CZ299960B6 - Použití derivátu kyseliny fumarové - Google Patents
Použití derivátu kyseliny fumarové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299960B6 CZ299960B6 CZ0108099A CZ108099A CZ299960B6 CZ 299960 B6 CZ299960 B6 CZ 299960B6 CZ 0108099 A CZ0108099 A CZ 0108099A CZ 108099 A CZ108099 A CZ 108099A CZ 299960 B6 CZ299960 B6 CZ 299960B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- parts
- fumarate
- use according
- Prior art date
Links
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 109
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 alkyl hydrogen fumarate Chemical compound 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 37
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 29
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(F)F RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001749 Calcium fumarate Substances 0.000 claims 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims 1
- 235000019296 calcium fumarate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940045203 ferrous cation Drugs 0.000 claims 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 claims 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 claims 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 12
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 12
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 12
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 11
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 11
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 11
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 10
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 7
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 6
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 6
- LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC Chemical compound [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Ca].COC(=O)\C=C\C(O)=O HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 4
- XJUWMMYUOLYYJE-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;calcium Chemical compound [Ca].OC(=O)\C=C\C(O)=O XJUWMMYUOLYYJE-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- YOZKGHDUPNEHEE-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Mg+] YOZKGHDUPNEHEE-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- NBFOZKVRMCJKIP-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Zn+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Zn+] NBFOZKVRMCJKIP-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O Chemical compound [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L magnesium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedinitrile Chemical compound N#C\C=C\C#N KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000916289 Ctenocephalides felis Salivary antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZGVIERVANJLOTD-SQQVDAMQSA-N [Pb].C(\C=C\C(=O)O)(=O)OC Chemical compound [Pb].C(\C=C\C(=O)O)(=O)OC ZGVIERVANJLOTD-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002946 anti-pancreatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N calcium;magnesium Chemical compound [Mg+2].[Ca+2] QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OYJAKTNXALPBMX-AATRIKPKSA-N dimethyl (e)-2,3-dimethylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(/C)C(=O)OC OYJAKTNXALPBMX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-M methyl hydrogen phosphate Chemical compound COP(O)([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsáno použití urcitých monoalkylesteru kyseliny fumarové vzorce I, s významem substituentu vysvetleným v popise, ve forme solí, bud samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem vzorce II nebo alespon jednoho alkylhydrogenfumarátu vzorce III, poprípade v kombinaci s dialkylfumarátem vzorce IV pro výrobu farmaceutického prostredku pro ošetrování polyartritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štepu príjemcem, juvenilního diabetu, Hashimotovy tyreoiditidy, Gravesovy choroby, systemického lupuserythematodes (SLE), Sjogrenova syndromu, zhoubnéanémie a chronické aktivní (=lupoidní) hepatitidy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých monoalkylesterů kyseliny fumarové ve formě solí buď samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem nebo alespoň jednoho alkylhydrogcníůmarátu. popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemoci, vybraných z polyartritidy. roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem.
juvenilního diabetů, Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes (SLE). Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní (= lupoidní) hepatitidy.
Posavad ní stav techn i _kv farmaceutické prostředky, které po podání v průběhu biologického odbourání ústí do cyklu kyseliny citrónové nebo do tohoto cyklu patří, mají stále se zvyšující terapeutickou hodnotu, zvláště při podávání ve vysokých dávkách, protože mohou mírnit nebo léčit kryptogeneticky
2(i podmíněné nemoci.
Tak kyselina fumarová má inhibiční účinek na růst Ehrlichova ascitového nádoru u myší. snižuje toxické působení niitomyeinu C a aílatoxinu (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharniacol. 29, str. 2839 až 2844. 1980; Gann., 72, str. 777 až 782, 1981; Caneer Res. 36. str. 1900 až 1903.
1976) a má protilupénkové a antímikrobiální působení (C, N, Huhtsnen, J. Pood Sci. 48.
str. 1574. 1983; Μ. N, Islám, US-A 4 346 118 z 24. srpna 1982; C. A. 97. 161 317b, 1982).
Při parenterálním, dermálním a zvláště perorálním podání mají vysoké dávky kyseliny fumarové nebo jejích derivátů, jako je například dihydroxyfumarová kyselina, fumaramid a fumaronitril.
.to tak nepřijatelné vážné vedlejší účinky a tak vysokou toxicitu (P. 1 lolland, R. G. White. Brit. Dermaeol. 85. str. 259 až 263, 1971; M. Hagedorn, K. W. Kalkoff, G. Kiefere, D. Baron, J. Hug. J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, str. 67 až 73. 1975) ve většině případů, že se dosud od takové terapie muselo v minulosti upustit.
Již ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 188 749 se popisují deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické prostředky, které je obsahují, pro léčení lupénky. Z německého patentového spisu číslo DE-A 25 30 372 jsou známy farmaceutické prostředky pro léčení lupénky. které obsahují směs fumarové kyseliny a dalších derivátů kyseliny fumarové. Obsah volné kyseliny fumarové v těchto léčivech je nezbytný.
Německý patentový spis číslo DE-A 26 21 214 popisuje léčivě pro léčení lupénky, která jako účinnou látku obsahují monoethylester fumarové kyseliny a jeho minerální soli. V publikaci Hautarzl (sir. 279 až 285, 1987) se popisuje použití solí nionoethy lesteru fumarové kyseliny (vápenatých, zinečnatých a horečnatých) a dimethylesteru fumarové kyseliny pro léčení lupénky.
Z EP 0 312 697 Bl jsou známy farmaceutické prostředky pro léčení lupénky, psoriatické artritidy, neuroderniitidy a enteritis regionalis Crohn. které obsahují směs solí monoalkylesterů fumarové kyseliny a diesteru fumarové kyseliny.
Nyní $e s překvapením při testech in vitro a při pokusech na zvířatech zjistilo, že léčení (dále též ošetřování) polyartritidy, roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemce je možné farmaceutickými prostředky na bázi derivátů kyseliny fumarové.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití jedné nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce
COO io is n
kde
A znamená dvountoený kation zřadv zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n jc číslo I nebo 2 v závislosti na druhu kationtú, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce
COO-Of-Cg - Alkyl
C«C
Ci-Cs^ykyl-OOC^ ' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenfumarátň obecného vzorce
H COCH \ X c = c
Ci-Cs-AIkyl-OOC' H popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce h cao-Cj-cs - Alkyl
Ci-Cg-ABcyl - OOC H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajíčího z polyartritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem, juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemickcho lupus erythematodes neboli SLE. Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl mono25 methylesteru fumarové kyseliny nebo monoethylesteru fumarové kyseliny.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém jde o jednu nebo několik vápenatých, hořcčnatých a zincčnatých solí monoethy lesteru fumarové kyseliny ve směsi s dimethylfumarátem.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí, při kterém jde o vápenatou sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg. nebo jde o 10 až 290 dílu hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až ío 10 dílu hmotnostních dimethylfumarátu. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až
300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílu hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 1 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a 1 až 50 dílu hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.
