 내지 80 μm일 수도 있고, 30 μm 내지 50 μm일 수도 있고, 60 μm 내지 80 μm일 수도 있고, 35 μm 내지 50 μm일 수도 있고, 65 μm 내지 80 μm일 수도 있고, 35 μm 내지 80 μm일 수도 있고, 40 μm 내지 75 μm일 수도 있다. 이때, 상기 장용성 코팅 정제의 코팅층은 장용성 코팅층의 두께일 수도 있고, 씰 코팅층 및 장용성 코팅층을 포함하는 코팅층의 두께일 수도 있다.
상기 장용성 코팅 정제는 통상적인 건식/습식과립법, 직접분말 압축법 또는 직타법 등의 통상적인 정제 제조법에 의해 제조될 수 있고, 바람직하게는 직타법에 의해 제조될 수 있다.
상기 장용성 코팅 정제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 장용성 코팅 정제로 제조됨이 바람직하나 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 약학적 조성물은 장기 섬유증의 예방, 완화 또는 치료용으로 제공될 수 있다.
이때, 상기 장기 섬유증은 신장 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 폐 섬유증, 혈관 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 경피증, 낭포성 섬유증 및 장 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;
이때, 상기 신장 섬유증은 신부전, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 신세뇨관 섬유증, 사구체 신염, 만성 신부전증, 급성 신손상, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 및 알부민뇨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;
상기 간 섬유증은 간경병증, 간신증후군, 간자반병, 대사성 간질환, 만성 간 질환, B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염, D형 간염 바이러스 감염, 주혈흡충증, 알코올성 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 비만, 당뇨, 단백질 결핍증, 관상 동맥 질환, 자가-면역 간염, 낭포성 섬유증, 알파-1 항트립신 결핍증 및 일차성 담즙성 간경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;
상기 폐 섬유증은 기관지염, 급성 기관지염, 미만성범세기관지염(DPB), 모세기관지염, 특발성 폐섬유증(IPF), 급성 간질성 폐렴, 폐 이식, 방사선-유발 폐섬유증, 급성호흡기증후군(ARDS), 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 기관지확장증, 폐결핵, 폐렴, 진폐증, 과민성폐렴, 폐부종 및 사르코이드증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
유효성분인 디메틸푸마레이트, 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는 약학적 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료방법으로서,
상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공하는, 치료방법(method)을 제공한다.
(a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
(b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
(c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
(d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
(e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
(f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
유효성분인 디메틸푸마레이트, 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는 약학적 조성물의 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 사용으로서,
상기 약학적 조성물을 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공하는, 사용(use)을 제공한다.
(a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
(b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
(c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
(d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
(e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
(f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
전술된 약학적 조성물에 대하여 기재된 내용이, 상기 치료방법 또는 사용과 관련하여서도 발명의 목적을 달성할 수 있는 범위 내에서는 그대로 적용될 수 있음은 자명하다.
한편, 본 명세서에서 임상시험 대상으로 설정한 환자는 제 2 형 당뇨병성 신증(Diabetic Nephropathy) 환자이나, 임상시험을 통해 도출되는 실험결과가 당뇨병성 신증 의약용도로만 제한되는 것은 아니며, 모든 장기의 섬유증 치료용도에 대하여도 뒷받침되는 것으로 자명하게 해석될 수 있다.
즉, 본 출원은, 당뇨병성 신증 치료에 있어 유효성 및 안전성을 우수하게 확보할 수 있는 DMF 함유 약학적 조성물의 유효성분 함량, 투여 용법/용량 및 투여시의 약동학적 매개변수를 고도의 임상시험을 통해 입증하였다.
이와 관련하여, 섬유증의 발병 메커니즘은 일반적으로 복합적 인자, 염증, 면역학적 반응, 허혈, 혈동력학적 변화 등에 의해 야기된다. 이에 따라 손상된 연조직 세포는 대식세포를 활성화시켜 다수의 Cytokine 및 성장인자를 방출하는데, 이중 TGF-β가 중요 인자이다. TGF-β는 세포외 기질성분 (Extracellular matrix, ECM)을 활성화시켜 세포를 생성하고, 이들을 근섬유아세포로 변환시킨다. 형성된 섬유아세포는 ECM의 핵심 단백질인 콜라겐의 생성을 증가시킬 뿐만 아니라, ECM 의 파괴를 감소시킨다. 결과적으로 ECM 이 축적되고, 이는 기관 또는 조직의 섬유증을 유도한다.
DMF는 TGF-β로 유도된 Smad3 인산화를 억제하고 Profibrotic gene 및 ECM 단백질의 발현을 억제한다. 또한, DMF는 외부 산화적스트레스에 대항하여 세포 내 항산화 효소 및 Phase Ⅱ 해독효소 (Phase Ⅱ detoxification enzymes) 생산에 중요한 전사조절인자인 Nrf2 를 활성화시키는데, Nrf2는 ARE(Antioxidant response element)와 독립된 기작을 통해 TGF-β 매개 Profibrotic gene 과 ECM protein의 발현을 억제한다. 이와 관련한 종래 효력시험 결과를 아래에 요약하였다.
A. in vitro 시험
(Oh et al., Dimethylfumarate Attenuates Renal Fibrosis via NF-E2-Related Factor 2-Mediated Inhibition of Transforming Growth Factor-β/Smad Signaling, PLoS One. 2012;7(10):e45870 참조)
① TGF-β에 의해 증가된 PAI-1, a-SMA, 피브로넥틴 및 콜라겐 타입1 억제
랫드의 신장 섬유아세포주(NRK-49F)에서 DMF의 TGF-β 매개 Profibrotic gene 및 ECM 단백질 발현 유전자에 대한 영향을 평가하였다. DMF는 TGF-β 매개 PAI-1, a-SMA, 피브로넥틴의 mRNA 및 단백질 발현을 용량의존적으로 억제하였다. 콜라겐타입 1 mRNA 와 단백질의 발현은 TGF-β 처리 후 6 시간에서 증가되지 않았지만, 24 시간 후 발현이 유도되었고, 그 후 DMF는 TGF-β에 의해 유도된 콜라겐타입 1을 용량 의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. TGF-β로 유도된 PAI-1 단백질 발현에 대한 DMF의 억제 효과는 RMCs, 랫드 사구체간질세포주에서 추가적으로 확인되었다. 결과적으로, 랫드의 신장 세포주에서 DMF가 TGF-β에 의해 유도된 Profibrotic gene 및 ECM 단백질 발현을 억제하였다.
② DMF의 TGF-β/Smad3 신호경로 억제
DMF가 TGF-β로 유도된 Smad 신호전달의 억제를 통해 Profibrotic gene 및 ECM 단백질 발현을 억제하는지 확인하기 위해, Smad3에 대한 3개의 결합부위 (Binding site)를 포함하는 PAI-1 프로모터 (PAI-1-Luc)를 운반하는 루시페라아제 리포터(Luciferase reporter) 구조에 대한 DMF의 영향이 평가되었다. 또한, Smad3 결합부위의 9개 copy를 포함하는 리포터 구조인 (CAGA)9MLP-Luc 프로모터의 활성에 대한 디메틸푸마레이트의 효과를 평가하였다. 디메틸푸마레이트는 HEK-293 인간 배아 신장 세포주의 유도체인 AD-293 세포에서 TGF-β에 의해 유도된 PAI-1 프로모터의 활성을 억제하였다. 또한, 디메틸푸마레이트는 TGF-β 또는 항상 활성이 있는 TGF-β 타입 1 수용체(ALK5)에 의해 유도된 (CAGA)9MLP-Luc 프로모터의 활성을 억제하였다. Smad3의 인산화가 TGF-β 신호전달을 이루어지게하는 중요한 단계이기에, Smad3 (p-Smad3)의 인산화에 대한 DMF의 영향이 평가되었다. DMF의 처리는 NRK-49F 및 RMC 세포에서 TGF-β에 의해 유도된 Smad3 인산화를 억제하였다. 이 결과는 DMF가 Smad3 인산화의 억제를 통해 TGF-β로 매개되는 전사 (Transcription)에 부정적 영향을 미친다는 것을 보여준다.
