ME00731B - Primena dialkil fumarata - Google Patents

Primena dialkil fumarata

Info

Publication number
ME00731B
ME00731B MEP-2001-299A MEP2001299A ME00731B ME 00731 B ME00731 B ME 00731B ME P2001299 A MEP2001299 A ME P2001299A ME 00731 B ME00731 B ME 00731B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
disease
preparation
application according
grave
treatment
Prior art date
Application number
MEP-2001-299A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Rajendra K Joshi
Hans-Peter Strebel
Original Assignee
Fumapharm Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7888396&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00731(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fumapharm Ag filed Critical Fumapharm Ag
Publication of ME00731B publication Critical patent/ME00731B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na primenu određenih dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja, kao i na preparate u obliku mikrotableta ili peleta. Za ovu svrhu dialkil fumarati mogu da se primene takođe i u kombinaciji sa uobičajenim preparatima transplantacione medicine imunosupresivnim sredstvima, posebno ciklosporinima. Pronalazak se odnosi na primenu određenih dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja, kao i na preparate u obliku mikrotableta ili peleta. Za ovu svrhu dialkil fumarati mogu da se primene takođe i u kombinaciji sa uobičajenim preparatima transplantacione medicine imunosupresivnim sredstvima, posebno ciklosporinima.

Description

Primena dialkil fumarata
Pronalazak se odnosi na primenu dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja kao i na farmaceutske preparate u obliku mikrotableta ili mikropeleta koji sadrže dialkil fumarate.
Naročito se odnosi s jedne strane takođe i na primenu dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za lečenje, smanjenje ili suzbijanje reakcija odbacivanja primaoca prema transplantatu tj. host-versus-graft reakcija ili transplantata prema primaocu t. j. graft-versus-host reakcija. S druge strane odnosi se na primenu dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za lečenje autoimunih oboljenja kao što su poliartritis, multiple skleroze, juvenilni dijabetis, Hashimoto-tireoditis, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedow-a bolest), sistemski Lupus erythematodes, Sjogren Syndroma (Sjorgen's syndrome), pemiciozna anemija, i hronično aktivni (=lupoidni) hepatitis.
Stanje tehnike
Odbacivanje transplantata i autoimuna oboljenja počivaju oba na medicinski neželjenim reakcijama odn. pogrešnim regulisanjima imuno sistema. Bitni posrednici za uticanje na imuni sistem su citokini, kao interleukini ili faktor a nekroze tumora (TNF- a). Oba se obično leče davanjem imunosupresivnih sredstava kao stoje ciklosporin.
Autoimuna oboljenja mogu da se shvate kao rezultat pada podnošljivosti prema materijama sopstvenog tela odn. antigenima. Ova se opšte uzev odražava samo ako antigeni uvek ponovo dolaze u dodir sa imunim ćelijama. Pri gubitku podnošljivosti dolazi do stvaranja autoantitela dakle fumaralnog imuno odgovora prema tkivu sopstvenog tela. Kako u ovom učestvuje TNF-a, nije poznato.
Transplantacije su presađivanja tkiva odn. organa, t. j. prenošenja tkiva kao rožnjače, kože, kostiju (koštani opiljci), sudova ili fascija, organa, kao što su bubreg, srce, jetra, pluća, gušterača ili creva ili takođe pojedinačnih ćelija kao što su ćelijska ostrvca, alfa ćelija ili ćelija jetre, među kojima kao transplantomom organu najvažnije značenje pripada bubrezima.
Prema stepenu srodstva davaoca i primaoca razlikuju se autotransplantacija (prenošenje na drugi deo tela iste individue), izotransplantacija (prenošenje na drugu, genetski istu individuu) i alogena transplantacija (prenošenje na drugu individuu iste vrste). Prema mestu porekla i mestu transplantacije dalje se razlikuje homogena transplantacija (prenošenje na isto mesto) i heterotipna transplantacija (prenošenje na drugo mesto). Navedenim transplantacijama u modernoj medicini pripada značajna uloga.
U transplantacionoj medicini imunoodbrambenim reakcijama primaoca posle transplantacije tkiva, organa ili ćelije probleme stvara pre svega odbacivanje transplantata (engleski: graft-rejections). Odbacivanje transplantata se naziva takođe host-versus-graft reakcija. Imunološka odbrambena reakcija organizma protiv stranog proteina često vodi do odbacivanja transplantata. Kod host-versus-graft reakcija mogu da se razlikuju različiti stupnjevi. Naime različito brzo sledi reakcija već prema stepenu različitosti između primaoca i davaoca, tako da se govori o akutnoj, subakutnoj i hroničnoj reakciji. Reakcija odbacivanja koja se odvija akutno dolazi sa ireverzibilnim gubitkom (nekrotiziranje) transplantata zbog arteritisa odn. arteriolitisa, unutar 48 sati na koji ne može da se utiče medikamentozno. Subakutna reakcija odbacivanja se pokazuje kao kriza odbacivanja od 12. dana čak do 4. meseca sa reverzibilnim funkcionalnim smetnjama zbog vaskulopatije transplantata. Najzad kao reakcija hroničnog odbacivanja se označava gubitak funkcije transplantata koji napreduje nedeljama do godinama, na koji jedva da može da se utiče medikamentozno zbog vaskularnih promena na pr. začepljujuće (obliterirajuće) arteriopatije.
Obratno kod transplantacije imunokompetitivnih tkiva, t. j. pre svega kod transplantacija koštane srži, može da dođe do reakcija odbacivanja transplantata prema primaocu, takozvanih graft-versus-host reakcija. Takođe i ovde treba da se izvrši raspodela prema težini reakcije i u suštini nastaju slične komplikacije kao kod host-versus-graft reakcije, naime arteriopatije i nekroze.
