KR20140036257A - 다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법 - Google Patents

다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140036257A
KR20140036257A KR1020137034196A KR20137034196A KR20140036257A KR 20140036257 A KR20140036257 A KR 20140036257A KR 1020137034196 A KR1020137034196 A KR 1020137034196A KR 20137034196 A KR20137034196 A KR 20137034196A KR 20140036257 A KR20140036257 A KR 20140036257A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
fumarate
reduced
years
treatment
Prior art date
Application number
KR1020137034196A
Other languages
English (en)
Inventor
캐서린 도슨
길모어 오닐
알프레드 샌드록
Original Assignee
바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47217796&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140036257(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 filed Critical 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드
Publication of KR20140036257A publication Critical patent/KR20140036257A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

다음을 포함하는, 대상의 다발성 경화증 치료 방법: 재발 빈도 감소, 연간 재발률 감소, 장애 진행 위험 감소, 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소, 가돌리늄 병변의 수 감소; 및 푸마레이트, 예컨대 디메틸 푸마레이트 또는 모노메틸 푸마레이트를 포함하는 조성물을 대상에게 매일 투여하는 것에 의한 다발성 경화증을 가지는 대상에서 미엘린 함량 보존/증가 방법.

Description

다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법 {METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND/OR INCREASING MYELIN CONTENT}
발명의 간단한 설명
제공된 방법은 예시적이고 청구된 구체예의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
다발성 경화증을 가지는 대상을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 한 구체예에서, 대상은 다발성 경화증, 예컨대 재발완화형 다발성 경화증을 가지고, 다음 변화 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다: (a) 대상에서 감소된 재발 빈도; (b) 대상에서 감소된 재발 확률; (c) 대상에서 감소된 연간 재발률; (d) 대상에서 감소된 장애 진행 위험; (e) 대상에서 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수; (f) 대상에서 감소된 새로운 무조영증강(non-enhancing) T1 저음영(hypointense) 병변의 수; 및 (g) 대상에서 감소된 Gd+ 병변의 수; 여기서 변화 (a)-(g)는 위약으로 치료된 대상에 대하여 상대적이다.
한 구체예에서, 대상은 다발성 경화증, 예컨대 재발완화형 다발성 경화증을 가지고, 위에 나열된 변화 (a)-(e) 및 (g) 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다.
한 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합) 투여된 대상은 푸마레이트로 치료되기 전에 어떠한 다발성 경화증 치료도 받지 않았다.
또 다른 구체예에서, 재발완화형 다발성 경화증을 가지는 대상은 다음 변화 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다: (a) 최소 30%의 감소된 연간 재발률; (b) 최소 30%의 감소된 장애 진행 위험; 및 (c) 대상에서 최소 65%의 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수, 여기서 변화 (a)-(c)는 위약으로 치료된 대상에 대하여 상대적이다.
또 다른 구체예에서, 재발완화형 다발성 경화증을 가지는 대상은 최소 24주 동안 하루에 약 720 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다.
또 다른 구체예에서, 다발성 경화증을 가지는 대상은 대상에서 미엘린 함량을 보존 및/또는 증가시키기에 충분한 기간 동안 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다.
한 구체예에서, 다발성 경화증을 가지는 40 세 미만의 대상은 다음 변화 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)를 투여받는다: (a) 대상에서 감소된 재발 빈도; (b) 대상에서 감소된 재발 확률; (c) 대상에서 감소된 연간 재발률; (d) 대상에서 감소된 장애 진행 위험; (e) 대상에서 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수; (f) 대상에서 감소된 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수; 및 (g) 대상에서 감소된 Gd+ 병변의 수; 여기서 변화 (a)-(g)는 위약으로 치료된 대상에 대하여 상대적이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 첫 번째 3상 임상시험에서 96주 기간 후 사전지정된(pre-specified) 일차 결과변수(primary endpoint)로 재발된 피험자의 비율을 기록한다.
도 2는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 첫 번째 3상 임상시험에서 2년의 기간에 걸친 피험자의 재발 분포를 기록한다.
도 3은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약 또는 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 첫 번째 3상 임상시험에서 60주 기간 후 재발 위험을 기록한다.
도 4는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 첫 번째 3상 임상시험에서 96주 기간 후 장애의 진행을 기록한다.
도 5는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 첫 번째 3상 임상시험에서 2년의 기간 후 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 분포를 기록한다.
도 6은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 첫 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 새로운 Gd+ 병변의 분포를 기록한다.
도 7은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 첫 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 전뇌(whole brain, "WB") 기준으로부터의 자화 전달 비율(magnetization transfer ratio, "MTR") 평균 변화를 나타낸다.
도 8은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12)를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 첫 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 정상으로 나타나는 뇌 조직(normal appearing brain tissue, "NABT") 기준으로부터의 자화 전달 비율 ("MTR") 평균 변화를 나타낸다.
도 9는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 두 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 연간 재발률을 기록한다.
도 10은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 두 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 재발 분포를 기록한다.
도 11은 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험에서 96주 기간 후 사전지정된 일차 결과변수로 재발된 피험자의 비율을 기록한다.
도 12는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험에서 12-주 확인된 장애 진행까지의 시간을 기록한다.
도 13A는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험에서 2년의 기간 후 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 분포를 기록한다.
도 13B는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험에서 2년의 기간 후 새로운 T1 저음영 병변의 분포를 기록한다.
도 14는 재발완화형 다발성 경화증이 있는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 2년의 기간에 걸쳐 수행된 두 번째 3상 임상시험에서 피험자에서 관찰된 Gd+ 병변의 평균 수를 기록한다.
도 15A는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 1년 후 관찰된 T2 고음영(hyperintense) 병변 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
도 15B는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 2년 후 관찰된 T2 고음영 병변 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
도 16A는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 1년 후 관찰된 T1 저음영 병변 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
도 16B는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 2년 후 관찰된 T1 저음영 병변 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
도 17은 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 2년 후 피험자에서 관찰된 평균 Gd+ 병변 부피를 기록한다.
도 18A는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 피험자에서 2년 후 관찰된 전뇌 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
도 18B는 피험자가 위약, 복용량당 240 mg으로 일일 2회(BID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 복용량당 240 mg으로 일일 3회(TID) 디메틸 푸마레이트(BG-12), 또는 일일 1회 20 mg 글라티라머 아세테이트를 투여받은 두 번째 3상 임상시험의 24주 내지 2년 사이에 관찰된 전뇌 부피 기준으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 기록한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에 개시된 모든 다양한 양태, 구체예, 및 선택사항이 임의의 그리고 모든 변형으로 조합될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "하나"는 달리 명시되지 않으면 하나 이상을 의미한다.
개방형 용어, 예컨대 "포함하다(include)", "포함하는(including)", "포함하다(contain)", "포함하는(containing)" 등은 "포함하는(comprising)"을 의미한다.
용어 "치료하는(treating)"은 통계적으로 유의한 정도 또는 당해 분야의 숙련가에게 검출 가능한 정도까지 장애와 관련된 병태, 증상, 또는 파라미터를 개선하거나 장애의 진행을 방지하기에 효과적인 양, 방식, 또는 양식으로 요법을 실시하는 것을 지칭한다. 효과적인 양, 방식, 또는 양식은 대상에 따라 변할 수 있고 대상에게 맞춰질 수 있다. 본 명세서에 언급된 신경 장애에 대하여, 본 명세서에 개시된 방법에 의하여 제공된 치료는 장애의 병태 개선 (또는 해로운 영향 완화)을 목표로 하지만 완전한 장애 제거 또는 치유를 반드시 목표로 하지는 않는다.
본 출원의 용어는 참조로 포함되는 간행물 용어와 상충될 경우 우위에 있다.
용어 "또는"은 접속사 또는 이접 접속사일 수 있다.
