CZ299409B6 - Použití jednoho nebo více dialkylfumarátu k výrobe farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravek - Google Patents

Použití jednoho nebo více dialkylfumarátu k výrobe farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ299409B6
CZ299409B6 CZ20010939A CZ2001939A CZ299409B6 CZ 299409 B6 CZ299409 B6 CZ 299409B6 CZ 20010939 A CZ20010939 A CZ 20010939A CZ 2001939 A CZ2001939 A CZ 2001939A CZ 299409 B6 CZ299409 B6 CZ 299409B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
use according
preparation
pellets
pharmaceutical composition
dialkyl fumarates
Prior art date
Application number
CZ20010939A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001939A3 (cs
Inventor
Rajendra Joshi@Kumar
Strebel@Hans-Peter
Original Assignee
Fumapharm Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7888396&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299409(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fumapharm Ag filed Critical Fumapharm Ag
Publication of CZ2001939A3 publication Critical patent/CZ2001939A3/cs
Publication of CZ299409B6 publication Critical patent/CZ299409B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

Je popsáno použití jednoho nebo více dialkylfumarátu pro prípravu farmaceutického prípravku pro lécení reakcí hostitel-versus-štep nebo reakcí štep-versus-hostitel pri transplantaci orgánu nebo bunkya pro lécení poruch autoimunity, farmaceutický prípravek ve forme mikrotablet nebo pelet, jež obsahuje jeden nebo více uvedených dialkylfumarátu a poprípade vhodné nosice a excipienty, jakož i použití jednoho nebo více techto dialkylfumarátu pro prípravu farmaceutického prípravku ve forme mikrotablet nebo pelet pro lécení svrchu uvedeného.

Description

Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů k výrobě farmaceutického přípravku a farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro transplantační medicínu nebo pro léčení nemocí autoimunity. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků ve formě mikrotablet nebo pelet obsahujících alespoň jeden dialkyl10 fumarát.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška EP 0 188 749 popisuje deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické prostředky, které je obsahují, pro léčení psoriázy. Farmaceutické prostředky i pro léčení psoriázy, obsahující směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové, jsou známé z DE-A 25 30 372. U těchto léčiv je obsah volné kyseliny fumarové obligatomí.
DE-A-26 21 214 popisuje léčiva obsahující monoetylester kyseliny fumarové a její minerální soli jako aktivní složky pro léčení psoriázy. Publikace „Elautarzt (Dermatologist) (1987) 279285“ diskutuje použití monoetylesteru kyseliny fumarové ve formě solí. Farmaceutické přípravky obsahující směs solí monoalkylesteru kyseliny fumarové a diesteru kyseliny fumarové pro léčení psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Enteritis regionalis Crohn jsou známé z EP 0 312 697 Bl. Případná přítomnost dialkylfumarátů je podmíněna přítomností monoesteru kyseliny fumarové.
US 5 242 905 popisuje prostředek pro léčení lupénky, který je založen na použití amidů fumarové kyseliny jako účinné látky.
CA 2 248 955 popisuje farmaceutický prostředek, jehož účinnou látkou je monoester kyseliny fumarové nebo sůl monoesteru kyseliny fumarové, popřípadě v kombinaci s diesterem kyseliny fumarové. Použití dialkylfumarátů jako jediné účinné látky není popsáno.
Jak odmítnutí štěpu, tak i poruchy autoimunity jsou založeny na lékařsky nežádoucích reakcích nebo na disregulaci autoimunitního systému. Cytokiny, jako jsou interleukiny nebo faktor nádorové nekrózy a („tumor necrose factor a“ = TNF-a), jsou podstatnými zprostředkovateli ovlivňování imunitního systému. Obecně, obojí se léčí podáváním imunosupresivních látek, jako je cyklosporin.
Ve všeobecném smyslu lze říci, že porucha nebo choroba autoimunity se dá definovat jako selhání tolerance na endogenní látky nebo na antigeny. Pravidlem je, že tato tolerance se dá udržet pouze tehdy, jestliže antigeny stále přicházejí do kontaktu s imunologickými buňkami. Pokud se tato tolerance ztratí, tvoří se autoprotilátky, tj. dochází k humorální imunitní reakci na protiendogenní tkáni. Exaktní podstata působení TNF-α není zcela známá.
Transplantáty mohou být tkáňové nebo orgánové, tj. může jít o přenos tkání, jako jsou tkáně rohovky, kůže, kostí (kostních úlomků), cév nebo svazků, orgánů jako jsou ledviny, srdce, játra, plíce, pankreas nebo varlata nebo jednotlivých buněk jako jsou buňky Langerhansových ostrův50 ků, α-buňky a jatemí buňky, přičemž nejčastěji jde o transplantaci ledvin jako transplantovaných orgánů.
Podle stupně příbuznosti mezi dárcem a příjemcem rozlišujeme autotransplantaci (přenos jiné části těla témuž jedinci), izo-transplantaci (přenos jinému, geneticky identickému jedinci) a alo55 genní transplantaci (přenos jinému jedinci téhož druhu). V závislosti na místě původu a trans-1 CZ 299409 B6 plantaci dále rozlišujeme homotopické transplantace (přenos na stejné místo) a heterotopické transplantace (přenos na odlišné místo). Shora zmíněné transplantace hrají v moderní medicíně významnou roli.
