CN117295501A - 治疗食管狭窄的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了通过经口施用皮质类固醇来局部治疗狭窄的方法。提供了皮质类固醇的剂型、制剂和施用方法。
Description
相关申请的交互参照
本申请要求2021年4月20日提交的美国临时申请63/177,064的优先权，该申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
食管狭窄是食管的异常收紧或缩窄。狭窄使食管缩窄，使得食物更难以沿着管道向下移动。狭窄由食管损伤引起，该损伤引起食管中形成疤痕和症状性缩窄。食管狭窄的主要症状是吞咽困难，并且吞咽困难已经成为食管炎症性疾病的主要症状。因此，狭窄可能加剧食管炎症性疾病患者的吞咽困难。
狭窄是极难以治疗的。目前没有用于狭窄的治疗。此外，不是所有的食管炎症性疾病患者中都会发生狭窄。因此，具有严重狭窄的患者通常被排除在治疗之外。
本领域中对有效治疗狭窄，同时还控制副作用如真菌感染，包括口腔、口咽和食管念珠菌病的方法存在着需求。本公开解决这些需求。
发明内容
本公开提供了减轻狭窄的严重程度的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了用皮质类固醇局部治疗有需要的患者的食管狭窄的方法，所述方法包括：(a)检测食管狭窄；和随后(b)经口施用皮质类固醇。在实施方案中，施用约1.5-3mg丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)。在实施方案中，皮质类固醇以约1.5-3mg丙酸氟替卡松的等效剂型施用。在实施方案中，治疗有效量的口服皮质类固醇与食管狭窄接触，由此减轻食管狭窄的严重程度。在实施方案中，步骤(a)中的检测包括将内窥镜插入患者的食管。在实施方案中，内窥镜的直径约为9mm。在实施方案中，使用内窥镜上的视频显示器目视检测食管狭窄。在实施方案中，因为内窥镜不能穿过患者的食管，所以检测到狭窄。在实施方案中，患者还具有环。在实施方案中，环为2级或3级环。在实施方案中，施用皮质类固醇使环的级别降低至少1级。在实施方案中，皮质类固醇在患者躺下时或在患者即将躺下时施用。在实施方案中，其中患者为仰卧姿态。在实施方案中，皮质类固醇在患者躺下前约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内施用。在实施方案中，在就寝时间施用皮质类固醇。在实施方案中，皮质类固醇在目标睡眠时间前约30分钟或更短时间内施用。在实施方案中，皮质类固醇每日施用一次。
在一些实施方案中，本公开提供了用皮质类固醇局部治疗有需要的患者的食管狭窄的方法，所述方法包括；经口施用皮质类固醇，其中使用内窥镜上的视频显示器目视检测狭窄，或者因为内窥镜不能穿过患者的食管，所以检测到狭窄。在实施方案中，因为内窥镜不能穿过患者的食管，所以检测到狭窄。在实施方案中，内窥镜的直径约为9mm。在实施方案中，施用约1.5-3mg丙酸氟替卡松。在实施方案中，皮质类固醇以约1.5-3mg丙酸氟替卡松的等效剂型施用。在实施方案中，治疗有效量的皮质类固醇与食管狭窄接触，由此减轻食管狭窄的严重程度。在实施方案中，患者还具有环。在实施方案中，环为2级或3级环。在实施方案中，施用皮质类固醇使环的级别降低至少1级。在实施方案中，皮质类固醇在患者躺下时或在患者即将躺下时施用。在实施方案中，患者为仰卧姿态。在实施方案中，皮质类固醇在患者躺下前约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内施用。在实施方案中，在就寝时间施用皮质类固醇。在实施方案中，口服皮质类固醇在目标睡眠时间前约30分钟或更短时间内施用。在实施方案中，皮质类固醇每日施用一次。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的患者的狭窄的方法，所述方法包括向患者经口施用约0.5mg至约6mg丙酸氟替卡松，或等效剂量的皮质类固醇，每日一次，持续至少12周。在实施方案中，在该12周内：患者罹患念珠菌病的风险低于约10％，并且与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，患者显示以下结局中的至少一者改良：(i)吞咽困难发作后使用患者报告结局症状评估(PROSE)工具测量的至少一种症状得分；(ii)EoE内窥镜参考(EREF)得分；(iii)EoE活动指数(EEsAI)禁忌、改变和缓慢吞咽(AMS)得分；(vi)整体EoE得分；(v)患者严重程度整体印象(PGIS)；和(vi)患者整体印象变化(PGIC)。
在一些实施方案中，症状得分为以下中的一者或多者：(i)14天内无吞咽困难的天数；(ii)14天内平均每日发作严重程度得分；或(iii)14天内症状负担。在一些实施方案中，症状得分为14天内吞咽困难发作的次数。
在一些实施方案中，在根据本公开的方法治疗后，与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，患者显示以下结局中的至少一者改良：(i)在吞咽困难发作后使用患者报告结局症状评估(PROSE)工具测量的至少一种症状得分；(ii)EoE内窥镜参考(EREFS)得分；或(iii)整体EoE得分。
在一些实施方案中，本公开的方法包括施用1.5mg、3.0mg或6mg丙酸氟替卡松，或等效剂量的皮质类固醇。在一些实施方案中，施用3.0mg丙酸氟替卡松，或等效剂量的皮质类固醇。
在一些实施方案中，在就寝时间或夜间施用丙酸氟替卡松或皮质类固醇。
在一些实施方案中，丙酸氟替卡松或同等剂量的皮质类固醇在患者躺下时或在患者即将躺下时施用。
在一些实施方案中，本公开的方法将患者罹患念珠菌病的风险降低到5％或更低。在一些实施方案中，念珠菌病是口腔念珠菌病或食管念珠菌病。在一些实施方案中，患者罹患口腔念珠菌病的风险低于约10％。在一些实施方案中，患者的口腔念珠菌病风险低于约4％、低于约3％、低于约2％、或低于约1％。在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患口腔念珠菌病的风险为约4.8％。
在一些实施方案中，患者罹患食管念珠菌病的风险低于约10％。在一些实施方案中，患者罹患食管念珠菌病的风险为约9％或更低、约8％或更低、约7％或更低、约6％或更低、或约5％或更低。
在一些实施方案中，本公开的方法包括利用症状得分，其中该症状得分包含：(i)进食困难程度，在0至10的范围内；(ii)由食物引起的最严重不适感，在0至10的范围内；(iii)由食物引起的最严重疼痛，在0至10的范围内；(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合的平均得分；(v)吞咽困难发作的次数；(vi)每日吞咽困难发作率；或(vii)无吞咽困难的天数。
在一些实施方案中，症状得分是两种或更多种症状得分测量结果的平均值。在一些实施方案中，平均得分是以下的平均值：(i)进食困难程度，在0至10的范围内；(ii)由食物引起的最严重不适感，在0至10的范围内；和(iii)由食物引起的最严重疼痛，在0至10的范围内。在一些实施方案中，计算在一段时间内一次或多次吞咽困难发作的平均得分。举例来说，平均得分可根据1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天，或1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周或52周内每次吞咽困难发作的得分计算。在一些实施方案中，平均得分可根据1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月内每次吞咽困难发作的得分计算。(i)困难程度，(ii)不适感和(iii)疼痛的平均得分可称为“发作严重程度得分”。可针对单次吞咽困难发作指定发作严重程度得分。或者或另外，可每日将发作严重程度得分指定为“每日发作严重程度得分”。每日发作严重程度得分是指在一天内发生的所有吞咽困难发作的平均发作严重程度得分。在一些实施方案中，每日发作严重程度得分是在十四天内的平均值。在一些实施方案中，本公开的方法利用症状得分的平均得分，其中如果患者经历超过一次吞咽困难发作，则平均得分是针对吞咽困难最严重的发作或最严重的症状计算的。在一些实施方案中，本公开的方法利用症状得分的平均得分，其中平均得分为：(a)在14天内(i)、(ii)和(iii)的每日平均值；(b)在14天内吞咽困难最严重发作的(i)、(ii)和(iii)的平均值；(c)在14天内吞咽困难最严重症状的得分；(d)吞咽困难发作的次数；(e)每日吞咽困难发作率；或(f)无吞咽困难的天数。
在一些实施方案中，本公开的方法引起症状得分改良0.5至4分。
在一些实施方案中，症状得分、平均得分、最严重发作得分或最严重症状得分使用即将进行第12周和第26周治疗之前的2周的数据来确定。
在一些实施方案中，本公开的方法引起EREFS得分改良约0.3至1.5分。
在一些实施方案中，本公开的方法引起整体EoE得分改良约1至4分。
在一些实施方案中，本公开的方法使PGIS得分转变成改良约1至5个严重程度等级。
在一些实施方案中，本公开的方法使EEsAI得分改良约2至15分。
在一些实施方案中，本公开的方法使患者在嗜酸性食管炎生活质量问卷(EoO-QoL-A)中显示出改良。
在一些实施方案中，本公开的方法使患者在嗜酸性食管炎生命质量问卷(EoO-QoL-A)中显示出约1至3分的改良。
在一些实施方案中，与患者的基线嗜酸性粒细胞水平相比，本公开的方法引起患者食管中的嗜酸性粒细胞计数减少。
在一些实施方案中，本公开的方法引起嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过6个嗜酸性粒细胞。
在一些实施方案中，本公开的方法涉及测量食管远端部分、食管近端部分或它们两者中的嗜酸性粒细胞计数。
在一些实施方案中，本公开的方法引起食管远端部分的嗜酸性粒细胞计数每hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。
在一些实施方案中，本公开的方法引起食管近端部分的嗜酸性粒细胞计数每hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。
在一些实施方案中，与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，本公开的方法引起吞咽困难发作的次数减少。
在一些实施方案中，与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，本公开的方法引起无吞咽困难的天数增加。
在一些实施方案中，本公开的方法在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周和/或第12周测量念珠菌病的风险以及至少一种结局的改良。
在一些实施方案中，本公开的方法在第26周和/或第52周再次测量念珠菌病的风险和至少一种结局的改良。
在一些实施方案中，本公开的方法提供了以约1mg至约5mg范围内，包括1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg和5mg的量施用皮质类固醇。
在一些实施方案中，施用丙酸氟替卡松或皮质类固醇持续约12周至至少一年。
在一些实施方案中，施用约1.5mg丙酸氟替卡松。在实施方案中，施用3.0mg丙酸氟替卡松。
在一些实施方案中，皮质类固醇为布地奈德(budesonide)。在一些实施方案中，施用布地奈德持续约12周至至少一年。在一些实施方案中，施用0.5-2mg布地奈德。
