CZ299960B6

CZ299960B6 - Použití derivátu kyseliny fumarové

Info

Publication number: CZ299960B6
Application number: CZ0108099A
Authority: CZ
Inventors: Rajendra Joshi@Kumar; Strebel@Hans-Peter
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2009-01-07
Also published as: US6436992B1; JP3881038B2; EE9900535A; SK285897B6; YU57599A; JP2000513023A; RU2197963C2; NO991342L; DK0980242T3; CN1153569C; BR9809655A; AU7213698A; TR199902587T2; IL132819A; IL132819A0; NO326815B1; WO1998052549A2; ES2190588T3; CA2248955A1; DE19721099A1

Abstract

Je popsáno použití urcitých monoalkylesteru kyseliny fumarové vzorce I, s významem substituentu vysvetleným v popise, ve forme solí, bud samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem vzorce II nebo alespon jednoho alkylhydrogenfumarátu vzorce III, poprípade v kombinaci s dialkylfumarátem vzorce IV pro výrobu farmaceutického prostredku pro ošetrování polyartritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štepu príjemcem, juvenilního diabetu, Hashimotovy tyreoiditidy, Gravesovy choroby, systemického lupuserythematodes (SLE), Sjogrenova syndromu, zhoubnéanémie a chronické aktivní (=lupoidní) hepatitidy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití určitých monoalkylesterů kyseliny fumarové ve formě solí buď samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem nebo alespoň jednoho alkylhydrogcníůmarátu. popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemoci, vybraných z polyartritidy. roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem.

juvenilního diabetů, Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes (SLE). Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní (= lupoidní) hepatitidy.

Posavad ní stav techn i _kv farmaceutické prostředky, které po podání v průběhu biologického odbourání ústí do cyklu kyseliny citrónové nebo do tohoto cyklu patří, mají stále se zvyšující terapeutickou hodnotu, zvláště při podávání ve vysokých dávkách, protože mohou mírnit nebo léčit kryptogeneticky

2(i podmíněné nemoci.

Tak kyselina fumarová má inhibiční účinek na růst Ehrlichova ascitového nádoru u myší. snižuje toxické působení niitomyeinu C a aílatoxinu (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharniacol. 29, str. 2839 až 2844. 1980; Gann., 72, str. 777 až 782, 1981; Caneer Res. 36. str. 1900 až 1903.

1976) a má protilupénkové a antímikrobiální působení (C, N, Huhtsnen, J. Pood Sci. 48.

str. 1574. 1983; Μ. N, Islám, US-A 4 346 118 z 24. srpna 1982; C. A. 97. 161 317b, 1982).

Při parenterálním, dermálním a zvláště perorálním podání mají vysoké dávky kyseliny fumarové nebo jejích derivátů, jako je například dihydroxyfumarová kyselina, fumaramid a fumaronitril.

.to tak nepřijatelné vážné vedlejší účinky a tak vysokou toxicitu (P. 1 lolland, R. G. White. Brit. Dermaeol. 85. str. 259 až 263, 1971; M. Hagedorn, K. W. Kalkoff, G. Kiefere, D. Baron, J. Hug. J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, str. 67 až 73. 1975) ve většině případů, že se dosud od takové terapie muselo v minulosti upustit.

Již ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 188 749 se popisují deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické prostředky, které je obsahují, pro léčení lupénky. Z německého patentového spisu číslo DE-A 25 30 372 jsou známy farmaceutické prostředky pro léčení lupénky. které obsahují směs fumarové kyseliny a dalších derivátů kyseliny fumarové. Obsah volné kyseliny fumarové v těchto léčivech je nezbytný.

Německý patentový spis číslo DE-A 26 21 214 popisuje léčivě pro léčení lupénky, která jako účinnou látku obsahují monoethylester fumarové kyseliny a jeho minerální soli. V publikaci Hautarzl (sir. 279 až 285, 1987) se popisuje použití solí nionoethy lesteru fumarové kyseliny (vápenatých, zinečnatých a horečnatých) a dimethylesteru fumarové kyseliny pro léčení lupénky.

Z EP 0 312 697 Bl jsou známy farmaceutické prostředky pro léčení lupénky, psoriatické artritidy, neuroderniitidy a enteritis regionalis Crohn. které obsahují směs solí monoalkylesterů fumarové kyseliny a diesteru fumarové kyseliny.

Nyní $e s překvapením při testech in vitro a při pokusech na zvířatech zjistilo, že léčení (dále též ošetřování) polyartritidy, roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemce je možné farmaceutickými prostředky na bázi derivátů kyseliny fumarové.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití jedné nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

COO io is n

kde

A znamená dvountoený kation zřadv zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n jc číslo I nebo 2 v závislosti na druhu kationtú, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce

COO-Of-Cg - Alkyl

C«C

Ci-Cs^ykyl-OOC^ ' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenfumarátň obecného vzorce

H COCH \ X c = c

Ci-Cs-AIkyl-OOC' H popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce h cao-Cj-cs - Alkyl

Ci-Cg-ABcyl - OOC H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajíčího z polyartritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem, juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemickcho lupus erythematodes neboli SLE. Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.

Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl mono25 methylesteru fumarové kyseliny nebo monoethylesteru fumarové kyseliny.

Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém jde o jednu nebo několik vápenatých, hořcčnatých a zincčnatých solí monoethy lesteru fumarové kyseliny ve směsi s dimethylfumarátem.

Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí, při kterém jde o vápenatou sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg. nebo jde o 10 až 290 dílu hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až ío 10 dílu hmotnostních dimethylfumarátu. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až

300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílu hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 1 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a 1 až 50 dílu hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.

2o Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití popsaném kdekoli svrchu, při kterém léčivo je vc formě mikrotablet nebo pelet, jejichž velikost nebo střední průměr je v oblasti od 300 do 2000 μιη. zvláště v oblasti od 500 do 1500 μηι. S výhodou jsou přitom mikrotablety nebo pelety opatřeny enterickým povlakem.

Předmětem tohoto vynálezu jc dále použití jedné nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

COO c i*cs-Aiícyi *· oce kde

A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý; horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo 1 nebo 2 v závislosti na druhu kationtu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátcm obecného vzorce h coo-Cí-cg-Alkyl

Ci-Cs^Jkyl-OOC H nebo jedné nebo více sloučenin zc řady alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce

- 1 CZ 299960 B6

Cl<5-AlkyJ -OOC

CQCH

X c = c

Γϊ popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce

coo-CvCs - Alkyl

Ci-Cg-AIkyl - OOC ^H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu ťartna5 ceut ického prostředku ve formě pelet nebo mikrotablet, pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z póly artritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem. juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditity, Gravcovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli SLL. Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy .

io

Výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl monomethylestcru fumarové kyseliny nebo monoethylesteru fumarové kyseliny .

Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použili, při kterém jde o jednu nebo několik vápenatých, horečnatých a zinečnatých solí monoethylesteru fumarové kyseliny vc směsi s dimcthylfumarátem.

Další výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg, nebo jde o 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethyffumarátu. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg, nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 10 až 25 50 dílů hmotnostních dimethy Ifumarátu a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny. 250 až dílů hmotnostních dimethy Ifumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové to kyseliny a celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.

Výhodné provedení tohoto vynálezu v každém takovém případě spočívá v použití, při kterém velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v oblasti od 300 do 2000 μιη.

Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu v každém takovém případě spočívá v použití, při kterém dávkovači jednotka léčívaje opatřena povlakem odolným vůči žaludečním šťávám.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují 10 až 300 mg methy Ihydrogenfumarátu.

. 4 CZ 299960 B6

Pod označením Graveova choroba se v tomto popisu a připojených patentových nárocích rozumí všechny možné nemoci spadající pod takové označení, jako je Basedowova nemoc nebo exoftalmická struma.

Pro nastartování systémového ošetření, stejně jako pro ukončení postupným snižováním dávky, jsou vhodné nízké dávky obsahující například 30,0 mg dimcthylfumarátu, 20,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, popřípadě monomethylfumarátu.

io Pro terapeutické dávkování po počáteční fázi se používá dávky obsahující například 120.0 mg dimethylfumarátu. 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu.

Deriváty kyseliny filmařové, obsažené v prostředcích podle tohoto vynálezu, se připravují například tak, žc sloučenina vzorce

O

II

Cl - C - CH O

HC - C - Cl

a) se kondenzuje se 2 mol alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání diesteru. který se řízené hydrolyzuje za získání monoesteru, nebo

b) se kondenzuje s I mol odpovídajícího alkylalkoholu (RO1I) o sobě známým způsobem za získání monochloridu kyseliny, který se hydrolyzuje za získání kyseliny, nebo

c) kyselina fumarová se přímo kondenzuje se 2 mol alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání příslušného diesteru, který' sc následně řízené hydrolyzuje za získání monoesteru, nebo

d) kyselina maleinová nebo anhydrid kyseliny maleinové se přímo kondenzuje s 1 až 2 mol odpovídajícího alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání monoesteru nebo diesteru a poté se katalyticky izomerizuje za získání odpovídajícího derivátu fumarové kyseliny,

Solí monoalkylesteru kyseliny fumarové se mohou získat tak. že sc sloučenina obecného vzorce O

II

R-O-C-CH O

I fl

HC - C - OH kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

nechává reagovat s ekvivalentním molovým množstvím hydroxidu nebo oxidu sodného, draselného, železnatého, vápenatého, horečnatého nebo zinečnatého v toluenu a voda, vytvářející se v průběhu reakce, se odstraňuje.