용어 "위약"은 활성 물질(예를 들어, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 또는 이들의 조합)이 없는 조성물을 지칭한다. 위약 조성물은 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 공지 방법에 의하여 제조될 수 있다.
용어 "EDSS"는 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale)를 지칭한다. EDSS 척도는 0으로부터 10에 이르고 다음과 같다:
0 정상 신경학적 검사 (기능 시스템(functional systems [FS])에서 모두 등급 0; 뇌(cerebral) 등급 1 허용 가능)
1 장애 없음, 1의 FS에서 약간의 징후 (즉 뇌 등급 1을 제외하고 등급 1)
1.5 장애 없음, 1 초과의 FS에서 약간의 징후 (뇌 등급 1을 제외하고 1 초과의 등급 1)
2 1의 FS에서 경미한 장애 (1의 FS 등급 2, 다른 것은 0 또는 1)
2.5 2의 FS에서 경미한 장애 (2의 FS 등급 2, 다른 것은 0 또는 1)
3 완전히 보행 가능하기는 하지만 1의 FS에서 중등도 장애 (1의 FS 등급 3, 다른 것은 0 또는 1), 또는 3-4의 FS에서 약간의 장애 (3-4의 FS 등급 2, 다른 것은 0 또는 1)
3.5 완전히 보행 가능하지만 1의 FS에서 중등도 장애 (1의 FS 등급 3) 및 1-2의 FS 등급 2; 또는 2의 FS 등급 3; 또는 5의 FS 등급 2 (다른 것은 0 또는 1)
4 1의 FS 등급 4 (다른 것은 0 또는 1), 또는 이전 단계의 한계를 초과하는 더 낮은 등급의 조합으로 이루어진 비교적 심각한 장애에도 불구하고, 도움 없이, 자립하여 완전히 보행 가능, 하루에 12 시간 가량 움직임. 도움 또는 휴식 없이 500 m 가량 걸을 수 있음
4.5 도움 없이 완전히 보행 가능, 하루 대부분 움직임, 하루 종일 일할 수 있음, 그렇지 않으면 완전한 활동에 얼마간의 제한이 있거나 약간의 보조를 필요로 할 수 있음; 일반적으로 1의 FS 등급 4 (다른 것은 0 또는 1) 또는 이전 단계의 한계를 초과하는 더 낮은 등급의 조합으로 이루어진 비교적 심각한 장애를 특징으로 함. 도움 또는 휴식 없이 300 m 가량 걸을 수 있음
5 약 200 m 동안 도움 또는 휴식 없이 보행 가능; 완전한 일상 활동(예를 들어, 특별한 대책 없이 하루 종일 일하는 것)을 해치기에 충분히 심각한 장애. (일반적인 FS 동급은 1 등급 5 단독, 다른 것은 0 또는 1; 또는 단계 4.0에 대한 기준을 일반적으로 초과하는 더 낮은 등급의 조합)
5.5 약 100 m 동안 도움 또는 휴식 없이 보행 가능, 완전한 일상 활동을 불가능하게 하기에 충분히 심각한 장애. (일반적인 FS 동급은 1의 등급 5 단독, 다른 것은 0 또는 1; 또는 단계 4.0에 대한 것을 일반적으로 초과하는 더 낮은 등급의 조합)
6 휴식하거나 휴식 없이 약 100 m를 걷기 위하여 단속적 또는 일측의 지속적인 보조(지팡이, 목발 또는 고정기)가 필요함. (일반적인 FS 동급은 2초과의 FS 등급 3+과의 조합)
6.5 휴식 없이 약 20 m를 걷기 위하여 지속적인 양측의 보조(지팡이, 목발 또는 고정기)가 필요함. (일반적인 FS 동급은 2초과의 FS 등급 3+과의 조합)
7 도움이 있어도 약 5 m 이상 걸을 수 없음, 본질적으로 휠체어에 제한됨; 표준 휠체어에서 스스로 바퀴를 굴릴 수 있고 단독으로 이동함; 휠체어에서 하루 12 시간 가량 움직임. (일반적인 FS 동급은 1초과의 FS 등급 4+과의 조합; 매우 드물게, 단독의 수의(pyramidal) 등급 5)
7.5 몇 걸음 이상 걸을 수 없음; 휠체어에 제한됨, 이동 시 도움을 필요로 할 수 있음; 스스로 바퀴를 굴릴 수 있지만 하루 종일 표준 휠체어에서 계속할 수 없음; 전동 휠체어를 필요로 할 수 있음. (일반적인 FS 동급은 1초과의 FS 등급 4+와의 조합)
8 본질적으로 침대 또는 의자에 제한되거나 휠체어에서 순회함, 그러나 하루 중 대부분 스스로 침대에서 나올 수 없음; 많은 자기관리(self-care) 기능을 유지함; 일반적으로 팔들을 유효하게 사용함. (일반적인 FS 동급은 조합, 일반적으로 여러 시스템에서 4+)
8.5 하루 중 대부분 본질적으로 침대에 제한됨; 팔(들)을 얼마간 유효하게 사용함; 약간의 자기관리 기능을 유지함. (일반적인 FS 동급은 조합, 일반적으로 여러 시스템에서 4+)
9 무력한 누워 지내는 환자; 의사소통하고 먹을 수 있음. (일반적인 FS 동급은 조합, 대부분 등급 4+)
9.5 완전히 무력한 누워 지내는 환자; 효과적으로 의사소통하거나 먹기/삼키기를 할 수 없음. (일반적인 FS 동급은 조합, 거의 모두 등급 4+)
10 다발성 경화증으로 인한 사망
논의
다발성 경화증("MS")은 중추신경계("CNS") 항원을 향한 자가면역 활성을 가지는 자가면역 질환이다. 상기 질환은 뉴런 축삭 주위의 수초 손실 (탈수초화), 축삭 손실, 및 뉴런, 희돌기교세포 및 아교세포의 결과적인 사멸을 유발하는 CNS 부분에서의 염증을 특징으로 한다. MS 및 현행 요법의 종합적인 검토에 대하여, 예를 들어, McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, (2006)를 참조한다.
전세계에서 추산 2,500,000 명의 인구가 MS를 겪는다. 이는 ?은 성인에서 가장 흔한 CNS 질환 중 하나이다. MS는 만성, 진행성, 장애 초래 질환이고, 이는 일반적으로 청소년기 후 어느 시점에 희생자에게 발발하고, 비록 발병이 더 빨리 일어날 수 있기는 하지만 일반적으로 20 내지 40 세에 진단된다. 비록 유전적 감수성이 질환의 발현에서 역할을 하기는 하지만 질환이 직접적으로 유전적이지는 않다. MS는 이종 임상, 병리 및 면역 표현형을 가지는 복합 질환이다.
MS의 네 가지의 주요 임상 유형이 존재한다: 1) 재발완화형(relapsing-remitting) MS ("RR-MS") 로서, 완전한 회복 또는 후유증 및 회복 시 남아 있는 결손을 가지는 명확하게 규정된 재발을 특징으로 하고; 질환 재발 사이의 기간은 질환 진행이 없음을 특징으로 함; 2) 이차진행성(secondary progressive) MS ("SP-MS") 로서, 초기의 재발 완화 과정에 이어 우발적으로 재발하거나 재발하지 않는 진행, 약간의 완화, 및 정체기를 특징으로 함; 3) 일차진행성(primary progressive) MS ("PP-MS") 로서, 허용된 우발적인 정체기 및 일시적인 약간의 개선이 있는 발병으로부터의 질환 진행을 특징으로 함; 및 4) 진행성 재발형(progressive relapsing) MS ("PR-MS") 로서, 뚜렷한 급성 재발이 있고, 완전하게 회복되거나 회복되지 않는 진행성 질환 발병을 특징으로 하고; 재발 사이의 기간은 계속되는 진행을 특징으로 함.