在一些实施方案中，皮质类固醇被配制为固体组合物。在一些实施方案中，固体组合物为凝胶、含片、棒棒糖、泡腾片、粉剂、颗粒剂、口服崩解组合物或口服分散组合物的形式。在一些实施方案中，口服崩解组合物为片剂、糯米纸囊剂、薄膜、起泡剂或冻干基质。在一些实施方案中，口服分散组合物为片剂、糯米纸囊剂、薄膜、起泡剂或冻干基质。
在一些实施方案中，与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，本公开的方法提供了可见吞咽困难问题(VDQ)综合得分的改良。
在一些实施方案中，与每日施用两次皮质类固醇的患者相比，本公开的方法提供了EEsAI总分的改良。
附图说明
图1说明在成人嗜酸性食管炎(“EoE”)患者中比较丙酸氟替卡松(FP)口服崩解片剂与安慰剂的研究设计。
图2说明内窥镜检查扫描图，其显示不同程度的食管狭窄。
图3说明在给药组中组织学、症状和内窥镜反应率的代表性条形图。
具体实施方式
本文公开了局部治疗食管狭窄和环的方法。并非所有的炎症性食管疾病患者中都存在这些纤维狭窄特征，因此先前用口服皮质类固醇进行的炎症性食管疾病的治疗未必治疗纤维狭窄特征，例如狭窄。此外，纤维狭窄特征是极难以治疗的。实际上，具有这些纤维狭窄特征，尤其严重的狭窄的患者通常被排除在临床试验之外。申请者意外地和出乎意料地发现，根据本文公开的方法经口施用皮质类固醇并不仅仅是减少狭窄和环。在一些实施方案中，与每日两次用皮质类固醇治疗的患者相比，每日施用一次(例如在夜间，例如在躺下时或在即将躺下时施用)引起纤维狭窄特征的治疗得到改良。意外地，每日施用一次还降低念珠菌病的风险，并改良如本文中测量的症状得分。因此，与每日两次治疗相比，每日一次治疗产生更好的临床结局。在一些实施方案中，每日施用一次和每日施用两次的每日总剂量是相同的。举例来说，与每日接受两次(BID)1.5mg，总每日剂量是3mg的患者相比，根据本文描述的方法每日接受一次3mg丙酸氟替卡松的患者的症状得分得到改良并且念珠菌病的风险降低。在一些实施方案中，每日施用两次的每日总剂量高于每日施用一次的每日总剂量。举例来说，根据本文描述的方法在就寝时间每日施用一次3mg皮质类固醇的患者与每日接受两次3mg皮质类固醇(即，每日总剂量是6mg)的患者相比，症状得分得到改良并且念珠菌病减少。
定义
除非上下文另外明确指示，否则如在本文和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。因此，举例来说，对“皮质类固醇”的提及可指一种皮质类固醇或皮质类固醇的混合物，并且对“方法”的提及包括提及本领域的技术人员已知的等效步骤和/或方法等。
如本文所使用，术语“约”或“大约”在位于数值前时指示该值±本领域中可接受的变化程度。在一些实施方案中，“约”表明在该值±10％的范围内。举例来说，“约100”涵盖90和110。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指获得有益或所需结果，例如临床结果的方法。出于本公开的目的，有益或所需结果可包括抑制或遏制EoE的起始或进展；改善或减少EoE的发展或症状；或它们的组合。
如本文所用，术语“诊断(diagnose/diagnosis/diagnosing)”是指鉴别、评估、评价或分类疾患的存在或特征，例如根据本公开的方法诊断所提及的受试者是否患有食管狭窄或环。
纤维狭窄特征和治疗方法
在一些实施方案中，本公开提供了治疗食管中的纤维狭窄特征，例如狭窄或环的方法。食管狭窄表示食管中继发于长期炎症的固定疤痕。食管狭窄通常由多种引起食管炎症的疾患或事件造成的疤痕组织堆积引起，包括嗜酸性食管炎(EoE)、胃食管反流病(GERD)、内窥镜检查损伤、广泛使用鼻胃(NG)管、吞咽有毒物质、食管硬皮病和在食管静脉曲张治疗期间或之后。环是指食管中的使食管变窄的异常组织环。环可由引起狭窄的相同疾患和事件引起。
可使用几种诊断法检测食管狭窄和/或环的纤维狭窄特征。在实施方案中，食管狭窄和/或环可通过沿食管向下操作内窥镜以搜寻食管中的环或狭窄来检测。在实施方案中，食管镜检查、食管测压、改良的吞钡研究(MBS)和/或软管内窥镜吞咽评估(FEES)可用于检测狭窄或环。
在实施方案中，使用内窥镜来检测食管狭窄。在实施方案中，当内窥镜插入患者食管但不能穿过患者食管时，检测到食管狭窄。在实施方案中，内窥镜的直径范围为约7mm至约11mm(例如，7.1mm、7.2mm、7.3mm、7.4mm、7.5mm、7.6mm、7.7mm、7.8mm、7.9mm、8.0mm、8.1mm、8.2mm、8.3mm、8.4mm、8.5mm、8.6mm、8.7mm、8.8mm、8.9mm、9.0mm、9.1mm、9.2mm、9.3mm、9.4mm、9.5mm、9.6mm、9.7mm、9.8mm、9.9mm、10.0mm、10.1mm、10.2mm、10.3mm、10.4mm、10.5mm、10.6mm、10.7mm、10.8mm、10.9mm、11.0mm，包括其中所有数值和范围。)在实施方案中，所插入的内窥镜的直径约为8-10mm。在实施方案中，所插入的内窥镜的直径约为9mm。在实施方案中，内窥镜提供了显示部分或整个食管的可视图像或视频。食管狭窄可使用视频显示器或通过射线照相术目视检测。
在一些实施方案中，使用EoE内窥镜参考得分(EREFS)诊断狭窄和/或环，该得分根据表1测量食管内的水肿(例如血管分布减少或苍白)、环存在、泌出物(例如白色斑块)、皱纹和/或狭窄。在实施方案中，患者还具有2级或3级环。
表1.EREFS得分评估
纤维狭窄特征表示食管中继发于长期炎症的固定疤痕，并且本公开的方法能够解决疤痕。疤痕的解决与疾患或疾病无关，因此本公开的方法适用于任何出现纤维狭窄特征的疾病或疾患。在一些实施方案中，具有纤维狭窄特征的患者患有上胃肠道，例如食管的炎症疾患。在一些实施方案中，炎症疾患为嗜酸性食管炎(EoE)、胃食管反流病(GERD)、非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎、巴雷特食管症(Barrett's esophagus)、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、高嗜酸性粒细胞综合征、腐蚀性(苛性)化学品食管炎、放射诱发的食管炎、化疗诱发的食管炎、短暂性药物诱发的食管炎(也称为药物性食管炎)、持续性药物诱发的食管炎、食管克罗恩病(Crohn's disease of the esophagus)、食管手术切除后病症和伪膜性食管炎。在一些实施方案中，患者患有嗜酸性食管炎(EoE)。在一些实施方案中，患者患有胃食管反流病(GERD)。在一些实施方案中，患者患有非糜烂性反流病(NERD)。在一些实施方案中，患者患有糜烂性食管炎。在一些实施方案中，患者患有巴雷特食管症。在一些实施方案中，患者患有嗜酸性粒细胞性胃肠炎。在一些实施方案中，患者患有高嗜酸性粒细胞综合征。在一些实施方案中，患者患有腐蚀性(苛性)化学品食管炎。在一些实施方案中，患者患有放射诱发的食管炎。在一些实施方案中，患者患有化疗诱发的食管炎。在一些实施方案中，患者患有短暂性药物诱发的食管炎(也称为药物性食管炎)。在一些实施方案中，患者患有持续性药物诱发的食管炎。在一些实施方案中，患者患有食管克罗恩病。在一些实施方案中，患者患有食管手术切除后病症。在一些实施方案中，患者患有伪膜性食管炎。在一些实施方案中，本公开包括治疗患有一种或多种上述肠胃病症的患者的方法，其中患者还患有乳糖过敏和/或淀粉过敏。
在一些实施方案中，施用本文公开的皮质类固醇直到狭窄和/或环得到治疗。在一些实施方案中，在狭窄和/或环得到治疗后继续施用本文公开的皮质类固醇。
在一些实施方案中，在经口施用后，皮质类固醇接触食管纤维狭窄特征和/或在食管纤维狭窄特征上或附近沉积。在一些实施方案中，皮质类固醇接触和/或沉积在食管远端部分。在一些实施方案中，药物组合物接触和/或沉积在食管近端部分。在一些实施方案中，治疗有效量的皮质类固醇接触和/或沉积在食管远端和近端部分。
狭窄和环的治疗可通过本领域中已知的任何手段来测量。举例来说，可使用配备有视频显示器的内窥镜通过目视检查来评估治疗。用于评估食管炎症(例如EoE)患者的测试包括(但不限于)活组织检查、症状评估(例如经由患者报告结局(PRO)或医师问卷)、生活质量测量、测定患者的无吞咽障碍天数、内窥镜检查(例如EREFS)、食管顺应性和/或食管重塑的改良(例如使用合适的诊断测试，例如购自Crospon公司的EndoFLIP)、评估生物标志物、嗜酸性粒细胞计数峰值减少、食物嵌塞减少、EEsAI、强烈吞咽困难指数(DSQ)、MDQ-30、EoE-QOL-A、VDQ(可见吞咽困难问卷)、禁忌改变和缓慢进食(AMS)得分和/或组织学。
嗜酸性食管炎(EoE)
在一些实施方案中，使用本公开的方法治疗EoE患者的纤维狭窄特征(狭窄和/或环)。不是所有的EoE患者都患有食管狭窄。大体来说，仅靠图像研究不能诊断出EoE，并且有些EoE患者在吞钡测试时报告食管正常。虽然有时在EoE中发现无特征的食管口径变窄、环形食管和独立食管狭窄，然而，它们都没有被归类为EoE的特殊病征(Ahmed,M.等人，Eosinophilic esophagitis in adults,World J Gastrointest Pharmacol Ther,2016 7(2):207-231)。
已经在患有吞咽困难和其它食管症状的儿童和成人中描述了单独(典型呈现方式)或表现为嗜酸性粒细胞性胃肠炎(非常见的呈现方式)的EoE。在它的独立形式中，该疾病表现出与胃食管反流病(GERD)类似的症状和组织学(例如吞咽困难、食物嵌塞、恶心、呕吐和体重减轻)，因此，当在1960年代首次出现时，EoE最初被诊断为GERD(Furuta等人,2007)。随着时间流逝，因为EoE患者未发生反流并且通常对抗反流疗法不起反应，所以类似性受到质疑，随后将其视为独立的临床实体。
EoE影响所有年龄和种族背景的人。EoE在非西班牙裔的白人中尤为常见。多数受影响的EoE患者是男性，他们通常在儿童期或30或40岁时出现EoE症状。儿童的EoE通常在5至10岁之间出现，并且70％的儿童EoE会持续到成年。EoE的临床表达可随年龄而变化，婴儿和幼儿的症状与青少年和成人相比有差异。与幼儿相比，大龄儿童通常会出现胃灼热或吞咽困难的症状。青少年出现食管食物嵌塞。已经证实具有异位性背景或食物过敏的患者会出现更严重的食管症状和食物嵌塞。在一些实施方案中，青春期的EoE的常见症状为GERD样症状。在一些实施方案中，11岁和年龄更大的儿童大多报告吞咽困难和食物嵌塞，这些也是成年患者的内窥镜检查最常见的适应症。
在一些实施方案中，EoE定义为食管的原发性临床病理学疾病，它的特征在于食管和/或上胃肠道(GI)症状以及在一个或多个活检样本中，食管黏膜活检样本含有≥15个上皮内嗜酸性粒细胞(EOS)/高倍视野(HPF)，并且不存在病理性GERD，如远端食管的正常pH监测研究或对大剂量质子泵抑制剂(PPI)药物不起反应所证明。
在一些实施方案中，可使用本领域中的任何适当方法诊断EoE患者。在一些实施方案中，基于症状、使用患者报告结局(PRO)问卷的评估得分、组织学和/或关于质子泵抑制剂的失败记录来诊断患者患有EoE。在一些实施方案中，患者在皮质类固醇施用之前接受质子泵抑制剂(PPI)治疗。在一些实施方案中，患者在持续8周使用大剂量(例如40mg)PPI后未得到改良。对PPI疗法不起反应可定义为使用大剂量PPI治疗8周后，至少一个活检部位的嗜酸性粒细胞计数峰值>15/HPF。在一些实施方案中，在施用本公开的药物组合物之前证明PPI疗法的失败。在一些实施方案中，患者在施用皮质类固醇之前未接受PPI疗法。