U cilju izbegavanja ovih reakcija odbacivanja t. j. host-versus-graft reakcije kao i graft-versus-host reakcije transplantaciona medicina se služi u suštini imunosupresijom, dakle slabljenjem normalnog imuno odgovora. Za
ovo se upotrebljavaju često anti-limfocitni serumi u kombinaciji sa kortikosteroidima i takozvanim antimetabolitima na pr. Analozima purina kao 6-merkaptopurin i tiogvanin, koji ometaju sintezu nukleinske kiseline i proteina i time sprečavaju deobu ćelija i bujanje (proliferaciju). Ovo vodi do suzbijanja proizvodnje antitela i ćelijskog imuno odgovora. Kod imunosupresivnih sredstava koja se primenjuju za lečenje radi se o supstancama koje imuno reakciju u telu ili specifično ili nespecifično slabe ođn. suzbijaju. Nespecifična imunosupresivna sredstva su citostatici kao na pr. Akilanti ili antimetaboliti.
Pored toga poznaju se aktivne materije, koje bar delimično izazivaju imunosupresiju kao što su kortikosteroidi, antiserumi, antitelo FK-506, Tacrolimus, Mycophenolatfetil i uglavnom ciklosporini, kao što je Cyklosporin A. Upotrebom modernijih imunosupresivnih sredstava, za koja treba da se navedu kao najvažniji predstavnici ciklosporini, naročito Cyclosporin A, u poslednjim godinama mogli su da se poboljšaju rezultati transplantacije. Odnos 1-godišnjeg preživljavanja iznosi sada za transplantacije jetre oko 60%, za transplantaciju srca pribl. 80% i za transplantaciju bubrega iznad 90%.
Sa graft-versus-host reakcijama mogu da se uporede autoimuna oboljenja, kod kojih sada imunosistem sopstvenog tela napada takođe i organe sopstvenog tela, tkiva i ćelije. Takođe se i ovde radi o medicinski neželjenoj reakciji imunosistema, koja može takođe da se leči imunosupresivnim sredstvima.
Opasnost pri primeni imunosupresivnih sredstava leži u slabljenju odbrane sopstvenog tela prema infektivnim bolestima i povećanom riziku zloćudnih oboljenja. Prema tome, cilj pronalaska je da obezbedi
farmaceutski preparat koji može da se primeni u transplantacionoj medicini za lečenje, naročito suzbijanje, slabljenje i/ili ublažavanje host-versus-graft reakcija i graft-versus-host reakcija, ali da ipak ne pokazuje gornji nedostatak.
Dalji zadatak pronalaska se sastoji u tome, da se stavi na raspolaganje farmaceutski preparat, koji može da se primeni za lečenje autoimunih oboljenja naročito poliartritisa, multiple skleroze, jivenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ove bolesti ili Bazedow-e bolesti), sistemskog Lupus erythematodesa (SLE), Sjogren sindroma (Sjogren's sindrom), pemiciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa, a da ne pokazuje nedostatke imunosupresije.
Opis pronalaska
Rešenje zadatka prema pronalasku leži u primeni određenih dialkil fumarata za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini i za lečenje autoimunih oboljenja kao i farmaceutskih preparata u obliku mikrotableta ili mikropeleta koji sadrže dialkil fumarate. Predmeti prema ovom pronalasku su u pojedinosti naznačeni u patentnim zahtevima. Preparati prema pronalasku ne sadrže per se slobodnu fumamu kiselinu.
Poznato je, da farmaceutski preparati, koji posle davanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovome pripadaju, većinom u višem doziranju dobijaju sve više na terapijskoj vrednosti, pošto pomoću njih mogu da se ublaže ili da se izleče kriptogenetski uslovljene bolesti.
Tako fumama kiselina koči rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, smanjuje toksična delovanja Mitocyn-a C i Aflatoxin-a i poseduje antipsorijatično kao i antimikrobijalno delovanje. Visoke doze davanja fumame kiseline ili njenih do sada poznatih derivata kao dihidroksi fiimame kiseline, fumaramida i fumaronitrila imaju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito peroralnom davanju tako neočekivane odnose sporednih delovanja i visoku toksičnost, da se do sada najčešće moralo da odustane od takve terapije.
Istraživanja prijavioca su iznenađujuće pokazala, da metil dihidrogen fumarat metabolit dimetilfumarata inicijalno povisuje endotoksinom sitimulisano TNF-a lučenje u ljudskim mononukleamim ćelijama periferne krvi (periphere blood mononuclear cells = PMBC-ćelije) i u izolovanim monocitima. Osim toga moglo je da se pokaže, da fumama kiselina ima delovanje koje može da se uporedi sa cikloserinom na in-vitro i in-vivo hemoglutinaciju.
Iznenađujuće je sada otkriveno, da dialkil fumarati mogu da se primene za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini i za lečenje autoknunoh oboljenja. Preparati koji sadrže ove dialkil fumarate naime dopuštaju na iznenađujući način pozitivnu modulaciju imunog sistema kod host-versus-graft reakcija kao graft-versus-host reakcija i drugih autoimunih oboljenja.
U evropskoj Patentnoj prijavi 18 87 49 su već opisani za lečenje psorijaze derivati fumame kiseline i farmaceutski preparati koji ih sadrže. Iz DE-A-25 30 372 su poznati farmaceutski preparati za lečenje psorijaze, koji sadrže smešu fumarne kiseline i daljih derivata fumame kiseline. Udeo slobodne fiimame kiseline je kod ovih lekova obavezan.
DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psorijaze, koji kao aktivnu materiju sadrže monoetil estar fumarne kiseline i njegove mineralne soli. Iz publikacije *Hautarzt (1987) 279-285* je poznata primena soli monoetil estra fumarne kiseline. Iz Patenta EP 0 312 697 BI su poznati farmaceutski preparati za lečenje psorijaze, psorijatičkog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a Crohn, koji sadrže smešu soli monoalkil estra fumarne kiseline i diestra fumarne kiseline.
Tačnije se zadatak prema pronalasku rešava primenom jednog ili više
dialkil fumarata formule:
u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20 alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, za izradu farmaceutskog preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja.
Kod C1-20-alkil ostataka, prvenstveno C1-8-alkil ostataka, najpodesnije C1-5-alkil ostataka, radi se na primer o metilu, etilu, n-propilu, n-butilu, sec-butilu, t-butilu, pentilu, ciklopentilu, 2-etilheksilu, heksilu, cikloheksilu, heptilu, cikloheptilu, oktilu, vinilu, alilu, 2-hidroksietilu, 2- ili 3-hidroksipropilu, 2-metoksietilu, metoksimetilu, 2- ili 3-metoksipropilu. Prevenstveno je najmanje jedan od ostataka R1 ili R2 Cl-5-alkil, naročito metil ili etil. Poželjnije je da su R1 i R2 isti ili različiti Cl-5-aIkil ostaci kao što su metil, etil, n-propil ili t-butil, pri čemu su naročito poželjni metil i etil.