Podle obzvláště výhodného provedení se používá zvláště léčiv s následujícími účinnými látkami podle uvedeného dávkování a v uvedených poměrech:

jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, kterc obsahují vápenatou sůl nionomethylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg, nebo

- s CZ 299960 B6 jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které obsahují až 290 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru filmařové kyseliny a 290 až hmotnostních dílů dimethvlfumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg.

dále jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které ? obsahují 10 až 250 hmotnostních dílu vápenaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, 1 až 50 hmotnostních dílů dimethvlfumarátu a 1 až. 50 hmotnostních dílů zineěnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg. nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které obsahují 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny. 250 až io 10 hmotnostních dílů dimethvlfumarátu a 1 až 50 hmotnostních dílů horečnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 hmotnostních dílů zineěnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, přičemž je celkové množství účinné látky 30 až 300 mg. nebo také jako farmaceutických prostředků k orálnímu podání s povlakem odolným žaludeční kyselině, i? jako farmaceutických prostředků pro ošetřováni polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem k orálnímu podávání ve formě pelet, mikrotablet, kapslí, granulátů a tablet pro perkutánní a transdermální podávání ve formě mastí, náplastí nebo vodiček, pro parenterální podáváni ve formě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejovitých roztoků, pro rektální podání ve formě čípků a míkroklyzmat jakož také jako farmaceutických prostředků pro ?o ošetřování polyartritis, roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem, které obsahují jednu nebo několik sloučenin ze souboru zahrnujícího volné kyseliny monoalkylesterů fumarové kyseliny obecného vzorce lí COOH \ / c = c / \

Ci-Cs-alkyl-OOC H popřípadě ve směsi s dialkylfumarátem obecného vzorce

H COO-Ci-Cs-alkyl \ /

C = C / \

Ci -Cs -alkyl-OOC íl a nosiě, přičemž tyto prostředky neobsahují kyselinu fumarovou ve volné formě nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet které obsahují alkylhydrogenfumarát v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg. nebo au jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet. které obsahují 10 až 290 hmotnostních dílů alkylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostních dílů dialky Ifumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg, nebo jako farmaceutických prostředků, které obsahují volnou kyselinu monomethylesteru fumarové kyseliny (methylhydrogenfumarát). nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet kapslí nebo mikrotablet. které obsahují methyIhydrogenfumarát v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg. nebo . 6 CZ 299960 B6 jako farmaceutických prostředku k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet, kterc obsahují 10 až 290 hmotnostních dílů methylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostních dílů dimethy lfumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg, nebo konečně jako farmaceutických prostředků pro ošetřování polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem k orálnímu podávání ve formě mikropelet, mikrotablet, kapslí, granulátů a tablet pro kožní a transdermální podávání \e formě mastí, náplastí, vodiček a sprchovacích prostředků, pro parenterální podávání ve formě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodč nebo olej o vitých roztoků, pro rektální podání ve formě čípků a mikroklyzmat.

κι Podle výhodného provedení je velikost popřípadě střední průměr pelet nebo mikrotablet 300 až 2000 μπι. zvláště 500 až 1500 nebo 1000 pm.

Dalším zvláštním provedením způsobu podle vynálezu je terapie eyklosporinem alternovaná aplikací shora charakterizovaných derivátů kyseliny fumarové. l o znamená, že jednotýdenní nebo nčkolikatýdenní cyklosporinová terapie je následovaná jednotýdenní nebo několikalýdenní terapií shora charakterizovanými deriváty kyseliny fumarové. Tím je možné známé silné vedlejší účinky dlouhodobého podávání cyklosporinu neočckávatelným způsobem drasticky snížit, Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady přípravy výhodných léčiv.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba tablet povlečených filmem odolávajícím žaludečním kyselinám a obsahujícím 100 mg vápenaté solí monoethylfumarátu, což odpovídá 71 mg kyseliny fumarové so Rozmělní se 10,000 kg soli monoethylfumarátu vápenatého, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizuje za použití síta 800. Připraví sc směs pomocných látek následujícího složení: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*). 2.000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101^H). 0.600 kg polyvínylpyrrolidonu (PVP, KolIidon* 25), 4,000 kg Primogelu*. 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosif¹¹).

Prášková směs jako celek sc smísí s účinnou látkou, promíchá se a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvínylpyrrolidonu (PVP, KolIidon“ 25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. lato fáze

4o sestává z 2 kg tak zvaného FST-komplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu hořeěnatého.

Směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení.

Odolnost proti působení žaludeční šťávy

Roztok 2,250 kg ftalátu liydroxypropylmeíhylcelulózy (HPMCP, Phannacoat HP 50) se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 2,50 I demineralizované vody, 13 1 acetonu (Ph, Helv. VII) a 13 I ethanolu (94%) a do roztoku se přidá 0.240 kg ricinového oleje (Ph. Eur. II). Roztok se nalije nebo nastříká po částech na tabletová jádra na povlékací míse nebo sc nanese v aparatuře s ťluidizovanou vrstvou vhodné struktury .