Hlavním problémem při transplantaci je odmítnutí štěpu po transplantaci tkáně, orgánu nebo buňky imunologickými obrannými reakcemi příjemce. Takové odmítnutí štěpu se také nazývá reakce hostitel-versus-štěp. Imunologická obranná reakce organismu proti heteroproteinu má často za následek odmítnutí nebo rozpuštění štěpů. Při reakcích hostitel-versus-štěp se mohou rozlišovat různá stadia. Podle odlišnosti mezi dárcem a příjemcem probíhá tato reakce různými rychlostmi, takže mluvíme o akutní, subakutní nebo chronické reakci. Akutní odmítnutí je doprovázeno reverzibilní ztrátou implantátu (nekrotizací), což je důsledek artritidy nebo arteriózy v průběhu 48 hodin a nemůže se ovlivnit podáváním účinných látek. Subakutní odmítnutí se projevuje jako krize odmítnutí od 12. dne do 4. měsíce s reverzibilní funkční poruchou jako důsledkem vaskulopatie transplantátu. Nakonec, ztráta funkce transplantátu jako důsledek vaskulámích změn jako je obliterace arteopatie, které probíhají v průběhu týdnů nebo let a prakticky se nemohou ovlivnit účinnými látkami, se nazývá chronickým odmítnutím.
Naopak odmítnutí transplantátu proti příjemci, tak zvané odmítnutí štěp-versus-hostitel, se projeví, transplantují imunokompetentní tkáně, tj. pokud primárně u transplantace kostní dřeně. Opět lze uvést, že závažnost reakce se stupňuje a je v podstatě podobná komplikacím, plynoucím z reakcí hostitel-versus-štěp, zejména se projevuje arteriopatie a nekrózy.
Aby se takovým reakcím, které mají za následek odmítnutí zabránilo, tj. aby se předešlo reakcím, kdy je odmítán štěp hostitelem (hostitel-versus-štěp) a reakcím, kdy je hostitel odmítán štěpem (štěp-versus-hostitel), provádí se při transplantační medicíně imunosuprese, tj. zmírnění normální imunitní reakce. Pro tento účel se často antilymfotická séra s kortikosteroidy a tak kombinují zvanými antimetabolity, např. analogy purinu jako je 6-merkaptopurin a thioguanidin, které ovlivňují syntézu nukleových kyselin a proteinů a tím zabraňují dělení buněk a proliferaci. Toto vede ke snížení produkce protilátek a ke zmírnění buněčné imunitní odpovědi. Imunosupresiva, používaná pro terapii, jsou látky, které zmenšují nebo zmírňují imunitní reakci v organismu buď specificky nebo nespecificky. Nespecifická imunosupresiva jsou cytostatika jako jsou např. alkylační činidla nebo antimetabolity.
Kromě toho jsou známy aktivní přísady, které způsobují alespoň částečnou specifickou imuno35 supresi, jako jsou kortikosteroidy, antiséra, protilátky FK-506, takrolimus, mykofenolatemofetil a primárně cyklosporiny jako je cyklosporin A. Jako výsledek použití moderních imunosupresiv, nej důležitějšími představiteli jsou cyklosporiny, jejichž zejména cyklosporin A, bylo možné vylepšit výsledky transplantace dosti znatelně, což se podařilo v několika posledních letech. V současné době je poměr přežití po jednom roce asi 60 % při transplantacích jater, asi 80 % při trans40 plantacích srdce a přes 90 % při transplantacích ledvin.
Poruchy autoimunity, při kterých endogenní imunitní systém atakuje endogenní orgány, tkáně a buňky, jsou srovnatelné s odmítavými reakcemi štěp-versus-hostitel. Existují také nežádoucí reakce imunitního systému, které se dají léčit pomocí imunosupresiv.
Nebezpečí při použití imunosupresiv spočívá ve zmenšení obranyschopnosti těla, které potom hůře odolává infekčním chorobám a zvyšuje se riziko zhoubných chorob. Z tohoto důvodu je snaha získat farmaceutický přípravek, který by se měl používat v transplantační medicíně, který by mohl být použit k léčení, zejména ke snížení, zmírnění a/nebo odstranění odmítavých reakcí hostitel-versus-štěp a štěp-versus-hostitel, ale neměl by shora uvedenou nevýhodu.
Je známo, že farmaceutické přípravky, které podléhají po podání biologické degradaci, vstupují do cyklu kyseliny citrónové nebojsou součástí dosahovaného přínosu zvyšujícího terapeutickou hodnotu, zejména jsou-li podávány ve vysokých dávkách, protože zlepšují zdravotní stav nebo zcela uzdravují pacienta, ale působí kryptogeneticky.
-2CZ 299409 B6
Tak například kyselina fumarová inhibuje růst Ehrlichova nádoru u myši, snižuje toxický vliv mitomycinu C a aflatoxinu a prokazuje antipsoriatickou a antimikrobiální účinnost. Pokud jsou podávány parenterálně, transdermálně a zejména perorálně vysoké dávky kyseliny fumarové nebo jejích derivátů, jako je známo u dihydroxyfumarové kyseliny, fumaramidu a fumaronitrilu, mají nepřijatelné závažné vedlejší účinky a vysokou toxicitu, takže ve většině případů již v minulosti terapie pomocí nich byla opuštěna.
Překvapivě výzkum prováděný přihlašovatelem ukázal, že metylhydrogenfumarát, metabolit dimetylfumarátu, z počátku zvyšuje sekreci endotoxinem stimulovaného TNF-α v lidských jednojademých buňkách periferní krve (dále též „PBMC“ buňky = „periphere blood mononuclear cells“) a v izolovaných monocytech. Kromě toho byl přihlašovatel schopen prokázat, že kyselina fumarová má vliv na hematoglutinaci jak in vitro, tak in vivo, co je srovnatelné s cyklosporinem.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že dialkylfumaráty jsou výhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro použití při transplantační medicíně a pro terapii nemocí autoimunity. Je to tím, že prostředky obsahující tyto dialkylfumaráty překvapivě, dovolují pozitivní modulaci imunitního systému při reakcích hostitel-versus-štěp, štěp-versus-hostitel a při jiných nemocích autoimunity.