2o Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití popsaném kdekoli svrchu, při kterém léčivo je vc formě mikrotablet nebo pelet, jejichž velikost nebo střední průměr je v oblasti od 300 do 2000 μιη. zvláště v oblasti od 500 do 1500 μηι. S výhodou jsou přitom mikrotablety nebo pelety opatřeny enterickým povlakem.
Předmětem tohoto vynálezu jc dále použití jedné nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce
COO c i*cs-Aiícyi *· oce kde
A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý; horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo 1 nebo 2 v závislosti na druhu kationtu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátcm obecného vzorce h coo-Cí-cg-Alkyl
Ci-Cs^Jkyl-OOC H nebo jedné nebo více sloučenin zc řady alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce
- 1 CZ 299960 B6
Cl<5-AlkyJ -OOC
CQCH
X c = c
Γϊ popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce
coo-CvCs - Alkyl
Ci-Cg-AIkyl - OOC H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu ťartna5 ceut ického prostředku ve formě pelet nebo mikrotablet, pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z póly artritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem. juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditity, Gravcovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli SLL. Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy .
io
Výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl monomethylestcru fumarové kyseliny nebo monoethylesteru fumarové kyseliny .
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použili, při kterém jde o jednu nebo několik vápenatých, horečnatých a zinečnatých solí monoethylesteru fumarové kyseliny vc směsi s dimcthylfumarátem.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu v takovém případě spočívá v použití, při kterém jde o vápenatou sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg, nebo jde o 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethyffumarátu. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg, nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, 10 až 25 50 dílů hmotnostních dimethy Ifumarátu a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg. nebo jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny. 250 až dílů hmotnostních dimethy Ifumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové to kyseliny a celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.
Výhodné provedení tohoto vynálezu v každém takovém případě spočívá v použití, při kterém velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v oblasti od 300 do 2000 μιη.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu v každém takovém případě spočívá v použití, při kterém dávkovači jednotka léčívaje opatřena povlakem odolným vůči žaludečním šťávám.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují 10 až 300 mg methy Ihydrogenfumarátu.
. 4 CZ 299960 B6
Pod označením Graveova choroba se v tomto popisu a připojených patentových nárocích rozumí všechny možné nemoci spadající pod takové označení, jako je Basedowova nemoc nebo exoftalmická struma.
Pro nastartování systémového ošetření, stejně jako pro ukončení postupným snižováním dávky, jsou vhodné nízké dávky obsahující například 30,0 mg dimcthylfumarátu, 20,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, popřípadě monomethylfumarátu.
io Pro terapeutické dávkování po počáteční fázi se používá dávky obsahující například 120.0 mg dimethylfumarátu. 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu.
Deriváty kyseliny filmařové, obsažené v prostředcích podle tohoto vynálezu, se připravují například tak, žc sloučenina vzorce
O
II
Cl - C - CH O
HC - C - Cl
a) se kondenzuje se 2 mol alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání diesteru. který se řízené hydrolyzuje za získání monoesteru, nebo
b) se kondenzuje s I mol odpovídajícího alkylalkoholu (RO1I) o sobě známým způsobem za získání monochloridu kyseliny, který se hydrolyzuje za získání kyseliny, nebo
c) kyselina fumarová se přímo kondenzuje se 2 mol alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání příslušného diesteru, který' sc následně řízené hydrolyzuje za získání monoesteru, nebo
d) kyselina maleinová nebo anhydrid kyseliny maleinové se přímo kondenzuje s 1 až 2 mol odpovídajícího alkylalkoholu (ROH) o sobě známým způsobem za získání monoesteru nebo diesteru a poté se katalyticky izomerizuje za získání odpovídajícího derivátu fumarové kyseliny,
Solí monoalkylesteru kyseliny fumarové se mohou získat tak. že sc sloučenina obecného vzorce O
II
R-O-C-CH O
I fl
HC - C - OH kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
nechává reagovat s ekvivalentním molovým množstvím hydroxidu nebo oxidu sodného, draselného, železnatého, vápenatého, horečnatého nebo zinečnatého v toluenu a voda, vytvářející se v průběhu reakce, se odstraňuje.
Podle obzvláště výhodného provedení se používá zvláště léčiv s následujícími účinnými látkami podle uvedeného dávkování a v uvedených poměrech:
jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, kterc obsahují vápenatou sůl nionomethylesteru fumarové kyseliny v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg, nebo
- s CZ 299960 B6 jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které obsahují až 290 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru filmařové kyseliny a 290 až hmotnostních dílů dimethvlfumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg.