. 7 CZ 299960 Bó

Po odpovídajícím zasušení se nanese povlakový film. lato povlaková hmota obsahuje 4,800 kg roztoku Fudragitu E 12,5%, 0,340 kg mastku (Ph. Eur. II), 0.520 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56. 0.210 kg barevného laku ZL Í-2 modr (Siegle) a OJ 20 kg polyelhylenglykolu 6000 (Pln Helv. VII) v rozpouštédlové směsi obsahující 8,200 kg 2-propanoIu (Ph. Helv. Vil), 0,060 kg glyecrintriacetátu (Triacctín) a 0.200 kg demineralizované vody. Po homogenním rozptýlení v povlakové míse nebo ve tluidní vrstvě se produkt usuší a leští se o sobě známým způsobem.

io Příklad 2

Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 86.5 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 110,0 mg dimethylfumarátu. což odpovídá celkem 150 mg kyseliny filmařové m Intenzivně se mísí 8,650 kg vápenaté soli monoethylfumarátu a 11.000 kg dimethylfumarátu se směsí obsahující 15,000 kg škrobu, 6,000 kg laktózv Ph. Helv. VIL 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel“). 1,000 kg póly vinylpyrrolidonu (Kollidon* 25) a 4,000 kg Primogelu* a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizujc za použití síta 800.

Práškovitá směs jako celek se zpracuje o sobě známým způsobem s 2% vodným roztokem polvvinylpyrrolidonu (Kollidon¹⁴ 25) na pojidlový granulát a v suchém stavu sc smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (AerosiT). z 0.500 kg stearátu horečnatého a z 1,500 kg mastku Ph. Helv. VII. Homogenní směs se plní do odpovídajících kapslí v množství 500,0 mg. které se následně o sobě známým způsobem opatří povlakem odolným působení žaludečních šťáv, sestávajícím ze stearátu hydroxy propyl methyl celulózy a z ricinového oleje jako změkčovadla. Místo do tvrdých želatinových kapslí je také možné plnění do kapslí odolných působení žaludečních šťáv, sestávajících ze směsi acetátftalátu celulózy (CAP) a ze ftalátu hydroxypropylethylcclulózy (HPMCP).

Příklad 3

Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 203,0 mg vápenaté soli mono35 ethylfumarátu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoelhylfumarátu, což odpovídá celkem 150 mg kyseliny fumarové

Rozmělní se 20,300 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný odčv) se homogenizuje za použití síta 800. Do této směsi účinných látek sc vmísí homogenní práškovitá směs následujícího složení: rozprašováním sušená laktóza 12,900 kg. koloidní kyselina křemičitá 1,000 kg, mikrokrystalická celulóza (Avicel“) 2,000 kg, stearát horečnatý (Ph. Helv. VII) 1,000 kg a mastek (Ph, Helv. VII) 2,000 kg. Práškovitá směs jako celek se ještě znova homogenizuje za použití síta 200 a následně se plní do tvrdých želatinových kapslí na hmotnost netto 400 mg a kapsle se uzavřou. Kapsle se povlékají povlakem odolávajícím působení žaludečních šťáv jako podle příkladu 2.

Příklad 4

Výroba mikrotablet odolávajících žaludeční kyselině v kapslích a obsahujících 87.0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120 mg dimethylfumarátu, 5.0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové (tablety „Forte) „ S CZ 299960 Bó

Rozmělní se 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu. 0.500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monoeothvlfumarátu. intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 18.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*’). 0.300 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PII Ι0Γ), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon* 120). 4,000 kg Primogelu. 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (AerosiI).

Prášková směs jako celek se smísí s účinnou látkou, promíchá se a homogenizuje se za použití io síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon* K25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu hořečnatého a 1.500 kg mastku. Práškovitá směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti bruto 10 mg a o průměru 2,0 mm. Místo klasického tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobu, jako jsou přímé tabletování is nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení.

Povlak odolný působení žaludečních šťáv se může nanášet v povlakové míse nebo ve fluidní vrstvě. K dosažení odolnosti proti působení žaludečních šťáv se po částech rozpustí 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmethyleelulózy (HPMCCP, Pharmacoat IIP 50) ve směsi těchto ro/pouště2o del: aceton 13,00 1, ethanol 04% deiialurovaný 2 % ketonu 13,50 1 a demineralizovaná voda 2,50 I. Do hotového roztoku se jako změkčovadlo přidá ricinový olej 0,240 kg a o sobě známým způsobem se směs po částech zpracuje na jádra tablet.