Z těchto důvodů najedná straně je vhodné zejména použití dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení, snižování nebo potlačování odmítavých reakcí příjemce na transplantát, tj. reakcí hostitel-versus-štěp nebo odmítnutí hostitele transplantátem, tj. reakcí štěp-versus-hostitel. Na druhé straně je vhodné použití dialkylfumarátů pro přípravu farmaceu25 tických přípravků pro léčení chorob poruch autoimunity jako je polyartritida, roztroušená skleróza, diabetes v dětském věku, Hashimotova thyroiditida, Graveova choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (= lupoidní) hepatitida.
Na základě výše uvedeného je možné dosáhnout farmaceutického přípravku, který by se dal používat při léčení autoimunitních chorob, zejména polyartritidy, roztroušené sklerózy, dětské cukrovky, Hashimotovy thyroiditidy, Graveho choroby, systemického Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenova syndromu, zhoubné anemie a chronicky aktivní (= lupoidní) hepatitidy, bez nevýhod imunosuprese.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceu40 tického přípravku pro léčení reakcí hostitel-versus-štěp nebo reakcí štěp-versus-hostitel při transplantaci orgánu nebo buňky.
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie, chronická aktivní (lupoidní) hepatitida a roztroušená skleróza.
Výhodně se svrchu uvedených předmětů vynálezu dosahuje použitím jednoho nebo více dialkyl50 fumarátů vzorce
-3CZ 299409 B6
H COO“Ri \ Z
C = C ' / \
Rz-OOC H kde R, a R2, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci_2o alkylový radikál, který může být popřípadě substituo5 ván halogenem (Cl, F, I, Br), hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v transplantační medicíně nebo pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie, chronická aktivní (lupoidní) hepatitida a roztroušená skleróza.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický přípravek ve formě mikrotablet nebo pelet, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jeden nebo více dialkylfumarátů svrchu uvedeného vzorce a popřípadě vhodné nosiče a excipienty.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku ve formě mikrotablet nebo pelet pro léčení lupenky, psoriatrické artritidy, neurodermitidy a enteritis regionalis Crohn, stejně jako nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří polyartritida, roztroušená skleróza, juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
Výhodně se svrchu uvedeného předmětu vynálezu dosahuje použitím jednoho nebo více dialkyl25 fumarátů svrchu uvedeného vzorce.
Jednotlivé znaky a součásti vynálezu jsou podrobněji popsány dále a definovány v nárocích. Přípravky podle vynálezu neobsahují žádné volné fumarové kyseliny jako takové.
Radikály C,_20 alkyl, výhodně C,_8 alkylové radikály, nejvýhodněji Ci_5 alkylové radikály, jsou například metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyetyl, 2- nebo 3hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, metoxymetyl nebo 2- nebo 3-metoxypropyl. Výhodně alespoň jeden z radikálů R. nebo R2 je Ci 5 alkyl, zejména metyl nebo etyl. Výhodněji jsou R, a R2 stejné nebo různé C|_5 alkylové radikály, jako je metyl, etyl, n-propyl nebo terc-butyl, přičemž metyl a etyl jsou zejména výhodné. Nejvýhodněji jsou R, a R2 stejné a znamenají metyl nebo etyl. Zejména výhodný je dimetylfumarát, metyletylfumarát a dietylfumarát.
Dialkylfumaráty, které se mají používat podle tohoto vynálezu, se připravují postupy známými v oboru (viz např. EP 0 312 697).
Výhodně se aktivní složky (dále též přísady) používají pro přípravu orálních přípravků (dále též preparáty) ve formě tablet, mikrotablet, pelet nebo granulátů, popřípadě jako tobolky nebo váčky. Přípravky ve formě mikrotablet nebo pelet, popřípadě plněné v tobolkách nebo váčcích, jsou výhodné ajsou také součástí podstaty tohoto vynálezu. Orální přípravky mohou být dodávány s povlakem, který se rozpustí až ve střevu. Tobolkami mohou být měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.
-4CZ 299409 B6
Dialkylfumaráty, používané podle tohoto vynálezu, se mohou použít samotné nebo jako směs více sloučenin, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a excipienty. Množství, které se má použít, se pojí takovým způsobem, aby přípravky, které se získají, obsahovaly aktivní složku množství, odpovídajícímu 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
Výhodné přípravky podle vynálezu obsahují celkové množství 10 až 300 mg dimetylfumarátu a/nebo dietylfumarátu.
Podle výhodného provedení je velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet v rozmezí od ío 300 do 2000 pm, zejména v rozmezí 500 až 1000 pm.
Kromě reakcí štěp-versus-hostitel (viz shora) mohou být léčeny následující poruchy autoimunity: póly artritida, roztroušená skleróza, reakce štěp-versus-hostitel, dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditis, Graveho choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida. Autoimunitní choroby v širokém smyslu také zahrnují psoriázu, psoritickou artritidu, neurodermatitidu a enteritis regionalis Crohn.
Kromě přípravku pro perorální podávání ve formě mikropelet, mikrotablet, tobolek (jako jsou tobolky z pevné a tvrdé želatiny), granulátů a tablet citovaných shora, jsou vhodnými farmaceu20 tickými přípravky také přípravky pro kutánní a transdermální podávání ve formě mastí, náplastí, tekutých krémů nebo koupacích přípravků a pro parenterální podávání ve formě vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejovitých roztoků pro rektální podávání supositorií nebo mikroklystýry. Farmaceutické přípravky ve formě mikrotablet nebo mikropelet jsou výhodné pro terapii všech autoimunitních chorob, které jsou shora zmíněny, včetně psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a enteritis regionalis Crohn a jsou také součástí podstaty tohoto vynálezu.
Léčení pomocí přípravků podle vynálezu na bázi dialkylfumarátů se může také provádět v kombinaci s jedním nebo více přípravky ve shodě s terapií třemi látkami, která je obvykle používaná při transplantacích orgánů nebo s cyklosporinem A samotným. Pro tento účel mohou přípravky, které se podávají, obsahovat kombinaci účinných složek ve známých dávkách nebo množstvích. Podle toho pak může terapie sestávat z kombinace paralelních podávaných separátních přípravků, přičemž se může postupovat stejnými nebo různými metodami podávání. Popřípadě, pokud se dávka účinné látky podle vynálezu podává v kombinaci nebo s použitím přípravné látky, která se přidává navíc k dávce derivátu kyseliny fumarové podle vynálezu, může být dávka výhodně snížena.
