CZ329091A3 - Léková forma s obsahem chininu nebo jeho solí pro perorální aplikaci - Google Patents

Abstract

Léková forma s obsahem chininu a jeho solí pro perorální aplikaci, mající antivirový účinek, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku 10 až 50 % hmot. chininu nebo jeho solí, 30 až 50 % hmot. plniva, 30 až 60 % hmot. pojiv, 5 až 20 % hmot. látek zvyšujících rozpad, 1 až 10 % hmot. kluzných látek, 0,25 až 2 % hmot. antiadhesiv, případné laky, barviva a leš- tiva v rozsahu 0,001 až 1 % hmot., popřípadě filmotvomé látky.

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinných lékových forem s obsahem chininu a jeho solí pro perorální aplikaci, mající antivirový účinek.

Dosavadní stav techniky

Známá biologická aktivita chininových alkaloidů zahrnuje účinky antipyretické, analgetické, schizonticidní efekt interferencí s DNA na Plasmodium falciparum, malariae, ovále, antiprotozoální efekt, antagonistické účinky na prostaglandiny, profylaktické účinky na influensu (Martindale, J.E.F.Reynolds, 1982, The Pharmaceutical Press, London, str. 394 - 407; G.Collins et al., Lancet, 1976, 2, str. 810; P.Hall et al. Br. Med. J., 1975, 2, str. 15; Megwer M., Vol. II, Organic Chemical drugs and their synonyms, 1987, str. 1003-1004, Akademie - Verlag Berlin).

Je známé jejich použití peronální, intravenosní a intramuskulární na léčení malárie a protozoálních infekcí. Dále je známá jejich profylaktické použití u chřipky a dalších infekcí pro jejich antipyretické a analgetické účinky, použití jako tonikum v nápojích a jako složka v opalovacích krémech, kde působí jako ochranný filtr proti UV záření.

V současné době se k léčení virových onemocnění používají antibiotika (M. Ohno a kol. Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A2, str. 467-557, fifth completely revised edition, VCH Verlagsgesellschaft G.m.b.H., Weinheim 1985), nukleosidy (B.Melichar a kol. Chemická léčiva, str.786, 3.vydání, Avicenum, Zdravotnické nakladatelství, Praha 1987), chemotherapeutika, například iodoxiuridin, cytozinarabinosid, kyselina fosfooctová a další, imunostimulancia, například levamisol, interferon a další, vakcinace, například preparáty obchodního názvu Lupidon H a Lupidon G, a další látky, například acyclovirum, azidothymidin a další.

Účinná látka z lékových forem podle vynálezu při testech in vitro na tkáňových kulturách lidských embryonálních fibroblastů (LEP), lidských nádorových buňkách dělohy (Hela) a králičích embryonálních fibroblastech (REF) byla testována na virech typu herpes simplex 1, herpes simplex 2 a cytomegaloviru v rozmezí koncentrací 1 . 10“³ až 1 . 10“⁵. Byly provedeny různé způsoby aplikace chininu a jeho farmaceuticky přijatelných solí jako chinin sulfát a chinin chlorid, například přidání chininu ve formě roztoku o různých koncentrací k samotné tkáňové kulutuře a teprve potom přidání viru, aplikace roztoku chininu o různých koncentracích k samotné tkáňové kultuře a teprve potom přidání viru, aplikace roztoku chininu o různých koncentracích na samotný virus a potom teprve jeho přenesení na tkáňovou kulturu v různých časových intervalech, použití různých kmenů HSV I, HSV II a cytomegaloviru. Důvodem našich pokusů bylo stanovení vlivu chininu a jeho solí v různých koncentracích na viry. Opakované pokusy potvrdily, že chinin a jeho solí v různých koncentraci 0,1 až 0,6 hmot. % zabránily virům v koncentracích 1 . 10“³ až 1 . 10“⁵ vytvořit cytopatický efekt na tkáňových kulturách LEP, Hela a REF in vitro a to i při adsorpci viru po dobu 2 hodin proti kontrole titrace viru. Účinek stejných koncentrací chininu a jeho solí na HSV I a II in vitro se projevuje při vyšších koncentracích viru 1 . 10“³ až 1 . 10~² výrazným zmírněním a časovým opožděním tvorby cytopatického efektu na stejných tkáňových kulturách oproti kontrolám. Týto výsledky byly potvrzeny opakovaně i při použití lékových forem podle vynálezu in vivo. U často recidivujících kožních afekcí způsobených HSV I a HSV II, kde byly recidivy 2 až 6 krát za 1 měsíc, byly použity lékové formy podle vynálezu s obsahem chininu nebo jeho solí. Denní dávka pro perorální podání byla v rozmezí od 120 mg do 500 mg, rozdělená na dvě až čtyři dílčí dávky v pravidelných časových intervalech. Afekce vymizely bělmem dvou az čtyř dnů a remise se pohybovaly v rozsahu minimálně tří a více měsíců. V dalším sledování jsme pro problémy s následnými kontrolami nepokračovali.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou lékové formy s obsahem chininu a jeho solí pro perorální aplikaci s antivirovým účinkem, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují jako účinnou látku 10 až 50 % hmot. chininu nebo jeho solí, 30 až 50 % hmot. plniva, 30 az 60 % hmot. pojiv, 5 až 20 % hmot. látek zvyšujících rozpad, 1 až 10 % hmot. kluzných látek, 0,25 až 2 % hmot. antiadhesi případně laky, barviva a leštiva v rozsahu 0,001 až 1 hmot.,popřípadě filmotvorné látky.