Filmový povlak: Po ukončeném sušení sc v témže zařízení nanáší suspenze následujícího složení jako filmový povlak: mastek 0,340 kg, oxid titaničitý CTonus RN 56 0,400 kg, barevný lak L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg a polyethylenglykol 6000 pil 11 XI 0.120 kg ve směsi těchto rozpouštědel; 2-propanol 8.170 kg, demineralizovaná voda 0,200 1 a glycerintriacetát (Triaeetín) 0,600 kg.

so Mikrotablety odolávající žaludeční kyselině se plní do tvrdých želatinových kapslí na hmotnost netto 500 mg a kapsle se uzavřou.

Příklad 5

Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 67,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu. 30,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu. což odpovídá celkem 75 ing kyseliny fumarovc (tablety ..Mite”)

Rozmělní se 3,000 kg dimethylfumarátu. 6,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu. intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Podobným způsobem jako podle příkladu 4 se připraví směs pomocných látek tohoto složení: 30,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500“), 3.000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101“), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP. Kollidon'“' 25), 4,000 kg Primogelu, 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosi Γ).

Prášková směs jako celek se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta

200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon“ K25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu hořečnatého (Ph. Eur.) a 0,800 kg mastku (Ph. Fur. II).

Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tabletová jádra o hmotnosti 500 mg a o průměru 11,5 mm, která se o sobě známým způsobem slisují. Místo

- 9 CZ 299960 B6 způsobu využívajícího pojidla se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jak je uvedeno v příkladu 1 a 4. Povlak odolný působení žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu 1 a 4.

S výhodou se prostředky podle vynálezu podávají perorálně v podobě tablet nebo kapslí, přičemž tyto lékové formy jakožto jednotková dávka jsou opatřeny povlakem odolným proti působení žaludeční kyseliny, který se po průchodu žaludkem ve šťávě tenkého střeva v průběhu několika minut rozpouští a z lékové formy uvolňuje účinnou látku. Pro systemický start nebo nástup je nutné nižší dávkování (mite), pro terapeutické ošetřování po nástupní fázi vyšší dávkování (forte).

Zjistilo sc, žc směsné prostředky podle vynálezu po perorálním podání mají podstatně lepší působení proti nejrůznějším klinickým jevům lupénky, psoriatické artritis, neurodermitis jakož také Fntcritis regionalis Crohn (Morbus Crohn). Jelikož je při psoriatické epidermis aktivita fosfol i pázv A₂ změněna, je možné vysvětlení mechanizmu působení směsných prostředků podle vynálezu vtom, že tento enzym je stimulován monoethylfumarátem vápenatým, přičemž hořečnaté a zinečnaté kationty mají veliký význam pro kožní výměnu pacientů s lupénkou.

Vynález sc týká kromě prostředků pro orální podání v podobě kapslí, granulátů a tablet prostředků pro kožní a transdermální podávání v podobě mastí, náplastí, vodiček a sprchovacích prostředků, prostředků pro parenterální podávání v podobě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejových roztoků, prostředků pro rektální podání v podobě čípků a mikroklyzmat nebo prostředků pro medikamentózní ošetřování vlasů a nehtů na prstech ruky a nohy .

Příklad 6

Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 100,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu, eož odpovídá celkem 78 mg ky seliny fumarovc

Rozmělní se 10,000 kg vápenaté soli monomethylfumarátu, promísí sc a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 21.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500). 2,000 kg mikrokrystalícké celulózy (Avicel PH 101^H), 0.600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon 25), 4,000 kg Primogclu. 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil·¹⁴). Prášková směs jako celek se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (KollidoiT K30) o sobě známým způsobem na pojídlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. l ato fáze sestáv ze 2,000 kg tak zvaného FS I -komplexu, který obsahuje 80% mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu horečnatého. Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického způsobu tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení Žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu I a 4.

Příklad 7

Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu, 50,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg hořečnaté soli inonomethy lfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monomethylfumarátu, což odpovídá celkem 85 mg kyseliny fumarové

Rozmělní se 5,000 kg dimethylfumarátu, 5.000 kg vápenaté soli monomethylfumarátu. 0,0500 kg horečnaté soli monomethylfumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monomethylfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný

-10CZ 299960 B6 oděv) se homogenizuje za použili síta 800. Podobným způsobem jako podle příkladu 4 se připraví smčs pomocných látek toho složení: 19.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500). 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101^K), 0.750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP. Kollidon 120), 4,000 kg Primogelu, 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil).

Pomocné látky se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenízují se za použití síta 200. Celek se zpracuje 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP Kollidon 25) o sobě známým způsobem na pojidlovy granulát a v suchém stavu sc smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 1,500 kg mastku (Ph, Eur. H).

io

Granulát se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasických způsobů tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení žaludeční stavy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu 1 a 4.

