KR20230172509A - 식도 협착을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
코르티코스테로이드를 경구 투여함으로써 협착을 국소적으로 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 코르티코스테로이드를 투여하기 위한 투약량, 제형 및 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 20일자로 출원된 미국 가출원 제63/177,064호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조에 의해 원용된다.
식도 협착은 식도가 비정상적으로 조여지거나 좁아지는 것이다. 협착으로 인해 식도가 좁아져서 음식이 관을 따라 이동하는 것을 더 어렵게 만든다. 협착은 식도의 증상을 보이는 좁아짐 및 반흔을 유발하는 식도 손상으로 인해 발생한다. 식도 협착의 주요 증상은 연하곤란이며, 연하곤란은 이미 식도의 염증성 질환의 주요 증상이다. 결과적으로, 협착은 식도의 염증성 질환이 있는 환자에서 연하곤란을 악화시킬 수 있다.
협착은 치료하기 어려운 것으로 악명이 높다. 현재, 협착에 대한 치료법은 없다. 협착은 또한 식도의 염증성 질환이 있는 모든 환자에서 발생하는 것이 아니다. 결과적으로, 중증 협착이 있는 환자는 일반적으로 치료에서 제외된다.
또한 구강, 구강인두, 및 식도 칸디다증을 포함하여 진균 감염과 같은 부작용을 제어하면서, 협착을 효과적으로 치료하는 방법에 대한 당업계의 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 다룬다.
본 개시내용은 협착의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코르티코스테로이드를 이용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 식도 협착을 국소적으로 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 식도 협착을 검출하는 단계; 및 이어서 (b) 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 약 1.5 내지 3mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 약 1.5 내지 3mg의 플루티카손 프로피오네이트와 동일효능 용량(equipotent dose)으로 투여된다. 실시형태에서, 치료적 유효량의 경구 코르티코스테로이드는 식도 협착과 접촉함으로써, 식도 협착의 중증도를 감소시킨다. 실시형태에서, 단계 (a)에서의 검출은 내시경을 환자의 식도에 삽입하는 것을 포함한다. 실시형태에서, 내시경은 직경이 약 9mm이다. 실시형태에서, 식도 협착은 내시경 상의 비디오 디스플레이를 사용하여 육안으로 검출된다. 실시형태에서, 내시경이 환자의 식도를 통과할 수 없기 때문에 협착이 검출된다. 실시형태에서, 환자는 또한 고리(ring)를 갖는다. 실시형태에서, 고리는 등급 2 또는 등급 3의 고리이다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드를 투여하는 것은 고리의 등급을 적어도 1 등급만큼 감소시킨다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다. 실시형태에서, 환자는 바로 누운 자세로 있다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 환자가 눕기 전 약 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 취침 시 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 목표 수면 시간의 약 30분 이하 전에 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 1일 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코르티코스테로이드를 이용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 식도 협착을 국소적으로 치료하는 방법을 제공하고, 이는 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 협착은 내시경 상의 비디오 디스플레이를 사용하여 육안으로 검출되거나 내시경이 환자의 식도를 통과할 수 없기 때문에 협착이 검출된다. 실시형태에서, 내시경이 환자의 식도를 통과할 수 없기 때문에 협착이 검출되었다. 실시형태에서, 내시경은 직경이 약 9mm이다. 실시형태에서, 약 1.5 내지 3mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 약 1.5 내지 3mg의 플루티카손 프로피오네이트와 동일효능 용량으로 투여된다. 실시형태에서, 치료적 유효량의 코르티코스테로이드는 식도 협착과 접촉함으로써, 식도 협착의 중증도를 감소시킨다. 실시형태에서, 환자는 또한 고리를 갖는다. 실시형태에서, 고리는 등급 2 또는 등급 3의 고리이다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드를 투여하는 것은 고리의 등급을 적어도 1 등급만큼 감소시킨다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다. 실시형태에서, 환자는 바로 누운 자세로 있다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 환자가 눕기 전 약 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 취침 시 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 목표 수면 시간의 약 30분 이하 전에 투여된다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 1일 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 환자에게 약 0.5mg 내지 약 6mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드를 적어도 12주 동안 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 협착을 치료하는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 상기 12주 동안: 환자의 칸디다증 위험은 약 10% 미만이고, 환자는 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자와 비교하여 다음 결과 중 적어도 하나의 개선을 나타낸다: (i) 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가(patient reported outcome symptom evaluation: PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 점수; (ii) EoE 내시경 검사 기준(Endoscopic Reference: EREF) 점수; (iii) EoE 활성 지수(EoE Activity Index: EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 연하(avoidance, modification, and slow swallowing: AMS) 점수; (vi) 전반적인 EoE 점수; (v) 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상(Patient global impression of severity: PGIS); 및 (vi) 변화에 대한 환자의 전반적인 인상(patient global impression of change: PGIC).
일부 실시형태에서, 증상 점수는 (i) 14일 기간에 걸친 연하 곤란이 없는 날의 수; (ii) 14일 기간에 걸친 평균 일일 에피소드 중증도 점수; 또는 (iii) 14일 기간에 걸친 증상 부담 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 증상 점수는 14일에 걸친 연하곤란 에피소드의 수이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후, 환자는 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자와 비교하여 다음 결과 중 적어도 하나의 개선을 나타낸다: (i) 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가(PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 점수; (ii) EoE 내시경 검사 기준(EREFS) 점수; 또는 (iii) 전반적인 EoE 점수.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1.5mg, 3.0mg 또는 6mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 3.0mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다.
일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드는 취침 시 또는 야간에 투여된다.
실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 칸디다증 위험을 5% 이하로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 칸디다증은 구강 칸디다증 또는 식도 칸디다증이다. 일부 실시형태에서, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4.8%이다.
일부 실시형태에서, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하 또는 약 5% 이하이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 점수를 이용하는 것을 포함하며, 여기서 증상 점수는 (i) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식을 삼키는 데 어려움; (ii) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식에 대한 최악의 불편함; (iii) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식에 대한 최악의 통증; (iv) (i), (ii) 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 점수; (v) 연하곤란 에피소드의 수; (vi) 연하곤란 에피소드의 일일 비율; 또는 (vii) 연하곤란이 없는 일 수를 포함한다.
일부 실시형태에서, 증상 점수는 2가지 이상 증상 점수 측정값의 평균이다. 일부 실시형태에서, 평균 점수는 (i) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식을 삼키는 데 어려움, (ii) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식에 대한 최악의 불편함, 및 (iii) 0 내지 10 범위의 척도에서, 음식에 대한 최악의 통증의 평균이다. 일부 실시형태에서, 평균 점수는 일정 기간에 걸쳐 하나 이상의 연하곤란 에피소드에 대해 계산된다. 예를 들어, 평균 점수는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주 또는 52주에 걸쳐 각각의 연하곤란 에피소드에 대한 점수로부터 계산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 평균 점수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월에 걸쳐 각각의 연하곤란 에피소드에 대한 점수로부터 계산될 수 있다. (i) 어려움, (ii) 불편함 및 (iii) 통증의 평균 점수는 "에피소드 중증도 점수"로 지칭될 수 있다. 에피소드 중증도 점수는 연라곤란의 단일 에피소드에 할당될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 에피소드 중증도 점수는 "일일 에피소드 중증도 점수"로서 매일 할당될 수 있다. 일일 에피소드 중증도 점수는 하루에 발생하는 모든 연하곤란 에피소드의 평균 에피소드 중증도 점수이다. 일부 실시형태에서, 일일 에피소드 중증도 점수는 14일 기간에 걸쳐 평균화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 점수의 평균 점수를 이용하며, 여기서 환자가 1회 초과의 연하곤란 에피소드를 경험하는 경우, 평균 점수는 연하곤란의 최악의 에피소드 또는 최악의 증상에 대해 계산된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 점수의 평균 점수를 이용하며, 여기서 평균 점수는 (a) 14일 기간에 걸친 (i), (ii) 및 (iii)의 일일 평균; (b) 14일 기간에 걸친 최악의 연하곤란 에피소드에 대한 (i), (ii) 및 (iii)의 평균 점수; (c) 14일 기간에 걸친 최악의 연하곤란 증상에 대한 점수; (d) 연하곤란 에피소드의 수; (e) 연하곤란 에피소드의 일일 비율; 또는 (f) 연하곤란이 없는 일 수이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 0.5 내지 4점만큼 증상 점수의 개선을 야기한다.
일부 실시형태에서, 증상 점수, 평균 점수, 최악의 에피소드 점수, 또는 최악의 증상 점수는 치료 12주차 및 26주차 직전 2주 항목의 데이터를 사용하여 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 약 0.3 내지 1.5점만큼 EREFS 점수의 개선을 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1 내지 4점만큼 전반적인 EoE 점수의 개선을 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIS 점수를 약 1 내지 5 중증도 카테고리만큼 개선되도록 이동시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 EEsAI 점수를 약 2 내지 15점만큼 개선시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지(Eosinophilic Esophagitis Quality of Life Questionnaire: EoO-QoL-A)에서 개선을 나타내도록 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지(EoO-QoL-A)에서 약 1 내지 3점만큼 개선을 나타내도록 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 기준선 호산구 수준과 비교하여 환자의 식도 내 환자의 호산구 수의 감소를 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 고배율시야(high power field: hpf)당 6개 이하의 호산구로 감소되는 호산구 수를 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 둘 다에서 호산구 수의 측정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분에서 hpf당 6개 이하 호산구의 호산구 수를 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 근위 부분에서 hpf당 6개 이하 호산구의 호산구 수를 야기한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 연하곤란 에피소드의 수를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 연하곤란이 없는 일 수를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12주차에 칸디다증 위험의 측정 및 결과 중 적어도 하나의 개선을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 26주 및/또는 52주차에 다시 칸디다증의 위험 및 결과 중 적어도 하나의 개선을 측정한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4,mg, 4.5mg 및 5mg을 포함하여, 약 1mg 내지 약 5mg 범위의 양으로 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 제공한다.
일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드는 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 1.5mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다. 일부 실시형태에서, 3.0mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다.
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 일부 실시형태에서, 부데소나이드는 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 0.5 내지 2mg의 부데소나이드가 투여된다.
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 고체 조성물로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 고체 조성물은 겔, 로젠지, 막대사탕, 발포성 정제, 분말, 과립, 구강 붕해 조성물 또는 경구 분산 조성물의 형태이다. 일부 실시형태에서, 구강 붕해 조성물은 정제, 웨이퍼, 필름, 발포성, 또는 동결건조 매트릭스이다. 일부 실시형태에서, 구강 분산 조성물은 정제, 웨이퍼, 필름, 발포성, 또는 동결건조 매트릭스이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 시각적 연하곤란 질문(visual dysphagia question: VDQ) 종합 점수의 개선을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 EEsAI 총점의 개선을 제공한다.
도 1은 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis: "EoE")이 있는 성인에서 플루티카손 프로피오네이트(FP) 구강 붕해 정제 대 위약을 비교한 연구 설계를 예시한다.
도 2는 식도 협착의 다양한 정도를 나타내는 내시경 스캔을 예시한다.
도 3은 투약 그룹에서 조직학적, 증상적, 및 내시경 검사 반응률의 대표적인 막대 그래프를 예시한다.
도 2는 식도 협착의 다양한 정도를 나타내는 내시경 스캔을 예시한다.
도 3은 투약 그룹에서 조직학적, 증상적, 및 내시경 검사 반응률의 대표적인 막대 그래프를 예시한다.
