RU2215524C2 - Применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний - Google Patents

Применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2215524C2
RU2215524C2 RU2001116566/14A RU2001116566A RU2215524C2 RU 2215524 C2 RU2215524 C2 RU 2215524C2 RU 2001116566/14 A RU2001116566/14 A RU 2001116566/14A RU 2001116566 A RU2001116566 A RU 2001116566A RU 2215524 C2 RU2215524 C2 RU 2215524C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butyl
microtablets
use according
reactions
pills
Prior art date
Application number
RU2001116566/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001116566A (ru
Inventor
Раджендра К. ДЖОШИ
Ханс-Петер ШТРЕБЕЛЬ
Original Assignee
Фумафарм Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7888396&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2215524(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фумафарм Аг filed Critical Фумафарм Аг
Publication of RU2001116566A publication Critical patent/RU2001116566A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2215524C2 publication Critical patent/RU2215524C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к применению определенных диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций, предназначенных для использования в трансплантационной медицине или для терапии аутоиммунных заболеваний. Предлагается использовать эти композиции в форме микротаблеток или гранул. Для этой цели диалкилфумараты могут применяться также в комбинации с традиционными препаратами трансплантационной медицины и иммуносупрессорами, особенно с циклоспорином. Изобретение обеспечивает повышение эффекта иммуносупрессии. 3 с. и 15 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для использования в трансплантационной медицине или для терапии аутоиммунных заболеваний, а также содержащих диалкилфумараты фармацевтических композиций в форме микротаблеток или микропилюль.
Таким образом, особенно изобретение относится, с одной стороны, к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для лечения, сокращения или подавления реакций отторжения реципиента по отношению к трансплантату, то есть реакций "хозяин против трансплантата", или трансплантата по отношению к реципиенту, то есть реакций "трансплантат против хозяина". С другой стороны, изобретение относится к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (=люпоидный) гепатит.
И отторжение трансплантата, и аутоиммунные заболевания вызваны нежелательными реакциями или нарушенной регуляцией иммунной системы. Важными медиаторами их влияния являются цитокины, такие как интерлейкины α-фактор некроза опухоли (TNF-α). Это лечится обычно с помощью приема иммуносупрессора, такого как циклоспорин.
Аутоиммунные заболевания можно понимать как результат нарушения толерантности по отношению к гомологичным веществам или антигенам. Она сохраняется в общем только, если антигены все снова и снова вступают в контакт с иммунными клетками. При потере толерантности это приводит к образованию аутоантител, таких как фумаральный иммуноответ по отношению к гомологичной ткани. Какое участие в этом принимает TNF-α, неизвестно.
Трансплантация представляет собой пересадку тканей или органов, то есть перенос тканей, таких как роговица, кожа, кости (костные трансплантаты), сосуды или фасции, органов, таких как почка, сердце, печень, легкое, поджелудочная железа или кишка, или также отдельных клеток, таких как клетки островкового аппарата поджелудочной железы и клетки печени, при этом почка в качестве трансплантируемого органа приобретает важнейшее значение.
По степени родства донора и реципиента различают аутотрансплантацию (трансплантация на другую часть тела того же индивидуума), изотрансплантацию (трансплантация на другого, генетически такого же индивидуума) и аллогенную трансплантацию (трансплантация на другого индивидуума того же вида). По месту происхождения и месту трансплантации далее различают гомотопную трансплантацию (трансплантация на такое же место) и гетеротопную трансплантацию (трансплантация на другое место). Названным трансплантациям в современной медицине отводится значительная роль.
Проблема трансплантационной медицины состоит, прежде всего, в отторжении трансплантата (по-английски: graft-rejection) после трансплантации ткани, органа или клеток из-за реакций иммунной защиты реципиента. Отторжение трансплантата называют также реакцией "хозяин против трансплантата". Иммунологическая защитная реакция организма по отношению к инородному белку часто приводит к отторжению или растворению трансплантата. Для реакций "хозяин против трансплантата" следует различать разные степени. В зависимости от степени различий между реципиентом и донором реакция происходит с разной скоростью, так что говорят об острой, подострой или хронической реакции. Остро протекающая реакция отторжения идет с необратимой, медикаментозно не поддающейся влиянию потерей (омертвением) трансплантата в результате артериита или артериолита в течение 48 часов. Субострая реакция отторжения проявляется как кризис отторжения, начиная с 12-го дня до 4 месяцев с обратимой дисфункцией в результате трансплантатной васкулопатии. Наконец, хронической реакцией отторжения называют прогрессирующую через недели до года, медикаментозно едва поддающуюся влиянию функциональную потерю трансплантата в результате сосудистых изменений или облитерированной артериопатии.
Напротив, при трансплантации иммунокомпетентных тканей, то есть, прежде всего, при трансплантации костного мозга, могут идти реакции отторжения трансплантата по отношению к реципиенту, так называемые реакции "трансплантат против хозяина". Здесь также можно разделить реакции по тяжести и наблюдать по существу сходные осложнения как при реакции "хозяин против трансплантата", а именно артериопатии и некрозы.