V jiném provedení se alternuje terapie látkou s imunosupresivním účinkem, jako je cyklosporin v určitém pořadí s aplikací shora zmíněného dialkylfumarátu. To znamená, že aplikace derivátů kyseliny fumarové, jak je definována shora, v průběhu jednoho nebo více týdnů, může následovat po cyklosporinové terapii, která může trvat jeden nebo více týdnů. To umožňuje snížit dávkování cyklosporinu A, což má výsledně za následek výrazné snížení stupně vedlejších účinků při dlouhodobé terapii.
Podáváním dialkylfumarátů ve formě mikrotablet, které jsou výhodné, mohou být vedlejší účinky a dráždění zažívacího traktu, které již jsou sníženy při použití obvyklých tablet, které jsou podávány, ale ještě se v malém množství pozorují, snížen použitím derivátů a solí kyseliny fumarové.
Dá se předpokládat, že při podávání obvyklých tablet, se tabletové přísady uvolňují ve střevu v koncentraci, která je příliš vysoká, což způsobuje lokální dráždění střevní sliznicové membrány. Toto lokální dráždění má za následek rychlé uvolnění velmi vysokých koncentrací TNF-a, které mohou být zodpovědné za zažívací potíže, jako za vedlejší účinky. V případě aplikace entericky povlečených mikrotablet v tobolkách, lze na druhé straně dosáhnout velmi nízkých lokálních koncentrací účinných složek ve střevních epitelových buňkách. Mikrotablety se postupně uvolní v žaludku a pokračují do tenkého střeva peristaltickými pohyby, takže distribuce účinných
-5 CZ 299409 B6 složek se tím zlepší. To znamená, že entericky povlečené mikrotablety ve stejných dávkách jsou distribuovány již v žaludku a projdou do střeva v množstvích, která uvolňují účinné složky v menších množstvích. Tím se dá odstranit lokální dráždění buněk střevního epitelu a uvolňování TNF-α. Dá se předpokládat, že toto má za následek zlepšení tolerance mikrotablet v zažívacím traktu ve srovnání s obvyklými tabletami.
Kromě toho se resorpce zlepší, protože dialkylfumaráty, které se mají používat podle vynálezu, nejsou aktivní přísadou jako takové, ale tzv. prodrogou, která se musí na aktivní látku teprve přeměnit v těle pacienta.
Za účelem ilustrace použití podle vynálezu jsou dále uvedeny různé příklady přípravy výhodných látek.
Příklady provedení vynálezu
Příklady výroby.
V podstatě se dají připravit orální přípravky podle vynálezu ve formě tablet nebo mikrotablet klasickými tabletovacími postupy. Místo takovýchto klasických tabletovacích postupů se dají použít pro přípravu tablet jiné metody, jako je přímé tabletování a způsoby přípravy pevných disperzí, které se provádějí s použitím tavení a dále také s použitím metody rozprašovacího sušení.
Tablety mohou být opatřeny enterickým povlakem. Enterický povlak se může aplikovat v klasické povlékací pánvi nebo se může nastřikovat na tabletu nebo se může aplikovat ve fluidním loži, ve speciálním zařízení. Tableta se může také opatřit povlakem filmu.
Příklad 1
Příprava entericky povlečených mikrotablet v tobolkách, obsahujících 120,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové
S použitím nutných ochranných prostředků (dýchací maska, rukavice, ochranné návleky atd.), se rozdrtí 12,000 kg dimetylfumarátu, promíchá se a homogenizuje se sítem 800. Pak se připraví směs excipientů, kteráje následující: 17,50 kg derivátu škrobu (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogelu®, 0,25 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®). Aktivní složka se přidává do celé práškové směsi, pak se směs míchá, homogenizuje se na síto 200, zpracuje se obvyklým způsobem s přísadou 2% vodného roztoku polyvidonpyrrolidonu (Kollidon® K25), aby se získal granulát pojivá, a pak se míchá v suchém stavu s vnější fází. Uvedená vnější fáze sestává z 0,50 kg stearátu hořečnatého a 1,50 kg mastku.
Pak se prášková směs slisuje v obvyklém zařízení, čímž se získají konvexní tablety, které mají hmotnost 10,0 mg a průměr 2,0 mm.
Příkladem dosažení a odolnosti vůči žaludeční kyselině je rozpustit roztok 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) v dílech ve směsi následujících rozpouštědel: 13,00 1 acetonu, 13,50 1 etanolu, (94 % hmotn., denaturovaný 2 % ketonu) a 1,50 1 demineralizované vody. Jako změkčovadlo se použije ricinový olej (0,240 kg), který se přidává, aby se ukončilo rozpouštění a aplikuje se po částech na jádra tablet obvyklým způsobem.
Po ukončení sušení se ve formě fdmu ve stejném zařízení aplikuje suspenze následujícího slože55 ní: 0,340 kg mastku, 0,400 kg oxidu titanového Cronus RN 56, 0,342 kg barveného roztoku L-6CZ 299409 B6
Rot-lack 86837, 4,800 kg Eudragitu E 12,5% a 0,120 kg polyetylenglykolu 6000, pH 11 XI v roztoku směsi následujícího složení: 8,170 kg 2-propanolu, 0,200 kg demineralizované vody a 0,600 kg glycerintriacetátu (Triacetin).
Pak se tyto entericky povlečené mikrotablety plní do tobolek z tvrdé želatiny při hmotnosti netto 400 mg a uzavřou se.