Příklad 8 ?() Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujícím 50,0 mg vápenaté soli mono-n-propylfumarátu, což odpovídá celkem 32,8 mg kyselině funí arové

Rozmělní se 5,000 kg vápenaté soli monopropylfumarátu. promísí se a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizuje za použití síta

8 00. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 25,000 kg derivátu škrobu (STA-RX

1500*), 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101'), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon 25), 4,000 kg Primogelu. 0.300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil). Prášková směs jako celek sc intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kol I i don K30) o sobě známým so způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. l ato fáze sestává ze 2,000 kg tak zvaného FST-komplexu. který obsahuje 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu horečnatého. Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického způsobu tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení t5 pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu I a 4,

Příklad 9

Výroba pelet odolávajících žaludeční kyselině v kapslích a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu. 5,0 mg hořečnaté soli monomethylfumarátu a 3,0 mg zinečnatého soli monomethylfumarátu, což odpovídá celkem 45 mg kyseliny fuinarové

Rozmělní se 5,000 kg vápenaté solí monomethylfumarátu. 0,500 kg horečnaté soli monomethyltumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monomethy lfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 400. Připraví se 2 I 20% (hmotnost/objem) roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidin K25) v ethanolu. V míse se 7,250 kg pelet „nonpareíllcs^kk postříká jedním dílem roztoku

Kollidonu K-30 až do mírně vlhkého stavu. Po částech se přidá směs účinné látky až do usušení pelet. V tomto způsobu vlhčení a sušení se pokračuje tak dlouho až se dokončí přidávání účinné látky. Zbytek polyviny Ipyrrolidonového roztoku sc smísí s 0,720 kg 12.5% roztoku Eudragitu E a nastříká se na pelety. Peletami se pak pohybuje až kjejich dokonalému vysušení. Místo tohoto způsobu se může použít také jiných způsobů pro výrobu pelet, jako je povlékání ve vrstvě ve vznosu a způsob vytlačování a sféronizace. Mohou se také vyrábět pelety s jednotlivou účinnou

CZ 299960 Bó látkou a po povlečení filmem (níže popsaným způsobem) se mohou mísit v odpovídajících poměrech. Na pelety se nastříká 12,5% roztok fudragitu Sa vysuší se mastkem. Po každém cyklu nastříkání / vysušení se měří uvolňování účinné látky a znova se přidá systém 12.5% roztoku fudragit S/tnastek až do dosažení požadovaného uvolňování účinné látky. Pelety, odolné ? působení žaludečních šťáv se pak plní do kapslí (146 mg pelet na kapsli).

Příklad 10 κι Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli tnonoizopropylfumarátu, 50.0 mg d i izopropyl fumarát u, 5,0 mg horečnaté soli monoizopropylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoizopropylfumarátu. což odpovídá celkem 67 mg kyseliny fumarové

Rozmělní se 5,000 kg vápenaté soli monoizopropylfumarátu, 5,000 kg diizopropylfumarátu, h 0.500 kg horečnaté soli monoizopropylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoizopropylfumarátu. intenzivně promísí se a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice. ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Do této směsi účinných látek sc vmíchá homogenní prášková směs tohoto složení: 32,200 kg laktózy sušené rozprašováním,

2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Aviccl¹'), 1,000 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosií“).

2o 1,000 kg stearátu horečnatého a 2,000 kg mastku. Prášková směs jako celek se ještě jednou homogenizuje za použití síta 200 a plní se do tvrdých želatinových zastrkovacích kapslí za netto hmotnosti 500 mg a kapsle se uzavřou.

Tyto kapsle se pak o sobě známým způsobem opatří povlakem odolným působení žaludeční

Šťávy sestávajícím ze ftalátu hydroxypropylmethyleelulózy (HPMCP) a ricinového oleje jako změkčovadla. Plnění místo do tvrdých želatinových kapslí je také možné do kapslí odolných působení žaludeční šťávy, sestávajících ze směsi acetátftalátu celulózy (CAP) a acetátftalátu hydroxypropylcthylcelulózy (HPMCP).

5(1

Příklad 11

Výroba mikropelet v kapslích obsahujících 50,0 mg methyIhydrogenfumarátu, což odpovídá celkem 44,6 mg kyseliny fumarové

Rozmělní se 5,000 kg methylhydrogenfumarátu a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 400. Připraví se 2 I 20% (hmotnost/objem) roztoku polyviny lpyrrolidonu (Kollidon“ K30) v ethanolu. V míse se 7,250 kg pelet „nonpareilles” postříká jedním dílem roztoku Kollidonu K 30 až do mírně vlhké40 ho stavu. Po částech se přidá směs účinné látky až do usušení pelet. V tomto způsobu vlhčení a sušení se pokračuje tak dlouho až se dokončí přidávání účinné látky. Peletami se pak pohybuje až k jejich dokonalému vysušení. Místo tohoto způsobu se může použít také jiných způsobů pro výrobu pelet, jako je povlékání ve vrstvě ve vznosu a způsob vytlačování a sférou izace. Mohou sc také vyrábět pelety sjednotlivou účinnou látkou a po povlečení filmem se mohou mísil v odpovídajících poměrech. Pelety se pak plní do kapslí (126,5 mg pelet na kapsli).