③ Nrf2 증가, Nrf2의 PAI-1, a-SMA, 피브로넥틴, 콜라겐 타입1 발현 억제
DMF는 신섬유증의 발병 기전에 관여하는 전사 인자 Nrf2의 활성인자로 알려져 있다. 이에, Nrf2가 TGF-β로 유도된 Profibrotic gene 및 ECM 단백질 발현에 대한 DMF의 억제효과에 영향을 주는지 시험하였다. 결과적으로, DMF를 처리하면 Nrf2 단백질 발현이 급격히 증가하였다. NRK-49F 세포에서 Nrf2의 발현은 DMF 처리 후 1시간부터 점차적으로 감소하였지만, DMF와 TGF-β를 동시에 처리한 후 Nrf2의 발현이 24시간까지 증가되었다. 또한, DMF는 Nrf2의 핵 축적을 용량 의존적으로 유도하였다. Nrf2의 p62 매개 안정화가 최근 Nrf2 활성화에 대한 항산화제와 별개의 메커니즘으로 제안되어, DMF로 유도된 Nrf2 발현에서 p62에 대한 DMF의 영향을 평가하였다. DMF에 의해 Nrf2가 급격히 유도되는 것과는 달리, p62 발현은 DMF 처리 후 6 시간 그리고 이후 12 시간까지 증가되었고, 이는 DMF가 p62와 별개의 메커니즘에 의해 Nrf2의 발현을 증가시킨다는 것을 보여주었다.
또한, Nrf2 과발현 시 ECM의 발현 감소를 확인하기 위해, 아데노바이러스(Ad-Nrf2)를 이용하여 Nrf2를 과발현시켜 콜라겐타입 1을 비롯한 ECM 발현에 미치는 영향을 RNA 및 단백질 수준에서 확인하였다. 결과적으로, 아데노바이러스로 과발현된 Nrf2(Ad-Nrf2)는 NRK-49F 세포에서 PA1-1, a-SMA 및 피브로넥틴 mRNA와 단백질의 발현을 감소시켰다. 또한, Ad-Nrf2는 TGF-β 치료 후 24 시간째에 콜라겐 타입 1 mRNA의 발현을 감소시켰다. 추가적으로, DMF가 RMC 세포에서 Nrf2 단백질의 발현을 빠르게 증가시키고, Ad-Nrf2 가 RMC에서 TGF-β로 유도된 ECM 발현을 억제한다는 것이 확인되었다. 또한, Nrf2 형질주입은 TGF-β 또는 ALK5 동시형질주입 후 유도된 PAI-1 프로모터의 활성을 용량의존적으로 감소시켰다. 대조적으로, Nrf2의 표적유전자인 NQO1의 프로모터 활성은 Nrf2 형질주입에 의해 현저하게 활성화되었다. 결론적으로, DMF에 의해 활성화된 Nrf2가 TGF-β로 유도되는 Profibrotic gene 들의 발현을 억제함을 보여준다.
④ Nrf2의 TGF-β/Smad3 신호경로 억제
Nrf2의 TGF-β/Smad 신호전달 억제 효과를 확인하기 위해 TGF-β로 유도된 Smad3 인산화에 있어 Ad-Nrf2의 영향을 평가하였다. Ad-Nrf2는 TGF-β로 유도된 Smad3 인산화를 억제하였으나 NRK-49F 세포와 RMC 세포에서 총 Smad3 및 Smad4 단백질 발현에는 영향을 미치지 않았다. Nrf2가 DMF로 인한 TGF-β/Smad3 및 ECM 단백질 발현의 억제에 영향을 주는 것을 추가 확인하기 위해, 내인성 Nrf2의 발현을 AD-293 세포를 Nrf2에 대한 siRNA (Small interfering RNA)에 형질주입시킴으로서 하향 조절하였다. Nrf2-siRNA는 성공적으로 Nrf2 발현을 억제하였고, DMF에 의한 TGF-β 매개 (CAGA)9MLP-Luc 프로모터 활성 억제 효과를 유의하게 차단하였다. 또한, Nrf2-siRNA는 TGF-β로 유도된 콜라겐타입 1 발현에 대한 DMF 억제 효과를 역전시켰다. 이러한 결과는 Nrf2가 TGF-β/Smad 신호경로 및 TGF-β로 유도된 ECM 단백질 발현에 대한 DMF의 억제효과를 매개한다는 것을 보여준다.
⑤ 항산화 효소인 NQO1 및 HO-1과 TGF- β /Smad 신호경로의 연관성
NQO1, HO-1과 같은 Nrf2 표적 유전자가 활성산소(Reactive oxygen species, ROS)로 인해 발생한 신장 섬유증을 예방하는 반면, ROS가 TGF-β에 의해 유발된 신장 섬유화를 매개한다는 것이 입증되고 있다. NRK-49F 세포에서 DMF에 따른 활성화 효소인 HO-1(Heme-oxygenase-1)와 NQO1의 발현량을 확인하였다. 세포에 DMF(40 μmol/l)을 처리하였으며 반정량적인(Semi-quantitative) RT-PCR 분석을 수행하였다. 실험 결과, DMF는 NRK-49F 세포에서 NQO1과 HO-1의 발현을 증가시켰다. NQO1과 HO-1의 유도가 TGF-β/Smad 신호경로에 대한 DMF의 억제 효과를 위해 필요한 것인지 확인하기 위해, DMF로 유도된 NQO-1과 HO-1 발현을 NQO1 및 HO-1 siRNA로 녹다운 (Knockdown) 시켰다. DMF에 의해 감소된 (CAGA)9MLP-luc 프로모터의 활성은 이들 siRNA에 의해 회복되지 않았다. 또한, NQO1 또는 HO-1의 화학적 억제제인 ES936 또는 SnPP는 TGF-β/Smad 신호 및 ECM 발현에 대한 DMF의 억제 효과를 역전시키지 않았다. 또한, control-siRNA 와 NQO1-siRNA 및 HO-1-siRNA를 처리한 군을 비교하였을 때, PAI-1, α-SMA, 피브로넥틴의 발현에 모두 차이가 없는 것을 확인하였다. 이를 통해 DMF에 의해 감소된 ECM의 발현에는 이들 항산화 효소와 관련이 없음을 확인하였다.
B. in vivo 시험
일측요로폐쇄(UUO) 유도 신섬유증 모델에서 Nrf2 활성화 물질 DMF 효능
UUO로 유도된 신섬유증 모델에서 Nrf2 활성화물질인 DMF의 효능을 평가하고자 하였다. 결과적으로, Nrf2의 활성화 물질인 DMF는 UUO에 의해 증가된 신섬유증인 p-Smad3의 발현을 감소시키고, 섬유증과 관련된 콜라겐 타입 I, 피브로넥틴, PAI-1 그리고 α-SMA의 발현을 감소시킴을 확인하였다. DMF의 용량은 25 mg/kg과 50 mg/kg이 유사한 감소효과를 나타내기에 본 동물모델에서는 25 mg/kg가 적정한 것으로 판단된다.
종합하여, 본 발명에 따른 장용성 정제는 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특정 용량으로 포함되어 투여됨에 따라,
알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자에서 그 유효성과 안전성이 입증되어, 당뇨병성 신증 및 장기 섬유증의 예방 또는 치료용 약제로 유용하게 사용 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 장용성 코팅 정제의 제조
장용성 코팅 정제를 이루는 각 구성을 하기 표 1, 표 2에 나타내었다.