本发明人意外地和出乎意料地发现，即使每日施用一次的每日总剂量与每日施用两次的每日总剂量相同，每日施用皮质类固醇一次仍然会比每日施用两次更有效地治疗EoE症状中的狭窄和/或环。每日施用皮质类固醇一次不仅能有效地治疗EoE(例如，通过减少嗜酸性粒细胞)，而且与每日施用两次相比，每日施用一次显著降低念珠菌病的风险。因此，与接受每日施用两次的患者相比，每日施用皮质类固醇一次的患者具有意外改良的症状结局。
皮质类固醇和其它治疗剂
在一些实施方案中，本公开的方法涉及向患有食管狭窄或环的患者施用一种或多种皮质类固醇。合适的皮质类固醇包括(但不限于)氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)等，或发挥盐皮质激素效力的物质(例如阿尔索酮(alsosterone))、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、环索奈德(ciclesonide)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、替可的松(tixocortol)以及它们的盐或酯和混合物。在一些实施方案中，皮质类固醇为布地奈德。在一些实施方案中，皮质类固醇为氟替卡松或其酯。在一些实施方案中，皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
丙酸氟替卡松(FP)是中等效力的合成皮质类固醇，它的化学名称为S-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代基雄甾-1,4-二烯-17β-硫代碳酸酯,17-丙酸酯。丙酸氟替卡松的分子式为C25H31F3O5S。丙酸氟替卡松的化学结构为：
丙酸氟替卡松(在本文中也称为“FP”)是白色至灰白色粉末。它可自由溶于二甲亚砜和二甲基甲酰胺中，少量溶于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中，微溶于甲醇和95％乙醇中，并且几乎不溶于水中。FP在不熔化下分解。分解在约225℃下开始。丙酸氟替卡松是中等效力的糖皮质激素，在体外和体内具有消炎(包括抗嗜酸性粒细胞)活性。
在一些实施方案中，用于(或供用于)本文所描述的方法的药物组合物可以是任何可向食管局部施用皮质类固醇的剂型。合适剂型的非限制性实例包括液体组合物(例如溶液、悬浮液和浆液)、凝胶和经口施用后形成液体或凝胶的固体组合物。举例来说，口服崩解组合物(例如，ODT、泡腾剂、薄膜、冻干基质或糯米纸囊剂)、含片和棒棒糖可来自患者口腔中包含治疗剂的溶液、悬浮液或凝胶，并且在溶液或悬浮液被吞咽后，其中溶解或悬浮的皮质类固醇在液体穿过食管时接触食管。在优选的实施方案中，药物组合物呈ODT形式。
糯米纸囊剂可包括脱水或冻干组合物，例如使用冻干技术(例如，如美国专利No.6,316,027中所描述)制备的口服崩解或溶解剂型，其含有皮质类固醇作为活性药物成分。薄膜剂型可包括可食用薄膜，例如美国专利No.6,596,298或美国专利No.6,740,332中所描述的薄膜，其含有皮质类固醇作为活性药物成分。在一些实施方案中，固体组合物包含冻干基质，其中冻干基质包含皮质类固醇、载体和赋形剂。合适的赋形剂包括(但不限于)甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽醇、麦芽糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖和它们的组合。
泡腾片和口服分散泡腾片可包括美国专利No.9,867,780和美国专利No.8,580,300中所公开的片剂。这类制剂含有弱酸或弱酸盐，例如酒石酸、乙酸、乳酸或柠檬酸，或它们的药学上可接受的盐，例如镁盐、钙盐或钠盐。这些制剂还可以包括在与水(例如唾液)接触时释放CO2的药学上可接受的赋形剂，例如碳酸，以及碳酸盐和碳酸氢盐，例如钠盐和钾盐。在一些实施方案中，这类泡腾片被配制成在经口施用前溶解于溶液中。这类制剂可还包含聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，丙酸氟替卡松被配制为口服崩解(又称为经口分散或口内分散)片剂，该片剂具有由交联聚维酮、甘露醇胶态二氧化硅、硅化微晶纤维素、蔗糖素和硬脂酰富马酸钠组成的赋形剂混合物。在一些实施方案中，口服崩解片剂包含约1.5或3.0mg丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，ODT描述于US 8,771,729或US10,471,071中，每一者以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，一种或多种额外治疗剂可与皮质类固醇共同施用。这类治疗剂包括质子泵抑制剂(PPI)，包括(但不限于)奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和埃索美拉唑(esomeprazole)。
在一些实施方案中，额外治疗剂包含一种或多种免疫抑制剂。合适的免疫抑制剂包括(但不限于)环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、泼尼松龙、氢化可的松、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸(mycophenolic acid)、甲氨蝶呤(methotrexate)、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、美泊利单抗(mepolizumab)(抗IL-5)、瑞利珠单抗(reslizumab)(抗IL-5)、QAX576(抗IL-13)、奥马珠单抗(omalizumab)(抗免疫球蛋白-E)、英利昔单抗(infliximab)(抗TNF-α)、抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物与一种或多种抗体共同施用。合适的抗体包括IL-4、IL-5和IL-13抗体。非限制性实例包括巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、美泊利单抗(抗IL-5)、瑞利珠单抗(抗IL-5)、QAX576(抗IL-13)和奥马珠单抗(抗免疫球蛋白-E)。
在一些实施方案中，一种或多种治疗剂可“共同施用”，即以协同方式一起向受试者施用，呈单独的药物组合物或混合成单一药物组合物。通过“共同施用”，一种或多种治疗剂还可以与本公开的药物组合物同时施用，或分开施用，包括在不同时间和以不同频率施用。一种或多种治疗剂可通过任何已知的途径，例如口服、静脉内、肌肉内、鼻内、皮下等途径施用；并且治疗剂还可以通过任何常规的途径施用。
在一些实施方案中，上述段落中的治疗剂可组合。当两种或更多种药品组合使用时，每种药品的剂量通常与独立使用时的药品剂量相同。如果药品干扰其它药品的代谢，则适当调节每种药品的剂量。每种药品可同时或以适当的时间间隔分开施用。
在一些实施方案中，用于本发明的方法的治疗剂可配制成任何适当的剂型，例如口服、肠胃外、吸入喷雾或局部用剂型，呈含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂。本文所使用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射以及多种输注技术。
剂量
在一些实施方案中，本公开的方法涉及施用治疗有效剂量的丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，治疗有效剂量是约0.5mg至约5mg的丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，丙酸氟替卡松以约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约3.6mg、约3.7mg、约3.8mg、约3.9mg、约4.0mg、约4.1mg、约4.2mg、约4.3mg、约4.4mg、约4.5mg、约4.6mg、约4.7mg、约4.8mg、约4.9m或约5.0mg的剂量施用。在一些实施方案中，施用1.5mg丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇。在一些实施方案中，施用3.0mg丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇。
虽然本文所述的组合物和方法使用或提及丙酸氟替卡松的剂量，但本公开设想使用其它皮质类固醇并获得基本类似的治疗纤维狭窄特征的效力。本公开设想将这类皮质类固醇以与丙酸氟替卡松等效的剂量使用以达成效力。在实施方案中，皮质类固醇具有与1.5mg或3.0mg丙酸氟替卡松的等效剂量。本领域的技术人员可根据皮质类固醇的相对糖皮质激素受体结合亲和力或皮质类固醇消炎活性的相对效力来确定等效剂量。在一些实施方案中，等效剂量根据相对糖皮质激素活性皮质类固醇的相对糖皮质激素受体结合亲和力计算。糖皮质激素受体结合亲和力给出占据50％的糖皮质激素受体所需的剂量的量度。表2给出了多种皮质类固醇的相对糖皮质激素受体结合亲和力。在一些实施方案中，利用药代动力学/药力学建模来评估皮质类固醇的等效剂量。以下描述计算等效剂量的方法的论文以全文引用的方式并入本文中：Daley-Yates,Br J Clin Pharmacol.2015年9月；80(3):372-380。
表2.相对糖皮质激素受体结合亲和力
MDI：定量吸入器；DPI：干粉吸入器
在一些实施方案中，本公开的方法提供了以约1mg至约5mg范围内，包括1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg和5mg的量施用皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇的等效剂量是0.05mg至20mg。在一些实施方案中，皮质类固醇的等效剂量范围为约0.05mg至约20mg，例如约0.05mg，或约0.1mg，或约0.15mg，或约0.2mg，或约0.25mg，或约0.30mg，或约0.35mg，或约0.40mg，或约0.45mg，或约0.50mg，或约0.55mg，或约0.60mg，或约0.65mg，或约0.70mg，或约0.75mg，或约0.80mg，或约0.85mg，或约0.9mg，或约0.95mg，或约1.0mg，或约1.5mg，或约2.0mg，或约2.5mg，或约3.0mg，或约3.5mg，或约4.0mg，或约4.5mg，或约5.0mg，或约5.5mg，或约6.0mg，或约6.5mg，或约7.0mg，或约7.5mg，或约8.0mg，或约8.5mg，或约9.0mg，或约9.5mg，或约10.0mg，或约10.5mg，或约11.0mg，或约11.5mg，或约12.0mg，或约12.5mg，或约13.0mg，或约13.5mg，或约14.0mg，或约14.5mg，或约15.0mg，或约15.5mg，或约16.0mg，或约16.5mg，或约17.0mg，或约17.5mg，或约18.0mg，或约19.0mg，或约19.5mg，或约20.0mg，包括这些值之间的所有范围。皮质类固醇的非限制性实例包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等，或发挥盐皮质激素效力的物质(例如阿尔索酮)、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、莫米松、倍氯米松、替可的松以及它们的盐或酯和混合物。