식도 협착 및 고리를 국소적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 이러한 섬유협착증 특징은 염증성 식도 질환이 있는 모든 환자에 존재하지 않으므로, 경구 코르티코스테로이드를 이용한 염증성 식도 질환의 이전 치료는 협착과 같은 섬유협착증 특징을 반드시 치료하는 것이 아니다. 또한, 섬유협착증 특징은 치료하기 어려운 것으로 악명이 높다. 실제로, 이러한 섬유협착증 특징, 특히 중증 협착이 있는 환자는 일반적으로 임상 시험에서 제외된다. 본 출원인은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 것이 협착 및 고리를 감소시킨다는 것을 놀랍게도 그리고 예기치 않게 발견하였다. 일부 실시형태에서, 1일 1회 투여(예를 들어, 밤에, 예를 들어 누워 있는 동안 또는 눕기 직전)는 1일 2회 코르티코스테로이드를 이용하여 치료받은 환자와 비교하여 섬유협착증 특징의 치료 개선을 초래한다. 놀랍게도, 1일 1회 투여는 또한 칸디다증의 위험을 감소시키고 본 명세서에서 측정된 바와 같은 증상 점수를 개선시킨다. 따라서, 1일 1회 치료는 1일 2회 치료와 비교하여 더 나은 임상 결과를 초래한다. 일부 실시형태에서, 1일 1회 투여 및 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량은 동일하다. 예를 들어, 일일 총 3mg의 용량에 대해, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 3mg의 플루티카손 프로피오네이트를 1일 1회 받은 환자는 1일 2회(BID) 1.5mg을 받은 환자와 비교하여 증상 점수가 개선되고 칸디다증 위험이 감소한다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량은 1일 1회 투여에 대한 일일 총 용량보다 많다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 취침 시 1일 1회 3mg의 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 1일 2회 3mg의 코르티코스테로이드(즉, 일일 총 6mg의 용량)를 받은 환자와 비교하여 증상 점수가 개선되고 칸디다증이 감소한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 영어의 관사("a", "an" 및 "the")가 선행하는 단수형은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "코르티코스테로이드"에 대한 언급은 하나의 코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드의 혼합물을 지칭하고, "방법"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 동등한 단계 및/또는 방법에 대한 지칭을 포함하는 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 앞에 나올 때 용어 "약" 또는 "대략"은 해당 값에서 당업계에서 허용 가능한 변동 정도를 더하거나 뺀 값을 나타낸다. 일부 실시형태에서, "약"은 해당 값에서 10%를 더하거나 뺀 범위를 나타낸다. 예를 들어, "약 100"은 90 및 110을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 EoE의 개시 또는 진행을 저해하거나 억제하는 것; EoE의 발생 또는 이의 증상을 개선시키거나 감소시키는 것; 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진단하다", "진단", 및 "진단하는"은 병리학적 상태의 존재 또는 특성을 식별, 판단, 평가, 또는 분류하는 것, 예를 들어 본 개시내용의 방법에 따라 지칭되는 대상체가 식도 협착 또는 고리를 가지는지 여부를 진단하는 것을 지칭한다.
섬유협착증 특징 및 치료 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 식도에서 섬유협착증 특징, 예컨대, 협착 또는 고리를 치료하는 방법을 제공한다. 식도 협착은 장기간의 염증에 이차적인 식도 협착의 고정된 반흔을 나타낸다. 식도 협착은 종종 호산구성 식도염(EoE), 위식도 역류 질환(GERD), 내시경 손상, 비위(NG) 관의 광범위한 사용, 독성 물질의 삼킴, 식도 경화증, 및 식도 정맥류에 대한 치료 동안 또는 후를 포함하여, 식도 염증을 유발하는 다양한 상태 또는 사건으로 인해 반흔 조직의 증가에 의해 유발된다. 고리는 식도의 좁아짐을 유발하는 식도의 비정상적인 조직 고리를 지칭한다. 고리는 협착을 유발하는 동일한 상태 및 사건에 의해 유발될 수 있다.
여러 가지 진단이 섬유협착증 특징인 식도 협착 및/또는 고리를 검출하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 식도 협착 및/또는 고리는 내시경을 식도 아래로 통과시킴으로써 식도의 고리 또는 좁아짐을 검색함으로써 검출될 수 있다. 실시형태에서, 식도경 검사, 식도내압 검사, 변형된 바륨 삼킴 검사(modified barium swallow study: MBS), 및/또는 가요성 내시경적 삼킴 검사(flexible endoscopic evaluation of swallowing: FEES)가 협착 또는 고리의 검출에 이용될 수 있다.
실시형태에서, 식도 협착은 내시경을 사용함으로써 검출된다. 실시형태에서, 식도 협착은 내시경이 환자의 식도에 삽입되지만 환자의 식도를 통과할 수 없는 경우 검출된다. 실시형태에서, 내시경은 직경이 약 7mm 내지 약 11mm의 범위(예를 들어, 7.1mm, 7.2mm, 7.3mm, 7.4mm, 7.5mm, 7.6mm, 7.7mm, 7.8mm, 7.9mm, 8.0mm, 8.1mm, 8.2mm, 8.3mm, 8.4mm, 8.5mm, 8.6mm, 8.7mm, 8.8mm, 8.9mm, 9.0mm, 9.1mm, 9.2mm, 9.3mm, 9.4mm, 9.5mm, 9.6mm, 9.7mm, 9.8mm, 9.9mm, 10.0mm, 10.1mm, 10.2mm, 10.3mm, 10.4mm, 10.5mm, 10.6mm, 10.7mm, 10.8mm, 10.9mm, 11.0mm, 이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함)이다. 실시형태에서, 삽입되는 내시경은 직경이 약 8 내지 10mm이다. 실시형태에서, 삽입되는 내시경은 직경이 약 9mm이다. 실시형태에서, 내시경은 식도의 일부 또는 전체를 표시하는 시각적 이미지 또는 비디오를 제공한다. 식도 협착은 비디오 디스플레이를 사용하여 또는 방사선 촬영에 의해 시각적으로 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 협착 및/또는 고리는, 표 1에 따른 식도의 부종(예를 들어, 맥관질 또는 팰럿(pallot)의 감소), 고리의 존재, 삼출물(예를 들어, 백색반), 고랑, 및/또는 협착을 측정하는 EoE 내시경 검사 기준 점수(EREFS)를 사용하여 진단된다. 실시형태에서, 환자는 또한 등급 2 또는 등급 3의 고리를 갖는다.
섬유협착증 특징은 장기간의 염증에 이차적인 식도의 고정된 반흔을 나타내며, 본 개시내용의 방법은 반흔을 해결할 수 있다. 반흔의 해결은 병태 또는 질환과 무관하므로, 본 개시내용의 방법은 섬유협착증 특징이 발생하는 임의의 질환 또는 병태에 사용하기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 섬유협착증 특징이 있는 환자는 식도와 같은 상부 위장관의 염증성 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 염증성 병태는 호산구성 식도염(EoE), 위식도 역류 질환(GERD), 비-미란성 역류 질환(NERD), 미란성 식도염, 바렛 식도, 호산구성 위장염, 과다호산구 증후군, 부식성(가성(caustic)) 화학적 식도염, 방사선-유발 식도염, 화학요법-유발 식도염, 일과성 약물-유발 식도염(또한 약제 식도염으로도 알려짐), 지속성 약물-유발 식도염, 식도의 크론병, 수술 후 식도 절제, 및 위막성 식도염이다. 일부 실시형태에서, 환자는 호산구성 식도염(EoE)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 위식도 역류 질환(GERD)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 비-미란성 역류 질환(NERD)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 미란성 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 바렛 식도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 호산구성 위장염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 과다호산구 증후군을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 부식성(가성) 화학적 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 방사선-유발 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 화학요법-유발 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 일과성 약물-유발 식도염(또한 약제 식도염으로도 알려짐)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 지속성 약물-유발 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 식도의 크론병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 수술 후 식도 절제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 위막성 식도염을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 위장 장애 중 하나 이상을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 포함하며, 여기서 환자는 또한 락토스 알레르기 및/또는 전분 알레르기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 코르티코스테로이드는 협착 및/또는 고리가 치료될 때까지 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 코르티코스테로이드는 협착 및/또는 고리가 치료된 후에도 계속 투여된다.
일부 실시형태에서, 경구 투여 후, 코르티코스테로이드는 식도의 섬유협착증 특징 상에서 또는 그 근처에서 접촉하고/하거나 침착된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 식도의 원위 부분에서 접촉하고/하거나 침착된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 식도의 근위 부분에서 접촉하고/하거나 침착된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 코르티코스테로이드는 식도의 원위 및 근위 부분에서 접촉하고/하거나 침착된다.
협착 및 고리의 치료는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 치료는 비디오 디스플레이가 장착된 내시경을 사용하여 육안 검사에 의해 평가될 수 있다. EoE와 같은 식도 염증이 있는 환자를 평가하는 데 사용되는 테스트는 생검, 증상 평가(예를 들어, 환자 보고 결과(PRO) 또는 의사 설문지를 통함), 삶의 질 측정, 환자의 연하곤란이 없는 일 수의 결정, 내시경 검사(예를 들어, EREFS), 식도 순응도 및/또는 식도 리모델링의 개선(예를 들어, Crospon Inc.로부터 이용 가능한 EndoFLIP와 같은 적합한 진단 테스트의 사용), 바이오마커의 평가, 최고 호산구 수의 감소, 식편압입의 감소, EEsAI, 강한 연하곤란 지수(DSQ), MDQ-30, EoE-QOL-A, VDQ(시각적 연하곤란 설문지), 회피, 변형 및 느린 식사(AMS) 점수, 및/또는 조직학을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
호산구성 식도염(EoE)
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 EoE가 있는 환자에서 섬유협착증 특징(협착 및/또는 고리)을 치료하는 데 이용된다. EoE가 있는 모든 환자에게 식도 협착이 있는 것은 아니다. 일반적으로, EoE는 영상 연구만으로는 진단되지 않으며 EoE가 있는 일부 환자는 바륨 삼킴 테스트 동안 식도가 정상이라고 보고한다. EoE에서는 특징이 없는 좁은 직경의 식도, 고리가 있는 식도, 및 고립된 식도 협착이 때때로 보이지만, 그러나 이들 중 어느 것도 EoE의 질병에 특징적인 것으로 분류되지 않는다(Ahmed, M. et al., Eosinophilic esophagitis in adults, World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2016 7 (2): 207-231).
EoE는 연하곤란 및 기타 식도 증상이 단독으로 있거나(전형적인 증상) 또는 호산구성 위장염의 징후(특이한 증상)로서 있는 어린이 및 성인에서 설명된 바 있다. 고립된 형태에서, 질환은 위식도 역류 질환(GERD)과 유사한 증상 및 조직학(예를 들어, 연하곤란, 식편압입, 구역질, 구토, 및 체중 감소)을 나타내며 이로 인해 1960년대에 처음 등장한 EoE는 원래 GERD로 진단되었다(Furuta et al. 2007). 시간 경과에 따라, EoE 환자는 역류를 경험하지 않았고 전형적으로 역류 방지 요법에 반응하지 않았기 때문에 유사성에 의문이 제기되었으며, 이후에는 별도의 임상 실체로 간주되었다.
EoE는 모든 연령 및 인종적 배경에 영향을 미친다. EoE는 비-히스패닉계 백인에서 우세한다. EoE가 이환된 환자의 대대수는 남성이며, 이들은 보통 아동기 동안 또는 30대 또는 40대에 EoE 증상을 보인다. 어린이에서 EoE는 보통 5 내지 10세에 보이며 아동기 EoE의 70%는 성인기까지 지속된다. EoE의 임상 징후는 연령에 따라 다양할 수 있으며 청소년 및 성인과 비교하여 유아 및 소아 간에 증상의 차이가 있을 수 있다. 소아와 대조적으로, 나이가 더 많은 어린이는 전형적으로 속쓰림 또는 연하곤란 증상을 보인다. 청소년은 식도 식편압입을 보인다. 아토피 배경 또는 음식 알레르기가 있는 환자는 더 중증인 식도 증상 및 식편압입을 보이는 것으로 나타났다. 일부 실시형태에서, 청소년기 동안 EoE의 일반적인 증상은 GERD-유사 증상이다. 일부 실시형태에서, 11세 이상의 어린이는 대부분 성인 환자의 내시경 검사에 대한 가장 일반적인 징후이기도 한 연하곤란 및 식편압입을 보고한다.