Příklad 2
Příprava entericky povlečených mikrotablet v tobolkách, obsahujících 120,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové
12,000 kg dimetylfumarátu se rozemele a homogenizuje jako v předešlém případě. Pak se připra15 ví směs excipientů o následujícím složení: 23,20 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®
PH 200), 3,00 kg sodné soli kroskarmelózy (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg mastku, 0,10 kg bezvodého oxidu křemičitého (Aerosil®) a 1,00 kg stearátu hořečnatého. Účinná složka se pak přidá do celého objemu práškové směsi a míchá se k homogenizaci. Pak se metodou přímého tabletování prášková směs slisuje do konvexních tablet, které mají celkovou hmotnost 10,0 mg a průměr 2,00 mm.
Pak se připraví roztok 0,94 Eudragitu® L v izopropanolu, který dále obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok se rozprašuje a nastřikuje na tabletová jádra. Poté se připraví disperze 17,32 kg Eudragitu® L D-55 a směs 2,80 kg mikronizovaného mastku, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg dimetikonu ve vodě a opět se nastříká na jádra.
Jako další se entericky povlečené mikrotablety plní do tvrdých želatinových tobolek, přičemž netto hmotnost je 650 mg a uzavřou se.
Příklad 3
Příprava mikropelet v tobolkách obsahujících 50,0 mg dimetylfumarátu, které odpovídají 40 mg kyseliny fumarové
5,000 kg dimetylfumarátu se rozemele a homogenizuje jako v předchozím případě. Dále se připraví 2 1 20% (hmotn./obj) polyvinylpyrrolidonu rozpuštěného v etanolu (Kollidon K.-30). 7,250 kg nepovlečených pelet se pak povléká částí roztoku Kollidonu K-30 než se stane mírně vlhkým. Pak se přidá aktivní látka v podílech, až jsou pelety suché. Tento postup zvlhčování/su40 šení pokračuje dokud se nepřidá veškerá aktivní látka. Pak se pelety točí, dokud nejsou úplné suché.
Poté se pelety plní do tobolek z tvrdé želatiny (126,5 mg pelet/tobolka).
Příklad 4
Příprava entericky povlečených tobolek, obsahuj ících 110,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 88 mg kyseliny fumarové
11,000 kg dimetylfumarátu se intenzivně míchá ve směsi, která sestává z 14,000 kg škrobu,
5,65 kg laktózy, 2,00 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1,00 kg polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) a 2,443 kg Primogelu® a při dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranné návleky), se homogenizuje na jemnost síta 800.
-7 CZ 299409 B6
Použitím 2% vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® K25) se celá prášková směs zpracuje na pojivový granulát obvyklým způsobem a míchá se s vnější fází za sucha. Zmíněná vnější fáze sestává z 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®), 0,500 kg stearátu hořečnatého a 1,500 kg mastku. Homogenní směs se plní do vhodných tobolek v množstvích po 400 mg a tyto tobolky se pak opatří enterickým povlakem, který sestává z hydroxypropylmetyl stearátu celulózy a ricinového oleje a změkčovadla, přičemž se postupuje obvyklým způsobem. Místo použití tobolek z tvrdé želatiny se může produkt také plnit do vhodných entericky povlečených tobolek, sestávajících ze směsi acetátu ftalátu celulózy (CAP) a hydroxypropylmetyl ftalátu celulózy (HPMCP).
Ve srovnání s látkami podle dosavadního stavu techniky jako je cyklosporin, který může způsobovat závažné poruchy ledvin nebo choroby lymfoproliferativního systému, je terapie deriváty kyseliny fumarové podle vynálezu při indikacích jmenovaných shora jen vzácně doprovázena závažnými vedlejšími účinky.
Mezi jiným je třeba uvést, že imunosupresivní účinek cyklosporinu je způsoben inhibici tvorby buněk Th-1. Jak prokázal přihlašovatel, při experimentech in vitro fumaráty způsobují posun cytokinového typu Thl na cytokinový typ Th2.
Zejména z hlediska toho, že dlouhodobá terapie a prevence, které jsou vždy nutné při reakcích štěp-versus-hostitel a hostitel-versus-štěp nebo jiných poruchách autoimunity, jako je roztroušená skleróza, je neočekávaný účinek při použití látek podle vynálezu maximálně zajímavý. Při kombinační terapii cyklosporinu s deriváty kyseliny fumarové mohou být toxické vedlejší účinky předchozích jmenovaných sloučenin neočekávaně sníženy ve velmi výrazném stupni.
Dále, použití sloučenin podle vynálezu je také průkazné při náhradě kortikosteroidové terapie při poruchách autoimunity, o které je známo, že je doprovázena závažnými vedlejšími účinky.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro léče35 ní reakcí hostitel-versus-štěp nebo reakcí štěp-versus-hostitel při transplantaci orgánu nebo buňky.
  2. 2. Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupin, do které patří juvenilní cukrovka, Hashimotova
    40 thyroiditida, Graveho choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie, chronická aktivní (lupoidní) hepatitida a roztroušená skleróza.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 jednoho nebo více dialkylfumarátů vzorce
    H COO-Ri \ /
    C = C ' / \
    R2-OOC H kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený C^20 alkylový radikál, který může být popřípadě substituo-8CZ 299409 B6 ván halogenem (Cl, F, I, Br), hydroxyskupinou, Cm alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v transplantační medicíně nebo pro léčení
    5 nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho choroba, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie, chronická aktivní (lupoidní) hepatitida a roztroušená skleróza.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kdy R, a R2 jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, seklo butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- a/nebo 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxyethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
  5. 5. Použití podle nároku 3 nebo 4, kdy Ri a R2 jsou shodné a představují methyl nebo ethyl.
  6. 6. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, při kterém účinné složky jsou formulovány do orálního přípravku ve formě tablet, mikrotablet, pelet nebo granulátů, popřípadě v tobolkách nebo váčcích.
    20
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí
    300 až 2000 pm.