Для предотвращения этих реакций отторжения, то есть реакций "хозяин против трансплантата", а также реакций "трансплантат против хозяина" трансплантационная медицина использует, в основном, иммуносупрессию, то есть ослабление нормального иммунного ответа. Для этого часто используют антилимфоцитные сыворотки в комбинации с кортикостероидами и так называемые антиметаболиты, например аналоги пурина, такие как 6-меркаптопурин и тиогуанин, которые нарушают синтез нуклеиновых кислот и протеинов и тем самым предотвращают деление клеток и пролиферацию. Это приводит к подавлению образования антител и клеточного иммунного ответа. Для иммуносупрессоров, применяемых в терапии, речь идет о веществах, которые специфически или неспецифически подавляют или ослабляют иммунные реакции в организме. Неспецифические иммуносупрессоры являются цитостатиками, как, например, алкилантиен или антиметаболиты.
Наряду с этим известны биологически активные вещества, которые, по меньшей мере, частично способствуют специфической иммуносупресси, такие как кортикостероиды, антисыворотки, антитела FK-506, такролимус, микофенолатмофетил и особенно циклоспорины, такие как циклоспорин А. Благодаря использованию современных иммуносупрессоров, среди которых в качестве важнейших представителей должны быть названы циклоспорины, особенно циклоспорин А, результаты трансплантации в последние годы смогли значительно улучшиться. Преодоление одногодичного срока составляет в настоящее время при трансплантациях печени около 60%, при трансплантациях сердца около 80% и при трансплантациях почек свыше 90%.
Реакция "трансплантат против хозяина" сопоставима с аутоиммунными заболеваниями, при которых гомологичная иммунная система ослабляет также гомологичные органы, ткани и клетки. Также здесь речь идет о нежелательной с медицинской точки зрения реакции иммунной системы, которая тоже может излечиваться иммуносупрессорами.
Опасность при применении иммуносупрессоров состоит в ослаблении гомологичной защиты в отношении инфекционных заболеваний и повышенном риске злокачественных заболеваний. Поэтому задача изобретения состоит в том, чтобы получить фармацевтическую композицию для применения в трансплантационной медицине, которую можно применять для лечения, особенно подавления, ослабления и/или смягчения реакций "хозяин против трансплантата" и реакций "трансплантат против хозяина", не обнаруживающей, однако, этого недостатка.
Далее задача изобретения состоит в том, чтобы получить фармацевтическую композицию, которую можно применять для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно таких как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (=люпоидный) гепатит, без проявления недостатков супрессии иммунитета.
Задача согласно изобретению решается применением определенных диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для применения в трансплантационной медицине и для терапии аутоиммунных заболеваний, а также посредством фармацевтических композиций, содержащих эти диалкилфумараты, в форме микротаблеток и микропилюль. Объекты согласно изобретению охарактеризованы в пунктах формулы изобретения. Композиции согласно изобретению свободны от фумаровой кислоты в чистом виде.
Известно, что фармацевтические композиции, преобразующиеся после приема при своем биологическом разложении в цикл лимонной кислоты или относящиеся к нему, преимущественно в высокой дозировке получают все большее терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или исцелять криптогенно обусловленные заболевания.
Так, фумаровая кислота тормозит рост асутных опухолей Ерлиха у мышей, уменьшает токсический эффект митоицина С и афлотоксина и обладает антипсориазным, а также антимикробным действием. Высокие дозы фумаровой кислоты или ее до сих пор известных производных, таких как дигидроксифумаровая кислота, амид фумаровой кислоты и фумаронитрил, также проявляют при парентеральном, кожном, а особенно пероральном приеме нежелательную степень побочного действия такого рода и высокую токсичность, что до сих пор, в основном, следовало предусматривать при такой терапии.
Исследования заявителей неожиданно показали, что кислый метилфумарат изначально повышает метаболит диметилфумарата, секрецию TNF-α, стимулированную эндотоксином, в человеческих мононуклеарных клетках периферийной крови (periphere blood mononuclear cells=РВМС-клетки) и в изолированных моноцитах. Далее показано, что фумаровая кислота обладает действием, равнозначным циклоспорину, на in vitro и in vivo-гемаглютинацию.
Неожиданно было показано, что диалкилфумараты могут быть использованы предпочтительно для получения фармацевтических композиций для применения в трансплантационной медицине и для терапии аутоиммунных заболеваний. Композиции, содержащие эти диалкилфумараты, неожиданным образом допускают положительную модуляцию иммунной системы при реакциях "хозяин против трансплантата", а также при реакциях "трансплантат против хозяина" и других аутоиммунных заболеваниях.
В европейской заявке на патент 188749 уже описаны производные фумаровой кислоты и содержащие их фармацевтические композиции для лечения псориаза. Из заявки DE-A-2530372 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, которые содержат смесь фумаровой кислоты и других производных фумаровой кислоты. Присутствие свободной фумаровой кислоты в этих лекарственных средствах обязательно.
В заявке DE-A-2621214 описывается лекарственное средство для лечения псориаза, содержащее в качестве биологически активного вещества моноэтиловый эфир фумаровой кислоты и его минеральные соли. Из публикации "Hautartz (1987) 279-285" известно применение солей моноэтилового эфира фумаровой кислоты. Из европейского патента ЕР 0312697 В1 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, псориатрического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона, содержащие смесь солей моноалкилового эфира фумаровой кислоты и диэфира фумаровой кислоты.