dále jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které ? obsahují 10 až 250 hmotnostních dílu vápenaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, 1 až 50 hmotnostních dílů dimethvlfumarátu a 1 až. 50 hmotnostních dílů zineěnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg. nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet nebo kapslí, které obsahují 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny. 250 až io 10 hmotnostních dílů dimethvlfumarátu a 1 až 50 hmotnostních dílů horečnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 hmotnostních dílů zineěnaté soli monomethylesteru fumarové kyseliny, přičemž je celkové množství účinné látky 30 až 300 mg. nebo také jako farmaceutických prostředků k orálnímu podání s povlakem odolným žaludeční kyselině, i? jako farmaceutických prostředků pro ošetřováni polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem k orálnímu podávání ve formě pelet, mikrotablet, kapslí, granulátů a tablet pro perkutánní a transdermální podávání ve formě mastí, náplastí nebo vodiček, pro parenterální podáváni ve formě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejovitých roztoků, pro rektální podání ve formě čípků a míkroklyzmat jakož také jako farmaceutických prostředků pro ?o ošetřování polyartritis, roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem, které obsahují jednu nebo několik sloučenin ze souboru zahrnujícího volné kyseliny monoalkylesterů fumarové kyseliny obecného vzorce lí COOH \ / c = c / \
Ci-Cs-alkyl-OOC H popřípadě ve směsi s dialkylfumarátem obecného vzorce
H COO-Ci-Cs-alkyl \ /
C = C / \
Ci -Cs -alkyl-OOC íl a nosiě, přičemž tyto prostředky neobsahují kyselinu fumarovou ve volné formě nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet které obsahují alkylhydrogenfumarát v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg. nebo au jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet. které obsahují 10 až 290 hmotnostních dílů alkylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostních dílů dialky Ifumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg, nebo jako farmaceutických prostředků, které obsahují volnou kyselinu monomethylesteru fumarové kyseliny (methylhydrogenfumarát). nebo jako farmaceutických prostředků k orálnímu podávání ve formě tablet kapslí nebo mikrotablet. které obsahují methyIhydrogenfumarát v množství 10 až 300 mg, přičemž je celkové množství účinné látky 10 až 300 mg. nebo . 6 CZ 299960 B6 jako farmaceutických prostředku k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí nebo mikrotablet, kterc obsahují 10 až 290 hmotnostních dílů methylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostních dílů dimethy lfumarátu, přičemž je celkové množství účinné látky 20 až 300 mg, nebo konečně jako farmaceutických prostředků pro ošetřování polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem k orálnímu podávání ve formě mikropelet, mikrotablet, kapslí, granulátů a tablet pro kožní a transdermální podávání \e formě mastí, náplastí, vodiček a sprchovacích prostředků, pro parenterální podávání ve formě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodč nebo olej o vitých roztoků, pro rektální podání ve formě čípků a mikroklyzmat.
κι Podle výhodného provedení je velikost popřípadě střední průměr pelet nebo mikrotablet 300 až 2000 μπι. zvláště 500 až 1500 nebo 1000 pm.
Dalším zvláštním provedením způsobu podle vynálezu je terapie eyklosporinem alternovaná aplikací shora charakterizovaných derivátů kyseliny fumarové. l o znamená, že jednotýdenní nebo nčkolikatýdenní cyklosporinová terapie je následovaná jednotýdenní nebo několikalýdenní terapií shora charakterizovanými deriváty kyseliny fumarové. Tím je možné známé silné vedlejší účinky dlouhodobého podávání cyklosporinu neočckávatelným způsobem drasticky snížit, Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady přípravy výhodných léčiv.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba tablet povlečených filmem odolávajícím žaludečním kyselinám a obsahujícím 100 mg vápenaté solí monoethylfumarátu, což odpovídá 71 mg kyseliny fumarové so Rozmělní se 10,000 kg soli monoethylfumarátu vápenatého, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizuje za použití síta 800. Připraví sc směs pomocných látek následujícího složení: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*). 2.000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101H). 0.600 kg polyvínylpyrrolidonu (PVP, KolIidon* 25), 4,000 kg Primogelu*. 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosif11).
Prášková směs jako celek sc smísí s účinnou látkou, promíchá se a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvínylpyrrolidonu (PVP, KolIidon“ 25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. lato fáze
4o sestává z 2 kg tak zvaného FST-komplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu hořeěnatého.
Směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení.
Odolnost proti působení žaludeční šťávy
Roztok 2,250 kg ftalátu liydroxypropylmeíhylcelulózy (HPMCP, Phannacoat HP 50) se rozpustí v rozpouštědlové směsi obsahující 2,50 I demineralizované vody, 13 1 acetonu (Ph, Helv. VII) a 13 I ethanolu (94%) a do roztoku se přidá 0.240 kg ricinového oleje (Ph. Eur. II). Roztok se nalije nebo nastříká po částech na tabletová jádra na povlékací míse nebo sc nanese v aparatuře s ťluidizovanou vrstvou vhodné struktury .
. 7 CZ 299960 Bó
Po odpovídajícím zasušení se nanese povlakový film. lato povlaková hmota obsahuje 4,800 kg roztoku Fudragitu E 12,5%, 0,340 kg mastku (Ph. Eur. II), 0.520 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56. 0.210 kg barevného laku ZL Í-2 modr (Siegle) a OJ 20 kg polyelhylenglykolu 6000 (Pln Helv. VII) v rozpouštédlové směsi obsahující 8,200 kg 2-propanoIu (Ph. Helv. Vil), 0,060 kg glyecrintriacetátu (Triacctín) a 0.200 kg demineralizované vody. Po homogenním rozptýlení v povlakové míse nebo ve tluidní vrstvě se produkt usuší a leští se o sobě známým způsobem.
io Příklad 2
Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 86.5 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 110,0 mg dimethylfumarátu. což odpovídá celkem 150 mg kyseliny filmařové m Intenzivně se mísí 8,650 kg vápenaté soli monoethylfumarátu a 11.000 kg dimethylfumarátu se směsí obsahující 15,000 kg škrobu, 6,000 kg laktózv Ph. Helv. VIL 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel“). 1,000 kg póly vinylpyrrolidonu (Kollidon* 25) a 4,000 kg Primogelu* a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizujc za použití síta 800.
Práškovitá směs jako celek se zpracuje o sobě známým způsobem s 2% vodným roztokem polvvinylpyrrolidonu (Kollidon14 25) na pojidlový granulát a v suchém stavu sc smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (AerosiT). z 0.500 kg stearátu horečnatého a z 1,500 kg mastku Ph. Helv. VII. Homogenní směs se plní do odpovídajících kapslí v množství 500,0 mg. které se následně o sobě známým způsobem opatří povlakem odolným působení žaludečních šťáv, sestávajícím ze stearátu hydroxy propyl methyl celulózy a z ricinového oleje jako změkčovadla. Místo do tvrdých želatinových kapslí je také možné plnění do kapslí odolných působení žaludečních šťáv, sestávajících ze směsi acetátftalátu celulózy (CAP) a ze ftalátu hydroxypropylethylcclulózy (HPMCP).
Příklad 3
Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 203,0 mg vápenaté soli mono35 ethylfumarátu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoelhylfumarátu, což odpovídá celkem 150 mg kyseliny fumarové
Rozmělní se 20,300 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný odčv) se homogenizuje za použití síta 800. Do této směsi účinných látek sc vmísí homogenní práškovitá směs následujícího složení: rozprašováním sušená laktóza 12,900 kg. koloidní kyselina křemičitá 1,000 kg, mikrokrystalická celulóza (Avicel“) 2,000 kg, stearát horečnatý (Ph. Helv. VII) 1,000 kg a mastek (Ph, Helv. VII) 2,000 kg. Práškovitá směs jako celek se ještě znova homogenizuje za použití síta 200 a následně se plní do tvrdých želatinových kapslí na hmotnost netto 400 mg a kapsle se uzavřou. Kapsle se povlékají povlakem odolávajícím působení žaludečních šťáv jako podle příkladu 2.