Najpoželjnije je da su R1 i R2 identični metil ili etil. Sasvim posebno su poželjni dimetil fumarat, metiletil fumarat i dietil fiimarat.
Dialkil fiimarati koji prema pronalasku treba da se primene izrađuju se prema u stanju tehnike poznatim postupcima (vidi na primer EP 0 312 697).
Prvenstveno se aktivne materije za izradu oralnih preparata primenjuju u obliku tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u datom slučaju u kapsulama ili kesicama. Od ovoga su poželjni preparati u obliku mikrotableta ili peleta, u datom slučaju napunjenih u kapsule ili kesice i predstavljaju takođe predmet pronalaska. Oralni preparati mogu da budu snabdeveni sa prevlakom otpornom na želudačni sok. Kapsule mogu da budu meke ili tvrde želatinske kapsule.
Dialkil tumarati primenjeni prema pronalasku mogu da se primene sami ili kao smeša više jedinjenja, u datom slučaju u kombinaciji sa uobičajenim nosećim ili pomoćnim materijama. Količine koje treba da se primene treba tako da se odmere, da dobijeni preparati sadrže količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumame kiseline.
Preparati prema pronalasku koji su poželjni sadrže dimetil fumarat i/ili dietil fumarat u ukupnoj količini od 10 do 300 mg.
Prema obliku kome se daje prednost veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 µM, naročito u području od 500 µM ili 1000 µM.
Što se tiče autoimunih oboljenja koja treba da se leče paralelno sa grafit-versus-host reakcijom (vidi gore) treba navesti sledeća oboljenja: poliartritis, multiplu sklerozu, graft-versus-host reakcije, juvenilni (mladalački) dijabetis, Hashimoto-tireoditis, Grave-ovu bolest (Grave-ova bolest ili Basedow-a bolest), sistemski Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindrom (Sjogren's sindrom), pemicioznu anemiju i hemijski aktivni (=lupoidni) hepatitis. Autoimuna oboljenja u širem smislu su takođe i psorijaza, psorijatični artritis, neurodermatitis ili enteritis regionalis Crohn.
Farmaceutski preparati za lečenje ovih bolesti su pored gore navedenih preparata za peroralno davanje u obliku mikropeleta, mikrotableta, kapsula (na primer mekih ili tvrdih želatinskih kapsula), granulata i tableta, preparati za kutano i transdermalno davanje u obliku masti, flastera, losiona i sredstava za tuširanje kao i za parenteralno davanje u obliku vodenih mikro-disperzija, U/V-emulzija ili uljnih rastvora za rektalno davanje supozitorija ili mikroklizmi. Farmaceutski preparati u obliku mikrotableta ili mikropeleta su poželjni za terapiju prethodno navedenih autoimunih oboljenja, uključivši psorijazu, psorijatični artritis, neurodermatitis kao i enteritis regionalis Crohn i predstavljaju takođe predmet pronalaska.
Prema pronalasku može lečenje sa dialkil fumaratima da se vrši takođe i u kombinaciji sa jednim ili više preparata tripeldrug terapije koja se uobičajeno primenjuje kod transplantacije organa ili takođe samo sa Cyclosporin-om A. Uz ovo mogu preparati koji se daju da sadrže kombinaciju aktivnih materija u poznatim doziranjima odn. količinama. Isto tako može kombinaciono lečenje da se sastoji u paralelnom davanju odvojenih preparata istim ili različitim putevima davanja. U datom slučaju može na podesan način da se smanji doza aktivne materije koja se daje pored doze derivata fumame kiseline prema pronalasku.
Dalji oblik primene prema pronalasku sastoji se u tome, da se sekvencijalno naizmenično menja terapija sa lekom sa imunosupresivnim sredstvima kao što je ciklosporin sa primenom gore označenih dialkil
fumarata. To jest, da može posle jedno do višenedeljen terapije sa ciklosporinom da se vrši jedno do višenedeljena primena prema prethodnom značenju derivata fumame kiseline. Time može da se snizi doziranje Cyclosporin-a A, čime može da se postigne značajno smanjenje odnosa sporednih delovanja kod dugoročne terapije.
Davanjem dialkil fumarata u obliku mikrotableta, koji su poželjni, mogu gastrointestinalna odn. sporedna delovanja koja su doduše već sa davanjem konvencionalnih tableta prema derivatima fumame kiseline odn. solima umanjena, ali još uvek zapažena, biti još više smanjena prema derivatima fumame kiseline i solima.
Po svoj prilici se pri davanju uobičajenih tableta materije koje sadrže u tableti oslobađaju lokalno u crevu u suvuše visokoj koncentraciji, čime se prouzrokuje lokalni nadražaj sluzokože creva. Ovim lokalnim nadražajem se kratkotrajno oslobađaju vrlo visoke koncentracije TNF-α, koje mogu da budu odgovorne za gastro-intestinalna sporedna delovanja. Kod primene mikrotableta u kapsulama otpornim na želudačni sok se naprotiv postižu lokalno niske koncentracije aktivnih materija u ćelijama epitela creva. Mikrotablete se iz želudca postpno peristaltikom želudca predaju u tanko crevo i dolazi do bolje raspodele aktivnih materija.
Mikrotablete otporne na želudačni sok istog doziranja raspodeljuju se takođe već u želudcu i stoga već u porcijama dospevaju u crevo, gde se oslobađaju aktivne materije u manjim dozama. Tako se izbegava lokalni nadražaj ćelija epitela creva, a isto tako kao i oslobađanje TNF-α. Iz ovog proizilazi po svoj prilici bolja želudačno-crevna podnošljivost mikrotableta u odnosu na uobičajene tablete.
Osim toga poboljšava se resorpcija, pošto se kod dialkil fumarata koji prema pronalasku treba da se primene ne radi o pravoj aktivnoj materiji, već o jednom takozvanom proleku, koji tek u telu mora da se preobrati u pravu aktivnu materiju.