구분 성분명 분량 (mg/정)
실시예1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
코어 주성분 디메틸푸마레이트 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0
알칼리화제 메글루민 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 -
부형제(규화미결정셀룰로오스), 붕해제(크로스카멜로오스나트륨 및/또는 크로스포비돈), 활택제(콜로이드성이산화규소 및/또는스테아르산마그네슘) 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0
나정 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 260.0
1차 코팅 OPADRY 03K19229 5.4 5.4 5.4 5.4 5.4 5.4 5.2
2차 코팅 ACRYL-EZE MP 93O18508 10.8 16.2 21.6 - - - -
ACRYL-EZE MP 93O18509 - - - 16.2 21.6 21.6 20.8
구분 성분명 분량 (mg/정)
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
코어 주성분 디메틸푸마레이트 240.0 240.0 240.0 120.0 120.0
알칼리화제 메글루민 20.0 - - - -
부형제(규화미결정셀룰로오스), 붕해제(크로스카멜로오스나트륨 및/또는 크로스포비돈), 활택제(콜로이드성이산화규소 및/또는스테아르산마그네슘) 280.0 300.0 300.0 150.0 150.0
나정 540.0 540.0 540.0 270.0 270.0
1차 코팅 OPADRY 03K19229 10.8 8.0 8.0 4.0 4.0
2차 코팅 ACRYL-EZE MP 93O18508 - 43.2 54.0 16.2 22.0
ACRYL-EZE MP 93O18509 43.2 - - - -
디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제의 제조
디메틸푸마레이트를 포함하는 혼합물의 안식각은 40°이하로, 보통 안식각 40°이하는 직접타정이 가능할 정도로 유동성이 양호한 것으로 평가된다. 반면, 유동성을 개선하기 위하여 습식과립법을 적용하면 용매 사용 및 건조에 의한 디메틸푸마레이트의 승화에 따른 손실이 우려된다. 따라서, 수분 접촉을 최소화하고, 제조 공정이 간소한 직접타정법을 적용하여 하기와 같이 디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제를 제조하였다.
상기 표 1 및 표 2의 조성에 따라 디메틸푸마레이트 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제인 (부형제(규화미결정셀룰로오스), 붕해제(크로스카멜로오스나트륨 및/또는 크로스포비돈), 활택제(콜로이드성이산화규소 및/또는스테아르산마그네슘), 알칼리화제(메글루민)를 혼합하고, 이를 타정하여 코어 (나정, 즉 코팅하지 않고 타정한 상태 그대로의 정제)를 제조하는 단계; 비장용성 코팅 기제를 용매에 녹인 코팅액으로 1차 코팅 (씰 코팅, seal coating)하는 단계; 및 장용성 코팅 기제를 용매에 녹인 코팅액으로 2차 코팅하는 단계를 통해 실시예 1 내지 실시예 12에 따른 장용성 코팅 정제를 제조하였다.
장용 코팅 전 씰 코팅 (1차 코팅)을 할 경우, 장용 코팅 기제의 정제 표면 부착력을 높일 수 있고, 내산성을 높일 수 있는 장점이 있다. 이때, 씰 코팅 기제로는 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol, PVA) 기제를 사용할 수도 있으나, PVA 기제 사용 시 코팅 기제 중 폴리머의 비율이 낮기 때문에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 기제에 비해 두꺼운 나정 중량의 6 ~ 10% 정도로 코팅되어야 하며, 정제의 표면 및 굴곡에 따라 장용 기제 피막이 균일하게 도포되지 않아 내산성이 저해될 가능성이 높은 단점이 있다. 또한, PVA 기제는 사용 용매로 물을 사용하는 수계코팅으로 코팅되어야 하며 45 ℃ 이상의 높은 온도에서 장시간 건조되어야 하는데, 디메틸푸마레이트는 수분에 불안정하고, 높은 온도에서 승화되는 특성이 있어 손실이 발생할 우려가 있으므로 수계코팅은 적절한 코팅방법이 아니다.
반면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 기제로 씰 코팅시, 코팅 비율이 나정 중량의 약 1.5 ~ 3%로 얇게 코팅이 가능하며, 에탄올 유기용매를 사용하는 유계코팅이 가능하고, 약 25~35 ℃의 낮은 온도에서 단시간 건조가 가능하여 디메틸푸마레이트의 손실을 최소화할 수 있다. 또한, HPMC 기제를 사용할 경우 공중합체가 포함되어 있는 장용성 코팅 기제가 씰 코팅 피막 표면에 잘 부착되면서 장용성 코팅 피막이 안정적으로 유지되는 장점이 있다. 따라서, 실시예에 따른 디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제는 씰 코팅 기제로서 HPMC로 주로 구성된 OPADRY 03K19229를 사용하였다.
장용성 코팅 기제인 ACRYL-EZE MP는 메타크릴산 아크릴산에틸 (Metharcylic acid and ethyl acrylate copolymer) 공중합체의 조성비율에 따라 ACRYL-EZE MP 93O18508과 ACRYL-EZE MP 93O18509로 분류되며, 하기 표 3에 나타낸 것과 같이, 메타크릴산 아크릴산 에틸의 중량비가 60w/w%인 경우 ACRYL-EZE MP 93O18508로 분류하고, 메타크릴산 아크릴산 에틸의 중량비가 40w/w%인 경우 ACRYL-EZE MP 93O18509로 분류한다. 장용성 코팅 기제로 메타크릴산 아크릴산에틸 공중합체 외에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트 계열의 코팅 기제도 있다. 한편, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트 계열의 코팅 기제는 유기용매 사용량이 많아 잔류용매 검출 가능성이 높고, 코팅 시간도 메타크릴산 아크릴산에틸 공중합체 계열의 코팅 기제보다 장시간 소요되어 일반적으로 사용이 적절하지 않을 수 있다.
성분 w/w% 브랜드명
메타크릴산 아크릴산에틸 공중합체 60 ACRYL-EZE MP 93O18508
40 ACRYL-EZE MP 93O18509
<실험예 1> 디메틸푸마레이트의 입도에 따른 용출률 평가
난용성 약물은 "Noyes-Whitney equation"에 따라 약물의 입자가 작을수록 가용화 정도가 커지면서 약물의 용해도가 향상하는 경향이 있다. 따라서 하기 표 4의 조건으로 디메틸푸마레이트의 입도를 조절하고, 미분화된 (즉, 디메틸푸마레이트가 D90 100 μm 이하로 미세하게 분쇄된 상태) 디메틸푸마레이트가 함유된 실시예 11과 미분화되지 않은 디메틸푸마레이트가 함유된 실시예 6의 비교용출 패턴을 pH 6.8 조건에서 평가하였다. 용출률 평가는 pH 6.8 (Mcilvane buffer)의 완충액을 준비하여 각각의 용출액에서 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 진행하였다. 구체적으로는, 완충액 900 mL, 교반 속도 75 rpm, 완충액의 온도는 37±0.5 ℃를 유지하면서, 시험 중 용출시험 시작 후 상기 pH 6.8을 대변하는 내장 기관 (장)에 체류하는 일반적인 시간을 기준으로 최종 시점을 설정하고, 일정한 간격으로 중간 시점을 설정하여 검액을 채취하여 필터로 여과하고 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)에 의해 분석을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
구분 D10 D50 D90
실시예 11 20 μm 이하 50 μm 이하 100 μm 이하
실시예 6 20 μm 이상 50 μm 이상 100 μm 이상
용출률(%)
분 실시예 11 실시예 6
0 0.0 0.0
5 83.3 16.0
10 93.8 30.9
15 94.9 44.4
30 95.1 69.1
45 94.8 79.6
60 94.6 84.5
90 93.5 88.2
120 92.2 88.9
그 결과, 디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제의 pH 6.8 액에서의 초기 ~ 중기 시점까지의 용출률은 입도에 따라 크게 영향을 받는 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로 D90이 100 μm 이상이 되면 (실시예 6), 용출률이 크게 떨어지는 현상이 나타났다. 따라서 초기의 신속한 약물 방출을 위해 디메틸푸마레이트 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도 (D90)는 100 μm 이하인 것이 바람직하다.
<실험예 2> 실시예 11의 당뇨병성신증 환자에서의 안전성 및 유효성 평가를 위한 임상 2a상 시험
알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자를 대상으로 12 주간 실시예 11을 투여함에 따른 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 평행설계, 제 2a 상 연구
상기 실시예에서 제조한 디메틸푸마레이트를 포함하는 장용성 코팅 정제의 최적의 투여용량 도출을 위한 임상시험 평가를 실시하였다. 구체적인 평가대상 약물은 실시예 11로 설정하였다.