Pod pojmem léková forma se rozumí tablety, tobolky, nebo obduktety.

Chinin se podle vynálezu použije ve formě base nebo solí s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, jantarovou.

Jako plnivo se použijí škrobové deriváty, celulosa, laktosa, manitol, mléčný cukr, glukosa, sacharosa, fosforečnany jako fosforečnan vápenatý a chlorid sodný.

Jako pojivo se použije želatina, polyvinylpyrrolidon, macrogol, škrobové deriváty, celulosové deriváty, arabská guma, tragant, sacharosa, glukosa, kyselina alginová , polysacharidové kyseliny,případně roztoky akrylátů a methakrylátů.

Jako látky zvyšující rozpad se použijí škrob a jeho modifikace, celulosa, bentonit, kyselina alginová, laurylsíran sodný a hydrouhličitan sodný.

Jako kluzné látky se použijí talek, aerosil, kukuřičný škrob a další.

Jako antiadhesiva se použijí stearát, kyselinu stearovou, vosky, polyethylenglykol 300 až 6000, olean sodný, laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý.

Volba pojiv a dalších přísad záleží na tom zda jde o formu tablet, tobolek nebo obduktet,které lze připravit způsobem podle Československého lékopisu č. 4.

U formy obduktet se jako laky použijí deriváty kyseliny polyakrylové, celulosové deriváty a šelaky. Jako barviva se použijí látky, jejichž základem je kysličník titaničitý. Jako leštiva se použijí tuky, vosky, ceresin nebo parafinové derivát.

Příklady provedeni

Příklady složení lékových forem s obsahem chininu a jeho solí pro perorální podávání jsou uvedeny v následujících příkladech. Jde pouze o ilustrativní příklady jednotlivých forem a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

440 g chinin sulfátu se zhomogenisuje s 1,766 g mléčného cukru a 229 g kukuřičného škrobu. Triturace se provlhčí roztokem pojivá, které se připraví z 53 g hydroxymethylcelulosy (obchodní název Methocel E 50), 120 g lihu a 400 g demineralisované vody. Vlhká hmota se zgranuluje a suší při 60° C. Suchý granulát se proseje přes síto o velikosti ok 1 mm a promíchá s 53 g amylopektinu (obchodní název Amylopektin Ultra N), 53 g mastku a 53 g stearanu vápenatého. Z takto připravené tabletoviny se lisují čočkovítá jádra o průměru 9 mm a hmotnosti 300 mg. Z chuťových důvodů se jádra ještě potáhnou filmotvornou suspenzí a to 2j % pevných látek na hmotnost jádra. Složení potahové vrstvy pro 1 potahovanou tabletu je 0,00340 % hmot.acetylovaného derivátu škrobu (obchodní název Acetamyl), 0,00069 % hmot.pólyethylenglykolu 300 (PEG 300), 0,00011 % hmot.polyethylenglykolu 6Ó00 (EEG 6000), 0,00180 % hmot.mastku. Jedna potahovaná tableta o hmotnosti 306 mg obsahuje 50 mg chinin sulfátu.

Příklad 2

440 g chininu sulfátu, 800 g mikrokrystalické celulosy (obchodní název Avicel PH 101) a 1,185 g kukuřičného škrobu se smíchá provlhčí pojivém, připraveným z 63 g želatiny, 100 g lihu a 600 g demineralisované vody. Vlhká hmota se zgranuluje a suší při

60° C. Suchý granulát se proseje a smíchá s tabletovacími přísadami, 53 g amylopektinu (obchodní název Amylopektin Ultra

N), 53 g mastku, a 53 g stearanu vápenatého. Z tabletoviny se lisují jádra o průměru 9 mm a hmotnosti 300 mg. Další postup byl stejný jako u příkladu 1.