Příklad 4
Výroba mikrotablet odolávajících žaludeční kyselině v kapslích a obsahujících 87.0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120 mg dimethylfumarátu, 5.0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3.0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové (tablety „Forte) „ S CZ 299960 Bó
Rozmělní se 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu. 0.500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monoeothvlfumarátu. intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 18.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*’). 0.300 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PII Ι0Γ), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon* 120). 4,000 kg Primogelu. 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (AerosiI).
Prášková směs jako celek se smísí s účinnou látkou, promíchá se a homogenizuje se za použití io síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon* K25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu hořečnatého a 1.500 kg mastku. Práškovitá směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti bruto 10 mg a o průměru 2,0 mm. Místo klasického tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobu, jako jsou přímé tabletování is nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení.
Povlak odolný působení žaludečních šťáv se může nanášet v povlakové míse nebo ve fluidní vrstvě. K dosažení odolnosti proti působení žaludečních šťáv se po částech rozpustí 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmethyleelulózy (HPMCCP, Pharmacoat IIP 50) ve směsi těchto ro/pouště2o del: aceton 13,00 1, ethanol 04% deiialurovaný 2 % ketonu 13,50 1 a demineralizovaná voda 2,50 I. Do hotového roztoku se jako změkčovadlo přidá ricinový olej 0,240 kg a o sobě známým způsobem se směs po částech zpracuje na jádra tablet.
Filmový povlak: Po ukončeném sušení sc v témže zařízení nanáší suspenze následujícího složení jako filmový povlak: mastek 0,340 kg, oxid titaničitý CTonus RN 56 0,400 kg, barevný lak L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg a polyethylenglykol 6000 pil 11 XI 0.120 kg ve směsi těchto rozpouštědel; 2-propanol 8.170 kg, demineralizovaná voda 0,200 1 a glycerintriacetát (Triaeetín) 0,600 kg.
so Mikrotablety odolávající žaludeční kyselině se plní do tvrdých želatinových kapslí na hmotnost netto 500 mg a kapsle se uzavřou.
Příklad 5
Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 67,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu. 30,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu. což odpovídá celkem 75 ing kyseliny fumarovc (tablety ..Mite”)
Rozmělní se 3,000 kg dimethylfumarátu. 6,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu. intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Podobným způsobem jako podle příkladu 4 se připraví směs pomocných látek tohoto složení: 30,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500“), 3.000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101“), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP. Kollidon'“' 25), 4,000 kg Primogelu, 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosi Γ).
Prášková směs jako celek se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta
200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon“ K25) o sobě známým způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu hořečnatého (Ph. Eur.) a 0,800 kg mastku (Ph. Fur. II).
Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tabletová jádra o hmotnosti 500 mg a o průměru 11,5 mm, která se o sobě známým způsobem slisují. Místo
- 9 CZ 299960 B6 způsobu využívajícího pojidla se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jak je uvedeno v příkladu 1 a 4. Povlak odolný působení žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu 1 a 4.
S výhodou se prostředky podle vynálezu podávají perorálně v podobě tablet nebo kapslí, přičemž tyto lékové formy jakožto jednotková dávka jsou opatřeny povlakem odolným proti působení žaludeční kyseliny, který se po průchodu žaludkem ve šťávě tenkého střeva v průběhu několika minut rozpouští a z lékové formy uvolňuje účinnou látku. Pro systemický start nebo nástup je nutné nižší dávkování (mite), pro terapeutické ošetřování po nástupní fázi vyšší dávkování (forte).
Zjistilo sc, žc směsné prostředky podle vynálezu po perorálním podání mají podstatně lepší působení proti nejrůznějším klinickým jevům lupénky, psoriatické artritis, neurodermitis jakož také Fntcritis regionalis Crohn (Morbus Crohn). Jelikož je při psoriatické epidermis aktivita fosfol i pázv A2 změněna, je možné vysvětlení mechanizmu působení směsných prostředků podle vynálezu vtom, že tento enzym je stimulován monoethylfumarátem vápenatým, přičemž hořečnaté a zinečnaté kationty mají veliký význam pro kožní výměnu pacientů s lupénkou.
Vynález sc týká kromě prostředků pro orální podání v podobě kapslí, granulátů a tablet prostředků pro kožní a transdermální podávání v podobě mastí, náplastí, vodiček a sprchovacích prostředků, prostředků pro parenterální podávání v podobě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejových roztoků, prostředků pro rektální podání v podobě čípků a mikroklyzmat nebo prostředků pro medikamentózní ošetřování vlasů a nehtů na prstech ruky a nohy .
Příklad 6
Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 100,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu, eož odpovídá celkem 78 mg ky seliny fumarovc
Rozmělní se 10,000 kg vápenaté soli monomethylfumarátu, promísí sc a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 21.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500). 2,000 kg mikrokrystalícké celulózy (Avicel PH 101H), 0.600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon 25), 4,000 kg Primogclu. 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil·14). Prášková směs jako celek se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (KollidoiT K30) o sobě známým způsobem na pojídlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. l ato fáze sestáv ze 2,000 kg tak zvaného FS I -komplexu, který obsahuje 80% mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu horečnatého. Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického způsobu tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení Žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu I a 4.
Příklad 7
Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu, 50,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg hořečnaté soli inonomethy lfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monomethylfumarátu, což odpovídá celkem 85 mg kyseliny fumarové
Rozmělní se 5,000 kg dimethylfumarátu, 5.000 kg vápenaté soli monomethylfumarátu. 0,0500 kg horečnaté soli monomethylfumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monomethylfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný
-10CZ 299960 B6 oděv) se homogenizuje za použili síta 800. Podobným způsobem jako podle příkladu 4 se připraví smčs pomocných látek toho složení: 19.000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500). 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101K), 0.750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP. Kollidon 120), 4,000 kg Primogelu, 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil).
Pomocné látky se intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenízují se za použití síta 200. Celek se zpracuje 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP Kollidon 25) o sobě známým způsobem na pojidlovy granulát a v suchém stavu sc smísí s vnější fází. Tato fáze sestává z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 1,500 kg mastku (Ph, Eur. H).
io
Granulát se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasických způsobů tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení žaludeční stavy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu 1 a 4.