U sledećem se cilju objašnjenja primene pronalaska daju različiti primeri za izradu lekova koji su poželjni.
Primeri izrade
Načelno oralni preparati prema pronalasku u obliku tableta ili mikrotableta mogu da se izrade prema klasičnim postupcima tabletiranja. Umesto ovih klasičnih postupaka tabletiranja mogu da se primene takođe i drugi postupci za izradu tableta, kao Što su direktno tabletiranje kao i postupak za izradu čvrstih disperzija po postupku rastopa i postupku sušenja raspršivanjem.
Tablete mogu da budu snabdevene sa prevlakama otpornim na želudačni sok. Prevlaka otporna na želudačni sok može da se izlije ili prska u klasičnom kotlu za dražiranje kao i da se vrši u aparaturi sa lebdećim slojem. Osim toga tableta može da bude snabdevena sa prevlakom filma.
Primer 1
Izrada u kapsulama mikrotableta otpornih na želudačni sok, koje sadrže 120, 0 mg dimetil fumarata, što odgovara 96 mg fumame kiseline
12, 000 kg dimetil fumarata se isitni i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd. ). Izrađuje se pomoćna smeša sledećeg sastava: 17, 50 kg derivata
škroba (STA-RX® 1500), 0, 30 kg mikrokristalne celuloze (Avicel® PH 101), 0, 75 kg PVP (Kollidon®120), 4, 00 kg Primogel®, 0, 25 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i pomoću 2%-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (Koliidon® K25) na uobičajeni način obradi u vezivni derivat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0, 50 kg Mg-stearata i 1, 50 kg talka.
Smeša praha se zatim na uobičajeni način tabletira u ispupčene tablete od 10, 0 mg bruto mase i 2, 0 mm prečnika.
U cilju postizanja otpornosti na želudačni sok ovde se na pr. u porcijama rastvor od 2, 250 kg ftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) rastvori u rastvarač sledećeg sastava: aceton 13, 00 L, etanol (94 ms. -% denaturisan sa 2% ketona) 13, 50 L i demineralizovana voda 1, 50 L. Gotovom rastvoru dodaje se kao omekšivač ricinusovo ulje (0, 240 kg) i na uobičajeni način se nanese u porcijama na jezgra tableta.
Po završenom sušenju se zatim u istom uređaju nanosi kao filmska obloga suspenzija sledećeg sastava: talk 0, 340 kg, titan-(VI)-oksid Cronus RN 56: 0, 400 kg, Farblack L-Rotlack 86837: 0, 324 kg, Eudragit E 12, 5 %: 4, 800 kg i polietilen glikol 6000 pH 11 XI): 0, 120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanol 8, 170 kg, demineralizovana voda 0, 200 kg i glicerin triacetat (Triacetin) 0, 600 kg.
Mikrotablete otporne na želudačni sok se zatim pune i zatvaraju u tvrde matične želatinske kapsule u 400 mg neto mase.
Primer 2
Izrada u kapsulama mikrotableta otpornih na želudačni sok, koje sadrže 120. 0 mg dimetilfumarata. što odgovara 96 mg fumarne kiseline
12. 000 kg dimetil fumarata se isitni i kao gore homogenizuje. Izrađuje se pomoćna smeša sledećeg sastava: 23, 20 kg mikrokristalne celuloze (Avicel® PH 200), 3, 00 kg Croscarmellose Natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2, 50 kg talka, 0, 10 kg bezvodnog silicijum dioksida (Acrosil® 200) i 1, 00 kg Mg-stearata. Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom i homogeno izmeša. Smeša praha se potom direktnim tabletiranjem tabletira u ispupčene tablete od 10, 0 mg bruto mase i 2, 0 mm prečnika.
Zatim se izrađuje rastvor od 0, 94 Eudragit® L u izopropanolu, koji dodatno sadrži 0, 07 kg dibutil ftalata. Ovaj rastvor se rasprši na jezgra tableta. Posle toga se izrađuje disperzija od 17, 32 kg Eudragit® L D-55 i smeše od 2, 80 kg mikrotalka, 2, 00 Macrogol 6000 i 0, 07 kg Dimetican-a u vodi i rasprši na jezgra.
Mikrotablete otporne na želudačni sok se zatim pune do 650 mg neto mase u natiČne tvrde želatinske kapsule i zatvaraju.
Primer 3
Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50. 0 mg dimetil fumrata, što odgovara 40 mg fumarne kiseline
5. 000 kg dimetil fumarata se isitni i kao gore homogenizuje. Pored toga se pripremi 2 litra 20 %-tnog (m/z) polivinilpirolidonskog rastvora (Kollidon K-30) u etanolu. 7250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i prska sa jednim delom rastvora Kollidona K-30 dok ne postane
blago vlažno. Ovaj način postupanja vlaženja/isušivanja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Pelete se na kraju pokreću do potpunog isušivanja.
Pelete se posle toga pune (126, 5 mg peleta/kapsuli) u tvrde želatinske kapsule.
Primer 4
Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 110, 0 mg dimetil fumarata, što odgovara 88 mg fumarne kiseline
11, 000 kg dimetil fumarata se intenzivno izmeša sa smešom koja sadrži 14, 00 kg škroba, 5, 65 kg laktoze, 2, 00 kg mikrokristalne celuloze (Avicel®), 1, 00 kg polivinilpirolidona (Kollidon® 25) i 2, 443 kg Primogel® i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd. ) homogenizuje pomoću sita 800.
Celokupna smeša praha se na uobičajeni način sa 2%-tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon® 25) obradi u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0, 350 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®9, 0, 500 kg Mg-stearata i 1, 500 kg talka. Homogena smeša se zatim puni u porcijama od 400 mg u odgovarajuće kapsule, koje se posle toga na uobičajeni način snabdevaju sa prevlakom otpornom na želudačni sok, koja se sastoji od stearata hidroksipropilmetil celuloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može umesto u tvrde želatinske kapsule da se vrši takođe i u odgovarajuće kapsule otporne na želudačni sok, koje se sastoje od smeše ftalata celuloznog acetata (CAP) i ftalata hiroksipropilmetil celuloze (HPMCP).