일부 실시형태에서, EoE는 식도의 주요 임상병리학적 장애로 정의되며, 이는 원위 식도의 정상적인 pH 모니터링 연구 또는 고용량 양성자 펌프 저해제(proton pump inhibitor: PPI) 약제에 대한 반응의 결여에 의해 입증된 바와 같이 하나 이상의 생검 표본에서 15개 이상의 상피내 호산구(EOS)/고배율시야(HPF)를 포함하는 식도 점막 생검 표본과 연관된 식도 및/또는 상부 위장(GI)관 증상 및 병리학적 GERD의 부재를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, EoE 환자는 당업계의 임의의 적절한 측정을 사용하여 진단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 증상, 환자 보고 결과(PRO) 설문지를 사용한 평가에서의 점수, 조직학, 및/또는 양성자 펌프 저해제에 대한 실패한 기록에 기반하여 EoE로 진단된다. 일부 실시형태에서, 환자는 코르티코스테로이드의 투여 전에 양성자-펌프 저해제(PPI) 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 환자는 8주간의 고용량(예를 들어, 40mg) PPI 후에 개선되지 않았다. PPI 요법에 대한 반응의 결여는 8주간의 고용량 PPI를 이용한 치료 후 적어도 하나의 생검 위치에서 최고 호산구 수가 15개 초과/HPF인 것으로 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, PPI 요법의 실패는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여 전에 기록된다. 일부 실시형태에서, 환자는 코르티코스테로이드의 투여 전에 PPI 요법을 받지 않았다.
본 발명자들은 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여가, 심지어 1일 1회 투여에 대한 일일 총 용량이 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량과 동일한 경우에도, EoE 증상의 협착 및/또는 고리를 치료하는 데 1일 2회 투여보다 더 효과적이라는 것을 놀랍게도 그리고 예기치 않게 발견하였다. 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여는 (예를 들어, 호산구를 감소시킴으로써) EoE를 치료하는 데 효과적일 뿐만 아니라, 1일 1회 투여는 1일 2회 투여와 비교하여 칸디다증의 위험을 현저하게 감소시킨다. 이에 따라, 1일 1회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 1일 2회 투여를 받은 환자와 비교하여 놀라울 정도로 증상 결과를 개선시켰다.
코르티코스테로이드 및 추가적인 치료제
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도 협착 또는 고리가 있는 환자에게 하나 이상의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 적합한 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등 또는 무기질코르티코이드 효능물질(예를 들어, 알도스테론), 부데소나이드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손, 틱소코르톨 및 이들의 염, 또는 에스터 및 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 부데소나이드이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손, 또는 이의 에스터이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다.
플루티카손 프로피오네이트(FP)는 화학명이 S-(플루오로메틸)-6α,9-다이플루오로-11β, 17-다이하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1, 4-다이엔-17β-카보싸이오에이트, 17-프로파노에이트인 중간 효능의 합성 코르티코스테로이드이다. 플루티카손 프로피오네이트의 분자식은 C25H31F3O5S이다. 플루티카손 프로피오네이트의 화학 구조는 다음과 같다:
플루티카손 프로피오네이트(또한 본 명세서에서 "FP"로 지칭됨)는 백색 내지 회백색의 분말이다. 다이메틸 설폭사이드 및 다이메틸폼아마이드에 잘 용해되고, 아세톤, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 클로로폼에는 조금 용해되며, 메탄올 및 95% 에탄올에는 약간 용해되고, 물에는 거의 용해되지 않는다. FP는 용융되지 않고 분해된다. 분해 개시는 약 225℃에서 발생한다. 플루티카손 프로피오네이트는 시험관 내 및 생체 내에서 항-호산구성 활성을 포함하여 항-염증 활성이 있는 중간 효능의 글루코코르티코이드이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는(또는 방법에서 사용하기 위한) 약제학적 조성물은 식도에 코르티코스테로이드를 국소 투여할 수 있는 임의의 투약 형태일 수 있다. 적합한 투약 형태의 비-제한적인 예는 액체 조성물(예를 들어, 용액, 현탁액, 및 슬러리), 겔, 및 경구 투여 후 액체 또는 겔을 형성하는 고체 조성물을 포함한다. 예를 들어, 구강 붕해 조성물(예를 들어, ODT, 발포성, 필름, 동결건조 매트릭스, 또는 웨이퍼), 로젠지, 및 막대사탕은 환자의 구강에서 치료제를 포함하는 용액, 현탁액, 또는 겔로부터의 것일 수 있고, 용액 또는 현탁액이 삼켜진 후, 구강 내에서 용해되거나 현탁된 코르티코스테로이드는 액체가 식도를 이동하면서 식도와 접촉한다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 ODT의 형태이다.
웨이퍼는 활성 약제학적 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는, Zydis®동결건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제6,316,027호에 기재된 바와 같음)을 사용하여 제조된 건조 또는 동결건조 조성물, 예컨대 구강 붕해 또는 용해 투약 형태를 포함할 수 있다. 필름 투약 형태는 활성 약제학적 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는, 미국 특허 제6,596,298호 또는 미국 특허 제6,740,332호에 기재된 것과 같은 식용 필름을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체 조성물은 동결건조 매트릭스를 포함하며, 여기서 동결건조 매트릭스는 코르티코스테로이드, 담체 및 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말톨, 말티톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
발포성 정제 및 발포성 구강 분산 정제는 미국 특허 제9,867,780호 및 미국 특허 제8,580,300호에 개시된 것을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 약산 또는 약산의 염, 예컨대, 타타르산, 아세트산, 락트산, 또는 시트르산, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 마그네슘, 칼슘, 또는 나트륨 염을 함유한다. 이들 제형은 또한 물(예를 들어, 타액)과 접촉 시 CO2를 방출하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 탄산, 및 탄산염 및 중탄산염의 염, 예컨대, 나트륨 및 칼륨 염을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 발포성 정제는 경구 투여 전에 용액에 용해되도록 제형화된다. 이러한 제형은 폴리비닐피롤리돈을 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 크로스포비돈, 만니톨 콜로이달 이산화규소, 규화 미결정 셀룰로스, 수크랄로스, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 부형제 혼합물과 함께 경구 붕해(또한 경구 분산 또는 구강붕해로 지칭됨) 정제로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 경구 붕해 정제는 약 1.5 또는 3.0mg의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, ODT는 US 8,771,729 또는 US 10,471,071에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에서 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드와 공동 투여될 수 있다. 이러한 치료제는 오메프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 에소메프라졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양성자 펌프 저해제(PPI)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 하나 이상의 면역억제제를 포함한다. 적합한 면역억제제는 사이클로스포린, 타크로리무스, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 시롤리무스, 에베로리무스, 아자티오프린, 마이코페놀산, 메토트렉세이트, 바실릭시맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 메폴리주맙(항-IL-5), 레슬리주맙(항-IL-5), QAX576(항-IL-13), 오말리주맙(항-면역글로불린-E), 인플릭시맙(항-TNF-α), 항-흉선세포 글로불린, 및 항-림프구 글로불린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 하나 이상의 항체와 공동 투여된다. 적합한 항체는 IL-4, IL-5, 및 IL-13 항체를 포함한다. 비-제한적인 예는 바실릭시맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 메폴리주맙(항-IL-5), 레슬리주맙(항-IL-5), QAX576(항-IL-13), 및 오말리주맙(항-면역글로불린-E)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료제는 "공동 투여"될 수 있으며, 즉 별도의 약제학적 조성물로서 또는 단일 약제학적 조성물에 혼합되어 대상체에게 조화된 방식으로 함께 투여될 수 있다. "공통 투여"에 의해, 하나 이상의 치료제는 또한 본 약제학적 조성물과 함께 동시에 투여될 수 있거나, 상이한 시간 및 상이한 빈도를 포함하여, 개별적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 치료제는 임의의 알려진 경로, 예컨대, 경구, 정맥내, 근육내, 비강, 피하 등으로 투여될 수 있으며; 치료제는 또한 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단락의 치료제는 조합될 수 있다. 2가지 이상의 약제가 병용되는 경우, 각각의 약제의 투약량은 일반적으로 독립적으로 사용될 때의 약제의 투약량과 동일하다. 약제가 다른 약제의 대사를 방해하는 경우, 각각의 약제의 투약량은 적절하게 조정된다. 각각의 약제는 적절한 시간 간격으로 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 방법에서 사용하기 위한 치료제는 임의의 적절한 투약 형태, 예컨대, 경구 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 국소적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제형으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 다양한 주입 기법을 이용하는 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다.