임상적으로, 병은 대부분 흔히 재발완화형 질환으로서, 그리고 더 적은 정도로, 신경 장애의 지속적 진행으로서 나타난다. 재발완화형 MS는 단일성 또는 다발성 신경 기능장애의 재발하는 발작 형태로 나타난다. 발작은 외양상 무작위로 수년에 걸쳐 발생, 완화, 및 재발할 수 있다. 완화는 흔히 불완전하고 한 발작이 다른 발작을 뒤따르므로, 점차적인 악화 진행이 영구적 신경 결손 증가와 함께 계속된다. 보통의 RR-MS 과정은 환자의 대부분에 대하여 결과적인 질환 진행을 수반하는 재발을 특징으로 한다. 추후의 질환 과정은, 재발완화형 질환이 있는 대부분의 환자에서 결과적으로 이차진행성 질환이 발생할 것이기는 하지만, 예측 불가능하다. 재발완화 상(phase)에서, 재발은 임상적 휴지 기간과 번갈아 일어나고, 에피소드 사이의 신경 결손 존재에 의존하는 후유증에 의하여 표시되거나 표시되지 않을 수 있다. 재발완화 상 동안의 재발 사이 기간은 임상적으로 안정하다. 반면에, 진행성 MS가 있는 환자는 위에 정의된 바와 같고 발병으로부터의 또는 에피소드 기간 후의 지속적인 결손 증가를 나타내지만, 이러한 지명이 새로운 재발의 추가적 발생을 배제하지 않는다.
MS 병리는, 부분적으로, 급성 및 재발성 질환을 가지는 환자의 특질인 백질에서 단일성 염증성 탈수초화 병변의 형성에 의해 나타난다. 진행성 질환을 가지는 환자에서, 뇌는 정상으로 나타나는 백질에서의 확산되고 널리 퍼진 (주로 축삭) 손상 및 또한 회백질, 특히, 피질에서의 탈수초화로써, 더욱 전체적인 면에서 손상받는다.
MS를 위한 대부분의 현행 요법은 염증의 감소 및 면역계의 억제 또는 조절을 목표로 한다. 2006년 현재로, MS를 위하여 이용 가능한 치료가 염증 및 새로운 에피소드의 수를 감소시키지만 모든 치료가 질환 진행에 효과가 있지는 않다. 다수의 임상시험에서 만성 MS에서의 염증 억제가 지속된 질환 진행 동안의 장애의 축적을 거의 유의하게 제한하지 않는 것으로 나타났고, 이는 뉴런 손상 및 염증이 독립적인 병리임을 암시한다. 따라서, MS의 진행된 단계에서, 신경변성이 상당한 염증이 없음에도 진행하는 것으로 나타난다. 그러므로, 탈수초화 둔화, 또는 회복 메커니즘으로서 CNS 재수초화 촉진, 그렇지 않으면 축삭 손실 및 뉴런 사멸 방지가 MS의 치료를 위한 중요한 목표 중 일부이며, 특히, SP-MS와 같은 진행성 형태의 MS 경우에 그러하다.
푸마르산 에스테르, 예컨대 디메틸 푸마레이트("DMF")가 이전에 MS의 치료를 위해 제안된 바 있다(예를 들어, Schimrigk et al ., Eur . J. Neurol., 2006, 13(6):604-10; Drugs R&D, 2005, 6(4):229-30; 미국 특허 제6,436,992호를 참조한다).
DMF 및 모노메틸 푸마레이트("MMF")는 만성 형태의 MS 진행된 단계의 특질이 있는 마우스 MS 모델에서 탈수초화 및 축삭 손상 감소와 같은 신경보호 효과를 발휘할 수 있다. 비록 MS에 대하여 잘 특성화된 많은 설치류 및 영장류 모델이 존재하기는 하지만, 최근에서야 진행성 MS의 특질이 동물 모델 선택에서 확인되었다. 테스트된 조건하에, DMF 및 MMF의 신경보호 효과가 이들의 효과에 독립적인 것으로 나타났고, 염증에 대하여, 효과가 있을 경우, 이러한 화합물의 사용이 실질적인 염증성 요소의 부재에서도 진행성 신경변성을 나타내는 병리 치료에 유리할 수 있음을 암시한다.
대상에게 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증이 있는 대상 치료 방법이 제공된다. 한 구체예가 대상에서 재발 빈도 감소; 또는 대상에서 누적 재발 확률 감소; 또는 대상에서 연간 재발률 감소; 또는 대상에서 장애 진행 위험 감소; 또는 대상에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소; 또는 대상에서 감소된 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수; 또는 대상에서 Gd+ 병변의 수 감소를 포함하고, 여기서 감소는 위약으로 치료된 대상에 상대적이고, 대상에게 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료되는 대상은 푸마레이트로 치료되기 전에 어떠한 다발성 경화증 치료도 받지 않았다. 또 다른 구체예에서, 푸마레이트로 치료되는 대상은 40 세 미만이다.
다발성 경화증을 가지는 대상에서 미엘린 함량의 보존 및/또는 증가 방법이 또한 제공되고, 이는 하루에 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 미엘린 함량을 보존 및/또는 증가시키기에 충분한 기간 동안 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
"미엘린 함량 보존 및/또는 증가"는 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료된 대상의 그룹에서 미엘린의 함량 수준이 평균하여 위약 대상의 그룹에서 미엘린의 함량 수준보다 높음을 의미한다. 푸마레이트(예를 들어, DMF)는 대상에서 미엘린의 손실 속도를 감소시키거나 및/또는 미엘린 재생을 유발할 수 있다. 어느 메커니즘이나 실시예 5에서 관찰된 결과를 유발할 수 있다.
한 구체예에서, DMF로 치료된 대상의 그룹의 미엘린 함량은, 장기간의 치료 (예를 들어, 1년, 2년, 5년, 또는 그 이상) 후 위약을 받은 대상의 그룹의 미엘린 함량에 대하여 0.5%의 평균 개선으로 보존 및/또는 증가되고 전뇌 자화 전달 비율(MTR)을 기준으로 약 1% 정도일 수 있다.
푸마레이트는, 예를 들어, 투여 후 생체 내에서 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환되는 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물에 존재하는 푸마레이트의 일부만이 생체 내에서 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환된다. 한 구체예에서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 푸마르산, 모노메틸 푸마레이트의 염, 푸마르산의 염, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 푸마레이트는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있고:
Figure pct00001
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 OH, O-, C1-C6 알콕시이다. C1-C6 알콕시는, 예를 들어, C1-C5 알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C3 알콕시, C1-C2 알콕시, C2-C3 알콕시, C2-C4 알콕시, C2-C5 알콕시, 또는 C2-C6 알콕시로부터 선택될 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 위에 기재된 방법은 DMF 투여를 포함한다. DMF는 다음 구조를 가진다:
Figure pct00002
.
일부 구체예에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속 양이온의 염일 수 있다. 금속 양이온에서 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 전이 금속, 예컨대 Li, Na, K, Ca, Zn, Sr, Mg, Fe, 또는 Mn일 수 있다.
일부 발명의 구체예는 수치 범위를 고려한다. 본 명세서에 제공된 모든 수치 범위는 개별적인 발명의 구체예로서 범위 끝점을 포함한다. 수치 범위가 제공될 때, 그 안의 모든 개별적인 값 및 하위범위가 명시적으로 기록된 것과 같이 존재한다.
일부 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법은 대상을 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료하는 것을 포함한다. 위에 기재된 임의의 방법의 일부 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 또는 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 투여된 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)의 양은, 당해 분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료제의 사용을 포함하는 다른 치료와의 병용 가능성에 따라 또한 변할 것이다.