1. 임상시험 설계 내용
1-1. 임상시험 설계
본 임상시험은 알부민뇨가 나타나는 제2형 당뇨병성 신증 (Diabetic Nephropathy) 환자를 대상으로 12주간 실시예 11을 투여함에 따른 유효성 및 안전성, 약동학적 특성을 평가하도록 임상시험이 구성된다.
▶ 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 평행설계
1-2. 임상시험 설계의 근거
(1) 대상자 선정의 근거
본 임상시험의 시험대상군은 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 임상시험용의약품을 1 일 2 회 투여하고자 한다.
만성 신질환의 유의한 발생 위험인자는 당뇨병과 고혈압으로, 당뇨병의 만성 합병증인 당뇨병성 신증은 특히 만성 신질환의 주요 원인으로 평가되고 있다. KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에서는 심혈관 질환 관련 사망을 줄이고 신증의 진행을 억제하기 위한 목표 혈압으로 소변 알부민 배출이 30 mg/g Cr 이하인 사람은 140/90 mmHg 미만을 권장하고 있으며, 또한 소변 알부민 배출이 30 mg/g Cr 이상이거나 심혈관 질환의 위험이 높은 경우 130/80 mmHg 미만으로 더 낮은 목표 혈압을 권장하고 있다. 국내 당뇨병 진료지침에 따른 당뇨병 환자의 혈당 조절은 HbA1c 6.5% 미만으로 권고되고 있다. 당뇨병에서 혈압 조절은 심혈관 질환의 발생 위험을 낮추고 당뇨병성 신증의 발생과 진행을 억제하기 위하여 중요하므로, ACE 억제제 또는 ARB 혈압 제제 복용을 통해 140/90 mmHg 미만으로 혈압 조절이 되고 있는 환자를 대상으로 본 임상시험을 진행하고자 한다.
(2) 대조군 선정의 근거
본 임상시험의 대조군은 알부민뇨가 나타나는 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 위약을 1 일 2 회 투여하고자 한다.
또한 위약만을 투여하여 질환에 대한 유지 치료를 완전히 배제하는 것은 안전성 및 임상 실무환경을 고려 시 부합하지 않는다고 판단되었다. 이에 스크리닝 이전 최소 2 개월 이상 ACE 억제제와 ARB를 복용 중인 대상자를 선정기준으로 하였고, 질환에 대한 유지 치료를 받으며 위약을 복용할 수 있도록 하여 안전성을 확보하고자 하였다.
(3) 용량 설정의 근거
이미 다발성 경화증에서 질환의 경과를 지연시키는 약물 중 하나로 승인되어 전세계적으로 쓰이고 있는 텍피데라 캡슐(Tecfidera®)의 기 허가된 용량, 용법을 참고하여, 당뇨병성 신증 치료에 최적의 용량을 탐색하고자 한다.
본 약물을 이용하여 UUO 로 유도된 신섬유증 마우스 모델과 스트렙토조토신 (Streptozotocin, STZ, 150 mg/kg)으로 유도한 당뇨병성 신증 마우스 모델에서 DMF의 효능을 평가하였고, 25 mg/kg에서 당뇨병성 신증에 효력이 있음을 확인하였다.
동물모델로부터 효력을 확인한 용량은 HED (Human Equivalent Dose)로 환산하게 되면 다음과 같이 산출된다.
HED = Animal dose in mg/kg×{Animal weight in kg / Human weight in kg) ×60 kg
= 25 mg/kg × 0.08 × 60 kg
= 120 mg
이에 본 임상시험에서는 120 mg 이상 투여 시 효과가 있을 것으로 예측된다.
DMF 가 Esterase에 의하여 가수분해되어 활성대사체인 모노메틸 푸마레이트(monomethyl fumarate, MMF) 로 전환되고, 경구 투여 시 DMF 는 혈장 내에서 검출되지 않는다. 알려진 바에 따르면 사람의 혈청에서 DMF 의 반감기가 약 12 분으로 확인되고, MMF 의 소실 반감기가 약 1 시간으로 짧다. 반복 투여에도 MMF 는 체내 축적되지 않으며, 약물 투여 후 24 시간 시점에는 검출되지 않았다고 알려져 있다.
이에 본 임상시험에서는 비임상시험의 결과 및 짧은 반감기, 기 허가된 텍피데라 캡슐의 용량, 용법을 참고하여, 질환에 대한 지속적인 효능을 기대하기 위하여 1 일 2 회, 1 회 120 mg 투여로 결정하였다.
(4) 유효성 평가 변수 설정의 근거
미세단백뇨의 측정은 일정 기간 수집한 소변 (24 시간 소변 혹은 Overnight collected urine) 및 일회성 소변 (Spot urine)을 통해 평가가 가능하다. 당뇨 환자에서 단백뇨의 평가에서 일반적인 소변 검사인 Dipstick test 는 권장되지 않는데, 미세단백뇨는 Dipstick test 로 검출되지 않고 단백뇨의 정량에도 환자의 수분상태 및 여러 인자에 의해 결과가 달라지므로 정확한 단백뇨 측정이 정확하지 않기 때문이다. 일반적으로 24 시간 소변을 통한 단백뇨의 정량분석이 가장 보편화된 방법이기는 하지만 소변 수집의 번거로움과 소변 수집의 정확성에 문제가 있다. 이러한 단점을 보완하는 대체 방법으로 Overnight timed urine collection 을 사용할 수 있으나 소변의 수집기간이 짧은 단점으로 인해 단백뇨 정량의 민감도는 낮은 단점이 있다. 여러가지 문제점으로 인해 미국 당뇨병 학회 및 신장협회에서는 Spot urine 을 이용한 소변 내 Albumin/Creatinine ratio (spot urine ACR)를 사용할 것을 권장하고 있다.
미국 당뇨병 학회에서는 제 2 형 당뇨 환자의 경우 신장 기능의 평가를 위해 매년 미세단백뇨와 사구체 여과율 (GFR)의 변화를 측정할 것을 권장한다. 그러나 당뇨 환자의 경우 대부분이 다량의 단백뇨를 동반할 것으로 추측되지만, 많은 환자에서는 미세단백뇨가 없이 신기능만 저하된다는 조사결과가 최근 발표된 바 있다. 신기능이 저하된 당뇨 환자의 55% 환자에서 미세단백뇨가 없는 특징을 보였다. 그러나 미세단백뇨를 동반하지 않는 신기능 저하 환자는 환자의 성별, 인종 및 당뇨의 유병기간에 상관없이 당뇨 환자에 비해 일반인에서 더욱 높은 빈도를 보였다. 미세단백뇨가 없이 신기능이 저하된 당뇨 환자의 원인으로는 몇 가지 가설이 제시되고 있다. 첫째로 대부분의 환자에서 사용 중인 레닌-안지오텐신 (RAS) 차단제의 효과와 혈압 약제의 사용에 의한 혈압 조절 및 고지혈증 약제의 효과 등에 의해 단백뇨가 소실되었을 가능성이 있다. 또 다른 가능성으로는 당뇨의 합병증이 세뇨관 간질조직에서 주로 발생하는 경우와 당뇨와 같이 수반될 수 있는 비당뇨병성 신장 질환이 동반되었을 가능성, 수입소동맥을 침범하는 신장 혈관의 질환 및 신장의 노화 과정의 급속한 진행 등이 서로 복합적으로 작용하여 나타난다고 추정된다. 그러나 현재 이러한 환자들에 대한 병태생리학적 기전에 대한 연구가 전무하여 단백뇨를 수반하지 않는 당뇨병성 만성 신장 질환의 병태생리 및 치료에 대해 보다 적극적인 연구가 필요하며 당뇨로 진단된 환자에서는 미세단백뇨가 없더라도 신기능이 감소할 수 있으며 주기적인 GFR 의 측정이 반드시 같이 시행되어야 한다.
이와 같은 이유로 본 적응증에 대한 주요 변수로 이용하고자 한다.