투약
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 치료적 유효 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효 용량은 약 0.5mg 내지 약 5mg의 플루티카손 프로피오네이트이다. 일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.5mg, 약 0.6mg, 약 0.7mg, 약 0.8mg, 약 0.9mg, 약 1.0mg, 약 1.1mg, 약 1.2mg, 약 1.3mg, 약 1.4mg, 약 1.5mg, 약 1.6mg, 약 1.7mg, 약 1.8mg, 약 1.9mg, 약 2.0mg, 약 2.1mg, 약 2.2mg, 약 2.3mg, 약 2.4mg, 약 2.5mg, 약 2.6mg, 약 2.7mg, 약 2.8mg, 약 2.9mg, 약 3.0mg, 약 3.1mg, 약 3.2mg, 약 3.3mg, 약 3.4mg, 약 3.5mg, 약 3.6mg, 약 3.7mg, 약 3.8mg, 약 3.9mg, 약 4.0mg, 약 4.1mg, 약 4.2mg, 약 4.3mg, 약 4.4mg, 약 4.5mg, 약 4.6mg, 약 4.7mg, 약 4.8mg, 약 4.9mg, 또는 약 5.0mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1.5mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다. 일부 실시형태에서, 3.0mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 일정 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 사용하거나 언급하지만, 본 개시내용은 섬유협착증 특징을 치료함에 있어서 다른 코르티코스테로이드를 사용하고 실질적으로 유사한 효능을 얻는 것을 구상한다. 본 개시내용은 이러한 코르티코스테로이드가 효능을 달성하기 위해 플루티카손 프로피오네이트와 동일효능 용량으로 사용되는 것을 구상한다. 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 1.5mg 또는 3.0mg의 플루티카손 프로피오네이트와 동일효능 용량을 갖는다. 당업자는 코르티코스테로이드의 상대적인 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도 또는 코르티코스테로이드의 항-염증 활성의 상대적인 효능에 기반한 동일효능 용량을 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 동일효능 용량은 상대적인 글루코코르티코이드 활성 코르티코스테로이드의 상대적인 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도에 기반하여 계산된다. 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도는 글루코코르티코이드 수용체의 50%를 차지하는 데 필요한 용량의 측정값을 제공한다. 표 2는 다수의 코르티코스테로이드에 대한 상대적인 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 약동학/약력학 모델링이 동일효능 용량의 코르티코스테로이드를 추정하는 데 이용된다. 동일효능 용량을 계산하는 방법을 기재한 다음 논문은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다: Daley-Yates, Br J Clin Pharmacol. 2015 Sep; 80(3): 372-380.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg 4,mg, 4.5mg 및 5mg을 포함하여, 약 1mg 내지 약 5mg 범위의 양으로 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 제공한다. 일부 실시형태에서, 동일효능 용량의 코르티코스테로이드는 0.05mg 내지 20mg이다. 일부 실시형태에서, 동일효능 용량의 코르티코스테로이드는 약 0.05mg 내지 약 20mg의 범위이며, 예를 들어 약 0.05mg, 또는 약 0.1mg, 또는 약 0.15mg, 또는 약 0.2mg, 또는 약 0.25mg, 또는 약 0.30mg, 또는 약 0.35mg, 또는 약 0.40mg, 또는 약 0.45mg, 또는 약 0.50mg, 또는 약 0.55mg, 또는 약 0.60mg, 또는 약 0.65mg, 또는 약 0.70mg, 또는 약 0.75mg, 또는 약 0.80mg, 또는 약 0.85mg, 또는 약 0.9mg, 또는 약 0.95mg, 또는 약 1.0mg, 또는 약 1.5mg, 또는 약 2.0mg, 또는 약 2.5mg, 또는 약 3.0mg, 또는 약 3.5mg, 또는 약 4.0mg, 또는 약 4.5mg, 또는 약 5.0mg, 또는 약 5.5mg, 또는 약 6.0mg, 또는 약 6.5mg, 또는 약 7.0mg, 또는 약 7.5mg, 또는 약 8.0mg, 또는 약 8.5mg, 또는 약 9.0mg, 또는 약 9.5mg, 또는 약 10.0mg, 또는 약 10.5mg, 또는 약 11.0mg, 또는 약 11.5mg, 또는 약 12.0mg, 또는 약 12.5mg, 또는 약 13.0mg, 또는 약 13.5mg, 또는 약 14.0mg, 또는 약 14.5mg, 또는 약 15.0mg, 또는 약 15.5mg, 또는 약 16.0mg, 또는 약 16.5mg, 또는 약 17.0mg, 또는 약 17.5mg, 또는 약 18.0mg, 또는 약 19.0mg, 또는 약 19.5mg, 또는 약 20.0mg(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)이다. 코르티코스테로이드의 비-제한적인 예는 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등 또는 무기질코르티코이드 효능물질(예를 들어, 알소스테론), 부데소나이드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손, 틱소코르톨 및 이들의 염, 또는 에스터 및 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 일일 총 용량의 투여를 포함한다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, "일일 총 용량"은 플루티카손 프로피오네이트의 총량 또는 하루에 투여되는 코르티코스테로이드의 동일효능 용량이다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 방법에 따른 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여는 섬유협착증 특징을 치료하고, 환자의 증상 점수(본 명세서에 기재된 바와 같음)를 개선시키면서 또한 환자의 칸디다증 위험을 개선시킨다. 1일 1회 투여 동안 일일 총 용량은 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량과 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량은 1일 1회 투여의 일일 총 용량과 동일하다. 예를 들어, 1일 1회 및 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량은 1.5mg 또는 3.0mg 플루티카손 프로피오네이트일 수 있다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여에 대한 일일 총 용량은 1일 1회 투여에 대한 일일 총 용량보다 많다. 예를 들어, 환자는 1.5mg 플루티카손 프로피오네이트를 1일 1회 투여받을 수 있고, 환자의 증상 점수 및 칸디다증의 위험은 일일 총 3.0mg, 4.5mg 또는 6mg 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 1일 2회 받은 환자와 비교될 수 있다. 또 다른 예로서, 환자는 3mg의 코르티코스테로이드를 1일 1회 투여받을 수 있고, 환자의 증상 점수 및 칸디다증의 위험은 일일 총 4.5mg 또는 6mg 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 1일 2회 받은 환자와 비교될 수 있다.
투약 요법
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 취침시 또는 야간(HS)에 1일 1회 투여된다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 취침 시간은 환자가 잠들기 원하는 시간이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 환자의 취침 시간으로부터 30분, 또는 1시간, 또는 1.5시간, 또는 2시간, 또는 2.5시간, 또는 3.0시간 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 환자의 취침 시간으로부터 30분 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "환자가 눕기 직전"은 환자가 눕기 30분 이내, 예를 들어 환자가 눕기 25, 20, 15, 10 또는 5분 이내를 의미한다. 실시형태에서, 경구 코르티코스테로이드는 환자가 눕기 전 약 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 투여된다. 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 환자가 눕기 전 약 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 오후 약 6시, 오후 약 6시 30분, 오후 약 7시, 오후 약 7시 30분, 오후 약 8시, 오후 약 8시 30분, 오후 약 9시, 오후 약 9시 30분, 오후 약 10시, 오후 약 10시 30분, 약 11시, 또는 오전 약 12시에 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 공복(예를 들어, 식사 후 적어도 2시간 또는 식사 전 적어도 1시간; 또는 식사 전후 적어도 30분) 상태의 환자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)는 정의된 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트)의 투여가 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여되는 것을 제공한다. 일부 실시형태에서, 기간은 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 이상(예를 들어, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년, 3년, 3.5년, 4년, 4.5년, 5년 등)이다.
일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드를 이용한 식도 협착 또는 고리의 치료는 환자가 치료로부터 회복될 수 있도록 정의된 기간 동안 중단된다. 일부 실시형태에서, 기간은 적어도 1주, 또는 적어도 2주, 또는 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 이상이다.
일부 실시형태에서, 치료는 정의된 기간 동안 중단된 다음 재개된다. 일부 실시형태에서, 치료는 1주, 또는 적어도 2주, 또는 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 이상 후에 재개된다. 코르티코스테로이드를 일시적으로 중단하는 것은 약물 "휴지기"로 알려져 있으며, 일부 실시형태에서 이는 코르티솔 억제 및 장기 코르티코스테로이드 사용과 연관된 다른 부작용을 감소시키는 데 도움이 될 수 있다.
결과
일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드의 투여 후, 협착이 해결된다. 일부 실시형태에서, 치료 12주 후 협착 환자 수는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95, 또는 100%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드의 투여는 고리 등급을 1 또는 2만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 환자에서 치료 동안 새로운 협착 또는 고리가 발생하지 않는다. 일부 실시형태에서, 고리 등급 및/또는 협착 중증도의 변화는 치료 12주 후에 측정된다.
일부 실시형태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여는 플루티카손 프로피오네이트 또는 동일효능 용량의 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자와 비교할 때 하나 이상의 결과의 개선을 초래한다. 환자 결과의 비-제한적인 예는 칸디다증의 위험 또는 발생률의 감소; 연하곤란의 각각의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가(PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 점수(예를 들어, WO 2019/165138 참조) 또는 24시간 일지(예를 들어, 미국 공개 제2016/0078186호 참조); EoE 내시경 검사 기준(EREF) 점수; EoE 활성 지수(EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 연하(AMS) 점수; 전반적인 EoE 점수; 호산구성 식도염 삶의 질 설문지; 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIS); 및 변화에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIC)을 포함한다.
환자의 칸디다증의 위험은 임상 시험 집단의 발생률로부터 결정된다. 칸디다증의 발생률은 칸디다증 감염을 보고한 환자 수를 치료 동안 코르티코스테로이드로 치료받은 총 환자 수로 나눈 값이다.
일부 실시형태에서, 결과는 본 개시내용의 방법에 따른 치료를 개시하고 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주, 또는 8주, 또는 9주, 또는 10주, 또는 11주, 또는 12주, 또는 13주, 또는 14주, 또는 15주, 또는 16주, 또는 17주, 또는 18주, 또는 19주, 또는 20주, 또는 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 또는 26주, 또는 27주, 또는 28주, 또는 29주, 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 또는 36주, 또는 37주, 또는 38주, 또는 39주, 또는 40주, 또는 41주, 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 또는 46주, 또는 47주, 또는 48주, 또는 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주, 또는 53주, 또는 54주, 또는 55주, 또는 56주, 또는 57주, 또는 58주, 또는 59주, 또는 60주, 또는 61주, 또는 62주, 또는 63주, 또는 64주, 또는 65주, 또는 66주, 또는 67주, 또는 68주, 또는 69주, 또는 70주, 또는 71주, 또는 72주, 또는 73주, 또는 74주, 또는 75주, 또는 76주, 또는 77주, 또는 78주, 또는 79주, 또는 80주, 또는 81주, 또는 82주, 또는 83주, 또는 84주, 또는 85주, 또는 86주, 또는 87주, 또는 88주, 또는 89주, 또는 90주, 또는 91주, 또는 92주, 또는 93주, 또는 94주, 또는 95주, 또는 96주, 또는 97주, 또는 98주, 또는 99주, 또는 100주, 또는 101주, 또는 102주, 또는 103주, 또는 104주, 또는 그 이상의 주수 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 방법에 따른 치료의 개시 후 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주, 또는 8주, 또는 9주, 또는 10주, 또는 11주, 또는 12주, 또는 13주, 또는 14주, 또는 15주, 또는 16주, 또는 17주, 또는 18주, 또는 19주, 또는 20주, 또는 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 또는 26주, 또는 27주, 또는 28주, 또는 29주, 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 또는 36주, 또는 37주, 또는 38주, 또는 39주, 또는 40주, 또는 41주, 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 또는 46주, 또는 47주, 또는 48주, 또는 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주, 또는 53주, 또는 54주, 또는 55주, 또는 56주, 또는 57주, 또는 58주, 또는 59주, 또는 60주, 또는 61주, 또는 62주, 또는 63주, 또는 64주, 또는 65주, 또는 66주, 또는 67주, 또는 68주, 또는 69주, 또는 70주, 또는 71주, 또는 72주, 또는 73주, 또는 74주, 또는 75주, 또는 76주, 또는 77주, 또는 78주, 또는 79주, 또는 80주, 또는 81주, 또는 82주, 또는 83주, 또는 84주, 또는 85주, 또는 86주, 또는 87주, 또는 88주, 또는 89주, 또는 90주, 또는 91주, 또는 92주, 또는 93주, 또는 94주, 또는 95주, 또는 96주, 또는 97주, 또는 98주, 또는 99주, 또는 100주, 또는 101주, 또는 102주, 또는 103주, 또는 104주, 또는 그 이상의 주수차에 결과의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 적어도 52주 동안 본 명세서에 기재된 임의의 결과의 개선을 초래한다.
일부 실시형태에서, 칸디다증의 위험 및 결과 중 적어도 하나의 개선은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12주차에 측정된다.
일부 실시형태에서, 칸디다증의 위험 및 결과 중 적어도 하나의 개선은 26주 및/또는 52주차(또는 이 사이의 임의의 주)에 다시 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 경구 스테로이드 사용의 잠재적인 부작용인 환자의 칸디다증 위험의 개선을 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 구강 칸디다증, 식도 칸디다증, 및/또는 구강인두 칸디다증의 개선을 제공한다. 구강, 구강인두, 및 식도 칸디다증 감염은 EoE의 치료에 사용되는 삼키는 코르티코스테로이드, 예컨대, 부데소나이드 및 플루티카손 프로피오네이트의 알려진 부작용이다. 구강 칸디다증은 진균 점막에 영향을 미치는 가장 일반적인 진균 감염 중 하나이다. 구강 칸디다증은 인용문헌[Agrawal, A., Singh, A., Verma, R., & Murari, A. (2014). Oral candidiasis: An overview. Journal of Oral and Maxillofacial Pathology, 18(4), 81. doi:10.4103/0973-029x.141325]에서 Agrawal외 다수에 의해 기재되어 있으며; 이 참조문헌은 본 명세서에 전문이 원용된다. 구강 칸디다증은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 간디다 길레르몬디(Gandida guillermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 길레르몬디(Candida guillermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 및 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)에 의해 유발된다. 칸디다는 또한 식도를 감염시킬 수 있다. 식도 칸디다증은 가장 일반적으로 칸디다 알비칸스에 의해 유발된다. 식도 칸디다증은 인용문헌[Nishimura, S., Nagata, N., Shimbo, T., Asayama, N., Akiyama, J., Ohmagari, N., Uemura, N. (2013). Factors Associated with Esophageal Candidiasis and Its Endoscopic Severity in the Era of Antiretroviral Therapy. PLoS ONE, 8(3). doi:10.1371/journal.pone.0058217]에서 Nishimura외 다수에 의해 상술되어 있으며, 이 참조문헌은 본 명세서에 전문이 원용된다. 이론에 의해 구속되지 않지만, 스테로이드를 받은 환자는 아마도 국소 세포 면역 및 식세포작용을 억제함으로써 칸디다증을 경험하는 것으로 상정된다. 본 명세서에 기재된 방법은 면역 억제를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 10% 미만(예를 들어, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1% 또는 그 이하)이다.