U poređenju sa materijama stanja tehnike kao što je to ciklosporin, koji može da izazove masivne bubrežne smetnje ili oboljenja limfoproliferativnog sistema, terapija sa derivatima fumarne kiseline prema pronalasku za gore navedene indikacije retko rezultiraju u ozbiljnim sporednim delovanjima.
Imunosupresivno delovanje ciklosporina je između ostalog uslovljeno kočenjem stvaranja Th-l-ćelija. Kao što je prijavioc pokazao u in-vitro ogledima, fumarati izazivaju pomeranje citokin modela od tipa Thl ka tipu Th2 citokin modela.
Ovo neočekivano delovanje primene prema pronalasku je od najvišeg interesa s obzirom na neprekidno potrebnu dugoročnu terapiju i profilaksu graft-versus-host reakcija ili host-versus-graft reakcija ili drugih autoimunih oboljenja kao multiple skleroze. Kod kombinovane terapije ciklosporina sa derivatima fumarne kiseline mogu znatno na neočekivani način da se smanje toksična sporedna delovanja prvonavedenog jedinjenja. Primena prema pronalasku je osim toga od najvećeg značaja takođe i kod zamene kortikoidne terapije autoimunih oboljenja koja je povezana sa jakim sporednim delovanjima.
PATENTNI ZAHTEVI
1. Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata za lečenje host-versus-graft reakcija ili graft-versus-host reakcija kod presađivanja organa i ćelija.
2. Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata za lečenje autoimunih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji iz juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), preniciozne anemije, multiple skleroze i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
3. Primena prema zahtevu 1 ili 2 jednog ili više dialkil fumarata formule:
u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, za izradu farmaceutskog preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja izabranih od grupe koja se sastoji od
juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), preniciozne anemije, multiple skleroze i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
4. Primena prema zahtevu 3, naznačena time, što se kod ostatka Ri i R2 radi od metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, sec-butilu, t-butilu, pentilu, ciklopentilu, 2-etilheksilu, heksilu, cikloheksilu, heptilu, cikloheptilu, oktilu, vinilu, alilu, 2-hidroksietilu, 2- i/ili 3-hidroksipropilu, 2-metoksietilu, metoksietilu ili 2- ili 3-metoksipropilu.
5. Primena prema zahtevu 3 ili 4, naznačena time, što su R1 i R2 identični i predstavljaju metil ili etil.
6. Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što se aktivne materije formulišu u oralni preparat u obliku tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u datom slučaju u kapsulama ili kesicama.
7. Primena prema zahtevu 6, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 µM.
8. Primena prema zahtevu 1 do 7, naznačena time, što se preparat nalazi u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula.
9. Primena prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što preparat sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumame kiseline.
10. Primena prema zahtevu 6 do 9, naznačena time, što su jedinične doze leka snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok.
11. Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što se lekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano i transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanje i preparata za rektalno davanje.
12. Farmaceutski preparat u obliku mikrotableta ili peleta, naznačen time, što sadrži jedan ili više dialkil fumarata formule:
u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, i u datom slučaju podesne noseće ili pomoćne materije.
13. Preparat prema zahtevu 12, naznačen time, što sadrži dimetil fumarat, dietil fumarat ili metiletil fiimarat
14. Preparat prema zahtevu 12 ili 13, naznačen time, što sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumarne kiseline.
15. Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata u obliku mikrotableta ili peleta za lečenje autoimunih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od po li artritisa, multiple skleroze, juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave’s disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), pemiciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
16. Primena prema zahtevu 15 jednog ili više dialkil fumarata formule:
u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, za izradu farmaceutskog preparata za lečenje autoimunih oboljenja izabranih od grupe koja se sastoji od poliartritisa, multiple skleroze, juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjӧgren sindroma
(Sjogrenov sindrom), pemiciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
17. Primena prema zahtevu 16, naznačena time, što se kod ostatka Ri i R2 radi od metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, sec-butilu, t-butilu, pentilu, ciklopentilu, 2-etilheksilu, heksilu, cikloheksilu, heptilu, cikloheptilu, oktilu, vinilu, alilu, 2-hidroksietilu, 2- i/ili 3-hidroksipropilu, 2-metoksietilu, metoksietilu ili 2- ili 3-metoksipropilu.
18. Primena prema zahtevu 15 ili 16, naznačena time, što su Ri i R2 identični i predstavljaju metil ili etil.
19. Primena prema jednom od zahteva 15 do 18, naznačena time, što se aktivne materije formulišu u oralni preparat u obliku mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kesicama.
20. Primena prema zahtevima 15 do 19, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta i mikrotableta leži u području od 300 do 2000 µM.
21. Primena prema zahtevu 19, naznačena time, što se preparat nalazi u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula.
22. Primena prem jednom od zahteva 15 do 21, naznačena time, kod koje preparat sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumame kiseline.
23. Primena prema zahtevima 19 do 22, naznačena time, što su jedinične doze leka snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok.

Claims (23)

1.    Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata za lečenje host-versus-graft reakcija ili graft-versus-host reakcija kod presađivanja organa i ćelija.
2.    Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata za lečenje autoimunih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji iz juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), preniciozne anemije, multiple skleroze i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
3.    Primena prema zahtevu 1 ili 2 jednog ili više dialkil fumarata formule: u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, za izradu farmaceutskog preparata za primenu u transplantacionoj medicini ili za lečenje autoimunih oboljenja izabranih od grupe koja se sastoji od juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), preniciozne anemije, multiple skleroze i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
4.    Primena prema zahtevu 3, naznačena time, što se kod ostatka Ri i R2 radi od metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, sec-butilu, t-butilu, pentilu, ciklopentilu, 2-etilheksilu, heksilu, cikloheksilu, heptilu, cikloheptilu, oktilu, vinilu, alilu, 2-hidroksietilu, 2- i/ili 3-hidroksipropilu, 2-metoksietilu, metoksietilu ili 2- ili 3-metoksipropilu.
5.    Primena prema zahtevu 3 ili 4, naznačena time, što su R1 i R2 identični i predstavljaju metil ili etil.
6.    Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što se aktivne materije formulišu u oralni preparat u obliku tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u datom slučaju u kapsulama ili kesicama.