在一些实施方案中，本公开的方法涉及每日总剂量的施用。如本文所定义，“每日总剂量”是指在一天内施用的丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇的总量。如本文所论述，根据本文所公开的方法，每日施用皮质类固醇一次可治疗纤维狭窄特征、改良患者的症状得分(如本文所述)，同时还减少患者罹患念珠菌病的风险。每日施用一次的每日总剂量可与每日施用两次的每日总剂量相同或不同。在一些实施方案中，每日施用两次的每日总剂量与每日施用一次的每日总剂量相同。举例来说，每日施用一次和每日施用两次的每日总剂量可以是1.5mg或3.0mg丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，每日施用两次的每日总剂量高于每日施用一次的每日总剂量。举例来说，患者可每日施用1.5mg丙酸氟替卡松一次，并且将患者的症状得分和罹患念珠菌病的风险与每日接受3.0mg、4.5mg或6mg丙酸氟替卡松两次的每日总剂量的患者进行比较。作为另一实例，患者可每日施用3mg皮质类固醇一次，并且将患者的症状得分和罹患念珠菌病的风险与每日接受4.5mg或6mg丙酸氟替卡松两次的每日总剂量的患者进行比较。
给药方案
在一些实施方案中，每日施用皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)一次。在一些实施方案中，每日在就寝时间或夜间(HS)施用皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)一次。如本文所定义，就寝时间为患者希望去睡觉的时间。在一些实施方案中，在患者就寝时间的30分钟内，或1小时内，或1.5小时内，或2小时内，或2.5小时内，或3.0小时内施用皮质类固醇((例如丙酸氟替卡松)。在一些实施方案中，在患者就寝时间的30分钟内施用皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)。在一些实施方案中，在病人躺下时或在病人即将躺下时施用皮质类固醇(如丙酸氟替卡松)。如本文所使用，“在患者即将躺下时””意指在患者躺下前30分钟内，例如在患者躺下前25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟内。在实施方案中，口服皮质类固醇在患者躺下前约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内施用。在实施方案中，丙酸氟替卡松在患者躺下前约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内施用。在一些实施方案中，每日在约下午6点、约下午6:30点、约下午7:00点、约下午7:30点、约下午8:00点、约下午8:30点、约下午9:00点、约下午9:30点、约下午10:00点、约下午10:30点、约下午11:00点或约上午12:00点施用丙酸氟替卡松一次。在一些实施方案中，患者在空腹时(例如，在进食后至少两小时或进食前至少一小时；或在进食前或进食后至少30分钟)施用丙酸氟替卡松。
在一些实施方案中，皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)以界定的时间长度施用。在一些实施方案中，本公开的方法提供了皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)的施用持续约12周至至少1年施用。在一些实施方案中，时间长度为至少12周，或至少13周，或至少14周，或至少15周，或至少16周，或至少17周，或至少18周，或至少19周，或至少20周，或至少21周，或至少22周，或至少23周，或至少24周，或至少25周，或至少26周，或至少27周，或至少28周，或至少29周，或至少30周，或至少31周，或至少32周，或至少33周，或至少34周，或至少35周，或至少36周，或至少37周，或至少38周，或至少39周，或至少40周，或至少41周，或至少42周，或至少43周，或至少44周，或至少45周，或至少46周，或至少47周，或至少48周，或至少49周，或至少50周，或至少51周，或至少52周或更长时间(例如1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年等)。
在一些实施方案中，停止使用皮质类固醇治疗食管狭窄或环界定的时间长度以使患者从治疗中恢复。在一些实施方案中，时间长度为至少1周，或至少2周，或至少3周，或至少4周，或至少5周，或至少6周，或至少7周，或至少8周，或至少9周，或至少10周，或至少11周，或至少12周，或至少13周，或至少14周，或至少15周，或至少16周，或至少17周，或至少18周，或至少19周，或至少20周，或至少21周，或至少22周，或至少23周，或至少24周，或至少25周，或至少26周，或至少27周，或至少28周，或至少29周，或至少30周，或至少31周，或至少32周，或至少33周，或至少34周，或至少35周，或至少36周，或至少37周，或至少38周，或至少39周，或至少40周，或至少41周，或至少42周，或至少43周，或至少44周，或至少45周，或至少46周，或至少47周，或至少48周，或至少49周，或至少50周，或至少51周，或至少52周或更长时间。
在一些实施方案中，停止治疗界定的时间长度，随后重新开始治疗。在一些实施方案中，在1周，或至少2周，或至少3周，或至少4周，或至少5周，或至少6周，或至少7周，或至少8周，或至少9周，或至少10周，或至少11周，或至少12周，或至少13周，或至少14周，或至少15周，或至少16周，或至少17周，或至少18周，或至少19周，或至少20周，或至少21周，或至少22周，或至少23周，或至少24周，或至少25周，或至少26周，或至少27周，或至少28周，或至少29周，或至少30周，或至少31周，或至少32周，或至少33周，或至少34周，或至少35周，或至少36周，或至少37周，或至少38周，或至少39周，或至少40周，或至少41周，或至少42周，或至少43周，或至少44周，或至少45周，或至少46周，或至少47周，或至少48周，或至少49周，或至少50周，或至少51周，或至少52周或更长时间之后重新开始治疗。暂时停止使用皮质类固醇被称为药物“假期”，并且在一些实施方案中，该假期可有助于减少皮质醇抑制和其它与长期使用皮质类固醇有关的副作用。
结局
在一些实施方案中，在施用丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇后，狭窄得到解决。在一些实施方案中，在治疗12周后，患有狭窄的患者数量减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，施用丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇可使环的级别降低1级或2级。在一些实施方案中，患者在治疗期间未发展新的狭窄或环。在一些实施方案中，在治疗12周后测量环的级别和/或狭窄严重程度的变化。
在一些实施方案中，与每日施用丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇两次的患者相比，每日施用丙酸氟替卡松或等效剂量的皮质类固醇一次的患者在一个或多个结局方面得到改良。患者结局的非限制性实例包括：念珠菌病的风险或发病率降低；每次吞咽困难发作后使用患者报告结局症状评估(PROSE)工具测量的至少一种症状得分(参见例如WO2019/165138)或24小时日记(参见例如美国公布No.2016/0078186)；EoE内窥镜参考(EREF)得分；EoE活动指数(EEsAI)禁忌、改变和缓慢吞咽(AMS)得分；整体EoE得分；嗜酸性食管炎生活质量问卷；患者严重程度整体印象(PGIS)；和患者整体印象变化(PGIC)。
患者罹患念珠菌病的风险由临床试验人群的发病率确定。念珠菌病的发病率是指报告念珠菌感染的患者人数除以在治疗期间使用皮质类固醇治疗的患者总人数。
在一些实施方案中，根据本公开的方法，在开始治疗后1周，或2周，或3周，或4周，或5周，或6周，或7周，或8周，或9周，或10周，或11周，或12周，或13周，或14周，或15周，或16周，或17周，或18周，或19周，或20周，或21周，或22周，或23周，或24周，或25周，或26周，或27周，或28周，或29周，或30周，或31周，或32周，或33周，或34周，或35周，或36周，或37周，或38周，或39周，或40周，或41周，或42周，或43周，或44周，或45周，或46周，或47周，或48周，或49周，或50周，或51周，或52周，或53周，或54周，或55周，或56周，或57周，或58周，或59周，或60周，或61周，或62周，或63周，或64周，或65周，或66周，或67周，或68周，或69周，或70周，或71周，或72周，或73周，或74周，或75周，或76周，或77周，或78周，或79周，或80周，或81周，或82周，或83周，或84周，或85周，或86周，或87周，或88周，或89周，或90周，或91周，或92周，或93周，或94周，或95周，或96周，或97周，或98周，或99周，或100周，或101周，或102周，或103周，或104周或更多周测量结果。在一些实施方案中，本公开的方法在根据本公开的方法开始治疗后1周，或2周，或3周，或4周，或5周，或6周，或7周，或8周，或9周，或10周，或11周，或12周，或13周，或14周，或15周，或16周，或17周，或18周，或19周，或20周，或21周，或22周，或23周，或24周，或25周，或26周，或27周，或28周，或29周，或30周，或31周，或32周，或33周，或34周，或35周，或36周，或37周，或38周，或39周，或40周，或41周，或42周，或43周，或44周，或45周，或46周，或47周，或48周，或49周，或50周，或51周，或52周，或53周，或54周，或55周，或56周，或57周，或58周，或59周，或60周，或61周，或62周，或63周，或64周，或65周，或66周，或67周，或68周，或69周，或70周，或71周，或72周，或73周，或74周，或75周，或76周，或77周，或78周，或79周，或80周，或81周，或82周，或83周，或84周，或85周，或86周，或87周，或88周，或89周，或90周，或91周，或92周，或93周，或94周，或95周，或96周，或97周，或98周，或99周，或100周，或101周，或102周，或103周，或104周或更多周引起结局的改良。在一些实施方案中，本公开的方法引起本文所述的任何结局的改良持续至少52周。
在一些实施方案中，在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周和/或第12周测量念珠菌病的风险和至少一种结局的改良。
在一些实施方案中，在第26周和/或第52周(或两者之间的任何一周)再次测量念珠菌病的风险和至少一种结局的改良。