만성 신질환과 β 세포의 기능 사이의 관계에 대한 연구는 거의 없다. β 세포의 기능이나 질량의 차이로 인해 제 2 형 당뇨병 유무에 따라 다를 수 있다. 당뇨병은 만성 신질환의 흔한 원인으로 제 1 형 당뇨병과 제 2 형 당뇨병의 임상적 발병에 의해 기능과 질량이 감소하게 된다. 이는 혈당 조절의 저하를 동반하며, 일부 연구에서는 β 세포가 제 2 형 당뇨병의 질병 경과를 변화시키는 기능을 한다고 제안했다.
종래 문헌(DeFronzo, Ralph A., Roy Eldor, and Muhammad Abdul-Ghani. "Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes." Diabetes care 36. Supplement 2 (2013): S127-S138)에 따르면, 세포 기능 장애는 제 1 형과 제 2 형 당뇨병의 공통적인 병리학적 특징이며 β 세포 기능 장애 없이는 제 2 형 당뇨병이 발병하지 않는다고 보고했다. 또한 제 2 형 당뇨병의 우선적인 치료로 β 세포의 기능 회복을 목표로 해야한다고 제안했다.
제 2 형 당뇨병이 있는 집단에서, 제 2 형 당뇨병이 없는 집단보다 만성 신질환의 유병이 더 높게 나타난다. 이러한 결과의 원인으로 제 2 형 당뇨병이 없는 집단에서는 보상성 작용이 일어날 것으로 생각되며, 당뇨병 환자에게 β 세포의 기능 회복은 만성 신질환의 예방이나 진행을 지연시키는데 도움이 될 것으로 여겨진다.
본 임상시험에서는 제 2 형 당뇨병 환자를 대상으로 β 세포의 기능과 만성 신질환과의 관계를 확인한 연구를 참고로 HOMA-β를 지표로 하여 신질환 중 하나인 당뇨병성 신증과의 관계 또한 평가하고자 한다.
활성 Peptide 호르몬인 C-peptide는 주요 생리학적 효과를 일으킬 가능성이 있다. C-peptide는 인슐린과 같은 양으로 생산되며, 그것은 사구체의 과다 여과를 약화시키고 알부민의 배설을 감소시킨다. C-peptide는 당뇨병 환자에서 발생하는 내인성 인슐린 분비의 가장 좋은 지표(징후)로, 혈중 C-peptide의 양은 인슐린의 양을 나타내며 이는 췌장에서 생산된다. 신체의 혈당 수준은 C-peptide에 의해 영향을 받지 않으며 당뇨병의 초기 진단 시 제 1 형 당뇨병인지 제 2 형 당뇨병인지 확인에 이용된다.
Rebsomen et al.의 연구(Rebsomen, L., et al. "C-Peptide effects on renal physiology and diabetes." Experimental diabetes research 2008)에 따르면, 신장 기능에 관한 C-peptide 와 관련된 이론을 검토하였고, 당뇨병성 신장 (Diabetic kidney)에 대한 보호 인자로서 C-peptide 의 치료적 역할이 무시되어서는 안된다고 보고하였다. Chowta et al. 의 연구[14]에서 C-peptide 수준과 신장 청소율, 요중 알부민 배설량, 당뇨병 유병 기간의 상관관계를 연구하였고 결과에 따르면 혈청 C-peptide와 미세알부민뇨 및 크레아티닌 청소율간의 연관성이 있었고, C-peptide 수준이 낮은 환자에게서 알부민뇨 위험이 증가하는 것을 발견하였다. 또한 일부 연구(Maimoona Mushtaq Masoom, et al. “C-Peptide as a Marker for Diabetic Nephropathy” OMICS International, Intern Med, an open access journal (2017): Volume 7 issue 3)에서는 C-peptide 와 당뇨병에서의 신장 침범 (Renal involvement)를 조사하였고, C-peptide 와 미세 알부민-Creatinine 비율 및 미세 알부민 간에 유의한 상관관계가 있음과 Cystatin C 와 C-peptide 수준 간에 의미있는 차이가 있음이 발견되었다. 그러나 본 연구에서는 환자 수가 매우 적다는 한계점이 있고, 추가 연구가 필요함을 역설하였다.
따라서 본 임상시험에서는 위의 연구들을 참고로 하여 C-peptide 를 지표로 당뇨병성 신증의 유효성을 확인하고자 한다.
2. 임상시험 방법
2-1. 전반적인 임상시험 방법
▶ 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 평행설계
본 임상시험은 12 주간 임상시험용의약품을 복용하며, 그에 따른 유효성과 안전성을 평가한다.
임상시험용의약품은 베이스라인 (방문 2, Day 0)에 불출되어 Day 1 오전부터 복용 시작한다. 모든 대상자는 방문 3 (전화 방문), 방문 4 (복용 6 주 후 시점), 방문 5 (EOT+ 1 일: 복용 12 주 후), 방문 6 (추적 관찰)에 방문한다. 이 때, 약동학적 검사 시행에 동의한 대상자는 Day 1 및 방문 5 전날 (EOT)에 시험기관에 방문하여 절차에 따라 약동학적 검사를 수행한다.
대상자는 마지막 임상시험용의약품의 복용 후 다음날 최종 평가를 위하여 방문한다 (방문 5).
이후 6 주간의 안전성 추적관찰 후 임상시험을 종료한다.
2-2. 임상시험용의약품의 투여용량, 투여방법 및 투여기간
알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 환자 40 명을 무작위배정하여 시험군과 대조군에 각 20 명씩 배정한다. 이중눈가림을 유지한 상태로 12 주간 임상시험용의약품을 투여한다.
각 투여군은 음식물과 함께 복용하도록 하며, 1 일 2 회 (아침 및 저녁) 투여하도록 한다.
시험군
☞ 시험약: 실시예 11 (디메틸푸마레이트 120 mg/정), 1일 2회, 총 2정
대조군
☞ 대조약: 위약, 1일 2회, 총 2정
방문 2 (베이스라인, Day 0)에서 무작위배정에 따라, 시험군 및 대조군에 따른 임상시험용의약품을 처방받는다. 해당 임상시험용의약품은 방문 2에 불출된 임상시험용의약품은 처방 익일 (Day 1) 아침 분부터 복용하여 방문 4의 오전까지 복용 후 반납한다. 방문 4에 불출된 임상시험용의약품은 처방일 저녁 분부터 마지막 방문 전날 (EOT)까지 복용하도록 한다.
3. 평가기준, 평가방법
3-1. 유효성 평가변수 평가기준, 평가방법
(1) ACR (Albumin to creatinine ratio) 변화량
투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6 주 및 12 주 시점의 소변 알부민-크레아티닌 비율의 변화량을 평가한다.
ACR = Urine albumin 농도 ×1,000 / Urine creatinine 농도
하기 표 6에 미세알부민뇨와 현성 알부민뇨의 정의를 나타내었다.
알부민 배설량
mg/24 시간 소변 μg/분 (min) μg/mg(크레아티닌)
정상 < 30 < 20 < 30
미세알부민뇨 30 ~ 299 20 ~ 199 30 ~299
현성 알부민뇨 ≥ 300 ≥ 200 ≥ 300
(2) GFR (Glomerular filtration rate) 변화량
투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6 주 및 12 주 시점의 GFR 변화량을 평가한다. GFR 은 혈청 크레아티닌 농도를 통해 유도된 IDMS-MDRD 공식을 이용하여 eGFR (Estimated GFR) 값으로 평가한다.
해당 유도 공식은 아래와 같다.
● IDMS-MDRD formula:
- 남성일 경우
eGFR(ml/min/1.73m2)=175×(혈청 크레아티닌)-1.154×(연령)-0.203
- 여성일 경우
eGFR(ml/min/1.73m2)=175×(혈청 크레아티닌)-1.154×(연령)-0.203×0.742
(3) C-peptide 변화량
투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6 주 및 12 주 시점의 혈액내의 C-peptide 의 변화량을 평가한다.