7.    Primena prema zahtevu 6, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta leži u području od 300 do 2000 µM.
8.    Primena prema zahtevu 1 do 7, naznačena time, što se preparat nalazi u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula.
9.    Primena prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što preparat sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumame kiseline.
10.    Primena prema zahtevu 6 do 9, naznačena time, što su jedinične doze leka snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok.
11.    Primena prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što se lekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano i transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanje i preparata za rektalno davanje.
12.    Farmaceutski preparat u obliku mikrotableta ili peleta, naznačen time, što sadrži jedan ili više dialkil fumarata formule: u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, i u datom slučaju podesne noseće ili pomoćne materije.
13. Preparat prema zahtevu 12, naznačen time, što sadrži dimetil fumarat, dietil fumarat ili metiletil fiimarat
14.    Preparat prema zahtevu 12 ili 13, naznačen time, što sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumarne kiseline.
15.    Primena jednog ili više dialkil fumarata za izradu farmaceutskog preparata u obliku mikrotableta ili peleta za lečenje autoimunih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od po li artritisa, multiple skleroze, juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave’s disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjogren sindroma (Sjogrenov sindrom), pemiciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
16.    Primena prema zahtevu 15 jednog ili više dialkil fumarata formule: u kojoj R1 i R2, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju nezavisno jedan od drugog linearan, račvast, ili cikličan, zasićen ili nezasićen C1-20-alkil ostatak, koji u datom slučaju može da bude supstituisan halogenom (CL, F, J, Br), hidroksi, C1-14-alkoksi, nitro ili cijano grupom, za izradu farmaceutskog preparata za lečenje autoimunih oboljenja izabranih od grupe koja se sastoji od poliartritisa, multiple skleroze, juvenilnog dijabetisa, Hashimoto-tireoditisa, Grave's disease (Grave-ova bolest ili Bazedowa-a bolest), sistemskog Lupus erythematodes (SLE), Sjӧgren sindroma (Sjogrenov sindrom), pemiciozne anemije i hronično aktivnog (=lupoidnog) hepatitisa.
17.    Primena prema zahtevu 16, naznačena time, što se kod ostatka Ri i R2 radi od metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, sec-butilu, t-butilu, pentilu, ciklopentilu, 2-etilheksilu, heksilu, cikloheksilu, heptilu, cikloheptilu, oktilu, vinilu, alilu, 2-hidroksietilu, 2- i/ili 3-hidroksipropilu, 2-metoksietilu, metoksietilu ili 2- ili 3-metoksipropilu.
18.    Primena prema zahtevu 15 ili 16, naznačena time, što su Ri i R2 identični i predstavljaju metil ili etil.
19.    Primena prema jednom od zahteva 15 do 18, naznačena time, što se aktivne materije formulišu u oralni preparat u obliku mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kesicama.
20.    Primena prema zahtevima 15 do 19, naznačena time, što veličina odn. srednji prečnik peleta i mikrotableta leži u području od 300 do 2000 µM.
21.    Primena prema zahtevu 19, naznačena time, što se preparat nalazi u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula.
22.    Primena prem jednom od zahteva 15 do 21, naznačena time, kod koje preparat sadrži količinu aktivne materije koja odgovara 10 do 300 mg fumame kiseline.
23. Primena prema zahtevima 19 do 22, naznačena time, što su jedinične doze leka snabdevene sa prevlakom otpornom na želudačni sok.
MEP-2001-299A 1998-11-19 1999-10-29 Primena dialkil fumarata ME00731B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853487A DE19853487A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Verwendung von Dialkylfumaraten
PCT/EP1999/008215 WO2000030622A2 (de) 1998-11-19 1999-10-29 Verwendung von dialkylfumaraten zur behandlung von host-versus-graft reaktionen und von autoimmunerkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00731B true ME00731B (me) 2008-09-29

Family

ID=7888396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2001-299A ME00731B (me) 1998-11-19 1999-10-29 Primena dialkil fumarata

Country Status (34)

Country Link
US (9) US6509376B1 (me)
EP (1) EP1131065B1 (me)
JP (7) JP2002530324A (me)
CN (2) CN1615839A (me)
AT (1) ATE242633T1 (me)
BE (1) BE2014C040I2 (me)
BG (1) BG64837B1 (me)
BR (1) BR9914606A (me)
CA (1) CA2346438C (me)
CY (1) CY2014027I1 (me)
CZ (1) CZ299409B6 (me)
DE (2) DE19853487A1 (me)
DK (1) DK1131065T3 (me)
EE (1) EE04389B1 (me)
ES (1) ES2195664T3 (me)
FR (1) FR14C0051I2 (me)
HK (1) HK1042242B (me)
HU (2) HU226689B1 (me)
IL (2) IL142728A0 (me)
LT (1) LTC1131065I2 (me)
LU (1) LU92488I2 (me)
ME (1) ME00731B (me)
MX (1) MXPA01005007A (me)
NO (3) NO333257B1 (me)
NZ (1) NZ510247A (me)
PL (2) PL205948B1 (me)
PT (1) PT1131065E (me)
RS (1) RS49995B (me)
RU (1) RU2215524C2 (me)
SI (1) SI1131065T1 (me)
SK (1) SK285601B6 (me)
TR (1) TR200101204T2 (me)
WO (1) WO2000030622A2 (me)
ZA (1) ZA200202335B (me)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US6912052B2 (en) * 2000-11-17 2005-06-28 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
AU2002219236B2 (en) 2001-01-12 2006-02-09 Biogen International Gmbh Fumaric acid amides
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
US20050259709A1 (en) * 2002-05-07 2005-11-24 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
WO2004112773A1 (en) * 2003-04-24 2004-12-29 Shin-Jen Shiao Pharmaceutical compositions used for immune disease treatment and improvement
US7277188B2 (en) * 2003-04-29 2007-10-02 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
CA2526586C (en) * 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US6894785B2 (en) * 2003-09-30 2005-05-17 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
US6873418B1 (en) 2003-09-30 2005-03-29 Cymer, Inc. Optical mountings for gas discharge MOPA laser spectral analysis module
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
EP1799196B1 (en) 2004-10-08 2016-06-22 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
US7653095B2 (en) * 2005-06-30 2010-01-26 Cymer, Inc. Active bandwidth control for a laser
WO2007006307A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US7317179B2 (en) * 2005-10-28 2008-01-08 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a homogeneous line beam for interaction with a film deposited on a substrate