在一些实施方案中，本公开的方法引起患者罹患念珠菌病的风险降低，念珠菌病是口服类固醇使用的潜在不良作用。在一些实施方案中，本公开的方法提供了口腔念珠菌病、食管念珠菌病和/或口咽念珠菌病的改善。口腔、口咽和食管念珠菌感染是已知的吞服用于治疗EoE的皮质类固醇(例如布地奈德和丙酸氟替卡松)的副作用。口腔念珠菌病是影响真菌粘膜的最常见的真菌感染之一。Agrawal等人在以下引用文献中描述了口腔念珠菌病：Agrawal,A.,Singh,A.,Verma,R.和Murari,A.(2014).Oral candidiasis:Anoverview.Journal of Oral and Maxillofacial Pathology,18(4),81.doi:10.4103/0973-029x.141325；该参考文献以全文引用的方式并入本文中。口腔念珠菌病由白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Gandidaguillermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)、类星形念珠菌(Candida stellatoidea)和热带念珠菌(Candida tropicalis)引起。念珠菌属还可以感染食管。食管念珠菌病最常由白色念珠菌引起。Nishimura等人在以下引用文献中详细描述了食管念珠菌病：Nishimura,S.,Nagata,N.,Shimbo,T.,Asayama,N.,Akiyama,J.,Ohmagari,N.,Uemura,N.(2013).Factors Associated with Esophageal Candidiasis and Its Endoscopic Severityin the Era of Antiretroviral Therapy.PLoS ONE,8(3).doi:10.1371/journal.pone.0058217，该参考文献以全文引用的方式并入本文中。不希望受理论约束，假设接受类固醇的患者可能由于抑制局部细胞免疫和吞噬作用而发展念珠菌病。本文所述的方法减少免疫抑制。在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患口腔念珠菌病的风险低于约10％(例如约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或更低)。
念珠菌病根据本领域的技术人员已知的方法诊断。在一些实施方案中，口腔样本在琼脂上生长。简单地说，在无菌条件下从活性病灶采集样本。保持样本湿润并在4℃下储存于冷冻机中。优选地用木制刮勺从受感染的口腔粘膜、牙床和假牙的贴合侧采集抹片。紧接着在乙醚/酒精(1:1)中或用喷雾固定器固定抹片。干燥制剂可通过革兰氏染色法(Gramstain method)和过碘酸希夫(periodic acid Schiff；PAS)方法来检测。将拭子接种于各种琼脂底物上，以培养酵母菌种。帕加诺-列文琼脂(Pagano-Levin agar)或利特曼底物(Littman's substrate)是有用的补充剂，因为它们能够根据群落颜色的差异来区分酵母。
在一些实施方案中，采用印迹培养技术对口腔粘膜的不同区域的酵母生长进行定量评估。将无菌的正方形塑料泡沫垫浸入蛋白胨水中并放置于所研究的限制区域上30-60秒，随后直接放置于帕加诺-列文琼脂或沙氏琼脂(Sabouraud's agar)上。随后用加伦坎普菌落计数器(Gallenkamp colony counter)确定每个位点的念珠菌密度，并以每平方毫米的菌落形成单位(CFU mm-2)表示。这一技术可用于定位感染部位。
在一些实施方案中，使用印模培养技术估计酵母的菌落形成单位的数量。获取上颌骨和下颌骨藻酸盐印模并在6％强化琼脂中铸造，并入沙氏葡萄糖培养液(Sabouraud'sdextrose broth)中并且在37℃下生长48-72小时，并且估计酵母的CFU。
在一些实施方案中，使用螺旋涂铺或麦尔斯和米斯拉表面活力计数技术(Milesand Misra surface viable counting technique)，通过对沙氏琼脂上的生成物的生长进行计数来估计患者唾液中的念珠菌数量。呈现口腔念珠菌病的临床症状的患者通常具有超过400个CFU/mL。
在一些实施方案中，利用商业鉴别试剂盒来鉴别念珠菌病，包括Microstix-念珠菌系统、O Yeast-I dent系统和Ricult-N浸片技术。
在一些实施方案中，以组织学方式鉴别活检样本中的真菌。苏木精(Hematoxylin)和伊红(eosin)对念珠菌物种的染色效果较差。特异性真菌染色剂，例如PAS染色剂、格罗科特-戈莫里甲胺银(Grocott-Gomori's metheneamine silver；GMS)和格里德利染色剂(Gridley stains)被广泛用于显示组织中的可被这些染色剂明显染色的真菌。
在一些实施方案中，生理学测试用于明确鉴别念珠菌物种。这些测试涉及念珠菌物种同化和发酵个别碳和氮源的能力(参见表3和表4)。
表3.念珠菌物种的同化反应
葡萄糖(Glu)、麦芽糖(Mal)、蔗糖(Suc)、乳糖(Lac)、纤维二糖(Cel)、半乳糖(Gal)、海藻糖(Tre)、棉子糖(Raff)、蜜二糖(Mel)、木糖(Xyl)、肌醇(Ino)和卫矛醇(Dul)
+：阳性反应，-：阴性反应
表4.念珠菌物种的发酵反应
| 念珠菌物种 | 葡萄糖 | 麦芽糖 | 蔗糖 | 乳糖 |
| 白色念珠菌 | AG | AG | - | - |
| 热带念珠菌 | AG | AG | AG | - |
| 乳酒念珠菌 | AG | AG | AG | - |
| 近平滑念珠菌 | AG | - | AG | - |
| 季也蒙念珠菌 | AG | - | - | - |
| 克柔念珠菌 | AG | - | - | - |
| 光滑念珠菌(C.glabrata) | AG | - | - | - |
+：阳性反应，-：阴性反应，A：产生酸，G：产生气体
在一些实施方案中，利用血清学测试来检测侵袭性念珠菌病，包括检测抗体、免疫扩散、玻片凝集、植物凝集、共电泳、免疫沉淀、A和B免疫荧光、非特异性念珠菌抗原、乳胶凝集、免疫印迹、β-(1,3)-D-葡聚糖、细胞壁甘露蛋白、细胞壁成分和念珠菌烯醇酶抗原测试。
在一些实施方案中，需要使用胃镜进行诊断，尤其在念珠菌病是食管念珠菌病的情况下。可在胃镜中发现白色-黄色斑块。斑块和泌出物附着在黏膜上并且无法通过水冲洗来洗去。还可能存在粘膜破损或溃疡。食管念珠菌病的活检或刷涂物的苏木精和伊红染色显示假菌丝，它是食管念珠菌病的诊断特征。病理学可显示急性炎症和/或上皮内淋巴细胞增多。
在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗的患者表现出的念珠菌病风险低于约10％。在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗的患者表现出的念珠菌病风险低于约9％，或低于约8％，或低于约7％，或低于约6％，或低于约5％，或低于约4％，或低于约3％，或低于约2％，或低于约1％。在某些实施方案中，本公开的方法使念珠菌病的发病率降低。在一些实施方案中，与除每日两次用皮质类固醇治疗以外在其它方面均相同的患者相比，念珠菌病的发病率降低约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括其中所有数值和范围。
在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患口腔念珠菌病的风险低于约4％、低于约3％、低于约2％或低于约1％。在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患口腔念珠菌病的风险为约4.8％。在一些实施方案中，与除每日两次用皮质类固醇治疗以外在其它方面均相同的患者相比，口腔念珠菌病的发病率降低约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括其中所有数值和范围。
在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患食管念珠菌病的风险低于约10％。在一些实施方案中，根据本公开的方法，患者罹患食管念珠菌病的风险低于约10％，或9％，或8％，或7％，或6％，或5％，或4％，或3％，或2％，或1％。在一些实施方案中，与除每日两次用皮质类固醇治疗以外在其它方面均相同的患者相比，食管念珠菌病的发病率降低约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括其中所有数值和范围。
在一些实施方案中，本公开的方法引起患者在吞咽困难发作后，使用患者报告结局评估(PROSE)工具测量的至少一种症状得分得到改良。PROSE工具计算数个项目，包括实时发作条目(RTE)吞咽困难发作的次数、日终记录吞咽困难发作的次数、吞咽困难发作的总次数、RTE吞咽困难发作的比例、吞咽困难的总持续时间、吞咽困难的总估算持续时间、无吞咽困难的天数、RT发作中记录的最严重的困难、RT发作中记录的最严重的疼痛、RT发作中记录的最严重的不适感、最差的综合症状汇总得分、EOD发作中记录的最严重的困难、EOD发作中记录的最严重的疼痛、EOD发作中记录的最严重的不适感、最差的综合症状汇总得分、报告的最大困难反应、报告的最大疼痛反应、报告的最大不适感反应和最差的综合症状汇总得分。在一些实施方案中，PROSE计算14天内所有评分的平均值。在某些实施方案中，症状得分为14天内经历吞咽困难发作的总次数。这还可以称为吞咽困难的发生率。
在一些实施方案中，PROSE根据以下问题提供了症状汇总评分：(i)在1-10的范围内，对您来说，进食食物和/或药丸有多难？(ii)在1-10的范围内，当尝试进食食物和/或药丸时，您感觉到的最严重的疼痛是什么？(ⅲ)在1-10的范围内，当尝试进食食物和/或药丸时，您感觉到的最严重的不适是什么？在一些实施方案中，PROSE症状得分为(i)、(ii)和(iii)的任何组合的平均得分。在一些实施方案中，(i)、(ii)和(iii)的平均得分被称为“发作严重程度”。
可针对单次吞咽困难发作指定发作严重程度得分。或者或另外，可每日将发作严重程度得分指定为“每日发作严重程度得分”。每日发作严重程度得分是指在一天内发生的所有吞咽困难发作的平均发作严重程度得分。在一些实施方案中，求取十四天内的每日发作严重程度得分的平均值。
在一些实施方案中，本公开的方法使特定时间段内每日发作严重程度得分得到改良。特定时间段内的平均每日发作严重程度得分为报告发生吞咽困难发作的每一日的每日发作严重程度得分的和除以报告吞咽困难发作的该时间段的天数。发作严重程度得分为PROSE症状得分(i)、(ii)和(iii)的平均值。在一些实施方案中，平均每日发作严重程度得分在以下时间段内计算：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或2年。在一些实施方案中，在14天的时间段内计算平均每日发作严重程度得分。举例来说，如果计算14天的时间段内的平均每日发作严重程度得分并且患者在该14天的时间段中的12天经历吞咽困难发作，则14天时间段内的平均每日发作得分为所报告的12天的每日发作严重程度的总和除以12。
在一些实施方案中，本公开的方法使症状负担得到改良。症状负担是在特定时间段(包括未报告吞咽困难发作的日)内的平均每日发作严重程度得分。如本文所论述，每日发作严重程度得分为发作严重程度得分除以一天中吞咽困难发作的次数。发作严重程度得分为PROSE症状得分(i)、(ii)和(iii)的平均值，其中指定未发生吞咽困难发作日的每日发作严重程度得分为零。在一些实施方案中，计算以下时间段内的症状负担：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或2年。在一些实施方案中，计算14天内的症状负担。举例来说，在14天的时间段内计算的症状负担为14天中的每一天的每日发作得分的总和除以14，其中指定未报告吞咽困难发作日的每日发作得分为0。
在一些实施方案中，每日发作严重程度得分为最严重的吞咽困难发作的发作严重程度得分。在给定的一天中，最严重的吞咽困难发作具有最高的发作严重程度得分。计算严重程度得分的方法也描述于本文中。
在一些实施方案中，本公开的方法使在特定时间段内报告的最严重的吞咽困难症状的得分得到改良。在一些实施方案中，最严重的吞咽困难症状具有最高的PROSE症状得分。举例来说，如果病人指定(i)9分，(ii)5分，和(iii)1分，则(i)为最严重的症状。