Příklad 8 ?() Výroba filmových tablet s povlakem odolávajícím žaludeční kyselině a obsahujícím 50,0 mg vápenaté soli mono-n-propylfumarátu, což odpovídá celkem 32,8 mg kyselině funí arové
Rozmělní se 5,000 kg vápenaté soli monopropylfumarátu. promísí se a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) sc homogenizuje za použití síta
8 00. Připraví se směs pomocných látek tohoto složení: 25,000 kg derivátu škrobu (STA-RX
1500*), 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101'), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon 25), 4,000 kg Primogelu. 0.300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil). Prášková směs jako celek sc intenzivně smísí s účinnou látkou a homogenizuje se za použití síta 200 a zpracuje se 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kol I i don K30) o sobě známým so způsobem na pojidlový granulát a v suchém stavu se smísí s vnější fází. l ato fáze sestává ze 2,000 kg tak zvaného FST-komplexu. který obsahuje 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu horečnatého. Homogenní granulátová směs se o sobě známým způsobem slisuje na konvexní tablety o hmotnosti 400 mg a o průměru 10 mm. Místo klasického způsobu tabletování se může pro výrobu tablet použít také jiných způsobů, jako jsou přímé tabletování nebo tavení t5 pevné disperze a rozprašovací sušení. Povlak odolný působení žaludeční šťávy a filmový povlak se mohou nanášet způsobem podle příkladu I a 4,
Příklad 9
Výroba pelet odolávajících žaludeční kyselině v kapslích a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu. 5,0 mg hořečnaté soli monomethylfumarátu a 3,0 mg zinečnatého soli monomethylfumarátu, což odpovídá celkem 45 mg kyseliny fuinarové
Rozmělní se 5,000 kg vápenaté solí monomethylfumarátu. 0,500 kg horečnaté soli monomethyltumarátu a 0.300 kg zinečnaté soli monomethy lfumarátu, intenzivně se promísí a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 400. Připraví se 2 I 20% (hmotnost/objem) roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidin K25) v ethanolu. V míse se 7,250 kg pelet „nonpareíllcskk postříká jedním dílem roztoku
Kollidonu K-30 až do mírně vlhkého stavu. Po částech se přidá směs účinné látky až do usušení pelet. V tomto způsobu vlhčení a sušení se pokračuje tak dlouho až se dokončí přidávání účinné látky. Zbytek polyviny Ipyrrolidonového roztoku sc smísí s 0,720 kg 12.5% roztoku Eudragitu E a nastříká se na pelety. Peletami se pak pohybuje až kjejich dokonalému vysušení. Místo tohoto způsobu se může použít také jiných způsobů pro výrobu pelet, jako je povlékání ve vrstvě ve vznosu a způsob vytlačování a sféronizace. Mohou se také vyrábět pelety s jednotlivou účinnou
CZ 299960 Bó látkou a po povlečení filmem (níže popsaným způsobem) se mohou mísit v odpovídajících poměrech. Na pelety se nastříká 12,5% roztok fudragitu Sa vysuší se mastkem. Po každém cyklu nastříkání / vysušení se měří uvolňování účinné látky a znova se přidá systém 12.5% roztoku fudragit S/tnastek až do dosažení požadovaného uvolňování účinné látky. Pelety, odolné ? působení žaludečních šťáv se pak plní do kapslí (146 mg pelet na kapsli).
Příklad 10 κι Výroba kapslí odolávajících žaludeční kyselině a obsahujících 50,0 mg vápenaté soli tnonoizopropylfumarátu, 50.0 mg d i izopropyl fumarát u, 5,0 mg horečnaté soli monoizopropylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoizopropylfumarátu. což odpovídá celkem 67 mg kyseliny fumarové
Rozmělní se 5,000 kg vápenaté soli monoizopropylfumarátu, 5,000 kg diizopropylfumarátu, h 0.500 kg horečnaté soli monoizopropylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoizopropylfumarátu. intenzivně promísí se a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice. ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 800. Do této směsi účinných látek sc vmíchá homogenní prášková směs tohoto složení: 32,200 kg laktózy sušené rozprašováním,
2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Aviccl1'), 1,000 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosií“).
2o 1,000 kg stearátu horečnatého a 2,000 kg mastku. Prášková směs jako celek se ještě jednou homogenizuje za použití síta 200 a plní se do tvrdých želatinových zastrkovacích kapslí za netto hmotnosti 500 mg a kapsle se uzavřou.
Tyto kapsle se pak o sobě známým způsobem opatří povlakem odolným působení žaludeční
Šťávy sestávajícím ze ftalátu hydroxypropylmethyleelulózy (HPMCP) a ricinového oleje jako změkčovadla. Plnění místo do tvrdých želatinových kapslí je také možné do kapslí odolných působení žaludeční šťávy, sestávajících ze směsi acetátftalátu celulózy (CAP) a acetátftalátu hydroxypropylcthylcelulózy (HPMCP).
5(1
Příklad 11
Výroba mikropelet v kapslích obsahujících 50,0 mg methyIhydrogenfumarátu, což odpovídá celkem 44,6 mg kyseliny fumarové
Rozmělní se 5,000 kg methylhydrogenfumarátu a za odpovídajících bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se homogenizuje za použití síta 400. Připraví se 2 I 20% (hmotnost/objem) roztoku polyviny lpyrrolidonu (Kollidon“ K30) v ethanolu. V míse se 7,250 kg pelet „nonpareilles” postříká jedním dílem roztoku Kollidonu K 30 až do mírně vlhké40 ho stavu. Po částech se přidá směs účinné látky až do usušení pelet. V tomto způsobu vlhčení a sušení se pokračuje tak dlouho až se dokončí přidávání účinné látky. Peletami se pak pohybuje až k jejich dokonalému vysušení. Místo tohoto způsobu se může použít také jiných způsobů pro výrobu pelet, jako je povlékání ve vrstvě ve vznosu a způsob vytlačování a sférou izace. Mohou sc také vyrábět pelety sjednotlivou účinnou látkou a po povlečení filmem se mohou mísil v odpovídajících poměrech. Pelety se pak plní do kapslí (126,5 mg pelet na kapsli).
Účinnost použiti podle vynálezu dokládá následující test na zvířatech na příkladu inhibice vytváření hemaglutininu a porovnání s farmaceutickým prostředkem známým z.e stavu techniky.
5o Výzkum vlivu prostředku podle příkladu 4 a vápenaté soli methylhydrogenfumarátu po podání p.o. na vytváření hemaglutininu u myší
Brzděním vytváření hemaglutininu u myší je možno doložit imunosupresivní působení určitých látek, l est je založen na přímé hemaglutinaci, při které dochází k viditelně aglutinaci erytrocytů v důsledku specifických protilátek zaměřených na povrch antigenů erytrocytů.