칸디다증은 당업자에게 알려진 방법에 따라 진단된다. 일부 실시형태에서, 경구 표본은 한천 상에서 성장된다. 간단히, 활성 병변으로부터 무균 조건 하에서 표본을 수집한다. 표본을 촉촉한 상태로 유지하며 4℃의 냉장고에 보관한다. 바람직하게는 나무 스패출라를 이용하여 감염된 구강 점막, 균열, 및 의치 장착면으로부터 도말을 채취한다. 에테르/알코올 1:1에 또는 스프레이 픽스로 도말을 즉시 고정하였다. 건조 제제는 그람 염색법 및 과요오드산 쉬프(PAS) 방법에 의해 검사될 수 있다. 면봉을 다양한 한천 기재 상에 파종하여 효모 종을 성장시킨다. Pagano-Levin 한천 또는 Littman 기질은 콜로니 색상의 차이를 기준으로 효모를 구별할 수 있게 하므로, 유용한 보충제이다.
일부 실시형태에서, 임프린트 배양(imprint culture) 기법은 구강 점막의 상이한 영역에서 효모 성장의 정량적 평가를 위해 이용된다. 멸균된 사각형 플라스틱 폼 패드를 펩톤수에 담그고 연구 중인 제한된 영역에 30 내지 60초 동안 놓은 다음 Pagano-Levin 또는 사부로(Sabouraud) 한천 위에 직접 놓는다. 이후에, 각각의 부위의 칸디다 밀도를 Gallenkamp 콜로니 계수기에 의해 결정하고mm2당 콜로니 형성 단위(CFUmm-2)로 표현한다. 이 기법은 감염 부위를 국소화시키는 데 유용하다.
일부 실시형태에서, 인상 배양(impression culture) 기법은 효모의 콜로니 형성 단위의 수를 추정하는 데 사용된다. 상악 및 하악 알지네이트 인상을 채취하고 6% 강화 한천에 넣은 다음, 사부로 덱스트로스 브로스에 넣고, 37℃에서 48 내지 72시간 동안 성장시킨 다음 효모의 CFU를 추정한다.
일부 실시형태에서, 나선형 도말 또는 마일즈 앤 미스라(Miles and Misra) 표면 생존 계수 기법을 사용하여 사부로 한천 상에서 결과로 생기는 성장을 계수함으로써 환자 타액 중 칸디다의 수를 추정한다. 구강 칸디다증의 임상 징후를 나타내는 환자는 보통 400 CFU/mL 초과를 갖는다.
일부 실시형태에서, Microstix-candida 시스템, O Yeast-I dent 시스템, 및 Ricult-N 딥 슬라이드 기법을 포함하여, 시판 식별 키트가 칸디다증을 식별하는 데 이용된다.
일부 실시형태에서, 생검 표본의 진균은 조직학적으로 식별된다. 헤마톡실린과 에오신은 칸디다 종을 잘 염색하지 못한다. PAS 염색, 그로컷-고모리(Grocott-Gomori) 메텐아민 실버(GMS) 및 그리들리(Gridley) 염색과 같은 특정 진균 염색은 조직 내 진균을 나타내는 데 광범위하게 사용되며, 이는 이들 염색으로 강렬하게 착색된다.
일부 실시형태에서, 생리학적 테스트가 칸디다 종의 최종 식별에 사용된다. 이들 테스트는 개별 탄소 및 질소 공급원을 동화하고 발효시키는 칸디다 종의 능력을 포함한다(표 3 및 표 4 참조).
일부 실시형태에서, 항체 검출, 면역확산법, 슬라이드 응집법, 식물성 혈구응집(phytohemagglutination), 공동전기 용해작용(coelectosynersis), 면역침강법(i㎜unoprecipitation), A 및 B 면역형광법, 비특이적 칸디다 항원, 라텍스 응집, 면역블로팅, β-(1,3)-D-글루칸, 세포벽 마노단백질, 세포벽 성분, 및 칸디다 에놀라제 항원 검사를 포함하여 혈청학적 테스트가 침습성 칸디다증을 검출하는 데 이용된다.
일부 실시형태에서, 특히 칸디다증이 식도 칸디다증인 경우, 진단을 위해 상부 내시경 검사가 필요하다. 백색-황색반이 상부 내시경 검사에서 보일 수 있다. 플라크 및 삼출물은 점막에 부착되어 있으며 물 세척으로 씻기지 않는다. 또한 점막 파손 또는 궤양이 있을 수 있다. 식도 칸디다증의 생검 또는 브러싱의 헤마톡실린과 에오신 염색은 식도 칸디다증의 진단인 가성균사를 나타낸다. 병리학은 급성 염증 및/또는 상피내 림프구증가증을 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 환자는 약 10% 미만의 칸디다증 위험을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 환자는 약 9% 미만, 또는 약 8% 미만, 또는 약 7% 미만, 또는 약 6% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 칸디다증 위험을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 칸디다증 발병률 감소를 야기한다. 일부 실시형태에서, 칸디다증의 발병률은, 그렇지 않으면 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 동일한 환자와 비교하여, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%(그 안의 모든 값 및 범위를 포함함)만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4.8%이다. 일부 실시형태에서, 구강 칸디다증의 사례는, 그렇지 않으면 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 동일한 환자와 비교하여, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%(그 안의 모든 값 및 범위를 포함함)만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따르면, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10%, 또는 9%, 또는 8%, 또는 7%, 또는 6%, 또는 5%, 또는 4%, 또는 3%, 또는 2%, 또는 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 식도 칸디다증의 사례는, 그렇지 않으면 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 동일한 환자와 비교하여, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%(그 안의 모든 값 및 범위를 포함함)만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 평가(PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 점수의 개선을 나타내게 한다. PROSE 기기는, 실시간 에피소드 항목(RTE) 연하곤란 에피소드의 수, 하루 종료 시 기록된 연하곤란 에피소드의 수, 연하곤란 에피소드의 총 수, RTE 연하곤란 에피소드의 비율, 연하곤란의 총 기간, 연하곤란의 총 귀속 기간, 연하곤란이 없는 일 수, RT 에피소드에 보고된 최악의 어려움, RT 에피소드에 보고된 최악의 통증, RT 에피소드에 보고된 최악의 불편함, 최악의 복합 증상 요약 점수, EOD 에피소드에 보고된 최악의 어려움, EOD 에피소드에 보고된 최악의 통증, EOD 에피소드에 보고된 최악의 불편함, 최악의 복합 증상 요약 점수, 보고된 최대 어려움 반응, 보고된 최대 통증 반응, 보고된 최대 불편함 반응, 및 최악의 복합 증상 요약 점수를 포함하여 여러 항목을 계산한다. 일부 실시형태에서, PROSE는 14일 기간에 걸쳐 모든 등급의 평균을 계산한다. 일부 실시형태에서, 증상 점수는 14일에 걸쳐 경험한 연하곤란 에피소드의 총 수이다. 이는 또한 연하곤란의 빈도로도 지칭될 수 있다.
일부 실시형태에서, PROSE는 다음 질문에 기반하여 증상 요약 등급을 제공한다: (i) 당신이 음식 및/또는 약을 삼키는 데 1 내지 10의 척도로 얼마나 어려웠습니까? (ii) 당신이 음식 및/또는 약을 삼키려고 할 때 느꼈던 최악의 통증은 1 내지 10의 척도로 어느 정도였습니까? (iii) 당신이 음식/약을 삼키려고 할 때 느꼈던 최악의 불편함은 1 내지 10의 척도로 어느 정도였습니까? 일부 실시형태에서, PROSE 증상 점수는 (i), (ii) 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 점수이다. 일부 실시형태에서, (i), (ii) 및 (iii)의 평균 점수는 "에피소드 중증도"로 지칭된다.
에피소드 중증도 점수는 연하곤란의 단일 에피소드에 할당될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 에피소드 중증도 점수는 "일일 에피소드 중증도 점수"로서 매일 할당될 수 있다. 일일 에피소드 중증도 점수는 하루에 발생하는 모든 연하곤란 에피소드의 평균 에피소드 중증도 점수이다. 일부 실시형태에서, 14일 기간에 걸친 일일 에피소드 중증도 점수가 평균화된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 특정 기간에 걸쳐 평균 일일 에피소드 중증도 점수의 개선을 야기한다. 특정 기간에 걸친 평균 일일 에피소드 중증도 점수는 연하곤란의 에피소드가 보고된 각각의 날에 대한 일일 에피소드 중증도 점수의 합을 연하곤란의 에피소드가 보고된 기간의 일 수로 나눈 값이다. 에피소드 중증도 점수는 PROSE 증상 점수 (i), (ii) 및 (iii)의 평균이다. 일부 실시형태에서, 평균 일일 에피소드 중증도 점수는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월 또는 2년의 기간에 걸쳐 계산된다. 일부 실시형태에서, 평균 일일 에피소드 중증도 점수는 14일에 걸쳐 계산된다. 예를 들어, 평균 일일 에피소드 중증도 점수가 14일의 기간에 걸쳐 계산되고 환자가 14일의 기간 중 12일에 연하곤란의 에피소드를 경험하는 경우, 14일 기간에 걸친 평균 일일 에피소드 점수는 보고된 12일의 일일 에피소드 중증도 점수의 합을 12로 나눈 값이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 부담의 개선을 야기한다. 증상 부담은 연하곤란의 에피소드가 보고되지 않은 날을 포함하여, 특정 기간에 걸친 평균 일일 에피소드 중증도 점수이다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 일일 에피소드 중증도 점수는 에피소드 중증도 점수를 하루의 연하곤란 에피소드의 수로 나눈 값이다. 에피소드 중증도 점수는 PROSE 증상 점수 (i), (ii) 및 (iii)의 평균이며, 여기서 연하곤란 에피소드가 없는 날에는 0의 일일 에피소드 중증도 점수가 할당된다. 일부 실시형태에서, 증상 부담은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 또는 2년의 기간에 걸쳐 계산된다. 일부 실시형태에서, 증상 부담은 14일에 걸쳐 계산된다. 예를 들어, 14일의 기간에 걸쳐 계산된 증상 부담은 14일 각각의 일일 에피소드 점수의 합을 14로 나눈 값이며, 여기서 연하곤란 에피소드가 보고되지 않은 날에는 0의 일일 에피소드 점수가 할당된다.
일부 실시형태에서, 일일 에피소드 중증도 점수는 연하곤란의 최악의 에피소드에 대한 에피소드 중증도 점수이다. 주어진 날의 연하곤란의 최악의 에피소드는 최고 에피소드 중증도 점수를 갖는다. 중증도 점수를 계산하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 특정 시간에 걸쳐 보고된 연하곤란의 최악의 증상 점수의 개선을 야기한다. 일부 실시형태에서, 연하곤란의 최악의 증상은 최고 PROSE 증상 점수를 갖는다. 예를 들어, 환자가 (i) 9의 점수, (ii) 5의 점수 및 (iii) 1의 점수를 할당하는 경우, (i)은 최악의 증상이다.