  8. 8. Použití podle nároků 1 až 6, kde přípravek je přítomen ve formě tobolek z měkké nebo tvrdé želatiny.
  9. 9. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, kdy přípravek obsahuje množství aktivní přísady, které odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
  10. 10. Použití podle nároků 6 až 9, kdy dávkové jednotky léčiva jsou opatřeny enterosolventním
    30 povlakem.
  11. 11. Použití podle jakéhokoliv znároků 1 až 5 ve formě přípravků pro kutánní a transdermální podávání, přípravků pro parenterální podávání a přípravků pro rektální podávání.
    35
  12. 12. Farmaceutický přípravek ve formě mikrotablet nebo pelet, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více dialkylfumarátů vzorce
    H COO-Ri \ /
    C = C t / \
    R2-OOC H
    40 kde R] a R2, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený C,_2o alkylový radikál, který může být popřípadě substituován halogenem (Cl, F, 1, Br), hydroxyskupinou, Cím alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
    45 a popřípadě vhodné nosiče a excipienty.
  13. 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje dimethylfumarát, diethylfumarát nebo methylethylfumarát.
    -9CZ 299409 B6
  14. 14. Přípravek podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že obsahuje množství účinné složky, které odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
  15. 15. Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku ve formě
    5 mikrotablet nebo pelet pro léčení lupénky, psoriatrické artritidy, neurodermitidy a enteritis regionalis Crohn, stejně jako nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří polyartritida, roztroušená skleróza, juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
  16. 16. Použití podle nároku 15 jednoho nebo více dialkylfumarátů vzorce
    H COO-Ri \ /
    C - C ' / \
    R2-OOC H
    15 kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci_20 alkylový radikál, který může být popřípadě substituován halogenem (Cl, F, I, Br), hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení lupénky, psoriatrické artritidy, neurodermitidy a enteritis regionalis Crohn, stejně jako nemocí autoimunity, vybraných ze skupi20 ny, do které patří polyartritida, roztroušená skleróza, juvenilní cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systemický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
  17. 17. Použití podle nároku 16, kdy radikály R] a R2 jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n25 butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- a/nebo 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxyethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
  18. 18. Použití podle nároku 15 nebo 16, kdy Ri a R2 jsou shodné a představují methyl nebo ethyl.
  19. 19. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 18, při kterém jsou účinné složky formulovány do orálního přípravku ve formě tablet, mikrotablet, pelet v tobolkách nebo váčcích.
  20. 20. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 19, kdy velikost nebo střední průměr pelet nebo
    35 mikrotablet je v rozmezí 300 až 2000 pm.
  21. 21. Použití podle nároku 19, při kterém přípravek je přítomen ve formě tobolek z měkké nebo tvrdé želatiny.
    40
  22. 22. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 21, kdy přípravek obsahuje množství účinné složky, které odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
  23. 23. Použití podle nároků 19 až 22, při kterém mikrotablety nebo pelety jsou opatřeny enterosolventním povlakem.
CZ20010939A 1998-11-19 1999-10-29 Použití jednoho nebo více dialkylfumarátu k výrobe farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravek CZ299409B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853487A DE19853487A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Verwendung von Dialkylfumaraten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001939A3 CZ2001939A3 (cs) 2002-05-15
CZ299409B6 true CZ299409B6 (cs) 2008-07-16

Family

ID=7888396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010939A CZ299409B6 (cs) 1998-11-19 1999-10-29 Použití jednoho nebo více dialkylfumarátu k výrobe farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravek

Country Status (34)

Country Link
US (9) US6509376B1 (cs)
EP (1) EP1131065B1 (cs)
JP (7) JP2002530324A (cs)
CN (2) CN1615839A (cs)
AT (1) ATE242633T1 (cs)
BE (1) BE2014C040I2 (cs)
BG (1) BG64837B1 (cs)
BR (1) BR9914606A (cs)
CA (1) CA2346438C (cs)
CY (1) CY2014027I2 (cs)
CZ (1) CZ299409B6 (cs)
DE (2) DE19853487A1 (cs)
DK (1) DK1131065T3 (cs)
EE (1) EE04389B1 (cs)
ES (1) ES2195664T3 (cs)
FR (1) FR14C0051I2 (cs)
HK (1) HK1042242B (cs)
HU (2) HU226689B1 (cs)
IL (2) IL142728A0 (cs)
LT (1) LTC1131065I2 (cs)
LU (1) LU92488I2 (cs)
ME (1) ME00731B (cs)
MX (1) MXPA01005007A (cs)
NO (3) NO333257B1 (cs)
NZ (1) NZ510247A (cs)
PL (2) PL226074B1 (cs)
PT (1) PT1131065E (cs)
RS (1) RS49995B (cs)
RU (1) RU2215524C2 (cs)
SI (1) SI1131065T1 (cs)
SK (1) SK285601B6 (cs)
TR (1) TR200101204T2 (cs)
WO (1) WO2000030622A2 (cs)
ZA (1) ZA200202335B (cs)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US6912052B2 (en) * 2000-11-17 2005-06-28 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
RU2290946C2 (ru) 2001-01-12 2007-01-10 Фумафарм Аг Амиды фумаровой кислоты
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
US20050259709A1 (en) * 2002-05-07 2005-11-24 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
WO2004112773A1 (fr) * 2003-04-24 2004-12-29 Shin-Jen Shiao Compositions pharmaceutiques utilisees pour le traitement de maladie immune et amelioration
US7277188B2 (en) * 2003-04-29 2007-10-02 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
SI1663197T1 (sl) 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US6873418B1 (en) 2003-09-30 2005-03-29 Cymer, Inc. Optical mountings for gas discharge MOPA laser spectral analysis module
US6894785B2 (en) * 2003-09-30 2005-05-17 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