(4) 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량
투여군별 기저치(베이스라인) 대비 투여 종료 시점(12주)의 혈청 내의 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량을 평가한다.
3-2. 안전성 평가변수 평가기준, 평가방법
(1) 이상반응
안전성을 평가하기 위하여 임상시험 전 기간에 대한 이상반응을 확인한다.
(2) 실험실적 검사
실험실적 검사는 전화 방문 (방문 3)을 제외한 매 방문에서 시행하며, 채혈은 공복 (최소 8 시간 이상) 상태로 진행한다. 방문 당일 기관에서의 첫 소변 또는 적어도 식후 2 시간 경과 후 채뇨하여 검사를 실시한다. 실험실적 검사 해당 항목은 다음과 같다. 단, 추적 방문 (방문 6) 시에는 혈액학적 검사 및 혈액화학적 검사만 기관 실험실 (Local laboratory)을 통하여 시행한다.
- 혈액학적 검사: RBC, WBC, Hemoglobin, Hematocrit, Platelets count, WBC Differential count (Eosinophil, Basophil, Neutrophil, Lymphocyte, Monocyte)
- 혈액화학적 검사: Na, K, Ca, Cl, Mg, P, BUN, Creatinine, Uric acid, Total bilirubin, Albumin, Total protein, Creatine kinase, ALT, AST, γ-GTP, Alkaline phosphatase, Glucose, Insulin, Total cholesterol, HDL Cholesterol, LDL Cholesterol, Triglyceride, LDH, HbA1c, C-peptide
- 소변 검사: Protein, Glucose, Occult blood, Ketones, pH, Specific gravity, Bilirubin, Urobilinogen, Nitrite, Albumin, Creatinine
스크리닝 및 베이스라인에서의 대상자 적합성을 평가하기 위한 실험실적 검사는 기관 실험실을 이용한다. 베이스라인에서의 대상자 적합성 평가를 위한 실험실적 검사는 스크리닝에서 얻어진 결과를 이용할 수 있다.
치료 기간에 대한 대상자의 유효성 평가 (ACR, GFR, HOMA-β, C-peptide)를 위한 실험실적 검사 (Urine Albumin, Urine creatinine, Serum Creatinine, Fasting plasma insulin, Fasting plasma glucose, C-peptide)는 중앙 실험실 (Central laboratory) 결과를 이용하며, 적시의 안전성 평가를 위하여 모든 실험실적 검사 항목은 기관 실험실을 이용하여 수집한다.
임상시험용의약품의 투여 후 발생한 임상적으로 유의한 것으로 판단되는 실험실적 검사의 비정상치 및 소견에 대하여 이상반응으로 기록한다. 이상반응으로 확인된 실험실적 검사는 발견 및 확인된 각 기관 (중앙 실험실 혹은 기관 실험실)의 실험실적 검사 결과를 이용하여 추적관찰한다.
수집된 실험실적 검사의 검체 (혈액 및 소변)은 본 임상시험계획서에 계획한 분석 이외에 차후 추가적으로 분석을 계획할 수 있다. 해당할 경우, 대상자별 별도의 동의서를 득한 경우에만 시행하여야 한다.
(3) 심전도 검사
스크리닝 및 투여 후 12 주 시점에 대한 심전도 검사를 시행하며 이에 대한 결과값을 확인한다. 스크리닝 시 방문일 기준으로 과거 4 주 이내에 실시한 검사 결과가 있는 경우 이를 사용할 수 있다. 단, 심박수가 불규칙하거나 심각한 변화가 관찰될 때에는 시험자의 판단에 따라 재검사할 수 있다. 임상시험용의약품의 투여 후 발생한 임상적으로 유의한 것으로 판단되는 심전도 검사의 비정상치 및 소견에 대하여 이상반응으로 기록한다.
(4) 활력징후
활력징후는 전화 방문 (방문 3)을 제외한 모든 방문에서 시행한다. 혈압, 맥박, 체온 (고막)을 측정하며, 혈압과 맥박수는 5 분 이상 앉은 자세로 안정을 취한 후 측정한다. 임상시험용의약품의 투여 후 발생한 임상적으로 유의한 것으로 판단되는 활력징후의 비정상치 및 소견에 대하여 이상반응으로 기록한다.
(5) 신체검진
신체검진은 전화 방문 (방문 3) 및 추적 방문 (방문 6)을 제외한 모든 방문에서 시행한다. 임상시험용의약품의 투여 후 발생한 임상적으로 유의한 것으로 판단되는 신체검진의 비정상 소견에 대하여 이상반응으로 기록한다.
3-3. 약동학적 검사 평가기준, 평가방법
실시예 11은 경구 투여 후 신속하게 가수 분해되어 활성 대사 산물인 MMF 로 전환된다. 따라서 경구 투여 후 혈장에서 DMF 는 정량할 수 없으므로 혈장 (Plasma) MMF 의 분석으로 수행한다. 실시예 11 투여 전, 후에 따른 혈장 MMF 의 약동학적 매개변수 (Parameters)인 CL, Vd, Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf, AUCextra, t1/2를 평가한다.
총 6 명 (시험군 5 명, 대조군 1 명)의 대상자에 대하여 약동학적 검사를 실시한다. 투여 시작일 (1D) 및 투여 후 12 주 시점에서의 혈장 MMF 에 대한 약동학적 평가를 위하여, 평가하고자 하는 매개변수의 값을 각각 투여 시작일 및 투여 후 12 주에 대하여 시점별로 분석한다. 채혈 시점은 아래와 같다.
● 투여 전(Window time - 15분)
● 투여 후 0.5, 1, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8 시간 (Window time±15분)
약동학적 검사를 시행하는 6명의 대상자는 1D의 투여 시작일과 12주차의 치료 종료를 위한 마지막 임상시험용의약품을 복용하는 날 (EOT)에 방문하여야 한다. 해당일 오전의 임상시험용의약품을 복용한 전, 후 절차에 맞춰 약동학적 검사를 시행한다.
4. 유효성 평가
4-1. 일차 유효성 평가변수
1) 기저치 (베이스라인) 대비 12 주 투여 종료 시점의 ACR 변화량
4-2. 이차 유효성 평가변수
1) 기저치 대비 6주 시점의 ACR 변화량
2) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 GFR 변화량
3) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 HOMA-β 변화량
4) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 C-peptide 변화량
4-3. 탐색적 유효성 평가변수
1) 기저치 (베이스라인) 대비 12 주 투여 종료 시점의 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량
5. 안전성 평가
5-1. 안전성 평가변수
1) 이상반응
2) 실험실적 검사
3) 심전도 검사
4) 활력징후
5) 신체검진
6. 약동학적 평가
6-1. 약동학적 평가변수
실시예 11에 대한 투여 시작일 (1D) 및 투여 후 12 주 시점에서의 혈장 MMF 의 약동학적 Parameters: CL, Vd, Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf, AUCextra, t1/2
7. 통계분석방법
7-1. 유효성 평가변수
(1) 1차 유효성 평가변수
투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 12 주 시점의 ACR 변화량에 대한 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군간 차이에 대해 t-분포에 의한 95% 양측 신뢰구간을 제시한다.
(2) 2차 유효성 평가변수
(2-A) 기저치 대비 6주 시점의 ACR 변화량: 투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6주 시점의 ACR 변화량에 대한 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군간 차이가 있는지 Two sample t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's rank sum test)를 이용하여 분석한다.
(2-B) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 GFR 변화량: 투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6주 및 12주 시점의 GFR 변화량에 대한 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군간 차이가 있는지 Two-sample t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's rank sum test)를 이용하여 분석한다.
(2-C) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 HOMA-β 변화량: 투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6주 및 12주 시점의 HOMA-β 변화량에 대한 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군간 차이가 있는지 Two-sample t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's rank sum test)를 이용하여 분석한다.
(2-D) 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 C-peptide 변화량: 투여군별 기저치 (베이스라인) 대비 투여 후 6주 및 12주의 시점 C-peptide 변화량에 대한 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군간 차이가 있는지 Two-sample t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's rank sum test)를 이용하여 분석한다.