Myši se imunizují ovčími erytrocyly (den 0) a pětkrát se aplikuje zkoušená sloučenina (den 0 až
4) a devátý den po imunizaci se stanovuje hladina hemaglutininu. Snížení vytváření liemaglutininu dokládá imunosupresivní působení,
Cílem výzkumu je stanovení vlivu prostředku podle příkladu 4 a vápenaté soli methyl hydrogenfumarátu po podání p.o. 150, 300 a 600 mg/kg na vytváření hemaglutininu u myší.
Při tomto testu je možno doložit na velikosti dávky závislé potlačující působení farmaceutického in prostředku o složení podle příkladu 4 na vytváření hemaglutininu u myší. Vliv celkové dávky prostředku 300 mg/kg (podání kombinace účinných látek v podobě 0,8% suspenze ve vodném
HPMC gelovité konzistence) je stále v rámci normální úchylky, naproti tomu po podání vápenaté soli mcthylhydrogenfumarátu v množství 600 mg/kg je možno doložit reprodukovatelně snížení vytváření hemaglutininu o 38 %.
Pro srovnání se opakuje odpovídající test s dávkami cyklosporinu A v dávce 150, 200 a 300 mg/kg. Dávka se volí podle J. F. Borela a kol. (Biological ElYects oť Cyclosporin A: A New Antilymphotic Agent. Biological and Medical Research Division Sandoz Líd, CH 4002 Basic, Švýcarsko; Agents and Actions, 6/4, str. 468 až 475, 1976). Pro cyklosporin se doložilo při dávce
2o 150 mg/kg snížení vytváření hemaglutininu o 37 %. Při nejvyšších dávkách cyklosporinu 300 mg/kg sc dosáhlo snížení vytváření hemaglutininu o 59 %.
Výsledky zkoušek vedou k závěru. Že jak prostředek podle příkladu 4 tak také vápenatá sůl mcthylhydrogenfumarátu vedou k výraznému imunosupresivní mu působení.
Imunosupresivní působení cyklosporinu je kromě jiného podmíněno brzděním vytváření Th—1 -buněk. Tesly in vitro ukázaly, že fumaráty způsobují posun vzoru cytokinů od typu Th 1 k typu Th2.
Výsledky testů in vivo stejně jako in vitro dokládají účelnější a především neočekávatelné zlepšení použití fumarátů v transplantační medicíně především se zřetelem na dlouhodobou terapii.
CZ 299960 Bó
Výzkum vlivu prostředku podle příkladu a vápenaté soli methyl hydrogen fumarátu po podání po.
na vytváření hemaglutininu u myší
Dávka mg/kg tě1 esné Poměr litru index hmotnosti p.o. sera Ronirohii potlaa ověřovací čení ηKupiny
Brzdění vytvářen i hemaglutininL
Kombinace účinných látek podle přik i adu 4
| 150 | 10.7/12,8 | 0,84 | í 6 |
| 300 | 10,8/12,8 | 0,84 | l 6 |
| 600 | 9,1/12,3 | 0,71 | 29 |
Vápenatá aúi methyjhydrogenf umarát. u
| 150 | 11,1/12.8 | 0.3 ” | i 3 |
| 300 | 10,2/12,8 | 0,80 | 20 |
| 600 | 7,9/12,8 | 0,62 | 3vS |
| Cyklosporin Λ | |||
| 150 | 8,0/12,8 | 0,63 | 3 7 |
| 200 | 7,1/12,8 | 0,55 | 4 5 |
| 300 | 5.3/12.8 | 0,41 | 5 9 |
| p o. = perorální podání |
Hemaglutinin: Označení pro látku, která vyvolává hernaglutinaci. zvláště aglutinaei protilátek, phythemaglutininú. obecně hemaglutininu vytvářených virovou infekcí (například při spalničkách, příušnicích, zarděnkách, chřipce, arboviróze) a povrchu antigenů určitých typů virů.
io Hemaglutinace: Hemaglulininem způsobená jasně viditelná aglutinace crytroeylů: jako přímá (aktivní) hemaglutinace působená protilátkami zaměřenými specificky proti povrchu antigenů crytroeylů nebo jako nepřímá (pasivní) hemaglutinace po zatížení erytrocvtů antigenem (například Vi-antigenem v tyfus-Vi-hemaglutinaci, globulin v antiglobulinovém testu) způsobená protilátkami zaměřenými specificky proti příslušnému antigenů. Síla hemaglutinace (například i? podle sérologieké titrace hemaglutinačním antisérem) se vyjadřuje číselně (stupeň zředění testovaného séra. kdy se hemaglutinace pouze ještě dá zjistit).
Na rozdíl od terapie látkami známými zc stavu techniky; jakoje eyklosporin, který může způsobit závažné poruchy ledvin nebo onemocnění lymfoproliferativního systému, ošetřování deriváty
2ti fumarové kyseliny podle vynálezu způsobuje pouze dočasné poruchy a má zřídka závažné vedlejší účinky (například DMW [Gennan Weekly Medical Magazíne] 121, str. 1605 až. 1607, 1996). Zvláště se zřetelem na potřebnou dlouhodobou terapii a prevenci odmítacíeh reakcí štěpů hostitelem a se zřetelem na rozptýlenou sklerózu tento neoéekávatelný vliv použití podle vynálezu má velký význam. Kombinační terapie eyklosporinem a deriváty fumarové kyseliny snižuje toxické vedlejší účinky sloučenin známých ze stavu techniky dramaticky a neočekáváteIně. Kromě toho použití podle vynálezu má také velký význam jako náhradní kortikoidní terapie, o které je známo, že má závažné vedlejší účinky í
Průmyslová využitelnost
Použití určitých monoalkylestcrů kyseliny fumarové ve formě soli nebo volné kyseliny samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování polyartritis. roztroušené sklerózy a odmítání štěpů příjemcem.
Claims (18)
1 A
A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z. řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo 1 nebo 2 v závislosti na druhu kationtu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce
H C00'Ci-cs - Alkyl
Ci-Cs-W-OOC^ ' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce
H CGCK \ X c=c χ C^-Cs-AIRyí -GCC io popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátcm obecného vzorce h coo-Cf-cs - Alkyl
Ci-Cs-ARcyl-OOC H a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku vc formě pelet nebo mikrotablet. pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z polyailritidy, roztroušené sklerózy, odmítání štěpů příjemcem, juvcnilní diabetes, Hashimotovy tyreoidilidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli 51.12 Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.