在一些实施方案中，PROSE症状得分包括吞咽困难发作的次数。在一些实施方案中，PROSE症状得分包括吞咽困难发作次数和每日吞咽困难发作率。在一些实施方案中，PROSE症状得分包括吞咽困难发作的次数、每日吞咽困难发作率、无吞咽困难的天数。在一些实施方案中，PROSE提供了14天内的每日平均综合得分(例如，针对所有报告的吞咽困难的发病率)、14天内的每日最差综合(例如针对每日报告的吞咽困难的发病率)得分、14天内的每日最差综合得分、14天内的发作次数、14天内的每日发作率或14天内的未发生吞咽困难的天数。
在一些实施方案中，本公开的方法使PROSE得分(例如，上述发作严重程度得分)改良约5％，或约10％，或约15％，或约20％，或约25％，或约30％，或约35％，或约40％，或约45％，或约50％，或约55％，或约60％，或约65％，或约70％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约100％或更多。在一些实施方案中，本公开的方法使吞咽困难的发作次数减少，如PROSE工具所确定。在一些实施方案中，本公开的方法使PROSE得分改良约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0或更多，包括这些值之间的所有范围。
在一些实施方案中，PROSE工具描述于国际公布号WO/2019/165138中，该公布的内容以全文引用的方式并入本文中。24小时日记是指用于在24小时时间段结束时，即每日一次，记录与吞咽困难有关的各种事件(如与EoE有关)的装置。在24小时时间段结束时，患者回忆前24小时时间段内发生的所有与吞咽困难有关的事件，尤其包括：(i)吞咽困难的严重程度、强度、持续时间、疼痛、不适、困难和/或发生率，(ii)治疗的类型(包括剂型和活性剂)和时间，和(iii)禁忌措施。在一些实施方案中，病人在最后一次用餐后记录24小时日记的条目。在一些实施方案中，患者在约6点、约下午6:30点、约下午7:00点、约下午7:30点、约下午8:00点、约下午8:30点、约下午9:00点、约下午9:30点、约下午10:00点、约下午10:30点、约下午11:00点或约上午12:00点记录24小时日记的条目。
在一些实施方案中，本公开的方法引起改良，如24小时日记结局所表明。美国公布No.2016/0078186详细描述了24小时日记结局，并且出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，本公开的方法使患者的EoE内窥镜参考得分(EREFS)得到改良。EREFS鉴别五种内窥镜检查结果的严重性：水肿、环、泌出物、皱纹和狭窄。EREFS分类系统对每个内窥镜结果的严重程度进行评级。水肿的严重程度以0至2的等级来评定。环的严重程度以0至3评级。泌出物的严重程度以0至2评级。皱纹的严重程度以0至2评级。狭窄的严重程度以0至1评级。未发现结果对应于0分。发现结果对应于1分、2分或3分。较高得分与较高严重程度相关。在一些实施方案中，使用综合EREFS得分或个别得分的总和表示EoE的严重程度。在一些实施方案中，使用炎症EREFS得分或个别水肿、泌出物和皱纹得分的总和表示EoE的严重程度。在一些实施方案中，较高的炎症或综合EREFS得分与EoE的严重程度相对应。在一些实施方案中，在根据本公开的方法用皮质类固醇治疗后，炎症或综合EREFS得分降低。在一些实施方案中，炎症或综合EREFS得分降低0.1，或约0.2，或约0.3，或约0.4，或约0.5，或约0.6，或约0.7，或约0.8，或约0.9，或约1.0，或约1.1，或约1.2，或约1.3，或约1.4，或约1.5，或约1.6，或约1.7，或约1.8，或约1.9，或约2.0，或约2.1，或约2.2，或约2.3，或约2.4，或约2.5，或约2.6，或约2.7，或约2.8，或约2.9，或约3.0，或约3.1，或约3.2，或约3.3，或约3.4，或约3.5，或约3.6，或约3.7，或约3.8，或约3.9，或约4.0，或约4.1，或约4.2，或约4.3，或约4.4，或约4.5，或约4.6，或约4.7，或约4.8，或约4.9，或约5.0，或约5.1，或约5.2，或约5.3，或约5.4，或约5.5，或约5.6，或约5.7，或约5.8，或约5.9，或约6.0，或约6.1，或约6.2，或约6.3，或约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或约7.3，或约7.4，或约7.5，或约7.6，或约7.7，或约7.8，或约7.9，或约8.0，或约8.1，或约8.2，或约8.3，或约8.4，或约8.5，或约8.6，或约8.7，或约8.8，或约8.9，或约9.0，或约9.1，或约9.2，或约9.3，或约9.4，或约9.5，或约9.6，或约9.7，或约9.8，或约9.9，或约10.0分或更多，包括这些值之间的所有范围。在一些实施方案中，EREFS得分降低1％，或5％，或10％，或15％，或20％，或25％，或30％，或35％，或40％，或45％，或50％，或55％，或60％，或65％，或70％，或75％，或80％，或85％，或90％，或95％或更多，包括这些值之间的所有范围。以下论文(在此以全文引用的方式并入本文中)描述了EREFS得分：Wechsler,Clin Hepatol.2018年7月；16(7):1056-1063。
在一些实施方案中，使用可见吞咽困难问题(VDQ)评估患者的症状得分。VDQ针对食用8种不同稠度的食物时的吞咽困难的严重程度。8种食物稠度和说明这些稠度的食物的实例为：1)固体肉类(例如牛排、鸡肉、火鸡、羊肉)；2)软性食物(例如布丁、果冻、苹果酱)；3)干米饭或亚洲糯米；4)碎肉(汉堡包、肉饼)；5)新鲜的未烤过的白面包或类似食物(例如甜甜圈、松饼、蛋糕)；6)粗磨粉、粥(燕麦片)或大米布丁；7)生的纤维性食物(例如苹果、胡萝卜、芹菜)；以及8)炸薯条。在进食给定稠度的食物时，所感知的困难程度在0表示‘没有困难’与3表示‘严重困难’之间进行分级。VDQ综合得分是利用给定食物稠度的个别等级来计算的。VDQ综合得分为每种食物稠度的等级的总和除以每种食物稠度可达到的最大个别等级的总和。最大等级总和取决于受试者在给定回忆期内所食用的食物稠度的数值。在一些实施方案中，在根据本公开的方法进行治疗后，VDQ综合得分得到改良。VDQ综合得分的改良是VDQ综合得分的降低。在一些实施方案中，VDQ综合得分改良约1至约24分，例如约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分、约10分、约11分、约12分、约13分、约14分、约15分、约16分、约17分、约18分、约19分、约20分、约21分、约22分、约23分或约24分。
在一些实施方案中，使用EoE活动指数(EEsAI)禁忌、改变和缓慢吞咽(AMS)得分来评估本公开的方法的结局。在一些实施方案中，EEsAI改良约2至15分。在一些实施方案中，EEsAI得分改良约2.0，或约2.1，或约2.2，或约2.3，或约2.4，或约2.5，或约2.6，或约2.7，或约2.8，或约2.9，或约3.0，或约3.1，或约3.2，或约3.3，或约3.4，或约3.5，或约3.6，或约3.7，或约3.8，或约3.9，或约4.0，或约4.1，或约4.2，或约4.3，或约4.4，或约4.5，或约4.6，或约4.7，或约4.8，或约4.9，或约5.0，或约5.1，或约5.2，或约5.3，或约5.4，或约5.5，或约5.6，或约5.7，或约5.8，或约5.9，或约6.0，或约6.1，或约6.2，或约6.3，或约6.4，或约6.5，或约6.6，或约6.7，或约6.8，或约6.9，或约7.0，或约7.1，或约7.2，或约7.3，或约7.4，或约7.5，或约7.6，或约7.7，或约7.8，或约7.9，或约8.0，或约8.1，或约8.2，或约8.3，或约8.4，或约8.5，或约8.6，或约8.7，或约8.8，或约8.9，或约9.0，或约9.1，或约9.2，或约9.3，或约9.4，或约9.5，或约9.6，或约9.7，或约9.8，或约9.9，或约10.0，或约10.1，或约10.2，或约10.3，或约10.4，或约10.5，或约10.6，或约10.7，或约10.8，或约10.9，或约11.0，或约11.1，或约11.2，或约11.3，或约11.4，或约11.5，或约11.6，或约11.7，或约11.8，或约11.9，或约12.0，或约12.1，或约12.2，或约12.3，或约12.4，或约12.5，或约12.6，或约12.7，或约12.8，或约12.9，或约13.0，或约13.1，或约13.2，或约13.3，或约13.4，或约13.5，或约13.6，或约13.7，或约13.8，或约13.9，或约14.0，或约14.1，或约14.2，或约14.3，或约14.4，或约14.5，或约14.6，或约14.7，或约14.8，或约14.9，或约15分，包括这些值之间的所有范围。
在本公开的一些实施方案中，利用整体EoE得分来评估本公开的方法的结局。在一些实施方案中，EoE得分改良1分至4分。在一些实施方案中，EoE得分改良约1分，或约2分，或约3分，或约4分。在一些实施方案中，EoE得分改良5％，或约10％，或约15％，或约20％，或约25％，或约30％，或约35％，或约40％，或约45％，或约50％，或约55％，或约60％，或约65％，或约70％，或约75％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约100％，或约125％，或约150％，或约175％，或约200％，或约225％，或约250％，或约275％，或约300％或更多，包括这些值之间的所有范围。
在一些实施方案中，利用成人EoE生命质量问卷(EoE-QoL-A)来评估本公开的方法的结局。EoE-QoL-A提供了与健康相关的生活质量的量度。EoE-QoL-A是自行报告的问卷，其被设计用于评估患有EoE的成人的疾病特异性健康相关生活质量。问题被设计用于评估既定领域的与健康有关的生活质量，包括社会功能、情感功能以及疾病对日常生活经验的影响。EoE-QoL-A包括47个问题，采用五分制。得分越高表明生活质量越佳。在一些实施方案中，本公开的方法使EoE-QoL-A得到改良。在一些实施方案中，EoE-QoL-A得分提高约1至约3分。
在本公开的一些实施方案中，利用患者严重程度整体印象(PGIS)来评估本公开的方法的结局。PGIS是可用于将EoE的严重程度分级的整体指数。PGIS以1至7的等级测量。1分对应于正常，7分对应于极严重的疾病。4分对应的是中度疾病。在一些实施方案中，本公开的方法使PGIS得分降低。在一些实施方案中，PGIS得分转化为改良约1至5个严重程度类别(例如，约1个、2个、3个、4个或5个类别)。在一些实施方案中，PGIS降低1分，或2分，或3分，或4分，或5分。在一些实施方案中，PGIC降低约5％，或约10％，或约15％，或约20％，或约25％，或约30％，或约35％，或约40％，或约45％，或约50％，或约55％，或约60％，或约65％，或约70％，或约75％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约100％，包括这些值之间的所有范围。
在一些实施方案中，利用患者整体变化印象(PGIC)来评估本公开方法的结果。PGIC是可用于评估临床状态的改良或下降的整体指数。PGIC以1至7的等级测量。1分对应于极显著的改良，且7分对应于极显著的恶化。4分对应于患者的症状没有变化。在一些实施方案中，本公开的方法引起PGIC得分降低。在一些实施方案中，PGIC降低1分，或2分，或3分，或4分，或5分，或6分，包括这些值之间的所有范围。在一些实施方案中，PGIC降低约5％，或约10％，或约15％，或约20％，或约25％，或约30％，或约35％，或约40％，或约45％，或约50％，或约55％，或约60％，或约65％，或约70％，或约75％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约100％，包括这些值之间的所有范围。