7-2. 안전성 평가변수
안전성 분석은 안전성 평가 대상자를 대상으로 분석한다.
(1) 이상반응
이상반응의 요약 및 분석은 임상시험용의약품 투여 이후 발생한 이상반응에 대해서 분석한다. 임상시험용의약품 투여 이후 발생한 이상반응 (AE), 약물이상반응 (ADR) 및 중대한 이상반응 (SAE) 발생여부 등에 대한 빈도와 백분율을 제시하고, 투여군간 차이를 Pearson's chi-square test를 이용하여 분석하며, 만약 기대빈도가 5 미만인 셀이 20%를 초과하는 경우에는 Fisher's exact test를 이용하여 분석한다. 이상반응에 대해서 MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities: 최신 버전)을 이용하여 System Organ Class 와 Preferred Term에 따라 코드화하고, 코드화된 이상반응의 발생 대상자 수, 발생률 및 발생 건수를 투여군 별로 제시한다.
(2) 실험실적 검사, 심전도 검사, 활력징후, 신체검진
연속형 변수의 경우 각 방문별로 기술통계량 (평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하고, 투여군내 변화를 확인하기 위해 Paired t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's signed rank test)를 이용하여 분석하고, 투여군간 차이를 확인하기 위해 Two sample t-test (정규성 분포 가정을 만족하지 않을 시 Wilcoxon's rank sum test)를 이용하여 비교 분석한다. 범주형 변수의 경우 빈도와 백분율을 제시하고 투여군내 변화를 확인하기 위해 McNemar's test 를 이용하여 분석하고 투여군간 차이를 확인하기 위해 Pearson's chisquare test (기대빈도가 5 미만인 셀이 20% 초과 시 Fisher's exact test)을 이용하여 분석한다.
8. 대상자 수 설정근거
본 임상시험은 알부민뇨가 나타나는 제 2 형 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 실시예 11을 투여 후 안전성과 유효성 특성 파악 후 용량 반응에 대한 평가 목적으로 전형적인 통계적 가설 검정을 위한 시험과는 달리 치료적 확증 시험의 진입 가능성 확인하기 위한 임상시험이다. 따라서, 치료적 확증 시험의 진입 가능성을 확인하기 위하여, 통계적 유의성을 고려하지 않고 대상자 수를 정하였다. 본 연구의 목표 시험 대상자 수는 군당 16 명이며, 중도탈락 20%를 고려하여 군당 20 명으로 총 40 명의 대상자를 등록할 예정이며, 이중 대상자 6 명은 약동학적 분석을 진행하게 된다. (단, 약동학 검사 대상자의 탈락으로 인한 대체 대상자의 추가 등록을 고려 시, 40 명 이상의 대상자가 등록될 수 있다)
9. 임상시험 결과
전술한 임상시험 설계 및 방법을 통해 도출된 임상시험 결과는 다음과 같다.
- 시험군: (시험약) 실시예 11 (디메틸푸마레이트 120 mg/정), 1일 2회, 총 2정
- 대조군: (대조약) 위약, 1일 2회, 총 2정
9-1. 유효성 평가
(1) 일차 유효성 평가
a. 기저치(베이스라인) 대비 12주 투여 종료 시점의 ACR 변화량 - FAS
시험군
(N=20)		 대조군
(N=19)
Change at Week 12 + Day 1 from Baseline
Mean±SD -60.30±197.22 -59.96±159.38
P-value[A] 0.0441 0.1336
P-value[B] 0.5838 -
Treatment Difference
Mean±SD -0.34±179.81
[A] 군내 비교: Paired t-test[P] or Wilcoxon's signed rank test[S]
[B] 군간 비교: Two sample t-test[T] or Wilcoxon's rank sum test[W]
상기 표 7에 나타난 바와 같이,
베이스라인 대비 12주 투여 종료 시점에서 시험군의 ACR값은 평균 60.30만큼 감소하였으며, 군내 변화량 p-value는 0.0441로 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 반면, 대조군의 ACR 값은 평균 59.96만큼 감소하였으며, 군내 변화량 p-value는 0.1336으로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 시험군은 대조군에 비해 ACR값이 평균 0.34만큼 더 감소하였으며, 군간 변화량 p-value가 0.5838로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
(2) 이차 유효성 평가
a. 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 GFR 변화량 - FAS
시험군
(N=20)		 대조군
(N=19)
Change at Week 6 from Baseline
Mean±SD 2.35±7.70 -2.37±5.51
P-value[A] 0.1882 0.0773
P-value[B] 0.0349 -
Change at Week 12 + Day 1 from Baseline
Mean±SD 3.80±8.72 -4.63±11.14
P-value[A] 0.0663 0.0867
P-value[B] 0.0121 -
[A] 군내 비교: Paired t-test[P] or Wilcoxon's signed rank test[S]
[B] 군간 비교: Two sample t-test[T] or Wilcoxon's rank sum test[W]
상기 표 8에 나타난 바와 같이,
기저치(베이스라인) 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 GFR 변화량은 시험군에서 각각 평균 2.35, 3.80만큼 증가하였으며, 대조군에서는 각각 평균 2.37, 4.63만큼 감소하였다. 치료군간 GFR 변화량은 6주 및 12주에서 각각 4.72, 8.43의 차이가 확인되었으며, 이는 통계적으로 유의한 차이로 확인되었다(p-value=0.0349, 0.0121).
b. 기저치 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 C-peptide 변화량 - FAS
시험군
(N=20)		 대조군
(N=19)
Change at Week 6 from Baseline
Mean±SD -0.09±0.59 0.02±0.57
P-value[A] 0.5060 0.9047
P-value[B] 0.5731 -
Change at Week 12 + Day 1 from Baseline
Mean±SD 0.08±0.61 -0.12±0.78
P-value[A] 0.5911 0.5253
P-value[B] 0.3998 -
[A] 군내 비교: Paired t-test[P] or Wilcoxon's signed rank test[S]
[B] 군간 비교: Two sample t-test[T] or Wilcoxon's rank sum test[W]
상기 표 9에 나타난 바와 같이,
기저치(베이스라인) 대비 6주 및 12주 투여 종료 시점의 C-peptide 변화량은 시험군에서 각각 평균 0.09 만큼 감소, 0.08 만큼 증가하였으며, 대조군에서 각각 평균 0.02만큼 증가, 0.12 만큼 감소하였다. 치료군간 C-peptide변화량은 6주 및 12주에서 각각 0.11, 0.20의 차이가 확인되었으며, 이는 통계적으로 유의하지 않은 차이로 확인되었다(p-value=0.5731, 0.3998).
(3) 탐색적 유효성 평가변수
a. 기저치(베이스라인) 대비 12 주 투여 종료 시점의 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량
Screening No. Random No. 시험군
(CU01-1001)		 Screening No. Random No. 대조군
(Placebo)
S01-013 R01-207 2588.8 S01-004 R01-201 -2762.7
S01-017 R01-211 -15907.4 S01-006 R01-203 857.6
S02-001 R02-201 -3147.9 S01-010 R01-206 -7917.8
S03-001 R03-101 -8459.3 S01-015 R01-209 -18.7
S03-004 R03-102 -2616.4 S01-016 R01-210 -3467.8
S03-009 R03-104 -2677.4 S02-003 R02-203 756.2
S03-012 R03-105 -11963.3 S03-006 R03-201 16329.4
S03-013 R03-203 957.5 S03-008 R03-103 8533.5
S03-015 R03-204 1234.6 S04-003 R04-201 11353.7
S04-006 R04-203 -5503.7 S04-004 R04-202 3592
S04-007 R04-204 -7206.9 S04-008 R04-205 4281.8
S04-012 R04-208 788.1 S04-009 R04-206 1810.2
S04-015 R04-210 -1321.6 S04-010 R04-207 13233.1
S04-016 R04-211 -9620.1 S04-017 R04-212 4419.3
S04-019 R04-214 140.5 S04-018 R04-213 -627.7
S06-007 R06-202 2036 S04-020 R04-215 2115.4
평균 -3792.40 평균 3280.46
상기 표 10에 나타난 바와 같이,
기저치 대비 12주 투여 종료 시점에서 시험군의 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량 평균값은 -3792.40 이었고, 대부분의 시험대상자에서 감소하였다. 반면, 대조군의 전환성장인자 베타1(TGF-β1) 변화량 평균값은 3280.46이었고, 대부분의 시험대상자에서 증가하였다.