1. Použití jedné nebo více sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterú kvsclinv fumarové obecného vzorce
COO c-c
Ci-Cg-Aífcyl ·» 00 C kde
A znamená dvoumocný kation zrady zahrnující kation vápenatý, horečnatý, zinečnatý nebo železnatý nebo jednomocný kation z řady zahrnující kation draselný nebo sodný a n je číslo I nebo 2 v závislosti na druhu kat iontu, popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce h coo-Ci-Cg - Alkyl
Ci-Cs-AIkyl-OQC'' H nebo jedné nebo více sloučenin z řady alkylhydrogenťumarátů obecného vzorce
H COCH
X X c=c
X X..
C1-C5-Alkyl -OOC popřípadě v kombinaci s dialkylfumarátem obecného vzorce coo-Cí-cs - Alkyl
C = θ’χ/
Ci-Cg-Alfcyl. OOC . I 5 CZ 299960 Bó a popřípadě obvyklých farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunních nemocí, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z polyartritidy, roztroušené sklerózy; odmítání štěpů příjemcem, juvenilní diabetes. Hashimotovy tyreoiditidy, Graveovy choroby, systemického lupus erythematodes neboli SLE.
? Sjogrenova syndromu, zhoubné anémie a chronické aktivní hepatitidy neboli lupoidní hepatitidy.
2. Použití podle nároku I, kde sloučeninou je vápenatá sůl monomethylestcru fumarové ky se I i ny ne bo monoet hy I cs t er u fu m aro v é kyše líny.
10
3. Použití podle nároku 1. kde jedna nebo několik sloučenin je vybráno z vápenatých, horečnatých a zinečnatých solí monoethylesteru fumarové kyseliny ve směsi sdimethy 1fumarátem.
4. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě
5 30 až 300 mg.
5. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů
2υ fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.
6. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů fuma25 rové kyseliny, I až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a I až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.
7. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě
30 tablet nebo kapslí s obsahem 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesterů filmařové kyseliny, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních hořecnaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoa 1 ky lester u fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 30 až 300 mg.
35
8. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek jc ve formě mikrotablet nebo pelet, jejichž velikost nebo střední průměr je v rozmezí od 300 do 2000 gm, zvláště v rozmezí od 500 do 1500 gin.
9. Použití podle nároku 1 nebo 8, kde mikrotablcty nebo pelety jsou opatřeny cnierickým aa povlakem.
10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg.
10. Použití podle nároku 1 jedné nebo více sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce
COO
C^-Cg-Afxyl * OOC
45 kde
11. Použití podle nároku 10. kde sloučeninou je vápenatá sůl monomethylesteru fumarové 20 kyseliny nebo monoethy lesteru fumarové kyseliny.
12. Použití podle nároku 10. kde jedna nebo několik sloučenin je vybráno z vápenatých, horečnatých a zincčnatých solí monoethy lesteru fumarové kyseliny ve směsi s dimethylfumarátem.
25
13. Použití podle nároku 10, kde vápenatá sůl monoalkylesteru fumarové kyseliny je v množství
14. Použití podle nároku 10, kde jde o 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, přičemž celková st) hmotnost účinných látek činí 20 až 300 mg.
15. Použití podle nároku 10. kde jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru himarové kyseliny, 10 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a I až 50 dílů hmotnostních zineěnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost
55 účinných látek činí 20 až 300 mg.
- 17 CZ 299960 B6
15 tablet nebo kapslí s obsahem vápenaté soli monoalkylesterů fumarové kyseliny v množství 10 až
300 mg. přičemž celková hmotnost účinných látek činí 10 až 300 mg.
16. Použití podle nároku 10. kde jde o 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny; 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu. 1 až 50 dílů hmotnostních horečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru fumarové kyseliny, přičemž celková hmotnost účinných látek činí
17. Použiti podle nároků 10 až 16. kde velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí od 300 do 2000 μηι.
io
18. Použití podle nároků 10 až 17, kde jednotková dávka farmaceutického prostředku je opatřena enterickým pov lakem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721099A DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| PCT/EP1998/001894 WO1998052549A2 (de) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Verwendung von fumarsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ108099A3 CZ108099A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ299960B6 true CZ299960B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=7829995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0108099A CZ299960B6 (cs) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Použití derivátu kyseliny fumarové |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436992B1 (cs) |
| EP (1) | EP0980242B1 (cs) |
| JP (1) | JP3881038B2 (cs) |
| CN (1) | CN1153569C (cs) |
| AT (1) | ATE232093T1 (cs) |
| AU (1) | AU730441B2 (cs) |
| BG (1) | BG64613B1 (cs) |
| BR (1) | BR9809655A (cs) |
| CA (1) | CA2248955C (cs) |
| CZ (1) | CZ299960B6 (cs) |
| DE (2) | DE19721099C2 (cs) |
| DK (1) | DK0980242T3 (cs) |
| EE (1) | EE03999B1 (cs) |
| ES (1) | ES2190588T3 (cs) |
| HU (1) | HU227697B1 (cs) |
| IL (1) | IL132819A (cs) |
| NO (1) | NO326815B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501755A (cs) |
| PL (1) | PL190864B1 (cs) |
| RS (1) | RS49654B (cs) |
| RU (1) | RU2197963C2 (cs) |
| SK (1) | SK285897B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902587T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998052549A2 (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) * | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| ME00135B (me) | 2001-01-12 | 2012-06-03 | Fumapharm Ag | Amidi fumarne kiseline |
| DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| RU2313339C2 (ru) | 2003-09-09 | 2007-12-27 | Фумафарм Аг | Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности и астмы |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| EP3459532A1 (en) * | 2004-10-08 | 2019-03-27 | Fwp Ip Aps | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| WO2007148744A1 (ja) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 |
| RS63489B1 (sr) | 2007-02-08 | 2022-09-30 | Biogen Ma Inc | Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze |
| EP3135282A1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| EP2334378B1 (en) | 2008-08-19 | 2014-04-09 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| ES2411972T5 (es) | 2009-01-09 | 2021-10-27 | Fwp Ip Aps | Formulación farmacéutica que comprende uno o más ésteres de ácido fumárico en una matriz de erosión |
| WO2010126605A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
| ME02317B (me) | 2010-02-12 | 2016-06-20 | Biogen Ma Inc | Neuroprotekcija kod demijelinizacijskih bolesti |
| BR112013030169A2 (pt) * | 2011-05-26 | 2016-08-09 | Biogen Idec Inc | métodos de tratamento de esclerose múltipla e preservação e/ou aumento do teor de mielina |
| HUE036085T2 (hu) | 2011-06-08 | 2018-06-28 | Biogen Ma Inc | Nagy tisztaságú és kristályos dimetil-fumarát elõállítására szolgáló eljárás |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| MX393165B (es) | 2012-02-07 | 2025-03-24 | Biogen Ma Inc | Composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de dimetilo. |
| WO2013119791A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| JP2015527372A (ja) * | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート，インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