US7679029B2 (en) * 2005-10-28 2010-03-16 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a line beam for interaction with a substrate having surface variations
EP2139467B1 (en) * 2007-02-08 2016-09-21 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
EP2680006A1 (en) * 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis
RU2361605C2 (ru) * 2007-08-01 2009-07-20 Федеральное агентство по высокотехнологичной медицинской помощи Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" (ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий) Способ лечения псориаза
DE102008030023A1 (de) 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
EP2334378B1 (en) 2008-08-19 2014-04-09 XenoPort, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
UA125896C2 (uk) 2009-01-09 2022-07-06 Фвп Іп Апс Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
WO2010126605A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation
HUE025878T2 (en) * 2010-02-12 2016-05-30 Biogen Ma Inc Neuroprotection in demyelinating diseases
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR101837759B1 (ko) 2010-02-18 2018-04-26 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 치환된 융합 이미다졸 유도체, 약학적 조성물, 및 그것의 사용 방법
WO2011116091A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novartis Ag Dispenser
HUE050858T2 (hu) 2010-04-16 2021-01-28 Biogen Ma Inc VLA-4 ellenes antitestek
KR20140036257A (ko) * 2011-05-26 2014-03-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법
NZ618178A (en) 2011-06-08 2016-03-31 Biogen Ma Inc Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate
RU2014125430A (ru) 2011-11-24 2015-12-27 Синтон Бв Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
TWI486339B (zh) 2012-02-07 2015-06-01 Xenoport Inc □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法
CN114146079A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
JP2015518854A (ja) * 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US20200000758A1 (en) * 2012-08-22 2020-01-02 Xenoport, Inc. Oral Dosage Forms Of Methyl Hydrogen Fumarate And Prodrugs Thereof
JP2015527372A (ja) * 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法
US9597292B2 (en) 2012-08-22 2017-03-21 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CN103483194B (zh) * 2012-11-30 2016-03-09 杨寅柯 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
JP6506174B2 (ja) 2012-12-21 2019-04-24 バイオジェン エムエー インコーポレイテッド 重水素置換されたフマル酸誘導体
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CA2992211C (en) 2013-03-14 2021-09-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EP3038605A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
CN104415026A (zh) * 2013-08-31 2015-03-18 成都渊源生物科技有限公司 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
US20150079180A1 (en) 2013-09-18 2015-03-19 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
CN105848653A (zh) * 2013-09-27 2016-08-10 梯瓦制药工业有限公司 用于治疗多发性硬化症的拉喹莫德联合治疗
UA120428C2 (uk) 2013-12-12 2019-12-10 Алміралл, С.А. Фармацевтичні композиції, які містять диметилфумарат
WO2015089420A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
AU2015218587B2 (en) 2014-02-24 2017-04-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
CA2942690A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Biogen Ma Inc. Dimethyl fumarate and vaccination regimens
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
DE102014015314A1 (de) 2014-10-17 2016-04-21 Ppm-Medical Holding Gmbh Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN113699116A (zh) 2014-12-10 2021-11-26 明尼苏达大学董事会 用于治疗疾病的遗传修饰的细胞、组织和器官
MA41139B1 (fr) 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
EA036075B1 (ru) 2014-12-11 2020-09-23 Актелион Фармасьютиклз Лтд Схема дозирования для селективного агониста рецептора s1p1
KR102283582B1 (ko) 2014-12-23 2021-07-30 한미약품 주식회사 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
HK1253050A1 (zh) * 2015-02-02 2019-06-06 英仕柏集团有限责任公司 稳定的富马酸二烷基酯组合物
SG10201907289VA (en) 2015-02-08 2019-09-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
DK3273951T3 (da) 2015-03-27 2020-11-02 Symbionyx Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis
EP3302461A4 (en) 2015-06-01 2019-02-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DIMETHYLFUMARATE
CN107920997A (zh) 2015-06-17 2018-04-17 比奥根Ma公司 富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017056107A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Natco Pharma Ltd Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
DE102016103242A1 (de) 2016-02-24 2017-08-24 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
WO2017072699A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
GR1009149B (el) 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
TR201616998A1 (en) * 2016-11-23 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi DELAYED RELEASE DOSING FORMS WITH DIMETHYL FUMARATE
DE102017105036A1 (de) 2017-03-09 2018-09-13 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur Anwendung bei der Behandlung der Dyslipidämie
KR20200018458A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 알미랄, 에스.에이. 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물
KR102848349B1 (ko) 2018-06-04 2025-08-21 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 감소된 효과기 기능을 갖는 항-ｖｌａ-4 항체
JP7224067B2 (ja) * 2019-05-31 2023-02-17 キュラクル カンパニー リミテッド フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤
CN114144175A (zh) 2019-07-22 2022-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 治疗多发性硬化症的方法
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2021176070A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
US20230099229A1 (en) 2020-03-13 2023-03-30 Reprise Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis
CN111418675A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 王坤全 一种幼儿保健茶
CA3182369A1 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
KR20220133807A (ko) 2021-03-25 2022-10-05 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
US20240216330A1 (en) * 2021-04-02 2024-07-04 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
BR112023025435A2 (pt) 2021-06-04 2024-02-27 Zim Laboratories Ltd Composições de liberação retardada de fumarato de dimetila
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
US12357616B2 (en) 2021-10-11 2025-07-15 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
CN115590831A (zh) * 2022-10-26 2023-01-13 力品药业（厦门）股份有限公司（Cn） 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1972109U (de) 1965-10-20 1967-11-09 Qualitrol Corp Schnellventil zum schutz elektrischer geraete.