在实施方案中，嗜酸性粒细胞计数的减少与EoE相关狭窄的改良有关。在一些实施方案中，与患者的基线嗜酸性粒细胞水平相比，本公开的方法引起患者的嗜酸性粒细胞计数减少。在一些实施方案中，本公开的方法引起嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过6个嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，本公开的方法引起嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过5个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)4个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)3个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)2个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)1个嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，本公开的方法涉及测量食管远端部分、食管近端部分或两者中的嗜酸性粒细胞计数。在一些实施方案中，本公开的方法引起食管远端部分的嗜酸性粒细胞计数为每hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，本公开的方法引起食管远端部分的嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过5个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)4个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)3个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)2个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)1个嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，本公开的方法引起食管近端部分的嗜酸性粒细胞计数为每hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，本公开的方法引起食管近端部分的嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过5个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)4个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)3个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)2个嗜酸性粒细胞，或每个高倍视野(hpf)1个嗜酸性粒细胞。
在一些实施方案中，EoE的症状为吞咽困难。在一些实施方案中，与每日施用皮质类固醇两次的患者相比，本公开的方法引起吞咽困难发作的次数减少。在一些实施方案中，与每日施用皮质类固醇两次的患者相比，本公开的方法引起未发生吞咽困难的天数增加。
实施例
实施例1.
进行临床试验以评估包含丙酸氟替卡松(FP)的口服崩解片剂(“ODT”)的效果。在患有狭窄和/或环和EoE的受试者(≥18且≤75岁)中进行FP的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量范围和维持性研究。试验检测FP的四种剂量，以界定FP的暴露-反应和最小有效剂量，从而将显著的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA轴)影响降到最低。该研究(如图1中所示)设计如下。
(a)筛选：选择被确诊或初步诊断为患有EoE的患者(包括鉴别狭窄和/或环)参加研究。通过症状、组织学和≥8周的大剂量质子泵抑制剂(PPI)治疗失败的历史记录来确认EoE诊断。大剂量PPI被定义为每日一次或两次施用总剂量20至40mg的市售PPI。给药组人口统计数据的汇总展示于表A和表B中。
表A.研究中的给药组人口统计数据
表B.包括EoE的先前PPI治疗信息的研究的各组人口统计数据
(b)4周单盲安慰剂操作/基线症状评估：为了评估基线症状，所有通过研究的筛选部分的受试者在早餐后30分钟和临睡前(在睡前；HS)(在就寝时间)接受安慰剂。
(c)第1部分(诱导)(研究14周内FP的效果)：进入研究的第1部分的患者具有EoE的迹象，如≥15个峰值嗜酸性粒细胞/HPF所定义。至少应获取五至六个活检，包括近端和远端样本。
参加第1部分研究的受试者被随机分配并且施用选自以下的治疗：
(a)1.5mg HS：在早餐后30分钟的安慰剂和1.5mg HS(在就寝时间)；
(b)1.5mg BID：在早餐后30分钟和在就寝时间的1.5mg；每日总剂量是3mg；
(c)3mg HS：在早餐后30分钟的安慰剂和在就寝时间的3mg；和
(d)3mg BID：在早餐后30分钟和在就寝时间的3.0mg；每日总剂量是6mg。
在第1部分(诱导，第1天至第14周)期间，受试者接受其随机治疗14周。在第12周，受试者接受反应评估，包括食管胃十二指肠镜检查(EGD)，以评估内窥镜和组织学状态。组织学反应者和无反应者(在第12周)进入第2部分。
患者群体：105名受试者在研究安全性分析集合的第1部分接受至少1个剂量的研究药物(SAF群体)，并且那些受试者中的92名受试者(86.8％)完成第14周的研究。SAF群体含有所有被随机分配并且不符合任何以下标准的受试者：未接受任何研究药物的受试者、被施用错误剂量的受试者或被错误分配的受试者。根据受试者的随机治疗将受试者分类。
主要目标：研究的主要目标是评估FP对成人EoE患者的功效(组织学反应)。
次要目标：次要目标是评估包含FP的ODT对吞咽困难发作的影响；评估EREFS的变化、整体EoE症状得分的变化和吞咽困难发生率的变化。
终点：
主要终点的第1部分的第12周组织学反应者比率，定义为在评估至少5至6个来自食管近端和远端(大约各3个)的活检后，具有≤6个峰值嗜酸性粒细胞/HPF的受试者的百分比，其中HPF面积为235平方微米(40倍放大镜，22毫米目镜)。
评估以下次要终点直到第12周：
(a)EoE持续反应：在第12周符合主要终点(组织学)并且在第26周和第52周保持主要终点的受试者的百分比；
(b)第12周、第26周和第52周时的嗜酸性食管炎内窥镜参考得分(EREFS)相对于基线的变化：内窥镜变化根据基于以下内窥镜特征的EREFS评估：水肿、环、渗出物、皱纹、狭窄和几个杂项特征(皱纹纸食管、窄口径食管和食管糜烂)；
(c)在第12周、第26周和第52周，峰值嗜酸性粒细胞/HPF数值<1和<15的受试者的百分比；
(d)相对于随机分配前评估的基线整体EoE症状得分的变化，在以下研究访问之前的7天时间段内评估：第4周、第8周、第12周、第14周、第18周、第22周、第26周、第28周、第36周、第44周和第52周；
(e)吞咽困难：感兴趣的时间点(第12周、第26周和第52周)2前的14天时间段与基线(随机分配前14天时间段)时的吞咽困难发作次数相比的变化；
(f)与随机分配前评估的基线7天嗜酸性食管炎活动指数(EEsAI)总分相比，在第12周、第26周和第52周时评估的总分的变化；
(g)在第12周、第26周和第52周评估的7天EEsAI子项得分相对于基线的变化；
(h)第12周、第26周和第52周时，所评估的受试者中的平均7天EEsAI总分<20的受试者的百分比；
(i)在第4周、第8周、第12周、第14周、第18周、第22周、第26周、第28周、第36周、第44周和第52周时，相对于随机分配前评估的基线患者严重程度整体印象(PGIS)的变化；
(j)第4周、第8周、第12周、第14周、第18周、第22周、第26周、第28周、第36周、第44周和第52周时的患者整体变化印象(PGIC)；
(k)治疗失败和复发的评估，包括：在第12周、第26周和第52周对给药不起反应的受试者的百分比；
(l)在第14周之前、在第14周与第28周之间，以及在第28周与第52周之间，按剂量划分，需要进行紧急内窥镜食物嵌塞解除的受试者的百分比；以及按给药组和研究的部分划分，需要食管扩张的受试者的百分比。
还对探索性功效终点进行分析。探索性功效终点包括：
(a)在以下研究访问之前的14天时间段期间，无吞咽困难天数相对于基线的变化：第12周、第26周和第52周；
(b)EoE持续反应(吞咽困难)：在第12周符合吞咽困难次要终点并且在第26周和第52周保持吞咽困难相关反应的所有受试者的百分比；
(c)评估PK/PD(皮质醇)和暴露-反应(功效)关系；受试者在第4周、第8周、第12周、第14周、第18周、第22周、第26周、第28周、第36周、第44周、第52周和早期终止访问(如果可行)时对症状的评估与先前访问的比较；和
(d)在随机分配、第12周、第26周、第52周时，根据成人嗜酸性食管炎生活质量调查表(EoE-QoL-A)对所有受试者按剂量和子组进行健康相关的生活质量(HRQoL)评估。
接受单盲(针对受试者)治疗的受试者(第2部分中为3mg每日两次[BID])将单独列表：在第12周被归类为组织学无反应者并且在第26周和第52周在所有食管活检位置的峰值嗜酸性粒细胞/HPF≤6的受试者的百分比；在第12周被归类为组织学无反应者的受试者在第26周和第52周之前的14天时间段期间相对于基线吞咽困难发作次数的变化；在第12周被归类为组织学无反应者并且在第26周和第52周符合主要终点的受试者的百分比。
由PROSE衍生得分结构和各种终点；评估PROSE的心理测量特性；通过锚点和分布分析来评估PROSE的有意义的变化。
测量安全性终点，例如治疗中出现的不良事件(TEAE)的频率；引起停药的TEAE；治疗中出现的严重不良事件(SAE)；血清皮质醇水平≤5μg/dL(≤138nmol/L)或促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激检测异常(60分钟时血清皮质醇<16μg/dL[≤440nmol/L])的受试者的百分比；将记录因HPA轴抑制而停药的受试者数量；以及口腔和食管念珠菌病的发生率。
完成SP-1011-002研究的第1部分，用FP(1.5mg HS、1.5mg BID、3mg HS或3mg BID)或安慰剂治疗12周后的疗效和安全性总结如下。
结果
如图3和表C所示，与安慰剂相比，接受FP的患者的EoE特征的解析具有更高的组织学(79％对比0％；P<0.001)和内窥镜(88％对比38％；P<0.001)反应率。意外地，针对来自所有给药组(即，就寝时间1.5mg或3mg FP和每日两次1.5mg或3mg氟替卡松)的患有狭窄和/或2级环的患者的子组进行的事后分析报告与安慰剂相比，FP治疗后的狭窄症状减轻。与安慰剂相比，接受FP的患者在第12周出现持续性狭窄和/或环的比率较低：狭窄(21％对比46％；P＝0.075)，环(7％对比46％；P<0.001)，狭窄或环(28％对比77％；P＝0.002)，以及狭窄和环(0％对比15％)。表D提供了第12周的反应率汇总。表E提供了研究期间发生的治疗中出现的不良事件(TEAE)的汇总。
表C.