9-2. 안전성 평가
이상반응
임상시험용의약품 투여 후 발생한 이상반응(AE) 현황 - Safety Set
시험군
(N=22)		 대조군
(N=19)
이상반응(AE) 9 (40.91%) 4 (21.05%)
P-value[B] 0.1730 -
약물이상반응(ADR) 8 (36.36%) 1 (5.26%)
P-value[B] 0.0238 -
중대한 이상반응(SAE) 1 (4.55%) 0 (0.00%)
P-value[B] 1.0000 -
중대한 약물이상반응(SADR) 0 (0.00%) 0 (0.00%)
P-value[B] - -
상기 표 11에 나타난 바와 같이,
임상시험용의약품 투여 후 발생한 이상반응(AE)은 시험군 9/22명(40.91%), 대조군 4/19명(21.05%)가 발생하였으며, 군간 차이 p-value는 0.1730으로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 약물이상반응(ADR)은 시험군 8/22명(36.36%), 대조군 1/19명(5.26%)가 발생하였으며, 군간 차이 p-value는 0.0238로 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 중대한 이상반응(SAE)은 시험군 1/22명(4.55%), 대조군 0/19명(0.00%)이 발생하였으며, 군간 차이 p-value는 1.0000으로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 중대한 약물이상반응(SADR)은 시험군과 대조군 모두 발생하지 않았다.
임상시험용의약품 투여 후 발생한 이상반응(AE) 분류 - Safety Set
시험군
(N=22)		 대조군
(N=19)
위장 장애(Gastrointestinal disorders) 4 (18.18%) 3 (15.79%)
구역질 3 (13.64%) 0 (0.00%)
설사 0 (0.00%) 2 (10.53%)
하복부 통증 0 (0.00%) 1 (5.26%)
상복부 통증 1 (4.54%) 0 (0.00%)
혈관 장애(Vascular disorders) 4 (18.18%) 0 (0.00%)
홍조 3 (13.64%) 0 (0.00%)
열감 1 (4.54) 0 (0.00%)
임상시험용의약품 투여 후 발생한 약물이상반응(ADR) 분류 - Safety Set
시험군
(N=22)		 대조군
(N=19)
위장 장애(Gastrointestinal disorders) 3 (13.64%) 1 (5.26%)
구역질 2 (9.09%) 0 (0.00%)
설사 0 (0.00%) 1 (5.26%)
상복부 통증 1 (4.55%) 0 (0.00%)
혈관 장애(Vascular disorders) 4 (18.18%) 0 (0.00%)
홍조 3 (13.64%) 0 (0.00%)
열감 1 (4.55%) 0 (0.00%)
상기 표 12 및 표 13에 나타난 바와 같이,
가장 빈번히 발생한 이상반응으로는 홍조 (안면홍조 포함), 오심이 각각 18.18%, 13.64%의 비율로 나타났다. 반면, 실시예 11 투여와 관련성을 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 1건도 관찰되지 않아 실시예 11의 안전성 및 내약성이 확인되었다.
9-3. 약동학적 평가
약동학적 평가결과(LLOQ: 10ng/mL, ULOQ: 2500ng/mL)는 하기 표 14에 나타내었다.
번호 Parameter
Cmax
(ng/mL)		 Tmax (hr) AUClast (ng*hr/mL) AUCinf
(ng*hr/mL)		 AUCextra
(%)		 t1/2
(hr)
N 6 6 6 6 6 6
Mean 1675.6 0.8 1908.0 1936.1 1.4 0.8
SD 669.7 0.6 370.6 377.2 0.7 0.1
%CV1) 40.0 81.6 19.4 19.5 46.9 15.2
Median 1695.3 0.5 1784.7 1811.7 1.5 0.8
Min 927.3 0.5 1547.6 1567.2 0.5 0.6
Max 2811.5 2.0 2378.7 2421.6 2.3 0.9
1) Coefficient of variation(%) = (SD/Mean)*100

Claims (16)

  1. 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공하는, 약학적 조성물:
    (a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
    (b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
    (c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
    (d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
    (e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
    (f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
    이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 유효성분인 디메틸푸마레이트또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 110 내지 250 mg 포함하며,
    상기 약학적 조성물은 1일 2회 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 유효성분인 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 115 내지 125 mg 포함하며,
    상기 약학적 조성물은 1일 2회투여되는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 신장 섬유화 증상을 예방, 완화 또는 치료하는 것인,
    약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 장용성 코팅 정제 형태로 제공되며,
    유효성분으로서 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어;
    장용성 코팅층; 및
    상기 코어와 상기 장용성 코팅층 사이에 셀룰로오스계 고분자를 포함하는 씰 코팅(seal-coating)층을 포함하고,
    상기 장용성 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 6 내지 9 중량부로 포함되고, 및 상기 씰 코팅층은 코어 100 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 포함되고,
    상기 디메틸푸마레이트 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것인, 장용성 코팅 정제:
    (a) 입자 중 하위 90%의 입자 평균 입도(D90)가 100 μm 이하;
    (b) 입자 중 하위 50%의 입자 평균 입도(D50)가 50 μm 이하; 및
    (c) 입자 중 하위 10%의 입자 평균 입도(D10)가 20 μm 이하.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유효성분은 코어에 20 내지 60 중량%로 포함되는, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 코어는 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    코어에 대하여, 상기 부형제는 30 내지 45 중량%, 붕해제는 10 내지 20 중량%, 활택제는 0.1 내지 2 중량%로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 코어가 알칼리화제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제와 유효성분의 중량비는 0.5:12 내지 2:12인, 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 코어에 대하여 2 내지 5 중량%로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 메글루민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인, 약학적 조성물.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 장용성 코팅층은, 스티렌 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 메타크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸 메타크릴산 아크릴산옥틸 공중합체 및 메타크릴산 아크릴산에틸 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 아크릴산계 공중합체; 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 말레이트, 셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 셀롤로오스아세테이트 말레이트, 셀룰로오스벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에 틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 셀룰로오스계 고분자; 아세트산비닐 말레인산 무수물 공중합체, 스티렌 말레인산 무수물 공중합체, 스티렌 말레인산모노에스테롤 공중합체, 비닐메틸에테르 말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌 말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르 말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴 아크릴산메틸 말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸 스티렌 말레인산 무수물 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 말레인산계 공중합체; 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 장용성 폴리비닐계 고분자;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 장용성 코팅용 고분자를 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제5항에 있어서,
    상기 장용성 코팅 정제의 코팅층의 두께는 20 μm 내지 90 μm인, 약학적 조성물.
  15. 유효성분인 디메틸푸마레이트, 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는 약학적 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료방법으로서,
    상기 약학적 조성물을 대상에게 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공하는, 치료방법:
    (a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
    (b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
    (c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
    (d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
    (e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
    (f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
    이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
  16. 유효성분인 디메틸푸마레이트, 또는 모노메틸푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 60 내지 480 mg 포함하는 약학적 조성물의 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 사용으로서,
    상기 약학적 조성물을 투여하여 하기 약동학적 매개변수 중 하나 이상을 제공하는, 사용:
    (a) 1675.6ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트(monomethyl fumarate) Cmax;
    (b) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 Tmax;
    (c) 1908.0 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUClast;
    (d) 1936.1 hr·ng/mL(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCinf;
    (e) 1.4%(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 AUCextra;
    (f) 0.8시간(±10%)의 평균 혈장 모노메틸푸마레이트 t1/2;
    이때, 상기 매개변수 (a) 내지 (f)의 매개변수 각각은 상기 유효성분을 120 mg 포함하는 경우의 값이며, 상기 유효성분은 용량비례적 선형소실약물동태 특성을 나타낸다.
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