DE1618162B1 (de) 1967-05-20 1971-05-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure
US3832287A (en) 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2212369A1 (de) 1972-03-15 1973-09-20 Basf Ag Cyclohexanhexacarbonsaeure
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) * 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
GB2176999B (en) 1985-06-22 1989-07-12 Stanley Stewart Davis Sustained release medicament
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
WO1992012952A1 (en) 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE4494231T1 (de) 1993-06-08 1996-10-17 Raymond K Brown Therapeutische Zusammensetzung und ihre Anwendung
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US7888458B1 (en) 1993-11-30 2011-02-15 John B. Harley Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
JPH09510222A (ja) 1994-03-16 1997-10-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩
US6576236B1 (en) 1994-07-01 2003-06-10 Dana Farber Cancer Institute Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain
GB2291422A (en) 1994-07-18 1996-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CN1125141A (zh) 1994-12-22 1996-06-26 杭州中美华东制药有限公司 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
JPH1067658A (ja) * 1995-09-13 1998-03-10 Takeda Chem Ind Ltd 免疫抑制剤
AU6137396A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Immunosuppressant
JP4004567B2 (ja) 1996-02-14 2007-11-07 アステラス製薬株式会社 Ｗｂ２６６３ｂ物質を含有する免疫抑制剤
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
ATE199083T1 (de) 1996-04-22 2001-02-15 Shionogi & Co Terphenylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel
WO1997044054A2 (en) 1996-05-22 1997-11-27 University Of Alberta Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
EP1611885A1 (en) 1996-07-26 2006-01-04 Susan P. Perrine Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
WO1998027970A2 (en) 1996-12-24 1998-07-02 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
US6537969B1 (en) 1997-10-24 2003-03-25 John P. Blass Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
JP2003521935A (ja) 2000-02-11 2003-07-22 フイラデルフイア・ヘルス・アンド・エデユケーシヨン・コーポレーシヨン 骨髄細胞のニューロン細胞への分化およびそのための使用
WO2002002190A2 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes
AU2002219236B2 (en) 2001-01-12 2006-02-09 Biogen International Gmbh Fumaric acid amides
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
WO2003032969A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DE50304744D1 (de) 2003-04-28 2006-10-05 Biofrontera Bioscience Gmbh Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis
CA2526586C (en) 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US20050096369A1 (en) 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
EP1799196B1 (en) 2004-10-08 2016-06-22 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2006055871A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for multiple sclerosis
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
EP2139467B1 (en) 2007-02-08 2016-09-21 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
EP2680006A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis
WO2010126605A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002530324A (ja) 2002-09-17
NZ510247A (en) 2003-10-31
HK1042242A1 (en) 2002-08-09
FR14C0051I1 (me) 2014-08-08
US6509376B1 (en) 2003-01-21
ATE242633T1 (de) 2003-06-15
HUP0103182A3 (en) 2002-02-28
US7619001B2 (en) 2009-11-17
AU752733B2 (en) 2002-09-26
DK1131065T3 (da) 2003-08-25
US20090182047A1 (en) 2009-07-16
US8524773B2 (en) 2013-09-03
IL142728A0 (en) 2002-03-10
NO20011242L (no) 2001-05-18
BG64837B1 (bg) 2006-06-30
CN1325302A (zh) 2001-12-05
US7612110B2 (en) 2009-11-03
JP2009256384A (ja) 2009-11-05
SI1131065T1 (en) 2003-10-31
US20030018072A1 (en) 2003-01-23
JP2012255020A (ja) 2012-12-27
US20070248662A1 (en) 2007-10-25
TR200101204T2 (tr) 2001-09-21
US20090181085A1 (en) 2009-07-16
RU2215524C2 (ru) 2003-11-10
PL348147A1 (en) 2002-05-06
DE19853487A1 (de) 2000-05-25
HUP0103182A2 (hu) 2002-01-28
PT1131065E (pt) 2003-10-31
US20130004526A1 (en) 2013-01-03
RS49995B (sr) 2008-09-29
NO333257B1 (no) 2013-04-22
DE59905954D1 (de) 2003-07-17
US7915310B2 (en) 2011-03-29
NO2014016I2 (no) 2018-08-20
CY2014027I2 (el) 2015-12-09
CA2346438C (en) 2006-10-03
ZA200202335B (en) 2003-08-27
BR9914606A (pt) 2001-07-03
CN1182844C (zh) 2005-01-05
ES2195664T3 (es) 2003-12-01
CZ299409B6 (cs) 2008-07-16
CZ2001939A3 (cs) 2002-05-15
PL226074B1 (pl) 2017-06-30
US20070248663A1 (en) 2007-10-25
YU29901A (sh) 2003-04-30
BE2014C040I2 (me) 2019-03-13
EE04389B1 (et) 2004-12-15
SK5762001A3 (en) 2002-03-05
JP2017226681A (ja) 2017-12-28
WO2000030622A3 (de) 2000-11-02
LTC1131065I2 (lt) 2019-05-27
FR14C0051I2 (fr) 2019-01-18
EP1131065B1 (de) 2003-06-11
AU1157200A (en) 2000-06-13
NO2014016I1 (no) 2014-06-26
EE200100266A (et) 2002-12-16
IL142728A (en) 2006-12-10
NO20121479L (no) 2001-05-18
HU226689B1 (en) 2009-06-29
JP2016047830A (ja) 2016-04-07
HK1042242B (zh) 2005-08-19
LU92488I2 (fr) 2015-11-02
JP2005097323A (ja) 2005-04-14
EP1131065A2 (de) 2001-09-12
US8759393B2 (en) 2014-06-24
JP2019123738A (ja) 2019-07-25
MXPA01005007A (es) 2002-04-24
HUS1400034I1 (hu) 2018-11-28
US20140066505A1 (en) 2014-03-06
US7803840B2 (en) 2010-09-28
US7320999B2 (en) 2008-01-22
NO20011242D0 (no) 2001-03-12
US20110293711A1 (en) 2011-12-01
JP5828614B2 (ja) 2015-12-09
CY2014027I1 (el) 2015-12-09
WO2000030622A2 (de) 2000-06-02
CN1615839A (zh) 2005-05-18
SK285601B6 (sk) 2007-04-05
BG105396A (en) 2001-12-29
CA2346438A1 (en) 2000-06-02
PL205948B1 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00731B (me) Primena dialkil fumarata
HUP0101854A2 (hu) Fumársavszármazékok alkalmazása a transzplantációs gyógyászatban
RS49654B (sr) Primena derivata fumarne kiseline
RS58800B1 (sr) Kompozicije za upotrebu u onkologiji