Účinnost použiti podle vynálezu dokládá následující test na zvířatech na příkladu inhibice vytváření hemaglutininu a porovnání s farmaceutickým prostředkem známým z.e stavu techniky.

5o Výzkum vlivu prostředku podle příkladu 4 a vápenaté soli methylhydrogenfumarátu po podání p.o. na vytváření hemaglutininu u myší

Brzděním vytváření hemaglutininu u myší je možno doložit imunosupresivní působení určitých látek, l est je založen na přímé hemaglutinaci, při které dochází k viditelně aglutinaci erytrocytů v důsledku specifických protilátek zaměřených na povrch antigenů erytrocytů.

Myši se imunizují ovčími erytrocyly (den 0) a pětkrát se aplikuje zkoušená sloučenina (den 0 až

4) a devátý den po imunizaci se stanovuje hladina hemaglutininu. Snížení vytváření liemaglutininu dokládá imunosupresivní působení,

Cílem výzkumu je stanovení vlivu prostředku podle příkladu 4 a vápenaté soli methyl hydrogenfumarátu po podání p.o. 150, 300 a 600 mg/kg na vytváření hemaglutininu u myší.

Při tomto testu je možno doložit na velikosti dávky závislé potlačující působení farmaceutického in prostředku o složení podle příkladu 4 na vytváření hemaglutininu u myší. Vliv celkové dávky prostředku 300 mg/kg (podání kombinace účinných látek v podobě 0,8% suspenze ve vodném

HPMC gelovité konzistence) je stále v rámci normální úchylky, naproti tomu po podání vápenaté soli mcthylhydrogenfumarátu v množství 600 mg/kg je možno doložit reprodukovatelně snížení vytváření hemaglutininu o 38 %.

Pro srovnání se opakuje odpovídající test s dávkami cyklosporinu A v dávce 150, 200 a 300 mg/kg. Dávka se volí podle J. F. Borela a kol. (Biological ElYects oť Cyclosporin A: A New Antilymphotic Agent. Biological and Medical Research Division Sandoz Líd, CH 4002 Basic, Švýcarsko; Agents and Actions, 6/4, str. 468 až 475, 1976). Pro cyklosporin se doložilo při dávce

2o 150 mg/kg snížení vytváření hemaglutininu o 37 %. Při nejvyšších dávkách cyklosporinu 300 mg/kg sc dosáhlo snížení vytváření hemaglutininu o 59 %.

Výsledky zkoušek vedou k závěru. Že jak prostředek podle příkladu 4 tak také vápenatá sůl mcthylhydrogenfumarátu vedou k výraznému imunosupresivní mu působení.

Imunosupresivní působení cyklosporinu je kromě jiného podmíněno brzděním vytváření Th—1 -buněk. Tesly in vitro ukázaly, že fumaráty způsobují posun vzoru cytokinů od typu Th 1 k typu Th2.

Výsledky testů in vivo stejně jako in vitro dokládají účelnější a především neočekávatelné zlepšení použití fumarátů v transplantační medicíně především se zřetelem na dlouhodobou terapii.

CZ 299960 Bó

Výzkum vlivu prostředku podle příkladu a vápenaté soli methyl hydrogen fumarátu po podání po.

na vytváření hemaglutininu u myší

Dávka mg/kg tě1 esné Poměr litru index hmotnosti p.o. sera Ronirohii potlaa ověřovací čení ηKupiny

Brzdění vytvářen i hemaglutininL

Kombinace účinných látek podle přik i adu 4

150	10.7/12,8	0,84	í 6
300	10,8/12,8	0,84	l 6
600	9,1/12,3	0,71	29

Vápenatá aúi methyjhydrogenf umarát. u

150	11,1/12.8	0.3 ”	i 3
300	10,2/12,8	0,80	20
600	7,9/12,8	0,62	3vS
Cyklosporin Λ
150	8,0/12,8	0,63	3 7
200	7,1/12,8	0,55	4 5
300	5.3/12.8	0,41	5 9
p o. = perorální podání

Hemaglutinin: Označení pro látku, která vyvolává hernaglutinaci. zvláště aglutinaei protilátek, phythemaglutininú. obecně hemaglutininu vytvářených virovou infekcí (například při spalničkách, příušnicích, zarděnkách, chřipce, arboviróze) a povrchu antigenů určitých typů virů.

io Hemaglutinace: Hemaglulininem způsobená jasně viditelná aglutinace crytroeylů: jako přímá (aktivní) hemaglutinace působená protilátkami zaměřenými specificky proti povrchu antigenů crytroeylů nebo jako nepřímá (pasivní) hemaglutinace po zatížení erytrocvtů antigenem (například Vi-antigenem v tyfus-Vi-hemaglutinaci, globulin v antiglobulinovém testu) způsobená protilátkami zaměřenými specificky proti příslušnému antigenů. Síla hemaglutinace (například i? podle sérologieké titrace hemaglutinačním antisérem) se vyjadřuje číselně (stupeň zředění testovaného séra. kdy se hemaglutinace pouze ještě dá zjistit).