Задача согласно изобретению решается применением одного или более диалкилфумаратов формулы
Figure 00000001

в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга линейными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными С1-20-алкильными остатками, которые в случае необходимости могут быть замещены галогеном (хлор, фтор, иод, бром), гидроксигруппой, C1-4-алкоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, для получения фармацевтической композиции для применения в трансплантационной медицине или для терапии аутоиммунных заболеваний.
Под C1-20-алкильными остатками, предпочтительно C1-8-алкильными остатками, наиболее предпочтительно C1-5-алкильными остатками, понимают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиметил, 2- или 3-метоксипропил. Предпочтительно, по крайней мере, один остаток R1 и R2 является C1-5-алкильным остатком, особенно метилом или этилом. R1 и R2 являются наиболее предпочтительно одинаковыми или разными C1-5-алкильными остатками, такими как метил, этил, н-пропил или трет.-бутил, причем метил и этил особенно предпочтительны. Более всего предпочтительны R1 и R2, идентичные метилу или этилу. Еще более предпочтительны диметилфумарат, метилэтилфумарат и диэтилфумарат.
Диалкилфумараты, применяемые согласно изобретению, получают способами, известными из уровня техники (ЕР 0312697).
Биологически активные вещества для получения оральных композиций предпочтительно применяют в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или гранулятов, в случае необходимости в капсулах или пакетиках. Поэтому композиции в форме микротаблеток или пилюль, в случае необходимости предпочтительно помещенные в капсулы или пакетики, также представляют собой объекты изобретения. Оральные композиции могут быть снабжены покрытием, устойчивым к желудочному соку. Капсулы могут быть мягкожелатиновыми или твердожелатиновыми.
Диалкилфумараты, применяемые согласно изобретению, могут использоваться индивидуально или в виде смеси нескольких соединений, в случае необходимости в комбинации с обычными носителями и вспомогательными веществами. Используемые количества рассчитываются так, что полученные композиции содержат количество биологически активного вещества, соответствующее от 10 до 300 мг фумаровой кислоты.
Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат диметилфумарат и/или диэтилфумарат в общем количестве от 10 300 мг.
Согласно предпочтительной форме выполнения, величина или средний диаметр пилюль или микротаблеток составляет от 300 до 2000 мкм, особенно от 500 мкм или 1000 мкм.
Среди подвергаемых лечению аутоиммунных заболеваний параллельно с реакцией "трансплантат против хозяина" (смотри выше) следует назвать следующие заболевания: полиартрит, рассеянный склероз, реакции "трансплантат против хозяина", юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (= люпоидный) гепатит. Аутоиммунными заболеваниями в широком смысле также являются псориаз, псориатический артрит, нейродермит и региональный энтерит Крона.
Фармацевтические композиции для лечения этих заболеваний наряду с вышеназванными композициями для перорального приема в форме микропилюль, микротаблеток, капсул (например, мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул), гранулятов и таблеток используются для кожного и чрескожного применения в форме мазей, пластырей, лосьонов и спреев, а также для парентерального применения в форме водных микродисперсий, эмульсий масло/вода или масляных растворов для ректального применения суппозиториев или микроклистиров. Фармацевтические композиции в форме микротаблеток или микропилюль применяют при терапии всех вышеназванных аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, псориатрический артрит, нейродермит, а также предпочтительно региональный энтерит Крона, и также представляют собой объект изобретения.
Согласно изобретению терапию алкилфумаратами можно осуществлять также в комбинации с одним или более препаратами тройной лекарственной терапии, обычно используемой при трансплантациях органов, или также индивидуально с циклоспорином А. К тому же применяемые препараты могут содержать комбинацию биологически активных веществ в известных дозировках или количествах. Таким образом, комбинированная терапия может состоять в параллельном использовании отдельных препаратов одинаковыми или различными способами введения. В случае необходимости доза биологически активного вещества, содержащегося наряду с дозой производного фумаровой кислоты, применяемого согласно изобретению, может быть выгодным образом снижена.
Дальнейшая форма применения согласно изобретению состоит в том, что лекарственная терапия с помощью иммуносупрессора как циклоспорин частично заменяется применением вышеуказанных диалкилфумаратов. Это означает, что после одно- до многонедельной циклоспориновой терапии может следовать одно- до многонедельного применение производных фумаровой кислоты согласно указанному значению. В связи с этим дозировку циклоспорина А удается уменьшить, при этом может достигаться значительно сниженная степень побочного действия при долговременной терапии.
Благодаря применению диалкилфумаратов в форме микротаблеток, которая является предпочтительной, можно уменьшить применение обычных таблеток даже уже относительно применения производных фумаровой кислоты или их солей, и далее уменьшить желудочно-кишечные раздражения или побочные действия, хотя уже сниженные, но все еще наблюдающиеся.
Вероятно, при применении традиционных таблеток ингредиенты таблетки локально высвобождаются в кишечнике в высокой концентрации, при этом возникает местное раздражение слизистой оболочки кишечника. Благодаря этому локальному раздражению краткосрочно высвобождается очень высокая концентрация TNF-α, которая может быть ответственна за желудочно-кишечные побочные явления. Напротив, при применении устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах достигаются локально низкие концентрации биологически активных веществ в эпителиальных клетках кишечника. Микротаблетки постепенно с помощью желудочной перистальтики поступают из желудка в тонкий кишечник, и это приводит к лучшему распределению биологически активных веществ.