| JP2015526476A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-10 | ゼノポート，インコーポレイティド | メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| WO2014100728A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| ES2955137T3 (es) | 2013-03-14 | 2023-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CN104415026A (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-18 | 成都渊源生物科技有限公司 | 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 |
| WO2015035184A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| EP3766487A1 (en) | 2014-02-28 | 2021-01-20 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| DE102014010832A1 (de) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Peter Krause | Verwendung von medikamentösen Ingredienzien zur Behandlung von Multiple Sklerose |
| WO2016057133A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
| WO2016090154A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Biogen Ma Inc. | Multiple sclerosis treatment regimen using dimethyl fumarate |
| HK1253050A1 (zh) * | 2015-02-02 | 2019-06-06 | 英仕柏集团有限责任公司 | 稳定的富马酸二烷基酯组合物 |
| MX382175B (es) | 2015-02-08 | 2025-03-13 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones de profármaco de monometilfumarato |
| MA41785A (fr) | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
| WO2016160635A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Sytheon Limited | Compositions and methods for treating psoriasis |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| US20190029987A1 (en) * | 2016-02-12 | 2019-01-31 | Universitat Zurich | Dimethyl fumarate (dmf) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum |
| CN107973714A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-01 | 荆门医药工业技术研究院 | 一种富马酸单乙酯盐类的制备方法 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| JP2023525079A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | アンシス・エスア | フマレート関連疾患の併用療法 |
| WO2022132978A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Modified release solid oral dosage form for once daily administration of monomethyl fumarate |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214A1 (de) * | 1976-05-13 | 1977-11-17 | Koronis Gmbh Chemisch Pharmaze | Arzneimittel mit fumarsaeuremonoaethylester und dessen mineralsalzen zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis vulgaris) |
| EP0312697A2 (de) * | 1987-10-19 | 1989-04-26 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| WO1996001122A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for modulating t cell responses by manipulating a common cytokine receptor gamma chain |
| GB2291422A (en) * | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
| WO1996008970A1 (en) * | 1994-09-21 | 1996-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ABROGATION OF CELLULAR PROLIFERATION UTILIZING THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Vpr PROTEIN |
| CN1125141A (zh) * | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
| EP0793966A1 (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-10 | Hanmi Pharm. Co. Ltd | Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346118A (en) * | 1980-05-02 | 1982-08-24 | University Of Delaware | Antimicrobial agents added to animal feeds |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| DE3531597A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bioferon Biochem Substanz | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen |
| US4768439A (en) * | 1987-10-23 | 1988-09-06 | Singer Stewart M | Flare composition and flare comprising said composition |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| JPH06345644A (ja) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Unitika Ltd | 自己免疫性疾患治療剤 |
| JP3131112B2 (ja) * | 1994-02-17 | 2001-01-31 | 株式会社資生堂 | シクロスポリン含有乳化組成物 |
| JPH07278187A (ja) * | 1994-04-07 | 1995-10-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物 |
-
1997
- 1997-05-20 DE DE19721099A patent/DE19721099C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-01 AU AU72136/98A patent/AU730441B2/en not_active Ceased
- 1998-04-01 CZ CZ0108099A patent/CZ299960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 JP JP54984398A patent/JP3881038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 DE DE59807122T patent/DE59807122D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 IL IL13281998A patent/IL132819A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 EP EP98919202A patent/EP0980242B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 US US09/194,862 patent/US6436992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 WO PCT/EP1998/001894 patent/WO1998052549A2/de active IP Right Grant
- 1998-04-01 ES ES98919202T patent/ES2190588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 NZ NZ501755A patent/NZ501755A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 BR BR9809655-9A patent/BR9809655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-01 PL PL335381A patent/PL190864B1/pl unknown
- 1998-04-01 RS YUP-575/99A patent/RS49654B/sr unknown
- 1998-04-01 CN CNB98805308XA patent/CN1153569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 RU RU99127306/14A patent/RU2197963C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 SK SK415-99A patent/SK285897B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 AT AT98919202T patent/ATE232093T1/de active
- 1998-04-01 TR TR1999/02587T patent/TR199902587T2/xx unknown
- 1998-04-01 HU HU0001684A patent/HU227697B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 DK DK98919202T patent/DK0980242T3/da active
- 1998-04-01 EE EEP199900535A patent/EE03999B1/xx unknown
- 1998-04-01 CA CA002248955A patent/CA2248955C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991342A patent/NO326815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 BG BG103335A patent/BG64613B1/bg unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214A1 (de) * | 1976-05-13 | 1977-11-17 | Koronis Gmbh Chemisch Pharmaze | Arzneimittel mit fumarsaeuremonoaethylester und dessen mineralsalzen zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis vulgaris) |
| EP0312697A2 (de) * | 1987-10-19 | 1989-04-26 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| EP0518388A2 (de) * | 1987-10-19 | 1992-12-16 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| WO1996001122A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for modulating t cell responses by manipulating a common cytokine receptor gamma chain |
| GB2291422A (en) * | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
| WO1996008970A1 (en) * | 1994-09-21 | 1996-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ABROGATION OF CELLULAR PROLIFERATION UTILIZING THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Vpr PROTEIN |
| CN1125141A (zh) * | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
| EP0793966A1 (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-10 | Hanmi Pharm. Co. Ltd | Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299960B6 (cs) | Použití derivátu kyseliny fumarové | |
| JP3553883B2 (ja) | フマル酸誘導体を含有する移植医療における治療剤 | |
| JP5828614B2 (ja) | ジアルキルフマレート含有薬剤調合物 | |
| US5424332A (en) | Pharmaceutical composition and process for the production thereof | |
| RU2210366C2 (ru) | Микротаблетки на основе фумаровой кислоты | |
| EP0312697A2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn | |
| MXPA99010703A (en) | Use of fumaric acid derivatives | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis | |
| CZ329091A3 (cs) | Léková forma s obsahem chininu nebo jeho solí pro perorální aplikaci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170401 |