일부 실시형태에서, PROSE 증상 점수는 연하곤란 에피소드의 수를 포함한다. 일부 실시형태에서, PROSE 증상 점수는 연하곤란 에피소드의 연하곤란 에피소드 일일 비율의 수를 포함한다. 일부 실시형태에서, PROSE 증상 점수는 연하곤란 에피소드의 연하곤란 에피소드 일일 비율의 수, 연하곤란이 없는 일 수를 포함한다. 일부 실시형태에서, PROSE는 14일에 걸친 일일 평균 종합 점수(예를 들어, 보고된 모든 연하곤란 발생률에 대함), 14일에 걸친 일일 최악 종합(예를 들어, 매일 보고된 연하곤란의 발생률에 대함) 점수, 14일에 걸친 일일 최악 복합 점수, 14일에 걸친 에시소드의 수, 14일에 걸친 에피소드의 일일 비율, 또는 14일에 걸친 연하곤란이 없는 일 수를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PROSE 점수(예를 들어, 상기 기재된 에피소드 중증도 점수)를 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%, 또는 그 이상만큼 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PROSE 기기에 의해 결정시 연하곤란의 에피소드 수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PROSE 점수를 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 값을 포함함)만큼 개선시킨다.
일부 실시형태에서, PROSE 기기는 국제 공개 번호 WO/2019/165138에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 24시간 일지는 24시간의 종료 시, 즉 1일 1회 연하곤란과 연관된(예를 들어, EoE와 연관된) 다양한 사건을 기록하는 데 사용되는 장치를 지칭한다. 24시간의 종료 시, 환자는 특히 (i) 연하곤란의 중증도, 강도, 기간, 통증, 불편함, 어려움, 및/또는 빈도, (ii) 치료 유형(투약 형태 및 활성제를 포함함) 및 시기, 및 (iii) 회피 조치를 포함하여, 이전 24시간의 기간에 걸쳐 발생한 연하곤란과 연관된 모든 사건을 회상한다. 일부 실시형태에서, 환자는 마지막 식사의 24시간 후에 항목을 기록한다. 일부 실시형태에서, 환자는 오후 약 6시, 오후 약 6시 30분, 오후 약 7시, 오후 약 7시 30분, 오후 약 8시, 오후 약 8시 30분, 오후 약 9시, 오후 약 9시 30분, 오후 약 10시, 오후 약 10시 30분, 약 11시, 또는 오전 약 12시에 24시간 일지에 항목을 기록한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 24시간 일지 결과에 의해 시사된 바와 같이 개선을 야기한다. 미국 공개 제2016/0078186호는 24시간 일지 결과를 상술하며 모든 목적을 위해 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 EoE 내시경 검사 기준 점수(EREFS)의 개선을 야기한다. EREFS는 5가지 내시경 검사 결과, 즉 부종, 고리, 삼출물, 고랑, 및 협착의 중증도를 식별한다. EREFS 분류 시스템은 내시경 검사 결과 각각의 중증도를 평가한다. 부종의 중증도는 0 내지 2의 척도로 평가된다. 고리의 중증도는 0 내지 3으로 평가된다. 삼출물의 중증도는 0 내지 2로 평가된다. 고랑의 중증도는 0 내지 2로 평가된다. 협착의 중증도는 0 내지 1로 평가된다. 결과의 부재는 0의 점수에 해당한다. 결과의 존재는 1, 2 또는 3의 점수에 해당한다. 더 높은 점수는 더 높은 중증도와 상관관계가 있다. 일부 실시형태에서, 종합 EREFS 점수, 또는 개별 점수의 합은 EoE의 중증도를 나타내는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, 염증성 EREFS 점수, 또는 개별 부종, 삼출물, 및 고랑 점수의 합은 EoE의 중증도를 나타내는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, 더 높은 염증성 또는 종합 EREFS 점수는 EoE의 중증도에 해당한다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 종합 EREFS 점수는 본 개시내용의 방법에 따라 코르티코스테로이드로 치료한 후 감소한다. 일부 실시형태에서 염증성 또는 종합 EREFS 점수는 0.1, 또는 약 0.2, 또는 약 0.3, 또는 약 0.4, 또는 약 0.5, 또는 약 0.6, 또는 약 0.7, 또는 약 0.8, 또는 약 0.9, 또는 약 1.0, 또는 약 1.1, 또는 약 1.2, 또는 약 1.3, 또는 약 1.4, 또는 약 1.5, 또는 약 1.6, 또는 약 1.7, 또는 약 1.8, 또는 약 1.9, 또는 약 2.0, 또는 약 2.1, 또는 약 2.2, 또는 약 2.3, 또는 약 2.4, 또는 약 2.5, 또는 약 2.6, 또는 약 2.7, 또는 약 2.8, 또는 약 2.9, 또는 약 3.0, 또는 약 3.1, 또는 약 3.2, 또는 약 3.3, 또는 약 3.4, 또는 약 3.5, 또는 약 3.6, 또는 약 3.7, 또는 약 3.8, 또는 약 3.9, 또는 약 4.0, 또는 약 4.1, 또는 약 4.2, 또는 약 4.3, 또는 약 4.4, 또는 약 4.5, 또는 약 4.6, 또는 약 4.7, 또는 약 4.8, 또는 약 4.9, 또는 약 5.0, 또는 약 5.1, 또는 약 5.2, 또는 약 5.3, 또는 약 5.4, 또는 약 5.5, 또는 약 5.6, 또는 약 5.7, 또는 약 5.8, 또는 약 5.9, 또는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0, 또는 약 8.1, 또는 약 8.2, 또는 약 8.3, 또는 약 8.4, 또는 약 8.5, 또는 약 8.6, 또는 약 8.7, 또는 약 8.8, 또는 약 8.9, 또는 약 9.0, 또는 약 9.1, 또는 약 9.2, 또는 약 9.3, 또는 약 9.4, 또는 약 9.5, 또는 약 9.6, 또는 약 9.7, 또는 약 9.8, 또는 약 9.9, 또는 약 10.0점, 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 감소한다. 일부 실시형태에서, EREFS 점수는 1%, 또는 5%, 또는 10%, 또는 15%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 또는 40%, 또는 45%, 또는 50%, 또는 55%, 또는 60%, 또는 65%, 또는 70%, 또는 75%, 또는 80%, 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 감소한다. 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 다음 논문은 EREFS 점수를 기재한다: Wechsler, Clin Hepatol. 2018 Jul; 16(7): 1056-1063.
일부 실시형태에서, 환자의 증상 점수는 시각적 연하곤란 질문(VDQ)을 사용하여 평가된다. VDQ는 8가지 다른 농도의 음식을 섭취할 때 연하곤란의 중증도를 다룬다. 8가지 음식 농도 및 이러한 농도를 예시하는 음식의 예는 다음과 같다: 1) 단단한 고기(예컨대, 스테이크, 닭고기, 칠면조 고기, 양고기), 2) 부드러운 음식(예컨대, 푸딩, 젤리, 사과 소스), 3) 마른 쌀 또는 찰기가 있는 아시아 쌀, 4) 다진 고기(햄버거, 미트로프), 5) 신선한 흰 밀가루로 만든 토스트하지 않은 빵 또는 유사한 음식(예컨대, 도넛, 머핀, 케이크), 6) 그리츠, 포리지(오트밀), 또는 쌀 푸딩, 7) 생 섬유질 음식(예컨대, 사과, 당근, 셀러리), 및 8) 감자튀김. 주어진 음식의 농도를 먹을 때 인지되는 어려움의 정도를 '어려움 없음'에 대한 0점 내지 '심각한 어려움'에 대한 3점으로 등급을 매긴다. VDQ 종합 점수는 주어진 음식 농도에 대한 개별 등급을 사용하여 계산된다. VDQ 복합 점수는 각각의 음식 농도에 대한 등급의 합을 달성할 수 있는 각각의 음식 농도에 대한 개별 등급의 최대 합으로 나눈 값이다. 등급의 최대 합은 주어진 회상 기간 동안 대상체가 소비한 음식 농도의 수에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, VDQ 종합 점수는 본 개시내용의 방법에 따라 치료한 후 개선된다. VDQ 종합 점수의 개선은 VDQ 종합 점수의 감소이다. 일부 실시형태에서, VDQ 종합 점수는 약 1 내지 약 24점, 예를 들어 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24점만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용 방법의 결과는 EoE 활성 지수(EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 연하(AMS) 점수를 사용하여 평가된다. 일부 실시형태에서 EEsAI는 약 2 내지 15점만큼 개선된다. 일부 실시형태에서, EEsAI 점수는 약 2.0, 또는 약 2.1, 또는 약 2.2, 또는 약 2.3, 또는 약 2.4, 또는 약 2.5, 또는 약 2.6, 또는 약 2.7, 또는 약 2.8, 또는 약 2.9, 또는 약 3.0, 또는 약 3.1, 또는 약 3.2, 또는 약 3.3, 또는 약 3.4, 또는 약 3.5, 또는 약 3.6, 또는 약 3.7, 또는 약 3.8, 또는 약 3.9, 또는 약 4.0, 또는 약 4.1, 또는 약 4.2, 또는 약 4.3, 또는 약 4.4, 또는 약 4.5, 또는 약 4.6, 또는 약 4.7, 또는 약 4.8, 또는 약 4.9, 또는 약 5.0, 또는 약 5.1, 또는 약 5.2, 또는 약 5.3, 또는 약 5.4, 또는 약 5.5, 또는 약 5.6, 또는 약 5.7, 또는 약 5.8, 또는 약 5.9, 또는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0, 또는 약 8.1, 또는 약 8.2, 또는 약 8.3, 또는 약 8.4, 또는 약 8.5, 또는 약 8.6, 또는 약 8.7, 또는 약 8.8, 또는 약 8.9, 또는 약 9.0, 또는 약 9.1, 또는 약 9.2, 또는 약 9.3, 또는 약 9.4, 또는 약 9.5, 또는 약 9.6, 또는 약 9.7, 또는 약 9.8, 또는 약 9.9, 또는 약 10.0, 또는 약 10.1, 또는 약 10.2, 또는 약 10.3, 또는 약 10.4, 또는 약 10.5, 또는 약 10.6, 또는 약 10.7, 또는 약 10.8, 또는 약 10.9, 또는 약 11.0, 또는 약 11.1, 또는 약 11.2, 또는 약 11.3, 또는 약 11.4, 또는 약 11.5, 또는 약 11.6, 또는 약 11.7, 또는 약 11.8, 또는 약 11.9, 또는 약 12.0, 또는 약 12.1, 또는 약 12.2, 또는 약 12.3, 또는 약 12.4, 또는 약 12.5, 또는 약 12.6, 또는 약 12.7, 또는 약 12.8, 또는 약 12.9, 또는 약 13.0, 또는 약 13.1, 또는 약 13.2, 또는 약 13.3, 또는 약 13.4, 또는 약 13.5, 또는 약 13.6, 또는 약 13.7, 또는 약 13.8, 또는 약 13.9, 또는 약 14.0, 또는 약 14.1, 또는 약 14.2, 또는 약 14.3, 또는 약 14.4, 또는 약 14.5, 또는 약 14.6, 또는 약 14.7, 또는 약 14.8, 또는 약 14.9, 또는 약 15점(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 개선된다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 전반적인 EoE 점수는 본 개시내용 방법의 결과를 평가하는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, EoE 점수는 1점 내지 4점만큼 개선된다. 일부 실시형태에서, EoE 점수는 약 1점, 또는 약 2점, 또는 약 3점, 또는 약 4점만큼 개선된다. 일부 실시형태에서, EoE 점수는 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%, 또는 약 125%, 또는 약 150%, 또는 약 175%, 또는 약 200%, 또는 약 225%, 또는 약 250%, 또는 약 275%, 또는 약 300% 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 성인 EoE 삶의 질 설문지(adult EoE quality of life questionnaire: EoE-QoL-A)는 본 개시내용 방법의 결과를 평가하는 데 이용된다. EoE-QoL-A는 건강-관련 삶의 질의 측정을 제공한다. EoE-QoL-A는 EoE가 있는 성인의 질환별 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 고안된 자가-보고 설문지이다. 질문은 사회적 기능, 정서적 기능, 및 일상 생활 경험에 미치는 질환의 영향을 포함하여, 건강-관련 삶의 질의 확립된 영역을 평가하기 위해 고안되어 있다. EoE-QoL-A는 5점 척도의 47개 질문을 포함한다. 점수가 높을수록 삶의 질이 더 좋다는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 EoE-QoL-A의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, EoE-QoL-A 점수는 약 1 내지 약 3점만큼 개선된다.