表D.患有狭窄/环的受试者的反应率和结果
| FP治疗 | 安慰剂 | |
| 第12周时的狭窄，％ | 21 | 46 |
| 第12周时的2级环，％ | 7 | 46 |
| 第12周时的狭窄或2级环，％ | 28 | 77 |
| 第12周时的狭窄和2级环，％ | 0 | 15 |
表E.研究期间发生的治疗中出现的不良事件(TEAE)
缩写：BID＝每日两次；HS＝临睡时(在就寝时间)；N＝数量。
注意：TEAE＝任何在研究药物的第一次给药后开始或严重程度恶化的不良事件。
注意：对于最高严重程度行，如果受试者具有超过1种TEAE，则根据最高严重程度只计算一次。
结论
数据表明，在诱导组织学缓解、症状改良持续超过52周方面，包含FP的ODT在3mgHS(就寝时间)剂量下提供了安全性与功效之间的最佳平衡以及较低的念珠菌病发生率。此外，在就寝时间每日一次给药具有促进更好的治疗顺应性的潜力。在基线时患有狭窄和/或2级食管环的患者的事后分析中，FP显示大部分患者的这些特征得到改良或解决，尤其对于3mg HS给药组。这是一个重要的结果，因为纤维狭窄与治疗反应较低有关。结果表明，FP在各种情况下将有效地治疗狭窄(包括严重的狭窄)和环。
实施例2.食管狭窄的诊断
通过内窥镜检查(EGD)和/或进行改良的吞钡研究(MBSS)来检测患者的食管狭窄。EGD用直径约为9mm的长的软管进行，该管子连接到镜体末端的摄像机。在插入管子之前，患者可选择接受最低镇静、中度镇静、深度镇静或全身麻醉。在EGD过程中，将管子引入患者嘴中，并操纵进入食管、胃和肠道。当检测到狭窄、环或其它异常的食管症状时，可进行样本采集以用于活检。如图2所示，使用内窥镜上的视频显示器目视检测食管狭窄或环。如果内窥镜不能穿过患者的食管，则认为患者患有严重的食管狭窄。
对于改良的吞钡研究(MBSS)，患者坐在椅子上，吞下包括钡的食物或液体，并由医生或医疗专业人士进行监测。通过X射线观察所吞咽的钡物质，并记录和分析所吞咽的食物或液体的移动。
实施例3.诊断和治疗患有食管狭窄的患者
描述局部治疗食管狭窄的方法。首先，在将内窥镜插入患者的食管后，由观察食管狭窄的存在或症状的医生对患者进行诊断。内窥镜将连接到相机或录像机，以实时观察食管管腔。
当内窥镜不能容易地穿过食管时，检测到食管狭窄。当内窥镜不能穿过食管近端到远端部分时，患者被诊断为严重的食管狭窄。在诊断出食管狭窄后，患者在就寝前以口服崩解片剂形式经口施用1.5mg或3mg丙酸氟替卡松。
Claims (54)
1.一种用皮质类固醇局部治疗有需要的患者的食管狭窄的方法，所述方法包括：
(a)检测所述食管狭窄；和随后
(b)经口施用所述皮质类固醇，
其中治疗有效量的口服皮质类固醇与所述食管狭窄接触，由此减轻所述食管狭窄的严重程度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中的检测包括将内窥镜插入所述患者的食管。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述内窥镜的直径为约8至10mm，或约9mm。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中使用所述内窥镜上的视频显示器目视检测所述食管狭窄。
5.如权利要求2或3所述的方法，其中由于所述内窥镜不能穿过所述患者的食管，所以检测到所述食管狭窄。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者还患有环。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述环为2级或3级环。
8.如权利要求7所述的方法，其中施用所述皮质类固醇使所述环的级别降低至少1级。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇在所述患者躺下时或在所述患者即将躺下时施用。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述躺下为仰卧姿态。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述口服皮质类固醇在所述患者躺下前约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内施用。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述口服皮质类固醇在目标睡眠时间前约30分钟或更短时间施用。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇每日施用一次。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇的全身生物利用度小于或等于其剂量的约20％。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、莫米松或倍氯米松，或它们的药学上可接受的盐、溶剂、酯、多形物或前药。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为布地奈德、氟替卡松或它们的药学上可接受的酯。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇被配制为固体组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述固体组合物呈凝胶、含片、棒棒糖、泡腾片、粉剂、颗粒剂或口服崩解组合物的形式。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述口服崩解组合物为片剂、糯米纸囊剂、薄膜或冻干基质。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述口服崩解组合物为片剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述片剂包含：
a.约1.0mg至约7.5mg的量的所述皮质类固醇；
b.与所述皮质类固醇组合的药学上可接受的载体；和
c.快速分散性微粒，
其中在使用USP<701>方法测试崩解时间时，所述口服崩解片剂在60秒内崩解。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在经口施用约0.5mg至约20mg所述口服皮质类固醇后，所述皮质类固醇提供了小于或等于约500pg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在经口施用约0.5mg至约20mg所述口服皮质类固醇后，所述皮质类固醇提供了小于或等于约3,000pg*h/mL的平均AUC0-24。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在经口施用约1mg至约7.5mg所述皮质类固醇后具有小于或等于约200pg/mL的所述皮质类固醇的Cmax。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有嗜酸性食管炎(EoE)、胃食管反流病(GERD)、非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎、巴雷特食管症、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、高嗜酸性粒细胞综合征、腐蚀性化学品食管炎、放射诱发的食管炎、化疗诱发的食管炎、短暂性药物诱发的食管炎、持续性药物诱发的食管炎、食管克罗恩病、食管手术切除后病症；或伪膜性食管炎。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述皮质类固醇至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周，或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述皮质类固醇后，所述患者表现出症状改良，如嗜酸性粒细胞计数减少、无吞咽困难天数增加、吞咽困难发作减少、EREFS得分改良、食管顺应性改良的EndoFLIP记录、生物标志物的评估、食物嵌塞发作减少、EEsAI得分(患者、医师、内窥镜检查、病理学得分)改良、EoE-QOL-A、可见吞咽困难调查表(VDQ)、禁忌改变和缓慢进食(AMS)得分或组织学、吞咽困难发作后使用患者报告结局症状评估(PROSE)工具测量的至少一种症状得分、整体EoE得分、患者严重程度整体印象(PGIS)或患者整体印象变化(PGIC)所测量。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有EoE。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者罹患念珠菌病的风险低于约10％。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述患者罹患念珠菌病的风险为约5％或更低。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述念珠菌病是口腔念珠菌病或食管念珠菌病。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述念珠菌病是口腔念珠菌病。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述患者罹患口腔念珠菌病的风险低于约4％、低于约3％、低于约2％或低于约1％。
35.如权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述念珠菌病是食管念珠菌病。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述患者罹患食管念珠菌病的风险为约4.8％。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与所述患者的基线嗜酸性粒细胞水平相比，所述患者食管中的嗜酸性粒细胞计数减少。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞计数减少到每个高倍视野(hpf)不超过6个嗜酸性粒细胞。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞计数在所述食管的远端部分、所述食管的近端部分或两者中测量。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述食管的远端部分的嗜酸性粒细胞计数为每个hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述食管近端部分的嗜酸性粒细胞计数为每个hpf不超过6个嗜酸性粒细胞。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EREFS得分改良约0.3至1.5分。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EREFS得分小于或等于4分。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前的基线期相比，吞咽困难发作的次数减少。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与治疗前的基线期相比，吞咽困难发作的次数减少至少50％。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松，并且其以约3mg至约6mg范围内的剂量施用。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮质类固醇以约3-6mg丙酸氟替卡松的等效剂量施用。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松，并且其以约1.5mg至约3mg范围内的剂量施用。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述丙酸氟替卡松的剂量是约1.5mg至约3mg。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在用所述皮质类固醇治疗时未出现新的狭窄。
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在用所述皮质类固醇治疗时未出现新的环。
52.如权利要求46-51中任一项所述的方法，其中每日施用所述丙酸氟替卡松一次。
53.如权利要求52所述的方法，其中在就寝时间施用所述丙酸氟替卡松。
54.如权利要求52所述的方法，其中施用所述皮质类固醇至少12周，并且在12周后，所述内窥镜穿过所述患者的食管。
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