ES2387192T3 (es) 2004-10-08 2012-09-17 Forward Pharma A/S Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
US7653095B2 (en) * 2005-06-30 2010-01-26 Cymer, Inc. Active bandwidth control for a laser
DE602006011910D1 (de) * 2005-07-07 2010-03-11 Aditech Pharma Ag Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung
US20080227847A1 (en) * 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US7679029B2 (en) * 2005-10-28 2010-03-16 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a line beam for interaction with a substrate having surface variations
US7317179B2 (en) * 2005-10-28 2008-01-08 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a homogeneous line beam for interaction with a film deposited on a substrate
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
EP3135282A1 (en) * 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
DE102008030023A1 (de) 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
PL2334378T3 (pl) * 2008-08-19 2014-09-30 Xenoport Inc Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania
PL2379063T5 (pl) * 2009-01-09 2022-07-04 Fwp Ip Aps Preparat farmaceutyczny obejmujący jeden lub więcej estrów kwasu fumarowego w matrycy erozjnej
NZ595941A (en) 2009-04-29 2014-02-28 Biogen Idec Inc Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation
DK2533634T3 (en) * 2010-02-12 2016-01-25 Biogen Ma Inc NEURO PROTECTIVE demyelinating diseases
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011116091A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novartis Ag Dispenser
LT2558499T (lt) 2010-04-16 2017-07-25 Biogen Ma Inc. Antikūnai prieš vla-4
AU2012258558A1 (en) * 2011-05-26 2013-05-02 Biogen Ma Inc. Methods of treating multiple sclerosis and preserving and/or increasing myelin content
KR20150080037A (ko) 2011-06-08 2015-07-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
NZ627980A (en) * 2012-02-07 2016-12-23 Biogen Ma Inc Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate
RU2014136394A (ru) 2012-02-07 2016-03-27 Ксенопорт, Инк. Морфолиноалкилфумаратные соединения, фармацевтические композиции и способы применения
SG11201407322QA (en) * 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
JP2015527372A (ja) * 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法
CN103483194B (zh) * 2012-11-30 2016-03-09 杨寅柯 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
TW201436790A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
NZ723459A (en) 2013-03-14 2017-12-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
KR20210139485A (ko) 2013-08-26 2021-11-22 에프더블유피 아이피 에이피에스 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
CN104415026A (zh) * 2013-08-31 2015-03-18 成都渊源生物科技有限公司 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
US20150094332A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Laquinimod Combination Therapy For Treatment Of Multiple Sclerosis
PT3079666T (pt) 2013-12-12 2021-02-18 Almirall Sa Composições farmacêuticas que contêm fumarato de dimetilo
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
EP3650042A1 (en) 2014-03-14 2020-05-13 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate and vaccination regimens
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
DE102014015314A1 (de) * 2014-10-17 2016-04-21 Ppm-Medical Holding Gmbh Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CA2969847A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Genetically modified cells, tissues, and organs for treating disease
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
KR102283582B1 (ko) 2014-12-23 2021-07-30 한미약품 주식회사 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
CN107847451A (zh) * 2015-02-02 2018-03-27 英仕柏集团有限责任公司 稳定的富马酸二烷基酯组合物
CA2972179C (en) * 2015-02-08 2021-10-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Monomethylfumarate prodrug compositions
WO2016147108A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2016160635A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Sytheon Limited Compositions and methods for treating psoriasis
CA2987895A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
CN107920997A (zh) 2015-06-17 2018-04-17 比奥根Ma公司 富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017056107A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Natco Pharma Ltd Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
DE102016103242A1 (de) 2016-02-24 2017-08-24 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
CA3003237A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
GR1009149B (el) 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
TR201616998A1 (en) * 2016-11-23 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi DELAYED RELEASE DOSING FORMS WITH DIMETHYL FUMARATE
DE102017105036A1 (de) 2017-03-09 2018-09-13 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur Anwendung bei der Behandlung der Dyslipidämie
WO2018234584A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Almirall, S.A. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE
JP7224067B2 (ja) 2019-05-31 2023-02-17 キュラクル カンパニー リミテッド フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
TW202146015A (zh) 2020-03-06 2021-12-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 減緩腦體積損失之方法
CN111418675A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 王坤全 一种幼儿保健茶
WO2021144478A2 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
WO2022203432A1 (ko) 2021-03-25 2022-09-29 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
CN115590831A (zh) * 2022-10-26 2023-01-13 力品药业（厦门）股份有限公司（Cn） 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
CA2248955A1 (en) * 1997-05-20 1997-05-20 Fumapharm Ag The use of fumaric acid derivatives
EP0793966A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-10 Hanmi Pharm. Co. Ltd Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1972109U (de) 1965-10-20 1967-11-09 Qualitrol Corp Schnellventil zum schutz elektrischer geraete.