Příklad 3

440 g chinin sulfátu, 1,990 g mléčného škrobu a 148 g předželírovaného škrobu se zhomogenizuje a provlhčí 400 g demineralisované vody. Vlhká masa se zgranuluje a suší při 70° C. Suchý granulát se proseje a přidá se k němu 53 g kukuřičného škrobu, 53 g mastku a 53 g stearanu vápenatého. Z tabletoviny se lisují jádra o hmotnosti 300 mg a průměru 9 mm.

Příklad 4

Směs o složení 20 hmot.% chinin sulfátu, 58 hmot.% laktosy, 16 hmot.% glukosy, 2 hmot.% kyseliny alginové, 2 hmot.% polyethylenglykolu a 2 hmot.% oleanu sodného byla obdobně jako v příkladu 1 zpracována na tablety.

Příklad 5

Směs o složení 20 hmot. % chinin sulf., 56 hmot. % laktosy, 20 hmot. % škrobu, 2 hmot. % talku a 2 hmot. % oleanu sodného byla postupem podle československého lékopisu č. 4 zpracována na tvrdé želatinové tobolky.

Příklad 6

Obduktety o složení 20 hmot. % chinin sulf., 48 hmot. % laktosy, 20 hmot. % škrobu, 2 hmot. % talku, 2 hmot. % oleanu sodného, hmot.

vyrobeny

Č. 4.

% šelaku, 2 hmot. % barviva a 4 hmot. % ceresinu byly lisováním a potahováním podle Československého lékopisu ϊ

32^0PATENTOVÉ

i * Π ϊ '<

Claims (11)

1. ϊ '<

   1. Léková forma s obsahem chininu a jeho solí pro perorální aplikaci, mající antivirový účinek, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku 10 až 50 % hmot. chininu nebo jeho solí, 30 až 50 % hmot. plniva, 30 až 60 % hmot. pojiv, 5 až 20 % hmot. látek zvyšujících rozpad, 1 až 10 % hmot. kluzných látek, 0,25 až 2 % hmot. antiadhesiv, případně laky, barviva a leštiva v rozsahu 0,001 až 1 % hmot.,popřípadě filmotvorné látky.
2. 2. Léková forma podle nároku 1 vyznačená tím, že se chinin použije ve formě base nebo solí s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, jantarovou.
3. 3. Léková forma podle nároků 1 až 2 vyznačená tím, že se jako plnivo použijí látky vybrané ze skupiny zahrnující škrobové deriváty, celulosu, laktosu, manitol, mléčný cukr, glukosu, sacharosu, fosforečnany jako fosforečnan vápenatý a chlorid sodný.
4. 4. Léková forma podle nároků 1 až 3 vyznačená tím, že jako pojivo se použije látka vybraná ze skupiny zahrnující želatinu, polyvinylpyrrolidon, macrogol, škrobové deriváty, celulosové deriváty, arabskou gumu, tragant, sacharosu, glukosu, kyselinu alginovou, polysacharidové kyseliny, roztoky akrylátů a methakrylátů.
5. 5. Léková forma podle nároků 1 až 4 vyznačená tím, že jako látky zvyšující rozpad se použijí látky vybrané ze skupiny zahrnující škrob a jeho modifikace, celulosu, bentonit,
6. 6.
7. 7.
8. 8.
9. 9.
10. 10.
11. 11.

    kyselinu alginovou, laurylsíran sodný a hydrouhličiban sodný.

    Léková forma podle nároků 1 až 5 vyznačená tím, že j^ko kluzné látky se použijí látky vybrané ze skupiny zahrnující talek, aerosil, kukuřičný škrob.

    Léková forma podle nároků 1 až 6 vyznačená tím, že jako antiadhesiva se použije stearát, kyselina stearová, vosky, polyethylenglykol 300 až 6000, olean sodný, laurylsífan sodný a hořečnatý.

    Léková forma podle nároků 1 až 7 vyznačená tím, že může být ve formě tablet, tobolek nebo obduket.

    Léková forma podle nároku 8 vyznačená tím, že u formy obduktet se jako laky použiji deriváty kyseliny polyakrylové, celulosové deriváty a šelaky.

    Léková forma podle nároku 9 vyznačená tím, jako barviva se použijí látky, jejichž základem je kysličník titaničitý. Léková forma podle nároků 9 a 10 vyznačená tím, že jako leštiva se použijí tuky, vosky, ceresin nebo parafinové deriváty.