일부 실시형태에서, 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIS)은 본 개시내용 방법의 결과를 평가하는 데 이용된다. PGIS는 EoE의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있는 전반적인 지수이다. PGIS는 1 내지 7의 척도로 측정된다. 1의 점수는 정상에 해당하고, 7의 점수는 극심한 정도의 질병에 해당한다. 4의 점수는 중등도의 질병에 해당한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIS 점수의 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, PGIS 점수는 약 1 내지 5 중증도 카테고리(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4 또는 5 카테고리)만큼 개선되도록 이동한다. 일부 실시형태에서, PGIS는 1점, 또는 2점, 또는 3점, 또는 4점, 또는 5점만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, PGIC는 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 변화에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIC)은 본 개시내용 방법의 결과를 평가하는 데 이용된다. PGIC는 임상 상태의 개선 또는 쇠퇴를 평가하는 데 이용될 수 있는 전반적인 지수이다. PGIC는 1 내지 7의 척도로 측정된다. 1의 점수는 매우 많이 개선됨에 해당하고, 7의 점수는 매우 많이 악화됨에 해당한다. 4의 점수는 환자 증상에 변화가 없음에 해당한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIC 점수의 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, PGIC는 1점, 또는 2점, 또는 3점, 또는 4점, 또는 5점, 또는 6점(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, PGIC는 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)만큼 감소된다.
실시형태에서, 호산구 수의 감소는 EoE 연관 협착의 개선과 연관된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 기준선 호산구 수준과 비교하여 환자의 호산구 수의 감소를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 고배율시야(hpf)당 6개 이하의 호산구로 감소되는 호산구 수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 고배율시야(hpf)당 5개 이하의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 4개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 3개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 2개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 1개의 호산구로 감소되는 호산구 수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 둘 다에서 호산구 수의 측정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분에서 hpf당 6개 이하 호산구의 호산구 수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 고배율시야(hpf)당 5개 이하의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 4개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 3개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 2개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 1개의 호산구로 감소되는 식도의 원위 부분에서의 호산구 수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 근위 부분에서 hpf당 6개 이하 호산구의 호산구 수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 고배율시야(hpf)당 5개 이하의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 4개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 3개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 2개의 호산구, 또는 고배율시야(hpf)당 1개의 호산구로 감소되는 식도의 근위 부분에서의 호산구 수를 야기한다.
일부 실시형태에서, EoE의 증상은 연하곤란이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 연하곤란 에피소드의 수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 1일 2회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자와 비교하여 연하곤란이 없는 일 수를 증가시킨다.
실시예
실시예 1.
플루티카손 프로피오네이트(FP)를 포함하는 구강 분해 정제("ODT")의 효과를 평가하기 위해 임상 시험을 수행하였다. 협착 및/또는 고리 및 EoE가 있는 대상체(18세 이상 및 75세 이하)에서 FP에 대한 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조, 다기관, 용량 범위, 및 유지 연구. 이 시험에서는 FP의 노출-반응을 정의하기 위한 4가지 FP 용량 및 상당한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 효과를 최소화하기 위한 최소 유효 용량을 조사하였다. 연구(도 1에 나타낸 바와 같음)를 다음과 같이 설계하였다.
(a)
스크리닝: EoE의 확정 진단 또는 추정 진단(협착 및/또는 고리를 식별하는 것을 포함함)을 받은 환자를 연구 대상으로 선택하였다. EoE 진단은 증상, 조직학, 및 8주 이상의 고용량 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 치료 실패의 역사적 기록에 의해 확인되었다. 고용량 PPI는 시판 PPI를 총 20 내지 40mg의 용량으로 1일 1회 또는 2회 투여하는 것으로 정의된다. 투약 그룹의 인구 통계 요약은 표 A 및 B에 나타나 있다.
(b)
4주 단일 맹검 위약 실행/기준선 증상 평가: 기준선 증상을 평가하기 위해, 연구의 스크리닝 파트를 통과한 모든 대상체는 아침 식사 30분 후 및 자기 전(수면 전; HS)(취침 시) 위약을 받았다.
(c)
파트 1 (유도)(14주에 걸친 FP의 효과 연구): 연구의 파트 1에 들어간 환자는 15개 이상의 최고 호산구/HPF로 정의된 EOE의 증거를 가졌다. 근위부 및 원위부 표본을 둘 다 포함하여 적어도 5 내지 6개의 생검을 수행하여야 한다.
파트 1 연구에 참여한 대상체는 무작위로 배정되었고 다음으로부터 선택되는 치료를 투여받았다:
(a)
1.5mg HS: 아침 식사 30분 후 위약 및 1.5mg HS(취침 시);
(b)
1.5mg BID: 아침 식사 30분 후 취침 시 1.5mg; 일일 총 용량 3mg;
(c)
3mg HS: 아침 식사 30분 후 위약 및 취침 시 3mg; 및
(d)
3mg BID: 아침 식사 30분 후 취침 시 3.0mg; 일일 총 용량 6mg.
파트 1(유도, 1일차 내지 14주차) 동안, 대상체는 14주 동안 무작위로 배정된 치료를 받았다. 12주차에, 대상체는 내시경 및 조직학적 상태를 평가하기 위해 위내시경 검사(oesophagogastroduodenoscopy: EGD)를 포함한 반응 평가를 받았다. 조직학적 반응자 및 비-반응자(12주차)는 파트 2에 들어갔다.
환자 집단: 105명의 대상체는 연구 안전성 분석 세트의 파트 1에서 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받았고(SAF 집단), 이들 대상체 중 92명의 대상체(86.8%)는 14주차를 완료하였다. SAF 집단은 무작위로 배정되었고 다음 기준 중 임의의 것을 충족하지 않은 모든 대상체를 포함하였다: 어떠한 연구 약물도 받지 않은 대상체, 잘못된 용량을 받은 대상체, 또는 무작위로 잘못 배정된 대상체. 대상체는 무작위로 배정된 치료에 따라 분류되었다.
1차 목적: 연구의 1차 목적은 EoE가 있는 성인에서 FP의 효능(조직학적 반응)을 평가하는 것이었다.
2차 목적: 2차 목적은 연하곤란 에피소드에 대한 FP를 포함하는 ODT의 효과를 평가하는 것; EREFS의 변화, 전반적인 EoE 증상 점수의 변화 및 연하곤란 빈도수의 변화를 평가하는 것이었다.
평가변수:
1차 평가변수는 근위 및 원위 식도에서 적어도 5 내지 6개(각각 대략 3개) 생검을 평가한 후 최고 호산구/HPF가 6개 이하인 대상체의 백분율로 정의된 파트 1의 12주차 조직학적 반응자 비율이었으며, 여기서 HPF 영역은 235 평방 미크론(22mm 접안 렌즈를 갖춘 40배율 렌즈)이었다.
다음 2차 평가변수를 12주차까지 평가하였다:
(a)
EoE 지속 반응: 12주차에 1차 평가변수(조직학)를 충족하고 26 및 52주차에 1차 평가변수를 유지한 대상체의 백분율;
(b) 12, 26 및 52주차 기준선 호산구성 식도염 내시경 검사 기준 점수(Eosinophilic Oesophagitis Endoscopic Reference Score: EREFS)로부터의 변화: 내시경 검사 변화는 다음 내시경 검사 특징에 기반한 EREFS 평가에 따랐다: 부종, 고리, 삼출물, 고랑, 협착, 및 여러 가지 종류의 특징(크레이프 페이퍼 식도, 좁은 직경 식도, 및 식도 미란);
(c)
12, 26 및 52주차에 최고 호산구/HPF 수가 1 미만 및 15 미만인 대상체의 백분율;
(d)
다음 연구 방문 전 7일 기간 동안 평가된 무작위화 이전에 평가된 기준선 전반적인 EoE 증상 점수로부터의 변화: 4, 8, 12, 14, 18, 22, 26, 28, 36, 44 및 52주차;
(e)
연하곤란: 관심이 있는 시점(12, 26 및 52주차) 이전 14일의 기간과 비교하여 기준선(무작위 배정 이전 14일 기간)에서 연하곤란 에피소드 수의 변화;
(f)
무작위 배정 이전에 평가된 기준선 7일 호산구성 식도염 활성 지수(EEsAI) 총 점수로부터 12, 26 및 52주차에 평가된 점수까지의 변화;
(g)
기준선 7일 EEsAI 하위 점수로부터 12, 26 및 52주차에 평가된 점수까지의 변화;
(h)
12, 26 및 52주차에 평가된 대상체에 대해 평균 7일 EEsAI 총 점수가 20 미만인 대상체의 백분율;
(i)
4, 8, 12, 14, 18, 22, 26, 28, 36, 44 및 52주차에 무작위 배정 이전에 평가된 기준선 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIS)으로부터의 변화;
(j)
4, 8, 12, 14, 18, 22, 26, 28, 36, 44 및 52주차에 변화에 대한 환자의 전반적인 인상(PGIC);
(k)
12, 26 및 52주차에 용량별 비-반응자의 백분율을 포함한, 치료 실패 및 재발의 평가;
(l)
14주차 이전, 14주차 내지 28주차, 및 28주차 내지 52주차의 용량별 응급 내시경 음식 제거가 필요한 대상체의 백분율; 및 투약 그룹 및 연구의 파트에 따라 식도 확장이 필요한 대상체의 백분율.
탐색적 효능 평가변수를 또한 분석하였다. 탐색적 효능 평가변수는 다음을 포함한다:
(a)
12, 26 및 52주차의 연구 방문 이전 14일 기간 동안 연하곤란이 없는 일 수의 기준선으로부터의 변화;
(b)
EoE 지속 반응(연하곤란): 12주차에 연하곤란 2차 평가변수를 충족하고 26주차 및 52주차에 연하곤란-관련 반응을 유지한 모든 대상체의 백분율;
(c)
PK/PD(코르티솔) 및 노출-반응(효능) 관계의 평가; 4, 8, 12, 14, 18, 22, 26, 28, 36, 44, 52주차 및 조기 종료 방문(해당하는 경우)에서 이전 방문과 비교한 대상체의 증상 평가; 및
(d)
용량 및 하위그룹별 모든 대상체에 대해 무작위 배정 시, 12주차, 26주차, 52주차에 성인 호산구성 식도염 삶의 질 설문지(EoE-QoL-A)에 기반한 건강-관련 삶의 질(HRQoL)의 평가.
단일 맹검(대상체별) 치료(파트 2에서 1일 2회[BID] 3mg)를 받은 대상체는 별도로 표로 작성될 것이다: 12주차에 조직학적 비-반응자로 분류되었고 26주차 및 52주차에 생검된 모든 식도 위치에서 최고 호산구/HPF가 6개 이하인 대상체의 백분율; 12주차에 비-반응자로 분류된 대상체의 경우 26주차 및 52주차 이전 14일 기간 동안 기준선 연하곤란 에피소드로부터의 변화; 12주자에 조직학적 비-반응자로 분류되었고 26주차 및 52주차에 1차 평가변수를 충족하는 대상체의 백분율.
점수 구조, 및 다양한 평가변수를 PROSE로부터 도출하였고; PROSE의 심리 측정 특성을 평가하였으며; PROSE에 대한 유의미한 변화를 평가하기 위한 앵커 및 분포 분석.
치료 후 발생한 유해 사례(treatment-emergent adverse event: TEAE)의 빈도; 중단으로 이어지는 TEAE; 치료 후 발생한 중증 유해 사례(Treatment-emergent serious adverse event: SAE); 혈청 코르티솔 수준이 5 μg/dL 이하(138 nmol/L 이하) 또는 부신피질자극호르몬(ACTH) 자극 테스트가 비정상적인(60분에 혈청 코르티솔이 16 μg/dL 미만[440 nmol/L 이하]임) 대상체의 백분율과 같은 안전성 평가변수를 측정하였으며; HPA 축 억제를 위해 중단한 대상체의 수; 및 구강 및 식도 칸디다증의 빈도를 기록할 것이다.
연구 SP-1011-002의 파트 1을 완료하였으며, FP(1.5mg HS, 1.5mg BID, 3mg HS, 또는 3mg BID) 또는 위약을 이용한 12주의 치료 후 효능 및 안정성이 하기 요약되어 있다.
결과
도 3 및 표 C에 나타낸 바와 같이, FP를 받은 환자의 EoE 특징 해결은 위약에 비해 조직학적(79% 대 0%; P <. 001) 및 내시경 검사(88% 대 38%; P <. 001) 반응률이 더 높았다. 놀랍게도, 모든 투약 그룹(즉, 취침 시 1.5mg 또는 3mg의 FP 및 1일 2회 1.5mg 또는 3mg의 플루티카손)에서 협착 및/또는 등급 2 고리가 있는 환자의 하위그룹에 대해 수행된 사후 분석은 위약과 비교하여 FP 치료 후 협찹 증상의 감소를 보고하였다. FP를 받은 환자는 위약에 비해 12주차에 지속적인 협착 및/또는 고리의 비율이 더 낮았다: 협착(21% 대 46%; P =. 075), 고리(7% 대 46%; P <. 001), 협착 또는 고리(28% 대 77%; P =. 002), 및 협착 및 고리 둘 다(0% 대 15%). 12주차의 반응률의 요약은 표 D에 제공되어 있다. 연구 동안 발생한 치료 후 발생한 유해 사례(TEAE)의 요약은 표 E에 제공되어 있다.
약어: BID=1일 2회; HS=자기 전(취침 시); N=수.
주: TEAE=연구 약물의 첫 번째 투약 후 중증도가 시작하거나 악화된 임의의 유해 사례.
주: 최대 중증도 행에 있어서, 대상체가 1개 초과의 TEAE를 갖는 경우, 최대 중증도에 기반하여 1회만 계수함.
결론
데이터는 3-mg HS(취침 시간) 용량의 FP를 포함하는 ODT가 낮은 칸디다증의 비율과 함께 52주에 걸친 조직학적 완화, 증상 개선을 유도하기 위한 안전성과 효능의 최상의 균형을 제공한다는 것을 시사한다. 또한, 취침 시 1일 1회 투약하면 치료 순응도를 더 향상시킬 가능성이 있다. 기준선에서 협착 및/또는 등급 2 식도 고리가 있는 환자의 사후 분석에서, FP는 대부분의 환자, 특히 3-mg HS 투약 그룹에서 이러한 특징의 개선 또는 해결을 나타내었다. 섬유협착증은 더 낮은 치료 반응과 연관되어 있으므로 이는 중요한 결과이다. 결과는 FP가 다양한 조건의 중증 협착, 및 고리를 포함하여 협착을 치료하는 데 효과적일 것이라는 것을 나타낸다.
실시예 2. 식도 협착의 진단
식도 협착은 내시경 검사(EGD) 및/또는 변형된 바륨 삼킴 검사(MBSS)의 수행에 의해 환자에서 검출된다. EGD는 검사기의 말단에 있는 비디오 카메라에 부착된 직경이 약 9mm인 길고 가요성인 튜브를 이용하여 수행된다. 튜브의 삽입 이전에, 환자는 최소 진정, 중간 진정, 깊은 진정 또는 전신 마취를 받을 것을 선택할 수 있다. EGD 동안, 튜브는 환자의 입으로 도입되어, 식도, 위 및 장으로 이동된다. 협착, 고리, 또는 다른 비정상적인 식도 증상이 검출되면, 생검을 위한 샘플 수집이 수행될 수 있다. 식도 협착 또는 고리는 도 2에 나타낸 바와 같이, 내시경 상의 비디오 디스플레이를 사용하여 육안으로 검출된다. 내시경이 환자의 식도를 통과할 수 없는 경우, 환자는 식도 협착이 중증인 것으로 간주된다.
변형된 바륨 삼킴 검사(MBSS)의 경우, 환자는 의자에 앉아 바륨을 포함하는 음식 또는 액체를 삼킨 다음 의사 또는 의료 전문가에 의해 모니터링된다. 삼킨 바륨 물질은 X-선으로 시각화되며, 삼킨 음식 또는 액체의 이동이 기록되고 분석된다.
실시예 3. 식도 협착을 겪는 환자의 진단 및 치료
식도 협착을 국소적으로 치료하는 방법이 기재된다. 먼저, 환자는 내시경을 환자의 식도에 삽입한 후 식도 협착의 존재 또는 증상을 관찰하여 의사에 의해 진단을 받을 것이다. 내시경은 카메라 또는 비디오에 부착되어 식도 내강을 즉시 시각화할 것이다.
내시경이 식도를 쉽게 통과하지 않는 경우, 식도 협착이 검출된다. 내시경이 식도의 근위부에서 원위부로 통과하지 못하면, 환자는 중증 식도 협착으로 진단된다. 식도 협착의 진단 후, 환자는 취침 이전에 구강 붕해 정제로 1.5mg 또는 3mg의 플루티카손 프로피오네이트를 경구로 투여받는다.
Claims (54)
- 코르티코스테로이드를 이용하여 치료를 필요로 하는 환자에서 식도 협착을 국소적으로 치료하는 방법으로서,
(a) 식도 협착을 검출하는 단계; 및 이어서
(b) 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 단계
를 포함하되, 치료적 유효량의 경구 코르티코스테로이드는 식도 협착과 접촉함으로써, 식도 협착의 중증도를 감소시키는, 방법. - 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 검출은 내시경을 환자의 식도에 삽입하는 것을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 내시경은 직경이 약 8 내지 10mm, 또는 약 9mm인, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 식도 협착은 내시경 상의 비디오 디스플레이를 사용하여 육안으로 검출되는, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 식도 협착은 상기 내시경이 상기 환자의 식도를 통과할 수 없기 때문에 검출되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 또한 고리(ring)를 갖는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 고리는 등급 2 또는 등급 3 고리인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드를 투여하는 것은 상기 고리의 등급을 적어도 1 등급만큼 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 상기 환자가 누워 있는 동안 또는 상기 환자가 눕기 직전에 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 누워 있는 것은 바로 누운 자세로 있는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 경구 코르티코스테로이드는 상기 환자가 눕기 전 약 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 경구 코르티코스테로이드는 목표 수면 시간의 약 30분 이하 전에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드는 전신 생체이용률이 용량의 약 20% 이하인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손 또는 베클로메타손, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매, 에스터, 다형체 또는 전구약물인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 에스터인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 고체 조성물로 제형화되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 고체 조성물은 겔, 로젠지, 막대사탕, 발포성 정제, 분말, 과립 또는 구강 붕해 조성물의 형태인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 구강 붕해 조성물은 정제, 웨이퍼, 필름, 또는 동결건조 매트릭스인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 구강 붕해 조성물은 정제인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 정제는,
a. 약 1.0mg 내지 약 7.5mg 양의 코르티코스테로이드;
b. 코르티코스테로이드와 조합된 약제학적으로 허용 가능한 담체; 및
c. 빠르게 분산되는 미세과립
을 포함하되, 상기 구강 붕해 정제는 붕해 시간에 대해 USP <701>을 사용하여 테스트될 때 60초 이내에 붕해되는, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.5mg 내지 약 20mg의 상기 경구 코르티코스테로이드의 경구 투여 후 약 500 pg/mL 이하의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.5mg 내지 약 20mg의 상기 경구 코르티코스테로이드의 경구 투여 후 약 3,000 pg*h/mL 이하의 평균 AUC0-24를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 약 1mg 내지 약 7.5mg의 상기 코르티코스테로이드의 경구 투여 후 상기 코르티코스테로이드의 Cmax가 약 200 pg/mL 이하인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis: EoE), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease: GERD), 비-미란성 역류 질환(non-erosive reflux disease: NERD), 미란성 식도염, 바렛 식도, 호산구성 위장염, 과다호산구 증후군, 부식성 화학적 식도염, 방사선-유발 식도염, 화학요법-유발 식도염, 일과성 약물-유발 식도염, 지속성 약물-유발 식도염, 식도의 크론병, 수술 후 식도 절제; 또는 위막성 식도염을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 투여 후, 상기 환자는, 호산구 수의 감소, 연하곤란이 없는 날의 증가, 연하곤란 에피소드의 감소, EREFS 점수의 개선, 개선된 식도 순응도에 대한 EndoFLIP 기록, 바이오마커의 평가, 식편압입 에피소드의 감소, EEsAI 점수의 개선(환자, 의사, 내시경 검사, 병리학 점수), EoE-QOL-A, 시각적 연하곤란 설문지(Visual Dysphagia Questionnaire: VDQ), 회피, 변형 및 느린 식사(Avoidance Modification and Slow Eating: AMS) 점수, 또는 조직학, 연하곤란 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가(patient reported outcome symptom evaluation: PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 점수, 전반적인 EoE 점수, 중증도에 대한 환자의 전반적인 인상(patient global impression of severity: PGIS), 또는 변화에 대한 환자의 전반적인 인상(patient global impression of change: PGIC)으로 측정 시, 증상의 개선을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 EoE를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 칸디다증 위험은 약 10% 미만인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 환자의 칸디다증 위험은 약 5% 이하인, 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 칸디다증은 구강 칸디다증 또는 식도 칸디다증인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 칸디다증은 구강 칸디다증인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만인, 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칸디다증은 식도 칸디다증인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 4.8%인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 식도의 호산구 수는 상기 환자의 기준선 호산구 수준과 비교하여 감소되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 호산구 수는 고배율시야(high power field: hpf)당 6개 이하의 호산구로 감소되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 호산구 수는 상기 식도의 원위 부분, 상기 식도의 근위 부분, 또는 둘 다에서 측정되는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 식도의 원위 부분에서 호산구 수는 hpf당 6개 이하인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 식도의 근위 부분에서 호산구 수는 hpf당 6개 이하인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EREFS 점수는 약 0.3 내지 1.5점만큼 개선되는, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EREFS 점수는 4점 이하인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연하곤란 에피소드의 수는 치료 이전 기준선 기간과 비교하여 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연하곤란 에피소드의 수는 치료 이전 기준선 기간과 비교하여 적어도 50%만큼 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이고, 약 3mg 내지 약 6mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드는 약 3 내지 6mg 플루티카손 프로피오네이트의 동일효능 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이고, 약 1.5mg 내지 약 3mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 플루티카손 프로피오네이트의 용량은 약 1.5mg 내지 약 3mg인, 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 코르티코스테로이드로 치료는 동안 새로운 협착이 발생하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 코르티코스테로이드로 치료받는 동안 새로운 고리가 발생하지 않는, 방법.
- 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루티카손 프로피오네이트는 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 플루티카손 프로피오네이트는 취침 시에 투여되는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 적어도 12주 동안 투여되고, 12주 후에 상기 내시경은 상기 환자의 식도를 통과하는, 방법.
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