예를 들어, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 대상에게, 예를 들어 구강으로, 하루에 약 0.1 g 내지 약 1 g의 양으로, 또는 예를 들어, 하루에 약 100 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여될 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는, 예를 들어, 하루에 약 120 mg 내지 하루에 약 240 mg, 하루에 약 120 mg 내지 하루에 약 480 mg; 또는 하루에 약 120 mg 내지 하루에 약 720 mg의 양으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 하루에 720 mg의 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)가 2, 3, 4, 5 또는 6 동일 복용량의 개별적인 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 하루에 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 480 mg의 단일 일일 복용 또는 각각 240 mg의 2회 일일 복용으로서 투여될 수 있다. 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)가 2회 일일 복용으로 투여될 경우, 각각의 복용은 240 mg의 푸마레이트 총 복용을 위하여 120 mg의 푸마레이트를 포함하는 2 정으로 이루어질 수 있다.
하루에 두 복용이 투여될 경우, 첫 번째 복용과 두 번째 복용의 투여 사이의 시간 간격은, 예를 들어, 약 8 시간 간격, 약 9 시간 간격, 약 10 시간 간격, 약 11 시간 간격, 또는 약 12 시간 간격일 수 있다.
푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는, 예를 들어, 약 480 mg의 양으로 일일 1회 투여될 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 480 mg의 양으로 일일 1회 투여될 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 410 mg 내지 약 590 mg, 약 420 mg 내지 약 580 mg, 약 430 mg 내지 약 570 mg, 약 440 mg 내지 약 560 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 460 mg 내지 약 540 mg, 약 470 mg 내지 약 530 mg, 약 480 mg 내지 약 520 mg, 또는 약 490 mg 내지 약 510 mg 범위의 양으로 매일 투여될 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 약 432 mg 내지 약 528 mg 범위의 양으로 매일 투여될 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 복용은, 예를 들어: 470 mg, 471 mg, 472 mg, 473 mg, 474 mg, 475 mg, 476 mg, 477 mg, 478 mg, 479 mg, 480 mg, 481 mg, 482 mg, 483 mg, 484 mg, 485 mg, 486 mg, 487 mg, 488 mg, 489 mg, 또는 490 mg일 수 있다.
푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 지속 또는 제어 방출 약제학적 제형의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 제형은 당해 분야의 숙련가에 의하여 다양한 기술에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합), 속도-제어 고분자 (즉, 치료 화합물이 투약 형태로부터 방출되는 속도를 제어하는 물질) 및 선택적으로 다른 부형제를 포함할 수 있다. 속도-제어 고분자의 몇 가지 예는 하이드록시 알킬 셀룰로오스, 하이드록시프로필 알킬 셀룰로오스 (예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 이소프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 부틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 헥실 셀룰로오스), 폴리(에틸렌)옥사이드, 알킬 셀룰로오스 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스), 카르복시메틸 셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 조성물은 WO 2006/037342에 기재된다.
푸마레이트(예를 들어 DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 다발성 경화증, 예컨대 RR-MS의 치료를 위한 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)의 전달을 허용하는 임의의 방법에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 식이 보충제, 영양 보충제, 또는 음식 형태로 구강 투여를 위한 환제, 정제, 마이크로정제, 펠렛제, 마이크로펠렛제, 캡슐제 (예를 들어, 마이크로정제 포함), 좌제, 액제 제형을 통하여 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 조성물은 공지된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 조성물이 활성 물질을 포함하는 수용액일 경우, 이는 등장 식염수, 5% 글루코오스, 또는 기타일 수 있다. 사이클로덱스트린과 같은 가용화제, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 가용화제가 치료 화합물의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 이용될 수 있다. DMF 또는 MMF를 포함하는 몇몇 제형에 대하여 예를 들어, 미국 특허 제6,509,376호 및 제6,436,992호를 참조한다. 투여 경로에 관해서는, 조성물은 구강으로, 비강내로, 경피로, 피하로, 피내로, 질로, 이내로(intraaurally), 안구내로, 근육내로, 볼로, 직장으로, 경점막으로, 흡입을 통하여, 또는 정맥내 투여로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)는 위에 기재된 임의의 방법에서 구강으로 투여된다.
위에 기재된 임의의 방법에서 대상이 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 복용하는 기간은, 예를 들어, 약 1주 내지 대상의 잔여 수명 범위일 수 있다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 및 이의 조성물은, 예를 들어, 최소 1주, 최소 2주, 최소 3주, 최소 4주, 최소 5주, 최소 6주, 최소 7주, 최소 8주, 최소 9주, 최소 10주, 최소 20주, 최소 30주, 최소 40주, 최소 50주, 최소 1년, 최소 60주, 최소 70주, 최소 80주, 최소 90주, 최소 100주, 최소 2년, 최소 3년, 최소 4년, 최소 5년, 최소 6년, 최소 7년, 최소 8년, 최소 9년, 최소 10년, 최소 20년, 최소 30년, 최소 40년, 최소 50년, 최소 60년, 최소 70년, 최소 80년, 최소 90년, 또는 최소 100년 복용될 수 있다. 한 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 및 이의 조성물은, 예를 들어, 약 1주 내지 약 100년, 약 1주 내지 약 90년, 약 1주 내지 약 80년, 약 1주 내지 약 70년, 약 1주 내지 약 60년, 약 1주 내지 약 50년, 약 1주 내지 약 40년, 약 1주 내지 약 30년, 약 1주 내지 약 20년, 약 1주 내지 약 10년, 약 1주 내지 약 9년, 약 1주 내지 약 8년, 약 1주 내지 약 7년, 약 1주 내지 약 6년, 약 1주 내지 약 5년, 약 1주 내지 약 4년, 약 1주 내지 약 3년, 약 1주 내지 약 2년, 약 1주 내지 약 100주, 약 1주 내지 약 1년, 약 1주 내지 약 50주, 약 1주 내지 약 40주, 약 1주 내지 약 30주, 약 1주 내지 약 20주, 약 1주 내지 약 10주, 또는 약 1주 내지 약 5주 범위의 기간 동안 복용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 및 이의 조성물은, 예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 1년, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 약 10년, 약 20년, 약 30년, 약 40년, 약 50년, 약 60년, 약 70년, 약 80년, 약 90년, 또는 약 100년 복용될 수 있다.
위에 기재된 방법의 한 구체예에서, 대상 또는 대상의 그룹에 대한 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹과 비교하여, 대상에서 재발 빈도 감소를 야기했다.
"재발 빈도 감소"는 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 재발의 수가 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹에서 재발의 수에 대하여 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 50% 재발 빈도 감소는 치료된 대상의 그룹이 위약 그룹보다 평균하여 50% 더 적은 재발을 가졌음을 의미한다.
대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 재발 빈도 감소는 최소 1년의 치료 후, 예를 들어, 약 10% 내지 약 90% 범위일 수 있다. 한 구체예에서, 치료된 대상 또는 대상의 그룹에서 재발 빈도는 최소 2년의 치료 후, 예를 들어, 약 10% 내지 약 90% 범위일 수 있다.
재발 빈도는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 10% 내지 100% 범위로 감소될 수 있다. 재발 빈도는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 최소 15%, 최소 20%, 최소 25%, 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85%, 최소 90%, 또는 최소 95% 감소될 수 있다. 재발 빈도는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 70%, 또는 약 25% 내지 약 65% 감소될 수 있다.
푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 처리된 대상 또는 대상의 그룹에서 재발 빈도 감소는 최소 1년의 치료 후, 예를 들어, 약 10% 내지 약 90%일 수 있다. 한 구체예에서, 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료된 대상 또는 대상의 그룹 재발의 비율 감소는 최소 2년의 치료 후, 예를 들어, 약 10% 내지 약 90%이다.
푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료된 대상 또는 대상의 그룹 재발의 비율 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 10% 내지 90% 범위이다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료된 대상 또는 대상의 그룹 재발의 비율 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 최소 30% 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 또는 최소 80%이다. 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)로 치료된 대상 또는 대상의 그룹 재발의 비율 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 80%이다.
한 구체예에서, 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 재발 확률 감소를 야기한다.
"재발 확률 감소"는, 동일 시점에서, 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹의 재발 확률과 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 재발 확률의 차이이다. 확률 데이터는 플롯 세로축에 누적 재발 확률 및 플롯 가로축에 시간이 있는 재발 확률의 카플란-마이어 플롯으로부터 수득될 수 있다.
대상 또는 대상의 그룹에서 재발 확률 감소는, 예를 들어: 임의의 치료 기간 후 최소 0.005, 임의의 치료 기간 후 최소 0.01, 임의의 치료 기간에 최소 0.1, 최소 12주의 치료 후 최소 0.05, 최소 24주의 치료 후 최소 0.06, 최소 36주의 치료 후 최소 0.14, 최소 48주의 치료 후 최소 0.20, 또는 최소 60주의 치료 후 최소 0.30일 수 있다.
재발 확률 감소는 임의의 치료 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 최소 0.005, 최소 0.01, 최소 0.05, 최소 0.1, 최소 0.15, 최소 0.2, 최소 0.25, 최소 0.3, 최소 0.35, 최소 0.4, 최소 0.45, 최소 0.5, 또는 최소 0.55일 수 있다. 예를 들어, 재발 확률은 임의의 치료 기간 후 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 약 0.01 내지 약 0.90, 약 0.01 내지 약 0.80, 약 0.01 내지 약 0.70, 약 0.01 내지 약 0.60, 약 0.01 내지 약 0.50, 약 0.01 내지 약 0.40, 약 0.10 내지 약 0.30, 약 0.01 내지 약 0.20, 또는 약 0.01 내지 약 0.10일 수 있다. 한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 재발 확률 감소는 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 후 최소 0.005이다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹의 연간 재발률 감소를 야기한다.
한 구체예에서, 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률은 임의의 치료 기간, 예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 후, 예를 들어: 최소 30%, 약 30% 내지 약 70%, 약 50%, 최소 50%, 약 45% 내지 약 55%, 약 53%, 약 48%, 약 30% 감소될 수 있다.
연간 재발률 감소는 약 1% 내지 100% 범위일 수 있다. 예를 들어, 연간 재발률 감소는 임의의 치료 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 최소 2%, 최소 3%, 최소 4%, 최소 5%, 최소 6%, 최소 7%, 최소 8%, 최소 9%, 최소 10%, 최소 15%, 최소 20%, 최소 25%, 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85%, 최소 90%, 또는 최소 95%일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률 감소는 임의의 치료 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 60%, 또는 약 45% 내지 약 55%일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률 감소는, 예를 들어, 약 24주 동안 치료된 후 약 25%로부터 약 2년 동안 치료된 후 약 50%까지 변화할 수 있다. 한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률 감소는, 예를 들어, 약 24주 동안 치료된 후 약 30%로부터 약 2년 동안 치료된 후 약 45%까지 또는 약 24주 동안 치료된 후 약 40%로부터 약 2년 동안 치료된 후 약 50%까지 변할 수 있다. 한 구체예에서, 대상 또는 대상의 그룹은 하루에 480 mg 또는 720 mg 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 투여받는다.
한 구체예에서, 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률 감소는 약 4년의 치료 기간에 걸쳐 2년 마다 약 10% 감소한다. 한 구체예에서, 대상 또는 대상의 그룹에서 연간 재발률 감소는 대상이 매일 약 480 mg의 푸마레이트(예를 들어, 매일 DMF, MMF, 또는 이들의 조합)를 투여받을 경우 약 4년의 치료 기간에 걸쳐 2년 마다 약 10% 감소한다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 장애 진행 위험 감소를 야기한다.
장애 진행은 EDSS로 측정된다. 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 장애 진행 위험은, 예를 들어: 약 100주의 치료에서 약 30% 내지 약 40%, 약 50주의 치료에서 약 31% 내지 약 37%, 약 50주의 치료에서 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 100주의 치료에서 약 31% 내지 약 37% 감소될 수 있다.
앞에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 장애 진행 위험은 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 약 1% 내지 100% 감소될 수 있다. 예를 들어, 장애 진행 위험은 임의의 치료 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 최소 2%, 최소 3%, 최소 4%, 최소 5%, 최소 6%, 최소 7%, 최소 8%, 최소 9%, 최소 10%, 최소 15%, 최소 20%, 최소 25%, 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85%, 최소 90%, 또는 최소 95% 감소될 수 있다.
장애 진행 위험은 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50% 감소될 수 있다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소를 야기한다. 감소는 일반적인 자기 공명 영상 ("MRI") 방법으로 확인될 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수는, 예를 들어: 최소 100주의 치료 후 약 70% 내지 약 90%, 최소 100주의 치료 후 최소 85%, 또는 최소 100주의 치료 후 최소 74% 감소될 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 약 1% 내지 100% 범위일 수 있다. 예를 들어, 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 최소 2%, 최소 3%, 최소 4%, 최소 5%, 최소 6%, 최소 7%, 최소 8%, 최소 9%, 최소 10%, 최소 15%, 최소 20%, 최소 25%, 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85%, 최소 90%, 최소 95%일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 30% 내지 약 99%, 약 35% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 99%, 약 45% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 99%, 약 30% 내지 약 95%, 약 35% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 95%, 약 45% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 약 65% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 95%, 약 65% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 85%, 또는 약 65% 내지 약 80% 범위일 수 있다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수 감소를 야기한다. 감소는 일반적인 자기 공명 영상 ("MRI") 방법으로 확인될 수 있다. 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 결정될 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후, 예를 들어, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 80% 범위일 수 있다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수는 최소 48주의 치료 후, 예를 들어, 약 50% 내지 약 70% 감소될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수는 최소 96주의 치료 후, 예를 들어, 최소 60% 감소될 수 있다. 또 다른 구체에에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수는 최소 48주의 치료 후, 예를 들어, 약 55% 내지 약 65% 감소될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 새로운 무조영증강 T1 저음영 병변의 수는 최소 96주의 치료 후, 예를 들어, 약 60% 내지 약 70% 감소될 수 있다.
한 구체예에서, 위에 기재된 임의의 방법에서 푸마레이트(예를 들어, DMF, MMF, 또는 이들의 조합) 또는 이의 조성물의 투여는 위약으로 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹과 비교하여 치료된 대상 또는 치료된 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소를 야기한다. 위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소는 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 결정될 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소 퍼센티지는 예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 후, 예를 들어, 약 10% 내지 100% 범위일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소 퍼센티지는, 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 예를 들어, 약 10% 내지 약 98%, 약 10% 내지 약 97%, 약 10% 내지 약 96%, 약 10% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 94%, 약 10% 내지 약 93%, 약 10% 내지 약 92%, 약 10% 내지 약 91%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 85%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 99%, 약 20% 내지 약 99%, 약 25% 내지 약 99%, 약 30% 내지 약 99%, 약 35% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 99%, 약 45% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 99%, 약 55% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 99%, 약 65% 내지 약 99%, 또는 약 70% 내지 약 99%, 약 30% 내지 약 95%, 약 35% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 95%, 약 45% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 80% 범위일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소 퍼센티지는, 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 예를 들어, 최소 5%, 최소 10%, 최소 15%, 최소 20%, 최소 25%, 최소 30%, 최소 35%, 최소 40%, 최소 45%, 최소 50%, 최소 55%, 최소 60%, 최소 65%, 최소 70%, 최소 75%, 최소 80%, 최소 85%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 96%, 최소 97%, 최소 98%, 또는 최소 99%일 수 있다.