DE1618162B1 (de) 1967-05-20 1971-05-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure
US3832287A (en) 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2212369A1 (de) 1972-03-15 1973-09-20 Basf Ag Cyclohexanhexacarbonsaeure
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) * 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
GB2176999B (en) 1985-06-22 1989-07-12 Stanley Stewart Davis Sustained release medicament
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
AU1271592A (en) 1991-01-18 1992-08-27 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE4494231T1 (de) 1993-06-08 1996-10-17 Raymond K Brown Therapeutische Zusammensetzung und ihre Anwendung
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US7888458B1 (en) 1993-11-30 2011-02-15 John B. Harley Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
JPH09510222A (ja) 1994-03-16 1997-10-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩
US6576236B1 (en) 1994-07-01 2003-06-10 Dana Farber Cancer Institute Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain
GB2291422A (en) 1994-07-18 1996-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CN1125141A (zh) 1994-12-22 1996-06-26 杭州中美华东制药有限公司 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
CA2226915A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Yoshikazu Ohta Immunosuppressant
JPH1067658A (ja) * 1995-09-13 1998-03-10 Takeda Chem Ind Ltd 免疫抑制剤
JP4004567B2 (ja) 1996-02-14 2007-11-07 アステラス製薬株式会社 Ｗｂ２６６３ｂ物質を含有する免疫抑制剤
DE69704057T2 (de) 1996-04-22 2001-09-13 Shionogi & Co Terphenylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel
DE69703040T2 (de) 1996-05-22 2001-05-03 Univ Alberta Edmonton Typ-2 chemokine-bindende proteine und verfahren zu deren verwendung
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
WO1998004290A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Perrine Susan P Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
CA2306875C (en) 1997-10-24 2011-01-04 John P. Blass Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
EP1272614B1 (en) 2000-02-11 2007-08-15 Philadelphia Health and Education Corporation Differentiation of bone marrow cells into neuronal cells and uses therefor
US6812248B2 (en) 2000-07-05 2004-11-02 John Hopkins University School Of Medicine Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
RU2290946C2 (ru) 2001-01-12 2007-01-10 Фумафарм Аг Амиды фумаровой кислоты
CA2463624A1 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DE50304744D1 (de) 2003-04-28 2006-10-05 Biofrontera Bioscience Gmbh Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis
SI1663197T1 (sl) 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US20050096369A1 (en) 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
MX2007000142A (es) 2004-06-30 2007-03-26 Combinatorx Inc Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
ES2387192T3 (es) 2004-10-08 2012-09-17 Forward Pharma A/S Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
WO2006050730A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
CA2587597A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for multiple sclerosis
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
EP3135282A1 (en) 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
NZ595941A (en) 2009-04-29 2014-02-28 Biogen Idec Inc Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
EP0793966A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-10 Hanmi Pharm. Co. Ltd Cyclosporin-containing topical pharmaceutical composition
CA2248955A1 (en) * 1997-05-20 1997-05-20 Fumapharm Ag The use of fumaric acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU226689B1 (en) 2009-06-29
MXPA01005007A (es) 2002-04-24
ZA200202335B (en) 2003-08-27
US8524773B2 (en) 2013-09-03
ES2195664T3 (es) 2003-12-01
ME00731B (me) 2008-09-29
US20090181085A1 (en) 2009-07-16
YU29901A (sh) 2003-04-30
NO20011242D0 (no) 2001-03-12
CA2346438C (en) 2006-10-03
BE2014C040I2 (cs) 2019-03-13
US20140066505A1 (en) 2014-03-06
JP2012255020A (ja) 2012-12-27
PL226074B1 (pl) 2017-06-30
NZ510247A (en) 2003-10-31
RU2215524C2 (ru) 2003-11-10
US7915310B2 (en) 2011-03-29
DE59905954D1 (de) 2003-07-17
US20090182047A1 (en) 2009-07-16
NO333257B1 (no) 2013-04-22
JP2002530324A (ja) 2002-09-17
JP2009256384A (ja) 2009-11-05
LU92488I2 (fr) 2015-11-02
BG105396A (en) 2001-12-29
NO20011242L (no) 2001-05-18
US8759393B2 (en) 2014-06-24
HUP0103182A3 (en) 2002-02-28
IL142728A0 (en) 2002-03-10
SK285601B6 (sk) 2007-04-05
NO2014016I2 (no) 2018-08-20
HK1042242A1 (en) 2002-08-09
JP2016047830A (ja) 2016-04-07
CY2014027I1 (el) 2015-12-09
NO2014016I1 (no) 2014-06-26
CN1182844C (zh) 2005-01-05
CN1615839A (zh) 2005-05-18
TR200101204T2 (tr) 2001-09-21
EP1131065B1 (de) 2003-06-11
FR14C0051I1 (cs) 2014-08-08
JP2005097323A (ja) 2005-04-14
HK1042242B (zh) 2005-08-19
US20070248663A1 (en) 2007-10-25
PL348147A1 (en) 2002-05-06
US20130004526A1 (en) 2013-01-03
EE200100266A (et) 2002-12-16
US6509376B1 (en) 2003-01-21
LTC1131065I2 (lt) 2019-05-27
FR14C0051I2 (fr) 2019-01-18
AU752733B2 (en) 2002-09-26
BG64837B1 (bg) 2006-06-30
JP2019123738A (ja) 2019-07-25
US20070248662A1 (en) 2007-10-25
RS49995B (sr) 2008-09-29
DK1131065T3 (da) 2003-08-25
CZ2001939A3 (cs) 2002-05-15
CN1325302A (zh) 2001-12-05
ATE242633T1 (de) 2003-06-15
US7320999B2 (en) 2008-01-22
US7803840B2 (en) 2010-09-28
WO2000030622A3 (de) 2000-11-02
EP1131065A2 (de) 2001-09-12
CY2014027I2 (el) 2015-12-09
SK5762001A3 (en) 2002-03-05
PT1131065E (pt) 2003-10-31
NO20121479L (no) 2001-05-18
US20030018072A1 (en) 2003-01-23
HUS1400034I1 (hu) 2018-11-28
EE04389B1 (et) 2004-12-15
BR9914606A (pt) 2001-07-03
WO2000030622A2 (de) 2000-06-02
JP5828614B2 (ja) 2015-12-09
CA2346438A1 (en) 2000-06-02
US7619001B2 (en) 2009-11-17
US20110293711A1 (en) 2011-12-01
SI1131065T1 (en) 2003-10-31
HUP0103182A2 (hu) 2002-01-28
US7612110B2 (en) 2009-11-03
DE19853487A1 (de) 2000-05-25
PL205948B1 (pl) 2010-06-30
JP2017226681A (ja) 2017-12-28
AU1157200A (en) 2000-06-13
IL142728A (en) 2006-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299409B6 (cs) Použití jednoho nebo více dialkylfumarátu k výrobe farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravek
RU2210364C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты в трансплантационной медицине
CZ2001689A3 (cs) Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně
MXPA01002031A (es) El uso de derivados de acido fumarico en la medicina de transplante

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20231029