Итак, микротаблетки одинаковой дозировки, устойчивые к желудочному соку, распределяются уже в желудке и оттуда попадают уже порционно в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в меньших дозах. Таким образом, уменьшается локальное раздражение эпителиальных клеток кишечника, так же как выделение TNF-α. Из этого следует, по всей вероятности, лучшая желудочно-кишечная переносимость микротаблеток по отношению к традиционным таблеткам.
Далее улучшается всасывание, так как для диалкилфумаратов, применяемых согласно изобретению, речь идет не о непосредственном биологически активном веществе, а о так называемом пролекарстве, которое сначала в организме должно превратиться непосредственно в биологически активное вещество.
Далее для пояснения применения согласно изобретению приведены различные примеры получения предпочтительных лекарственных средств.
Примеры получения.
Оральные композиции согласно изобретению в основном могут быть получены в форме таблеток или микротаблеток классическими способами таблетирования. Вместо этих классических способов таблетирования могут быть использованы другие способы получения таблеток, такие как прямое таблетирование, а также способы получения твердых дисперсий методом сплавления и методом распылительной сушки.
Таблетки могут быть снабжены оболочками, устойчивыми к желудочному соку. Оболочка, устойчивая к желудочному соку, может быть получена в классическом дражировочном котле отсасыванием или разбрызгиванием, а также в аппарате с псевдоожиженным слоем. Далее таблетки можно снабдить пленочной оболочкой.
Пример 1
Получение устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответствующих 96 мг фумаровой кислоты.
12,000 кг диметилфумарата измельчают и гомогенизируют с помощью сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т. д.). Получают смесь вспомогательных веществ следующего состава: 17,50 кг производного крахмала (STA-RX® 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel®PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon®120), 4,00 кг Primogel®, 0,25 кг коллоидной кремниевой кислоты (Aerosil®). Общую порошкообразную смесь соединяют с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют с помощью сита 200 и обычным способом перерабатывают до образования связанного гранулята с 2%-ным водным раствором поливинилпирролидона (Kollidon® K25) и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,50 кг стеарата магния и 1,50 кг талька.
Затем порошкообразную смесь обычным образом спрессовывают в выпуклые таблетки 10,0 мг массы брутто и диаметром 2,0 мм.
Для достижения устойчивости к желудочному соку здесь растворяют, например, порционно раствор 2,250 кг фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР, Pharmacoat®HP 50) в смеси следующих растворителей: ацетон 13,00 л, этанол (94 вес. %, денатурированный с 2% кетона) 13,50 л и вода деминерализованная 1,50 л. К готовому раствору добавляют в качестве пластификатора касторовое масло (0,240 кг) и обычным образом, порциями, наносят на ядра таблеток.
Затем, после окончательной сушки, на той же аппаратуре наносят, в качестве пленочной оболочки, суспензию следующего состава: тальк 0,340 кг, окись титана (VI) Cronus RN 56: 0,400 кг, фарблак L-Rotlak 86837: 0,324 кг, Eudragit E 12,5%: 4,800 кг и полиэтиленгликоль 6000 рН 11 XI: 0,120 кг в смеси растворителей следующего состава: 2-пропанол 8,170 кг, вода дименирализованная 0,200 кг и глицеринтриацетат (Triacetin) 0,600 кг.
Микротаблетками, устойчивыми к желудочному соку, затем заполняют твердожелатиновые разъемные капсулы до 400 мг веса нетто и герметизируют.
Пример 2.
Получение устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответствующих 96 мг фумаровой кислоты.
1,200 кг диметилфумарата размельчают и, как указывалось выше, гомогенизируют. Получают смесь вспомогательных веществ следующего состава: 23,20 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel®PH 200), 3,00 кг натрий-кроскармелозы (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 кг талька, 0,10 кг безводной двуокиси кремния (Aerosil® 200) и 1,00 кг стеарата магния. Общую порошкообразную смесь соединяют с биологически активным веществом и гомогенно смешивают. Затем порошковую смесь посредством прямого таблетирования спрессовывают в выпуклые таблетки 10,0 мг массы брутто и диаметром 2,0 мм.
Затем получают раствор 0,94 Eudragit® L в изопропаноле, содержащий дополнительно 0,07 кг дибутилфталата. Этот раствор наносят на ядра таблеток. Затем получают дисперсию 17,32 кг Eudragit® L D-55 и смеси 2,80 кг микроталька, 2,00 Macrogol 6000 и 0,07 кг Dimetican в воде и наносят на ядра.
Микротаблетками, устойчивыми к желудочному соку, затем заполняют твердожелатиновые разъемные капсулы до 650 мг веса нетто и герметизируют.
Пример 3.
Получение микропилюль в капсулах, содержащих 50,0 мг диметилфумарата, соответствующих 40 мг фумаровой кислоты.
5,000 кг диметилфумарата размельчают и, как указывалось выше, гомогенизируют. Наряду с этим готовят 2 литра 20%-ного (масса/объем) раствора поливинилпирролидона (Kollidon K-30) в этаноле. 7,250 кг неодинаковых пилюль помещают в дражировочный котел и опрыскивают частью раствора поливинилпирролидона до их легкого увлажнения. Затем порционно добавляют биологически активное вещество до высыхания пилюль. Эти приемы - увлажнение/высушивание - и далее проводят вплоть до окончательного добавления смеси биологически активных веществ. В конечном счете пилюли доводят до полного высушивания.