위에 기재된 임의의 대상 또는 대상의 그룹에서 Gd+ 병변의 수 감소 퍼센티지는, 임의의 투여 기간 (예를 들어, 최소 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료 또는 약 5, 12, 24, 36, 48, 60, 96, 또는 100주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 또는 20년의 치료) 후 예를 들어, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 또는 약 90%일 수 있다.
다음 실시예는 예시적이고 청구항의 개시 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
첫 번째 3상 임상시험의 연구 파라미터 및 이상반응
무작위배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controlled), 다기관(multicenter), 3상 임상시험이 디메틸 푸마레이트의 유효성(efficacy) 및 안전성(safety)을 평가하기 위하여 재발완화형 다발성 경화증("RR-MS")이 있는 피험자에서 2년에 걸쳐 수행되었다.
RR-MS의 맥도날드 기준(McDonald criteria) 진단 및 0.0-5.0(경계 포함)의 확장 장애 상태 척도 점수를 가지는 18-55 세의 피험자가 등록 자격이 있었다. 피험자는 무작위로 1:1:1 비율로 위약, 디메틸 푸마레이트 240 mg PO 일일 2회(BID), 또는 디메틸 푸마레이트 일일 3회(TID)에 배정되었다. 안정성 및 내약성(tolerability)이 모든 매달 방문 시 연속적인 이상반응("AE") 모니터링 및 실험실 테스트에 의하여 검사되었다. 추가적으로, 신체검사, 활력 징후, 및12-리드 ECG가 평가되었다. 윤리적 고려로서, 임의의 시험계획서에 한정된 장애 진행 또는 재발에 따라 피험자의 동의가 요구되었다.
위약 (n=408), 디메틸 푸마레이트 BID (n=410), 또는 디메틸 푸마레이트 TID (n=416)를 복용한 1234 명의 피험자 중에서 대략 23%의 피험자가 각각의 치료 군에서 연구로부터 하차했다. AE는 각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 및 디메틸 푸마레이트 TID를 받은 피험자의 95%, 96%, 및 95%로 보고되었다. AE는 각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 및 디메틸 푸마레이트 TID 군에서 55 (13%), 65 (16%), 및 68 (16%) 피험자 불연속 치료를 야기했다. 가장 빈번하게 보고된 AE는 홍조, MS 재발, 비인두염, 두통, 설사, 및 피로였다. 피험자는 디메틸 푸마레이트 군에서 더우욱 빈번하게 홍조를 보고했고 (각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 및 디메틸 푸마레이트 TID를 받은 피험자의 5%, 38%, 및 32%) MS 재발은 위약 군에서 더욱 빈번하게 보고되었다 (디메틸 푸마레이트 BID 또는 TID의 27%에 대하여 46%). 심각한 AE가 각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 및 디메틸 푸마레이트 TID를 받은 피험자의 17%, 16%, 및 17%에서 보고되었다. 감염(infection) 및 침습(infestation)(64%-68%) 그리고 심각한 감염 및 침습(2-3%)의 발생이 모든 치료 그룹에서 유사했고; 디메틸 푸마레이트 치료 군에서 기회(opportunistic) 감염이 관찰되지 않았다. 디메틸 푸마레이트 TID 군에서, 한 건의 사망은 자동차 사고의 결과였다.
실시예 2
재발 및 장애에 관한 유효성 데이터
실시예 1에서 연구의 일차 결과변수는 2년에 재발하는 피험자의 비율이었고, 재발은 일관되고 정확한 위치간 기록을 보장하도록 독립 신경학 평가 위원회(independent neurology evaluation committee, "INEC")에 의하여 확인되었다. 2년에 이차 임상 유효성 결과변수는 연간 재발률 ("ARR") 및 EDSS를 이용한 장애 진행이었다. 유효성 분석이 치료의도(intention-to-treat) 집단에서 수행되었다.
연구의 모든 일차 및 이차 결과변수가 충족되었다. 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID는 2년에 위약과 비교하여 (P<0.0001) 피험자 재발 비율을 각각 49% 및 50% 감소시켰다. ARR은 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID에 대한 53% 및 48%의 감소에 대응하여 (P<0.001) 위약으로써 0.36, 그리고 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID로써 0.17 및 0.19였다. 확인된, 12-주 장애 진행의 위험이 디메틸 푸마레이트 BID로써 38% (P<0.01) 및 디메틸 푸마레이트 TID로써 대략 34% (P<0.05) 감소되었다. 부정적이고 심각한 이상반응의 전체 발생은 위약 및 두 가지 디메틸 푸마레이트 치료 그룹에서와 유사했다.
이런 대규모 3상 연구로부터의 결과가 RR-MS가 있는 피험자를 위한 효과적인 구강 치료로서 디메틸 푸마레이트의 잠재성을 지지한다.
실시예 3
병변 부하에 대한 유효성 데이터
실시예 1에 기재된 연구에 참여한 198 중 76 위치로부터의 피험자가 기준, 24주, 1년 및 2년에 MRI 스캔되었다. 2년에 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수 및 가돌리늄-조영증강 (Gd+) 병변의 수가 연구의 이차 결과변수였다. 분석이 MRI 치료의도 집단에 대하여 수행되었다.
새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 평균 수는 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID 그룹에서 각각 85% 및 74% 감소되었고 (두 가지 모두에 대하여 P<0.001) Gd+ 병변의 평균 수가 위약과 비교하여 BID 및 TID 그룹에서 각각 94% 및 72% 감소되었다 (두 가지 모두에 대하여 P<0.001).
실시예 1에 기재된 연구의 MRI 분석 결과는 승인된 가장 강력한 치료제의 효과와 유사한 단일성 백질 병변에 대한 강력한 항염증 효과를 증명하고, RR-MS가 있는 피험자를 위한 효과적인 구강 치료로서 디메틸 푸마레이트의 잠재성 및 임상적 발견을 지지한다.
실시예 4
피험자의 삶의 질
실시예 1에 기재된 연구에 참여한 피험자가 기준, 6, 12, 및 24 개월에 여덟의 다중-아이템에 대하여, 100-포인트 척도로 피험자의 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질(quality of life, "QoL")을 측정하기 위하여 SF-36 질문서를 제공받았고, 더 높은 점수가 더 높은 QoL을 나타낸다. 이 점수들은 신체건강요약(Physical Component Summary, "PCS") 및 정신건강요약(Mental Component Summary, "MCS") 점수 계산에 사용되었다. 추가로, 웰빙(well-being)에 대한 피험자의 전체적 인상이 100-포인트, 시각적 상사 척도(visual analogue scale, VAS)를 이용하여 기준에서 그리고 3개월마다 평가되었고 더 높은 점수가 웰빙 개선을 나타낸다.
위약과 비교하여, 2년에서 평균 SF-36 PCS 점수가 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID에 있어서 유리했고 (위약 [42.0] 대 디메틸 푸마레이트 BID [43.4] 및 TID [44.2]) 2년에 걸친 PCS 변화에서의 현저한 차이는 (두 가지 모두에 대하여 P<0.001) 피험자가 디메틸 푸마레이트 치료로 신체적으로 더 나아짐을 느꼈음을 나타낸다. 유사한 경향이 SF-36 정신건강 척도(Mental Component Scale) (위약 [44.6] 대 디메틸 푸마레이트 BID [45.5] 및 TID [46.1]; 각각 P=0.065, 및 P<0.002)에 대한 점수에서 관찰되었다. 위약 군에서의 평균 VAS 점수(60.3)와 비교하여 디메틸 푸마레이트 BID 및 TID 점수(64.3 및 65.7)가 웰빙 개선을 나타냈으며, 2년에 현저한 VAS 점수 차이가 있다 (P=0.003 및 P<0.001).