Na rozdíl od terapie látkami známými zc stavu techniky; jakoje eyklosporin, který může způsobit závažné poruchy ledvin nebo onemocnění lymfoproliferativního systému, ošetřování deriváty

2ti fumarové kyseliny podle vynálezu způsobuje pouze dočasné poruchy a má zřídka závažné vedlejší účinky (například DMW [Gennan Weekly Medical Magazíne] 121, str. 1605 až. 1607, 1996). Zvláště se zřetelem na potřebnou dlouhodobou terapii a prevenci odmítacíeh reakcí štěpů hostitelem a se zřetelem na rozptýlenou sklerózu tento neoéekávatelný vliv použití podle vynálezu má velký význam. Kombinační terapie eyklosporinem a deriváty fumarové kyseliny snižuje toxické vedlejší účinky sloučenin známých ze stavu techniky dramaticky a neočekáváteIně. Kromě toho použití podle vynálezu má také velký význam jako náhradní kortikoidní terapie, o které je známo, že má závažné vedlejší účinky í

Průmyslová využitelnost

Použití určitých monoalkylestcrů kyseliny fumarové ve formě soli nebo volné kyseliny samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 A

A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z. řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo 1 nebo 2 v závislosti na druhu kationtu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce

H C00'Ci-cs - Alkyl

Ci-Cs-W-OOC^ ' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce

H CGCK \ X c=c χ C^-Cs-AIRyí -GCC io popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátcm obecného vzorce h coo-Cf-cs - Alkyl

Ci-Cs-ARcyl-OOC H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku vc formě pelet nebo mikrotablet. pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z polyailritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem, juvcnilní diabetes, Hashimotovy tyreoidilidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli 51.12 Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.

1. Použití jedné nebo více sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterú kvsclinv fumarové obecného vzorce

COO c-c

Ci-Cg-Aífcyl ·» 00 C kde

A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo I nebo 2 v závislosti na druhu kat iontu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce h coo-Ci-Cg - Alkyl

Ci-Cs-AIkyl-OQC'' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenťumarátů obecného vzorce

H COCH

X X c=c

X X..

C1-C5-Alkyl -OOC popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce coo-Cí-cs - Alkyl

C = θ’^χ/

Ci-Cg-Alfcyl. OOC . I 5 CZ 299960 Bó a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z polyartritidy, roztroušené sklerózy; odmítání štěpů příjemcem, juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli SLE.

? Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.

2. Použití podle nároku I, kde sloučeninou je vápenatá sůl monomethylestcru fumarové ky se I i ny ne bo monoet hy I cs t er u fu m aro v é kyše líny.

10

3. Použití podle nároku 1. kde jedna nebo několik sloučenin je vybráno z vápenatých, horečnatých a zinečnatých solí monoethylesteru fumarové kyseliny ve směsi sdimethy 1fumarátem.

4. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě

5 30 až 300 mg.

5. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů

2υ fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.

6. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů fuma25 rové kyseliny, I až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a I až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.

7. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě

30 tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů filmařové kyseliny, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních hořecnaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoa 1 ky lester u fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.

35

8. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek jc ve formě mikrotablet nebo pelet, jejichž velikost nebo střední průměr je v rozmezí od 300 do 2000 gm, zvláště v rozmezí od 500 do 1500 gin.

9. Použití podle nároku 1 nebo 8, kde mikrotablcty nebo pelety jsou opatřeny cnierickým aa povlakem.

10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg.

10. Použití podle nároku 1 jedné nebo více sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

COO

C^-Cg-Afxyl * OOC

45 kde

11. Použití podle nároku 10. kde sloučeninou je vápenatá sůl monomethylesteru fumarové 20 kyseliny nebo monoethy lesteru fumarové kyseliny.

12. Použití podle nároku 10. kde jedna nebo několik sloučenin je vybráno z vápenatých, horečnatých a zincčnatých solí monoethy lesteru fumarové kyseliny ve směsi s dimethylfumarátem.

25

13. Použití podle nároku 10, kde vápenatá sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny je v množství

14. Použití podle nároku 10, kde jde o 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, přičemž celková st) hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.

15. Použití podle nároku 10. kde jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru himarové kyseliny, 10 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a I až 50 dílů hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost

55 účinných látek činí 20 až 300 mg.

- 17 CZ 299960 B6

15 tablet nebo kapslí s obsahem vápenaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny v množství 10 až

300 mg. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg.

16. Použití podle nároku 10. kde jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny; 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu. 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí

17. Použiti podle nároků 10 až 16. kde velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí od 300 do 2000 μηι.

io

18. Použití podle nároků 10 až 17, kde jednotková dávka farmaceutického prostředku je opatřena enterickým pov lakem.