Затем пилюли помещают в твердожелатиновые капсулы (126,5 мг пилюль в капсуле).
Пример 4.
Получение устойчивых к желудочному соку капсул, содержащих 110,0 мг диметилфумарата, соответствующих 88 мг фумаровой кислоты.
11,000 кг диметилфумарата интенсивно перемешивают со смесью, состоящей из 14,00 кг крахмала, 5,65 кг лактозы, 2,00 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel®), 1,00 кг поливинил-пирролидона (Kollidon®25) и 2,443 кг Primogel®, и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800.
Общую порошкообразную смесь обрабатывают 2%-ным водным раствором поливинилпирролидона (Kollidon® K25) обычным способом до образования связанного гранулята и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,350 кг коллоидной кремниевой кислоты (Aerosil®), 0,500 кг стеарата магния и 1,500 кг талька. Затем гомогенной смесью заполняют соответствующие капсулы порциями по 400 мг, которые после этого обычным способом снабжают устойчивой к желудочному соку оболочкой, состоящей из стеарата гидроксипропилметилцеллюлозы и касторового масла в качестве пластификатора. Наполнение можно осуществлять также вместо твердожелатиновых капсул в соответствующие капсулы, устойчивые к желудочному соку, состоящие из смеси ацетата фталата целлюлозы (CAP) и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР).
Лекарственная терапия производными фумаровой кислоты в связи с показаниями согласно изобретению по сравнению с лечением веществами, известными из уровня техники, например, циклоспорином, который может приводить к массивным почечным расстройствам или заболеваниям лимфопролиферативной системы, напротив, лишь редко ведет к серьезным побочным действиям.
Иммуносупрессивный эффект циклоспорина помимо прочего обусловлен торможением образования Th-1-клеток. Как показали опыты in-vitro, фумараты действуют, сдвигая цитокинную модель от типа Тh1 к типу цитокинной модели Th2.
Этот неожиданный эффект применения согласно изобретению представляет повышенный интерес, особенно принимая во внимание постоянно необходимую долговременную терапию и долговременную профилактику реакций "трансплантат против хозяина" к реакций "хозяин против трансплантата" или других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. При комбинированной терапии циклоспорина с производными фумаровой кислоты неожиданным образом удалось значительно снизить токсические побочные действия ранее названных соединений. Применение согласно изобретению, кроме того, также имеет огромное значение для замены кортикоидной терапии аутоиммунных заболеваний, связанной, как известно, с сильными побочными действиями.

Claims (18)

1. Применение одного или более диалкилфумаратов формулы
Figure 00000002

в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил, в качестве активного вещества при получении фармацевтической композиции для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из юношеского диабета, тиреоидита Хашимото, диффузного токсического зоба (болезни Грейвса или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), ксеродерматоза (синдрома Шегрена), пернициоэной анемии и хронического активного (люпоидного) гепатита.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют собой метил или этил.
3. Применение по п. 1 или 2, в котором из биологически активных веществ готовятся оральные композиции в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или гранулятов, в случае необходимости в капсулах или пакетиках.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что размер или средний диаметр пилюль или микротаблеток находится в пределах 300-2000 мкм.
5. Применение по пп. 1-4, отличающееся тем, что композиция находится в виде мягко- или твердожелатиновых капсул.
6. Применение по одному из пп. 1-5, в котором композиция содержит биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.
7. Применение по пп. 3-6, отличающееся тем, что дозированные единицы лекарственных средств снабжены оболочкой, устойчивой к желудочному соку.
8. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственные средства используются в форме препаратов для кожного и чрескожного применения, препаратов для парентерального применения и препаратов для ректального применения.
9. Фармацевтическая композиция в форме микротаблеток или пилюль, содержащая один или более диалкилфумаратов формулы
Figure 00000003

в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил в качестве активного вещества и, в случае необходимости, пригодные носители и вспомогательные вещества для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, таких, как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (люпоидный) гепатит, псориаз, псориатический артрит, нейродермит и региональный энтерит Крона.
10. Композиция по п. 9, содержащая диметилфумарат, диэтилфумарат или метилэтилфумарат.
11. Композиция по п. 9 или 10, содержащая биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.
12. Применение одного или более диалкилфумаратов формулы
Figure 00000004

в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил в качестве активного вещества при получении фармацевтической композиции в форме микротаблеток или пилюль для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из полиартрита, рассеянного склероза, юношеского диабета, тиреоидита Хашимото, диффузного токсического зоба (болезни Грейвса или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), ксеродерматоза (синдрома Шегрена), пернициозной анемии и хронического активного (люпоидного) гепатита, псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют собой метил или этил.
14. Применение по п. 12 или 13, в котором из биологически активного вещества готовятся оральные композиции в форме микротаблеток или пилюль в капсулах или пакетиках.
15. Применение по одному из пп. 12-14, отличающееся тем, что размер или средний диаметр пилюль или микротаблеток находится в области 300-2000 мкм.
16. Применение по п. 14, отличающееся тем, что композиция находится в виде мягко- или твердожелатиновых капсул.
17. Применение по одному из пп. 12-16, в котором композиция содержит биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.
18. Применение по одному из пп. 14-17, отличающееся тем, что дозированные единицы представляют собой микротаблетки или пилюли, снабженные оболочкой, устойчивой к желудочному соку.
RU2001116566/14A 1998-11-19 1999-10-29 Применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний RU2215524C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853487A DE19853487A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Verwendung von Dialkylfumaraten
DE19853487.6 1998-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001116566A RU2001116566A (ru) 2003-04-20
RU2215524C2 true RU2215524C2 (ru) 2003-11-10

Family

ID=7888396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001116566/14A RU2215524C2 (ru) 1998-11-19 1999-10-29 Применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний

Country Status (34)

Country Link
US (9) US6509376B1 (ru)
EP (1) EP1131065B1 (ru)
JP (7) JP2002530324A (ru)
CN (2) CN1615839A (ru)
AT (1) ATE242633T1 (ru)
BE (1) BE2014C040I2 (ru)
BG (1) BG64837B1 (ru)
BR (1) BR9914606A (ru)
CA (1) CA2346438C (ru)
CY (1) CY2014027I1 (ru)
CZ (1) CZ299409B6 (ru)
DE (2) DE19853487A1 (ru)
DK (1) DK1131065T3 (ru)
EE (1) EE04389B1 (ru)
ES (1) ES2195664T3 (ru)
FR (1) FR14C0051I2 (ru)
HK (1) HK1042242B (ru)
HU (2) HU226689B1 (ru)
IL (2) IL142728A0 (ru)
LT (1) LTC1131065I2 (ru)
LU (1) LU92488I2 (ru)
ME (1) ME00731B (ru)
MX (1) MXPA01005007A (ru)
NO (3) NO333257B1 (ru)
NZ (1) NZ510247A (ru)
PL (2) PL205948B1 (ru)
PT (1) PT1131065E (ru)
RS (1) RS49995B (ru)
RU (1) RU2215524C2 (ru)
SI (1) SI1131065T1 (ru)
SK (1) SK285601B6 (ru)
TR (1) TR200101204T2 (ru)
WO (1) WO2000030622A2 (ru)
ZA (1) ZA200202335B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US6912052B2 (en) * 2000-11-17 2005-06-28 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
JP2004523511A (ja) * 2001-01-12 2004-08-05 フーマファーム アーゲー フマル酸アミド類
US20050259709A1 (en) * 2002-05-07 2005-11-24 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
AU2003236156A1 (en) * 2003-04-24 2005-01-04 Shin-Jen Shiao Pharmaceutical compositions used for immune disease treatment and improvement
US7277188B2 (en) * 2003-04-29 2007-10-02 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
BRPI0410805A (pt) * 2003-09-09 2006-06-27 Fumapharm Ag uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US6873418B1 (en) 2003-09-30 2005-03-29 Cymer, Inc. Optical mountings for gas discharge MOPA laser spectral analysis module
US6894785B2 (en) * 2003-09-30 2005-05-17 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
DE14172398T1 (de) 2004-10-08 2015-01-08 Forward Pharma A/S Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
US7653095B2 (en) * 2005-06-30 2010-01-26 Cymer, Inc. Active bandwidth control for a laser
EP1915387B1 (en) * 2005-07-07 2010-01-20 Aditech Pharma AG Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use
US20080227847A1 (en) * 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
WO2007042035A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
US7679029B2 (en) * 2005-10-28 2010-03-16 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a line beam for interaction with a substrate having surface variations
US7317179B2 (en) * 2005-10-28 2008-01-08 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a homogeneous line beam for interaction with a film deposited on a substrate
HRP20220902T3 (hr) 2007-02-08 2022-10-14 Biogen Ma Inc. Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze
EP3135282A1 (en) * 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
DE102008030023A1 (de) 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
DK2334378T3 (da) 2008-08-19 2014-07-07 Xenoport Inc Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse
PT2564839T (pt) 2009-01-09 2016-07-14 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
EP3466420A1 (en) 2009-04-29 2019-04-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia
DK2533634T3 (en) 2010-02-12 2016-01-25 Biogen Ma Inc NEURO PROTECTIVE demyelinating diseases
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011116091A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novartis Ag Dispenser
LT2558499T (lt) 2010-04-16 2017-07-25 Biogen Ma Inc. Antikūnai prieš vla-4
EA201391578A1 (ru) * 2011-05-26 2014-05-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Способы лечения рассеянного склероза и сохранения и/или увеличения содержания миелина
HUE036085T2 (hu) 2011-06-08 2018-06-28 Biogen Ma Inc Nagy tisztaságú és kristályos dimetil-fumarát elõállítására szolgáló eljárás
RU2014125430A (ru) 2011-11-24 2015-12-27 Синтон Бв Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
CN114146079A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
MX2014009511A (es) * 2012-02-07 2014-10-24 Xenoport Inc Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso.
CA2873098A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN103483194B (zh) * 2012-11-30 2016-03-09 杨寅柯 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
US20140179779A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Biogen Idec Ma Inc. Deuterium Substituted Fumarate Derivatives
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
HUE040044T2 (hu) 2013-03-14 2019-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Fumarátok prodrugjai, és azok alkalmazása különbözõ betegségek kezelésében
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
AU2014314231A1 (en) 2013-08-26 2016-03-03 Fwp Ip Aps Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
CN104415026A (zh) * 2013-08-31 2015-03-18 成都渊源生物科技有限公司 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
CA2925493A1 (en) * 2013-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod combination therapy for treatment of multiple sclerosis
PT3079666T (pt) 2013-12-12 2021-02-18 Almirall Sa Composições farmacêuticas que contêm fumarato de dimetilo
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
DK3110408T3 (en) 2014-02-28 2019-04-29 Banner Life Sciences Llc ENTERY SOFT CAPS OF CONTROLLED RELEASE FUMAR TESTERS
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
EP3116536A1 (en) 2014-03-14 2017-01-18 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate and vaccination regimens
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
DE102014015314A1 (de) 2014-10-17 2016-04-21 Ppm-Medical Holding Gmbh Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
KR102656470B1 (ko) 2014-12-10 2024-04-09 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타 질환을 치료하기 위한 유전적으로 변형된 세포, 조직 및 장기
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
KR102283582B1 (ko) 2014-12-23 2021-07-30 한미약품 주식회사 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
CN107847451A (zh) * 2015-02-02 2018-03-27 英仕柏集团有限责任公司 稳定的富马酸二烷基酯组合物
SG11201705124QA (en) 2015-02-08 2017-07-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
ES2826825T3 (es) 2015-03-27 2021-05-19 Symbionyx Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis
AU2016273068A1 (en) 2015-06-01 2017-12-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
EP3310341A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate particles and pharmaceutical compositions thereof
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017056107A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Natco Pharma Ltd Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
DE102016103242A1 (de) * 2016-02-24 2017-08-24 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
BR112018008835A8 (pt) * 2015-10-28 2019-02-26 Sun Pharmaceutical Ind Ltd composição farmacêutica oral, composição farmacêutica de liberação pulsátil oral, método para tratar uma condição de doença que requer terapia com fumarato de dimetila e método para tratar esclerose múltipla
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
GR1009149B (el) 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
TR201616998A1 (en) * 2016-11-23 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi DELAYED RELEASE DOSING FORMS WITH DIMETHYL FUMARATE
DE102017105036A1 (de) 2017-03-09 2018-09-13 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur Anwendung bei der Behandlung der Dyslipidämie
EP3641736A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Almirall, S.A. Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
US20220087942A1 (en) * 2019-05-31 2022-03-24 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
US20230123588A1 (en) 2020-03-06 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
CN111418675A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 王坤全 一种幼儿保健茶
CA3182369A1 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
KR20220133807A (ko) 2021-03-25 2022-10-05 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
CN115590831A (zh) * 2022-10-26 2023-01-13 力品药业（厦门）股份有限公司（Cn） 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1972109U (de) 1965-10-20 1967-11-09 Qualitrol Corp Schnellventil zum schutz elektrischer geraete.
DE1618162B1 (de) 1967-05-20 1971-05-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2212369A1 (de) 1972-03-15 1973-09-20 Basf Ag Cyclohexanhexacarbonsaeure
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) * 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
GB2176999B (en) 1985-06-22 1989-07-12 Stanley Stewart Davis Sustained release medicament
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
WO1992012952A1 (en) 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
WO1994028883A1 (en) 1993-06-08 1994-12-22 Brown Raymond K Therapeutic compositions and methods of use
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
US7888458B1 (en) 1993-11-30 2011-02-15 John B. Harley Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders
JPH09510222A (ja) 1994-03-16 1997-10-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩
US6576236B1 (en) 1994-07-01 2003-06-10 Dana Farber Cancer Institute Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain
GB2291422A (en) 1994-07-18 1996-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CN1125141A (zh) 1994-12-22 1996-06-26 杭州中美华东制药有限公司 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
HUP9900169A2 (hu) 1995-09-13 2000-03-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Immunoszuppresszáns hatású kinolin- vagy kinozalinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH1067658A (ja) * 1995-09-13 1998-03-10 Takeda Chem Ind Ltd 免疫抑制剤
JP4004567B2 (ja) 1996-02-14 2007-11-07 アステラス製薬株式会社 Ｗｂ２６６３ｂ物質を含有する免疫抑制剤
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
DE69704057T2 (de) 1996-04-22 2001-09-13 Shionogi & Co Terphenylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel
EP0901379B1 (en) 1996-05-22 2000-09-06 University Of Alberta Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
EP2298350A3 (en) 1996-07-26 2011-06-08 Susan P. Perrine Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
EP1032403B1 (en) 1997-10-24 2012-05-02 John P. Blass Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
ATE370225T1 (de) 2000-02-11 2007-09-15 Philadelphia Health & Educatio Differenzierung von knochenmarkzellen in neuronale zellen und deren verwendungen
US6812248B2 (en) 2000-07-05 2004-11-02 John Hopkins University School Of Medicine Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes
JP2004523511A (ja) 2001-01-12 2004-08-05 フーマファーム アーゲー フマル酸アミド類
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
US20050043408A1 (en) 2001-10-15 2005-02-24 Faustinus Yeboah Anti-glycation agents for preventing age- diabetes- and smoking-related complications
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
ES2269858T3 (es) 2003-04-28 2007-04-01 Biofrontera Bioscience Gmbh Utilizacion de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados pra el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferacion de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis.
BRPI0410805A (pt) 2003-09-09 2006-06-27 Fumapharm Ag uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US20050096369A1 (en) 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
BRPI0512856A (pt) * 2004-06-30 2008-04-08 Combinatorx Inc métodos e reagentes para o tratamento de distúrbios metabólicos
DE14172398T1 (de) 2004-10-08 2015-01-08 Forward Pharma A/S Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP2808033A1 (en) 2004-11-19 2014-12-03 Biogen Idec MA Inc. Treatment for multiple sclerosis
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
HRP20220902T3 (hr) 2007-02-08 2022-10-14 Biogen Ma Inc. Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze
EP3135282A1 (en) 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
EP3466420A1 (en) 2009-04-29 2019-04-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЛАЗАРЕВА Д.Н. Действие лекарственных веществ при патологических состояниях. - М.: Медицина, 1990, с.3. OCKENFELS et al. Brit. J. of Dermatology. 1 September, 1998, v.139, №3, р.392. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом

Also Published As

Publication number Publication date
SK285601B6 (sk) 2007-04-05
FR14C0051I2 (fr) 2019-01-18
HUS1400034I1 (hu) 2018-11-28
PL205948B1 (pl) 2010-06-30
EP1131065A2 (de) 2001-09-12
DE19853487A1 (de) 2000-05-25
HK1042242B (zh) 2005-08-19
US20070248663A1 (en) 2007-10-25
CA2346438C (en) 2006-10-03
CY2014027I2 (el) 2015-12-09
BR9914606A (pt) 2001-07-03
ZA200202335B (en) 2003-08-27
NO2014016I2 (no) 2018-08-20
BG64837B1 (bg) 2006-06-30
US8524773B2 (en) 2013-09-03
EP1131065B1 (de) 2003-06-11
FR14C0051I1 (ru) 2014-08-08
JP2002530324A (ja) 2002-09-17
JP2017226681A (ja) 2017-12-28
EE200100266A (et) 2002-12-16
EE04389B1 (et) 2004-12-15
SK5762001A3 (en) 2002-03-05
LU92488I2 (fr) 2015-11-02
NO20011242L (no) 2001-05-18
CN1615839A (zh) 2005-05-18
NO333257B1 (no) 2013-04-22
NO20121479L (no) 2001-05-18
CN1182844C (zh) 2005-01-05
US20090182047A1 (en) 2009-07-16
JP2016047830A (ja) 2016-04-07
DE59905954D1 (de) 2003-07-17
PL348147A1 (en) 2002-05-06
ATE242633T1 (de) 2003-06-15
NO2014016I1 (no) 2014-06-26
JP2009256384A (ja) 2009-11-05
SI1131065T1 (en) 2003-10-31
CZ2001939A3 (cs) 2002-05-15
TR200101204T2 (tr) 2001-09-21
US7803840B2 (en) 2010-09-28
US7612110B2 (en) 2009-11-03
HUP0103182A3 (en) 2002-02-28
IL142728A0 (en) 2002-03-10
JP5828614B2 (ja) 2015-12-09
JP2005097323A (ja) 2005-04-14
MXPA01005007A (es) 2002-04-24
CN1325302A (zh) 2001-12-05
ME00731B (me) 2008-09-29
HUP0103182A2 (hu) 2002-01-28
HK1042242A1 (en) 2002-08-09
ES2195664T3 (es) 2003-12-01
US7915310B2 (en) 2011-03-29
JP2012255020A (ja) 2012-12-27
BE2014C040I2 (ru) 2019-03-13
US20030018072A1 (en) 2003-01-23
AU1157200A (en) 2000-06-13
US20140066505A1 (en) 2014-03-06
WO2000030622A3 (de) 2000-11-02
YU29901A (sh) 2003-04-30
LTC1131065I2 (lt) 2019-05-27
BG105396A (en) 2001-12-29
US8759393B2 (en) 2014-06-24
CA2346438A1 (en) 2000-06-02
JP2019123738A (ja) 2019-07-25
US20070248662A1 (en) 2007-10-25
US7320999B2 (en) 2008-01-22
NO20011242D0 (no) 2001-03-12
DK1131065T3 (da) 2003-08-25
PT1131065E (pt) 2003-10-31
CZ299409B6 (cs) 2008-07-16
US6509376B1 (en) 2003-01-21
US20110293711A1 (en) 2011-12-01
NZ510247A (en) 2003-10-31
WO2000030622A2 (de) 2000-06-02
IL142728A (en) 2006-12-10
CY2014027I1 (el) 2015-12-09
US20090181085A1 (en) 2009-07-16
AU752733B2 (en) 2002-09-26
US20130004526A1 (en) 2013-01-03
PL226074B1 (pl) 2017-06-30
US7619001B2 (en) 2009-11-17
HU226689B1 (en) 2009-06-29
RS49995B (sr) 2008-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2215524C2 (ru) Применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний
AU746958B2 (en) The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine
US6025391A (en) Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
CA2250906C (en) Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
MXPA01002031A (es) El uso de derivados de acido fumarico en la medicina de transplante

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PD4A Correction of name of patent owner
RZ4A Other changes in the information about an invention
PD4A Correction of name of patent owner