피험자 보고된 측정을 기준으로, 디메틸 푸마레이트는 RR-MS가 있는 피험자에서 신체적 기능 및 일반적 웰빙을 현저하게 개선했다. 실시예 1에 기재된 연구에서 재발률 및 EDSS 진행에 대한 디메틸 푸마레이트 이익이 피험자-보고의, 건강 관련 삶의 질에 반영되고, RR-MS가 있는 피험자를 위한 효과적인 구강 치료 옵션으로서의 역할을 추가로 지지한다.
실시예 5
미엘린 함량 보존/증가에 관한 유효성 데이터
실시예 1에 기재된 연구가 치료로 인한 자화 전달 비율("MTR") 변화를 시험하기 위한 연구를 포함했다. MTR 영상은 뇌 백질의 미엘린 함량 변화의 바이오마커로서 사용하도록 제안되었다. 연구의 목적은 RR-MS에서 뇌 및 병변 MTR 변화를 결정하는 것이었다. MTR 스캔은 제조업체-공급 MT 펄스 시퀀스를 이용하여 기준 및 6, 12 및 24 개월에 피험자의 부분집합에서 수득되었다.
MTR 하위연구는 76 중 64 MRI 위치(84%)에서 수행되었고 총 540명의 피험자: 디메틸 푸마레이트 240 mg bid 그룹에서 176명, 디메틸 푸마레이트 240 mg tid 그룹에서 184명, 및 위약 그룹에서 180명을 포함했다. 디메틸 푸마레이트 240 mg bid 및 tid 그룹에서, 기준으로부터의 더 큰 증가가 위약 (전뇌 및 정상으로 나타나는 뇌 MTR 각각에 대하여 -0.386% 및 -0.392%)과 비교하여 전뇌 MTR (각각 0.129% 및 0.096%) 및 정상 뇌 조직 MTR (각각 0.190%, 0.115%)에서 관찰되었다. 이 결과는 데이터가 재발을 겪지 않은 피험자에 의하여 생성된 데이터로 제한되었을 때에도 유지되었다. 이 연구로부터의 결과는 디메틸 푸마레이트가 RR-MS가 있는 피험자에서 미엘린 함량을 보존 및/또는 증가시킴을 증명한다.
추가적으로, 아래 표 1 및 2에 나타나는 바와 같이, 디메틸 푸마레이트 240 mg BID 및 디메틸 푸마레이트 240 mg BID가 40 세 이상인 피험자보다 40 세 아래의 피험자에서 더욱 유효했다.
표 1: 디메틸 푸마레이트 240 mg BID
위약에 대한 감소 %
결과변수 < 40세 ≥ 40세
2년에 재발된 환자의 비율
 59 26
2년에 연간 재발률
63 34
2년에 확인된 장애 진행까지의 시간
62 8
표 2: 디메틸 푸마레이트 240 mg TID
위약에 대한 감소 %
결과변수 < 40세 ≥ 40세
2년에 재발된 환자의 비율
 56 37
2년에 연간 재발률
59 29
2년에 확인된 장애 진행까지의 시간
38 32
실시예 7
두 번째 3상 임상시험
두 번째의 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조, 다기관, 3상 임상시험이 디메틸 푸마레이트의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 재발완화형 다발성 경화증("RR-MS")이 있는 피험자에서 2 년에 걸쳐 수행되었다.
RR-MS 및 0.0-5.0(경계 포함)의 확장 장애 상태 척도 점수를 가지고 12 개월 전에 한 번 이상의 재발 또는 6주 전에 하나 이상의 Gd+ 병변을 가진 18-55 세의 피험자가 등록 자격이 있었다. 피험자는 무작위로 위약, 디메틸 푸마레이트 240 mg PO 일일 2회(BID), 디메틸 푸마레이트 일일 3회(TID), 글라티라머 아세테이트 20 mg SC 일일 1회 (QD)에 배정되었다.
위약 (n=363), 디메틸 푸마레이트 BID (n=359), 디메틸 푸마레이트 TID (n=350)를 복용한 1417 명의 전체 피험자 중에서 각각 23%, 21%, 21%, 및 17%의 피험자가 각각의 치료 군에서 연구로부터 하차했다. AE는 각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 디메틸 푸마레이트 TID, 및 글라티라머 아세테이트를 받은 피험자의 92%, 94%, 92%, 및 87%에서 보고되었다. AE는 각각 위약, 디메틸 푸마레이트 BID, 디메틸 푸마레이트 TID, 및 글라티라머 아세테이트 군에서 38 (10%), 44 (12%), 41 (12%), 및 35 (10%) 피험자 불연속 치료를 야기했다. 디메틸 푸마레이트와 관련하여 가장 빈번하게 보고된 AE는 홍조, 설사, 오심, 상기도 감염, 복통, 및 단백뇨였다.
두 번째 3상 임상시험의 일차 결과변수는 2년에 걸친 연간 재발률이었다.
두 번째 3상 임상시험의 이차 결과변수는 2년에 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 고음영 병변의 수, 2년에 재발된 환자의 비율, EDSS로 측정된 장애 진행, 및 2년에 새로운 T1 저음영 병변의 수였다.
두 번째 3상 임상시험의 결과가 도 9-18에 나타난다.
본 출원에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원이, 각각의 개별적인 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타나는 것과 같은 정도로, 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (42)

  1. 다음 변화 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 대상에게 하루에 약 480 mg의 푸마레이트를 구강으로 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 가지는 대상 치료 방법:
    (a) 대상에서 감소된 재발 빈도;
    (b) 대상에서 감소된 재발 확률;
    (c) 대상에서 감소된 연간 재발률;
    (d) 대상에서 감소된 장애 진행 위험;
    (e) 대상에서 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수;
    (f) 대상에서 감소된 새로운 무조영증강(non-enhancing) T1 저음영(hypointense) 병변의 수; 및
    (g) 대상에서 감소된 Gd+ 병변의 수; 여기서 변화 (a)-(g)는 위약을 받은 대상에 대하여 상대적임.
  2. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 생체 내에서 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환되는 화합물인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증은 재발완화형 다발성 경화증인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 재발 빈도인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 대상에서 재발 빈도 감소는 약 1년의 치료 후 약 10% 내지 약 90% 범위인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 치료는 약 2년의 치료 후 푸마레이트-치료된 대상 재발 비율을 최소 30% 감소시키는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 재발 확률인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 대상에서 재발 확률 감소는 약 24주의 치료 후 최소 0.02인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 대상에서 재발 확률 감소는 약 2년의 치료 후 최소 0.100인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 연간 재발률인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 대상에서 연간 재발률은 최소 24주의 치료 후 최소 30% 감소되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 대상에서 연간 재발률은 약 2년의 치료 후 최소 40% 감소되는 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 장애 진행 위험인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 대상에서 장애 진행 위험은 약 2년의 치료 후 약 30% 내지 약 45% 범위의 양으로 감소되는 방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상에서 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수는 약 2년의 치료 후 최소 65% 감소되는 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 새로운 무조영증강 T1 병변의 수인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 대상에서 새로운 커지는 T1 병변의 수는 약 2년의 치료 후 최소 60% 감소되는 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변화는 대상에서 감소된 Gd+ 병변의 수인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 대상에서 Gd+ 병변의 수는 최소 24주의 치료 후 최소 65% 감소되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 대상에서 Gd+ 병변의 수는 최소 1년의 치료 후 최소 75% 감소되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 대상에서 Gd+ 병변의 수는 약 2년의 치료 후 최소 85% 감소되는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 푸마레이트는 부형제를 포함하는 조성물로 투여되고 푸마레이트는 조성물에서 유일한 활성 성분인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후, 푸마레이트의 적어도 일부는 생체 내에서 메틸 하이드로겐 푸마레이트로 전환되는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 약 480 mg의 단일 복용으로서 매일 투여되는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 각각의 복용이 약 240 mg의 디메틸 푸마레이트인 2회 복용으로 매일 투여되는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 최소 24주 동안 투여되는 방법.
  30. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 최소 1년 동안 투여되는 방법.
  31. 제1항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 최소 2년 동안 투여되는 방법.
  32. 다음 변화 중 하나 이상을 달성하기에 충분한 기간 동안 대상에게 하루에 약 480 mg의 푸마레이트를 구강으로 투여하는 것을 포함하는, 재발완화형 다발성 경화증을 가지는 대상 치료 방법:
    (a) 최소 40%의 감소된 연간 재발률;
    (b) 최소 30%의 감소된 장애 진행 위험; 및
    (c) 최소 70%의 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수;
    여기서
    변화 (a)-(c)는 위약을 받은 대상에 대하여 상대적임.
  33. 제32항에 있어서, 변화는 최소 50%의 감소된 연간 재발률인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 변화는 최소 35%의 감소된 장애 진행 위험인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 변화는 대상에서 최소 80% 감소된 새로운 또는 새롭게 커지는 T2 병변의 수인 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고, 최소 2년 동안 투여되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고, 각각의 복용량이 약 240 mg의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 2회 복용으로서 매일 투여되는 방법.
  38. 최소 24주 동안 대상에게 부형제 및 복용량의 푸마레이트를 포함하는 조성물을 구강으로 투여하는 것을 포함하는, 재발완화형 다발성 경화증을 가지는 대상 치료 방법으로서, 여기서 푸마레이트는 조성물에서 유일한 활성 성분이고 치료적 유효 복용량은 하루에 약 720 mg인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 대상에서 연간 재발률 감소는 약 24주 동안 치료된 후 약 30%로부터 약 2년 동안 치료된 후 약 45%로 변화하고, 여기서 연간 재발률 감소는 위약을 받은 대상에 대하여 상대적인 방법.
  40. 제1항에 있어서, 대상에서 연간 재발률 감소는 약 24주 동안 치료된 후 약 40%로부터 약 2년 동안 치료된 후 약 50%로 변화하고, 여기서 연간 재발률 감소는 위약을 받은 대상에 대하여 상대적인 방법.
  41. 미엘린 함량을 보존 및/또는 증가시키기에 충분한 기간 동안 약 480 mg의 푸마레이트를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 가지는 대상에서 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법.
  42. 제41항에 있어서, 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이고 각각의 복용량이 약 240 mg의 디메틸 푸마레이트인 2회 복용으로서 매일 투여되는 방법.
KR1020137034196A 2011-05-26 2012-05-25 다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법 KR20140036257A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161490572P 2011-05-26 2011-05-26
US61/490,572 2011-05-26
US201261625624P 2012-04-17 2012-04-17
US61/625,624 2012-04-17
PCT/US2012/039721 WO2012162669A1 (en) 2011-05-26 2012-05-25 Methods of treating multiple sclerosis and preserving and/or increasing myelin content

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140036257A true KR20140036257A (ko) 2014-03-25

Family

ID=47217796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137034196A KR20140036257A (ko) 2011-05-26 2012-05-25 다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20140163100A1 (ko)
EP (1) EP2713724A4 (ko)
JP (1) JP2014515373A (ko)
KR (1) KR20140036257A (ko)
CN (1) CN103732062A (ko)
AU (1) AU2012258558A1 (ko)
BR (1) BR112013030169A2 (ko)
CA (1) CA2836480A1 (ko)
CL (1) CL2013003358A1 (ko)
CO (1) CO6811862A2 (ko)
EA (1) EA201391578A1 (ko)
EC (1) ECSP13013117A (ko)
IL (1) IL229448A0 (ko)
MX (1) MX2013013781A (ko)
PE (1) PE20141316A1 (ko)
SG (1) SG195049A1 (ko)
WO (1) WO2012162669A1 (ko)
ZA (1) ZA201308681B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004269903B2 (en) 2003-09-09 2010-09-02 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
PT2801354T (pt) 2004-10-08 2017-06-05 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
CN103649041A (zh) 2011-06-08 2014-03-19 比奥根艾迪克Ma公司 制备高纯度和结晶的富马酸二甲酯的方法
WO2014031844A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US9597292B2 (en) 2012-08-22 2017-03-21 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
WO2014031901A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
EP2934503B1 (en) 2012-12-21 2019-04-10 Biogen MA Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SG10201707543PA (en) 2013-03-14 2017-11-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
CN103724198A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 富马酸二甲酯的新型衍生物及其应用
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
JP6564868B2 (ja) * 2014-10-27 2019-08-21 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの３つの成分の塩
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
CN101056624A (zh) * 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
JP2009510137A (ja) * 2005-10-07 2009-03-12 アディテック・ファルマ・アクチボラゲット フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
EP2680007A1 (en) * 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
WO2008096271A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
RU2554347C2 (ru) * 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
EP2424357A4 (en) * 2009-04-29 2012-10-10 Biogen Idec Inc TREATMENT OF NERVOUS GENERATION AND NERVE IGNITION

Also Published As

Publication number Publication date
PE20141316A1 (es) 2014-10-01
CA2836480A1 (en) 2012-11-29
JP2014515373A (ja) 2014-06-30
CO6811862A2 (es) 2013-12-16
EA201391578A1 (ru) 2014-05-30
MX2013013781A (es) 2014-01-08
WO2012162669A1 (en) 2012-11-29
BR112013030169A2 (pt) 2016-08-09
ECSP13013117A (es) 2014-06-30
SG195049A1 (en) 2013-12-30
CN103732062A (zh) 2014-04-16
ZA201308681B (en) 2017-11-29
AU2012258558A1 (en) 2013-05-02
CL2013003358A1 (es) 2014-08-01
US20140163100A1 (en) 2014-06-12
EP2713724A1 (en) 2014-04-09
IL229448A0 (en) 2014-01-30
EP2713724A4 (en) 2015-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140036257A (ko) 다발성 경화증 치료 및 미엘린 함량 보존 및/또는 증가 방법
EP1001760B1 (en) Composition for controlling mood disorders in healthy individuals
US20220096406A1 (en) Methods of treating neurodegenerative disorders in a particular population
JP6837486B2 (ja) 加齢に関連する認知障害及び神経炎症を予防及び／又は治療する方法
CN102427727A (zh) 神经变性和神经炎症的治疗
US20090035292A1 (en) Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas
US10016409B2 (en) Method for improving interstitial flow
KR20080021139A (ko) 편두통을 위한 드로나비놀 치료
US20210030665A1 (en) Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults
US20200323817A1 (en) Methods and compositions for treatment of alzheimer&#39;s disease and other neurodegenerative disorders
US20200147050A1 (en) Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of type iv collagen diseases
KR101887561B1 (ko) 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물
EA001325B1 (ru) Способы лечения и профилактики интерстициального цистита
CN112638378A (zh) 用于根除幽门螺杆菌的组合物
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
CN117295501A (zh) 治疗食管狭窄的方法
SE1350211A1 (sv) Metoder och kompositioner för behandling av cancermetastaser
US20040152733A1 (en) Duloxetine for treatment of hot flashes
JP2014231518A (ja) 子宮腫瘍の治療用医薬の調製のための７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用
US20150037399A1 (en) Novel use of pipoxolan and its pharmaceutical composition
EP4353234A1 (en) Use of pyrrolopyrimidine compound
JP5707137B2 (ja) レバミピドの骨粗鬆症治療用途
TWI418347B (zh) 治療疱疹病毒感染的方法
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei&#39;s disease
US20140323577A1 (en) Methods for reducing the risk of conversion to clinically definite multiple sclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid