JP2024515299A - 食道狭窄の治療方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、コルチコステロイドを経口投与することにより狭窄を局所的に治療するための方法が開示されている。コルチコステロイドの投与のための投与量、調合物及び方法が提供されている。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１７７，０６４号の優先権及び利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に援用される。

食道狭窄は、食道の異常な締付けまたは狭小化である。狭窄は食道を狭め、食物が管の下に移動するのを困難にする。狭窄は、食道の瘢痕化及び症候性の狭小化を引き起こす食道の損傷に起因する。食道狭窄の主な症状は嚥下障害であり、嚥下障害は既に食道の炎症性疾患の主な症状である。その結果、狭窄により、食道の炎症性疾患を有する患者の嚥下障害が悪化することがある。

狭窄は治療が難しいことで知られている。現在、狭窄症に対する治療法はない。狭窄はまた、食道の炎症性疾患を有するすべての患者で生じるわけではない。その結果、重度の狭窄を有する患者は一般に治療から除外される。

当技術分野では、狭窄を効果的に治療する一方で、経口、中咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症などの副作用も制御する方法が必要とされている。本開示は、その必要性に対応する。

本開示は、狭窄の重症度を低減するための方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における食道狭窄をコルチコステロイドで局所的に治療する方法を提供し、（ａ）食道狭窄を検出すること、次いで（ｂ）コルチコステロイドを経口投与することを含む。実施形態では、約１．５～３ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。実施形態において、コルチコステロイドは、約１．５～３ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンに対して等効性用量で投与される。実施形態では、治療上有効な量の経口コルチコステロイドが食道狭窄に接触し、これにより食道狭窄の重症度が低減される。実施形態において、ステップ（ａ）での検出は、患者の食道へ内視鏡を挿入することを含む。実施形態では、内視鏡は、約９ｍｍの直径を有する。実施形態では、食道狭窄は、内視鏡のビデオディスプレイを用いて視覚的に検出される。実施形態において、狭窄は、患者の食道を内視鏡が通過できないために検出される。実施形態において、患者はまた、輪を有する。実施形態では、輪はグレード２またはグレード３の輪である。実施形態において、コルチコステロイドを投与することにより輪のグレードが少なくとも１低下する。実施形態では、コルチコステロイドは、患者が横になっている間、または患者が横になる直前に投与される。実施形態において、患者は仰臥位にある。実施形態において、コルチコステロイドは、患者が横になる前の約５分、４分、３分、２分または１分以内に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、就寝時に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、ターゲット睡眠時間前の約３０分以下に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者における食道狭窄をコルチコステロイドで局所的に治療する方法を提供し、コルチコステロイドを経口投与することを含み、狭窄は、内視鏡のビデオディスプレイを用いて視覚的に検出されたか、または内視鏡が患者の食道を通過できないために狭窄が検出された。実施形態において、狭窄は、患者の食道を内視鏡が通過できなかったために検出された。実施形態では、内視鏡は、約９ｍｍの直径を有する。実施形態では、約１．５～３ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。実施形態において、コルチコステロイドは、約１．５～３ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンに対して等効性用量で投与される。実施形態では、治療上有効な量のコルチコステロイドが食道狭窄に接触し、これにより食道狭窄の重症度が低減される。実施形態において、患者はまた、輪を有する。実施形態では、輪はグレード２またはグレード３の輪である。実施形態において、コルチコステロイドを投与することにより輪のグレードが少なくとも１低下する。実施形態では、コルチコステロイドは、患者が横になっている間、または患者が横になる直前に投与される。実施形態において、患者は仰臥位にある。実施形態において、コルチコステロイドは、患者が横になる前の約５分、４分、３分、２分または１分以内に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、就寝時に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、ターゲット睡眠時間前の約３０分以下に投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、１日１回投与される。

いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における狭窄を治療する方法であって、約０．５ｍｇ～約６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドを、１日１回、少なくとも１２週間、患者に経口投与することを含む方法を提供する。実施形態では、上記１２週間の間に、患者のカンジダ症のリスクは約１０％未満であり、患者は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、以下の転帰、すなわち（ｉ）嚥下障害のエピソード後の患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）器具を使用して測定された少なくとも１つの症状スコア、（ｉｉ）ＥｏＥ内視鏡参照（ＥＲＥＦ）スコア、（ｉｉｉ）ＥｏＥ活性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、修正及び緩慢な嚥下（ＡＭＳ）スコア、（ｖｉ）全般的ＥｏＥスコア、（ｖ）全般的印象評価尺度－重症度（ＰＧＩＳ）、及び（ｖｉ）全般的印象評価尺度－変化（ＰＧＩＣ）のうちの少なくとも１つにおいて改善を示す。

いくつかの実施形態では、症状スコアは、（ｉ）１４日の期間にわたる嚥下障害のない日数、（ｉｉ）１４日間にわたる平均の毎日のエピソード重症度スコア、または（ｉｉｉ）１４日の期間にわたる症状の負担のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、症状スコアは、１４日間にわたる嚥下障害のエピソード数である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療した後、患者は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、以下の転帰、すなわち（ｉ）嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を使用して測定された少なくとも１つの症状スコア、（ｉｉ）ＥｏＥ内視鏡参照（ＥＲＥＦＳ）スコア、または（ｉｉｉ）全般的ＥｏＥスコアのうちの少なくとも１つにおける改善を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、または６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、または等効性用量のコルチコステロイドを投与することを含む。いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾン３．０ｍｇ、または等効性用量のコルチコステロイドが投与される。

いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンまたはコルチコステロイドは、就寝時または夜間に投与される。

いくつかの実施形態では、患者が横になっている間に、または患者が横になる直前に、プロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドが投与される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者のカンジダ症のリスクを５％以下に低減する。いくつかの実施形態において、カンジダ症は、口腔カンジダ症または食道カンジダ症である。いくつかの実施形態では、患者の口腔カンジダ症のリスクは約１０％未満である。いくつかの実施形態において、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。いくつかの実施形態では、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは約４．８％である。

いくつかの実施形態では、患者の食道カンジダ症のリスクは約１０％未満である。いくつかの実施形態では、患者の食道カンジダ症のリスクは、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、または約５％以下である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、症状スコアを利用することを含み、症状スコアは、（ｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品を飲み込む困難度、（ｉｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品による最悪の不快感、（ｉｉｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品による最悪の痛み、（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の任意の組み合わせの平均スコア、（ｖ）嚥下障害のエピソード数、（ｖｉ）毎日の嚥下障害のエピソードの比率、または（ｖｉｉ）嚥下障害のない日数を含む。

いくつかの実施形態では、症状スコアは、２つ以上の症状スコア測定値の平均である。いくつかの実施形態では、平均スコアは、（ｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品を飲み込む困難度、（ｉｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品による最悪の不快感、及び（ｉｉｉ）０～１０の範囲のスケールで、食品による最悪の痛みの平均である。いくつかの実施形態では、平均スコアは、所定の期間にわたる１つまたは複数の嚥下障害のエピソードについて計算される。例えば、平均スコアは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、または５２週にわたる嚥下障害の各エピソードのスコアから計算できる。いくつかの実施形態では、平均スコアは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月にわたる嚥下障害の各エピソードのスコアから計算され得る。（ｉ）困難度、（ｉｉ）不快感、及び（ｉｉｉ）痛みの平均スコアは、「エピソード重症度スコア」と称されることがある。１つの嚥下障害エピソードに対してエピソード重症度スコアを割り当てることができる。代替的または追加的に、エピソード重症度スコアは、「毎日のエピソード重症度スコア」として毎日割り当てられ得る。毎日のエピソード重症度スコアは、単一の日に発生する全嚥下障害のエピソードのエピソード重症度スコアの平均である。いくつかの実施形態では、毎日のエピソード重症度スコアは、１４日間にわたって平均化される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを利用しており、患者が２回以上の嚥下障害のエピソードを経験した場合には、平均スコアは、嚥下障害の最悪のエピソードまたは最悪の症状に関して計算される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを利用しており、平均スコアは、（ａ）（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の１４日の期間の毎日の平均、（ｂ）（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の１４日の期間にわたる嚥下障害の最悪のエピソードの平均スコア、（ｃ）１４日の期間にわたる最悪の嚥下障害の症状のスコア、（ｄ）嚥下障害のエピソード数、（ｅ）毎日の嚥下障害のエピソードの比率、または（ｆ）嚥下障害のない日数である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法により、症状スコアが０．５～４ポイント改善される。

いくつかの実施形態では、症状スコア、平均スコア、最悪のエピソードスコア、または最悪症状スコアは、治療の１２週目及び２６週目の直前の２週間のエントリからのデータを使用して判定される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、約０．３～１．５ポイントＥＲＥＦＳスコアを改善させる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法により、全般的ＥｏＥスコアが１～４ポイント改善される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＰＧＩＳスコアを、約１～５の重症度カテゴリによる改善にシフトさせる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、ＥＥｓＡＩスコアは約２～１５ポイント向上する。

いくつかの実施形態では、本開示の方法により、患者は、好酸球性食道炎の生活の質に関する質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の改善を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の方法により、患者は、好酸球性食道炎の生活の質に関する質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の約１～３ポイントの改善を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者のベースライン好酸球レベルと比較して、患者の食道における患者の好酸球数を減少させる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり６個以下の好酸球数に減少する好酸球数が得られる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、食道の遠位部分、食道の近位部分、またはその両方における好酸球数の測定を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、食道の遠位部分における好酸球数を、ｈｐｆ１つあたり６個以下の好酸球数に至らせる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、ｈｐｆあたり６個以下の好酸球という近位部分の好酸球の好酸球数が得られる。

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、嚥下障害のエピソード数の減少をもたらす。

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、嚥下障害のない日数の増加をもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、カンジダ症のリスクの測定と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び／または１２週目の転帰のうちの少なくとも１つにおける改善とをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、カンジダ症のリスクと、転帰のうちの少なくとも１つの改善を、２６週目及び／または５２週目に再び測定する。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供し、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇを含む。

いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンまたはコルチコステロイドが、約１２週間～少なくとも１年間、投与される。

いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾン１．５ｍｇが投与される。いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾン３．０ｍｇが投与される。

いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。いくつかの実施形態において、ブデソニドは、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ブデソニドを０．５～２ｍｇ投与する。

いくつかの実施形態では、固体組成物として配合されるコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、固体組成物は、ゲル、ロゼンジ、ロリポップ、発泡性錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊組成物、または口腔内分散組成物の形態である。いくつかの実施形態では、口腔内崩壊組成物は、錠剤、ウェーハ、フィルム、発泡性、または凍結乾燥されたマトリックスである。いくつかの実施形態では、口腔内分散組成物は、錠剤、ウェーハ、フィルム、発泡性、または凍結乾燥されたマトリックスである。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与している患者と比較して、視覚的嚥下障害質問（ＶＤＱ）複合スコアにおける改善をもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与している患者と比較して、ＥＥｓＡＩ総スコアにおける改善をもたらす。

好酸球性食道炎（「ＥｏＥ」）を有する成人におけるプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）口腔内崩壊錠とプラセボとを比較した研究デザインを示す。 様々な程度の食道狭窄を示す内視鏡検査スキャンを示す。 実施群における組織学、症候性応答比率及び内視鏡的応答比率を表した棒グラフを示す。

本明細書では、食道狭窄及び輪を局所的に治療する方法が開示されている。これらの線維狭窄特徴は、炎症性食道疾患の全患者に存在するわけではなく、したがって、炎症性食道疾患に対する経口コルチコステロイドによる先行の治療は、必ずしも線維狭窄特徴、例えば狭窄を治療しない。さらに、線維狭窄特徴の治療は困難であることが知られている。実際には、これらの線維狭窄特徴、特に重度の狭窄を有する患者は、一般的に臨床試験から除外される。出願人らは、驚くべきことに、かつ予想外にも、本明細書に開示された方法に従ってコルチコステロイドを経口投与することが、狭窄及び輪を減少するだけではないことを発見した。いくつかの実施形態では、１日１回投与（例えば夜間、例えば横になっている間または横になる直前）することにより、１日２回コルチコステロイドで治療した患者と比較して、線維狭窄特徴の治療が改善される。驚くべきことに、１日１回の投与は、カンジダ症のリスクも低減させ、本明細書で測定されるように症状のスコアを改善する。したがって、１日１回の治療は、１日２回の治療と比較して、より良好な臨床転帰をもたらす。いくつかの実施形態では、１日１回の投与及び１日２回投与の１日の総用量は、同じである。例えば、本明細書に記載の方法に従ってプロピオン酸フルチカゾン３ｍｇを１日１回投与された患者は、３ｍｇの１日の総用量について、１日２回（ＢＩＤ）１．５ｍｇを投与された患者と比較して、症状スコアが改善され、カンジダ症のリスクが低下した。いくつかの実施形態では、１日２回投与についての１日の総用量は、１日１回投与についての１日の総用量よりも多い。例えば、本明細書に記載の方法に従って就寝時に１日１回、コルチコステロイド３ｍｇを投与される患者は、１日２回のコルチコステロイド３ｍｇの投与を受けている患者（すなわち、１日の総用量が６ｍｇ）と比較して、症状スコアが改善され、カンジダ症が減少している。

定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数あることの言及を含む。したがって、例えば、「コルチコステロイド」への言及は、１つのコルチコステロイドまたはコルチコステロイドの混合物を指すことができ、「方法」への言及は、当業者に公知の同等のステップ及び／または方法への言及などを含む。

本明細書において使用されるとき、数値に先行する場合の「約」または「ほぼ」という用語は、当技術分野における許容される程度の値のプラスまたはマイナスの変動を示す。いくつかの実施形態において、「約」は、１０％の範囲のプラスまたはマイナスの値を示す。例えば、「約１００」は９０及び１１０を包含する。

本明細書で使用されるとき、「治療する」「治療」または「治療すること」とは、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを示す。本開示の目的において、有益または所望の結果は、ＥｏＥの開始または進行の阻害または抑制、ＥｏＥの発現または症状の改善または減少、またはそれらの組み合わせを含むことができる。

本明細書で使用される「診断する」、「診断」及び「診断すること」という用語は、病理状態の存在または特性を識別、評価（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ、ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）、または分類すること、例えば、本開示の方法に従って言及される対象が食道狭窄または食道輪を有するか否かを診断することを指す。

線維狭窄特徴及び治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、狭窄または輪などの食道における線維狭窄特徴を治療する方法を提供する。食道狭窄は、長期の炎症の二次的な食道の固定的な瘢痕化を表す。食道狭窄は、多くの場合、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、内視鏡検査による損傷、経鼻胃（ＮＧ）管の広範囲の使用、毒性物質の嚥下、食道強皮症、及び食道静脈瘤の治療中またはその後などの、食道の炎症を引き起こす様々な状態または事象による瘢痕組織の蓄積によって引き起こされる。輪とは、食道の狭窄を引き起こす食道内の組織の異常な輪を指す。輪は、狭窄を引き起こすのと同じ条件及び事象によって引き起こされる場合がある。

線維狭窄特徴の食道狭窄及び／または食道輪を検出するためにいくつかの診断法を用いることができる。実施形態において、食道狭窄及び／または食道輪は、内視鏡を食道まで走行させて食道の輪または狭小化を探索することによって検出することができる。実施形態では、食道鏡検査、食道内圧検査、修正バリウム嚥下研究（ＭＢＳ）、及び／または嚥下の柔軟な内視鏡的評価（ＦＥＥＲＳ）を、狭窄または輪の検出に利用することができる。

実施形態では、食道狭窄は、内視鏡を使用することによって検出される。実施形態では、内視鏡が患者の食道に挿入されているが、患者の食道を通過することができないとき、食道狭窄が検出される。実施形態において、内視鏡は、約７ｍｍ～約１１ｍｍの範囲の直径（例えば７．１ｍｍ、７．２ｍｍ、７．３ｍｍ、７．４ｍｍ、７．５ｍｍ、７．６ｍｍ、７．７ｍｍ、７．８ｍｍ、７．９ｍｍ、８．０ｍｍ、８．１ｍｍ、８．２ｍｍ、８．３ｍｍ、８．４ｍｍ、８．５ｍｍ、８．６ｍｍ、８．７ｍｍ、８．８ｍｍ、８．９ｍｍ、９．０ｍｍ、９．１ｍｍ、９．２ｍｍ、９．３ｍｍ、９．４ｍｍ、９．５ｍｍ、９．６ｍｍ、９．７ｍｍ、９．８ｍｍ、９．９ｍｍ、１０．０ｍｍ、１０．１ｍｍ、１０．２ｍｍ、１０．３ｍｍ、１０．４ｍｍ、１０．５ｍｍ、１０．６ｍｍ、１０．７ｍｍ、１０．８ｍｍ、１０．９ｍｍ、１１．０ｍｍ、それらの中のすべての値及び範囲を含む）を有する。実施形態では、挿入された内視鏡は、約８～１０ｍｍの直径を有する。実施形態では、挿入された内視鏡は、約９ｍｍの直径を有する。実施形態では、内視鏡は、食道の一部または全体を表示する視覚的な画像またはビデオを提供する。食道狭窄は、ビデオディスプレイまたはＸ線撮影を用いて視覚的に検出することができる。

いくつかの実施形態では、狭窄及び／または輪は、表１に記載の食道における浮腫（例えば、血管分布または脈拍の減少）、存在する輪、滲出物（例えば、白色のプラーク）、しわ及び／または狭窄を測定するＥｏＥ内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦＳ）を用いて診断される。実施形態では、患者はまた、グレード２またはグレード３の輪を有する。

線維狭窄特徴は、炎症の持続に伴って生じる食道の固定的な瘢痕化を表しており、本開示の方法は、この瘢痕化を解決することができる。瘢痕化の解決は、病態または疾患とは無関係であり、したがって、本開示の方法は、線維狭窄特徴が生じるあらゆる疾患または病態での使用に適している。いくつかの実施形態では、線維狭窄特徴を有する患者は、食道などの上部消化管の炎症性の状態を有する。いくつかの実施形態において、炎症性状態は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、びらん性食道炎、バレット食道、好酸球性胃腸炎、好酸球増多症候群、腐食性（腐蝕性）化学性食道炎、放射線誘発食道炎、化学療法誘発食道炎、一過性薬剤誘発食道炎（薬剤食道炎としても知られる）、持続性薬剤誘発食道炎、食道のクローン病、食道の術後切除、及び偽膜性食道炎である。いくつかの実施形態では、患者は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、びらん性食道炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、バレット食道を有する。いくつかの実施形態では、患者は、好酸球性胃腸炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は好酸球増多症候群を有する。いくつかの実施形態では、患者は、腐食性（腐蝕性）化学食道炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、放射線誘発食道炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、化学療法誘発食道炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、一過性薬剤誘発食道炎（薬剤性食道炎としても知られている）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、持続性薬剤誘発食道炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、食道のクローン病を有する。いくつかの実施形態では、患者は食道の術後切除を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、偽膜性食道炎を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、上記の胃腸障害の１つまたは複数を有する患者を治療するための方法を含み、患者はまた、乳糖アレルギー及び／または澱粉アレルギーを有する。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるコルチコステロイドは、狭窄及び／または輪が治療されるまで投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるコルチコステロイドは、狭窄及び／または輪が治療された後投与され続ける。

いくつかの実施形態では、経口投与後に、コルチコステロイドは、食道線維狭窄症特徴に接触及び／またはその付近に沈着する。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、食道の遠位部分に接触及び／または堆積する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、食道の近位部分に接触及び／または堆積する。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のコルチコステロイドは食道の遠位部分及び近位部分に接触及び／または堆積される。

狭窄及び輪の治療は、当技術分野で公知の任意の手段によって測定することができる。例えば、治療は、ビデオディスプレイを備えた内視鏡を用いた目視検査によって評価することができる。ＥｏＥなどの食道の炎症を有する患者を評価するために使用される試験としては、生検、症状の評価（例えば、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）または医師による質問票調査）、生活の質の測定、患者の嚥下障害のなかった日数の判定、内視鏡検査（例えば、ＥＲＥＦＳ）、食道の順応性及び／または食道のリモデリングの改善（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｎ Ｉｎｃ．から入手可能なＥｎｄｏＦＬＩＰなどの適切な診断検査を使用する）、バイオマーカーの評価、ピークの好酸球数の減少、食物圧入の減少、ＥＥｓＡＩ、強度嚥下障害指数（ＤＳＱ）、ＭＤＱ－３０、ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ、ＶＤＱ（視覚的嚥下障害質問票）、回避修正及び遅食（ＡＭＳ）スコア、及び／または組織学を含むが、これらに限定されない。

好酸球性食道炎（ＥｏＥ）
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ＥｏＥを有する患者における線維狭窄特徴（狭窄及び／または輪）を治療するために利用される。全ＥｏＥ患者が食道狭窄を有するわけではない。一般に、ＥｏＥは画像検査のみでは診断されず、一部のＥｏＥ患者はバリウム嚥下検査の際に正常な食道を報告する。特徴のない狭口径食道、輪状食道、及び孤立性食道狭窄は、ＥｏＥで見られる場合もあるが、ＥｏＥに特有の病態に分類されているものはない（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１６ ７（２）：２０７－２３１）。

ＥｏＥは、嚥下障害及び他の食道の症状を有する小児及び成人において単独（典型的な症状）または好酸球性胃腸炎の徴候（異常な症状）として記載されている。その単離された形態において、この疾患は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）と同様の症状及び組織像（例えば、嚥下障害、食物圧入、悪心、嘔吐及び体重減少）を示し、このため、１９６０年代にＥｏＥが最初に現れた当初、ＧＥＲＤと診断された（Ｆｕｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．２００７）。やがて、ＥｏＥ患者が逆流を経ず、典型的に逆流防止療法に応答しないため、類似性を疑問視し、以後は別個の臨床的実体として考慮された。

ＥｏＥは、あらゆる年齢及び民族的背景で罹患する。ＥｏＥは、非ヒスパニック白色系において優勢である。ＥｏＥ患者の大部分は男性であり、通常、小児期または３０代または４０代にＥｏＥ症状を呈する。小児のＥｏＥは通常、５～１０歳で存在し、小児のＥｏＥの７０％は成人期まで持続する。ＥｏＥの臨床像は年齢によって異なり得、若年者と成人の場合と比較して、乳幼児と年少の小児との間の方が、症状に違いがある。年長の小児は、年少の小児とは異なり、典型的には胸焼けまたは嚥下障害の症状を呈する。若年者は食道内に食物圧入を呈する。アトピー性の背景または食物アレルギーを有する患者は、より重度の食道症状及び食物圧入を呈することが示されている。いくつかの実施形態において、青年期のＥｏＥの一般的な症状は、ＧＥＲＤに類似した症状である。いくつかの実施形態では、１１歳以上の児童は大部分が嚥下障害及び食物圧入を報告しており、これはまた、成人患者における内視鏡検査の最も一般的な適応症である。

いくつかの実施形態では、ＥｏＥは、食道の原発性臨床病理学的障害として定義され、これは、１または複数の生検検体における≧１５個の上皮内好酸球（ＥＯＳ）／高出力フィールド（ＨＰＦ）を含む食道粘膜生検検体に関連する食道及び／または上部消化（ＧＩ）管の症状と、遠位食道の正常なｐＨモニタリング研究または高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）薬剤に対する応答がないことによって証明される、病的ＧＥＲＤの欠如とによって、特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、ＥｏＥ患者は、当技術分野の任意の適切な措置を使用して診断され得る。いくつかの実施形態では、患者は、症状、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の質問票調査、組織学、及び／またはプロトンポンプ阻害剤に関する失敗の記録を使用した評価のスコアに基づいて、ＥｏＥと診断される。いくつかの実施形態では、患者は、コルチコステロイドの投与前にプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）療法を受けていた。いくつかの実施形態において、患者は、高用量（例えば、４０ｍｇ）ＰＰＩの８週間後、改善不良であった。ＰＰＩ療法に対する反応の欠如は、高用量のＰＰＩで８週間の治療後に少なくとも１つの生検部位で１５／ＨＰＦを上回るピークの好酸球数と定義することができる。いくつかの実施形態では、ＰＰＩ療法の不良は、本開示の医薬組成物の投与前に文書化される。いくつかの実施形態では、患者は、コルチコステロイドの投与前にＰＰＩ療法を受けていない。

本発明者らは、驚くべきことに、また意外にも、たとえ１日１回投与の１日総用量が１日２回投与の１日総用量と同じであっても、ＥｏＥの症状における狭窄及び／または輪の治療には、コルチコステロイドを１日１回投与する方が、１日２回投与するよりも効果的であるということを見出した。１日１回のコルチコステロイド投与が、（例えば、好酸球の減少により）ＥｏＥを治療するのに有効であるだけでなく、１日１回の投与は、１日２回の投与と比較して、カンジダ症のリスクを有意に減少させる。そのため、コルチコステロイドを１日１回投与した患者は、１日２回投与を受けた患者と比較して、症状の転帰が驚くほど改善されている。

コルチコステロイド及びさらなる治療剤
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、食道狭窄または食道輪を有する患者に１つ以上のコルチコステロイドを投与することを含む。適切なコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどまたはミネラルコルチコイド作用（例えば、アルソステロン）、ブデソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール及びそれらの塩、またはエステル及び混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはそのエステルである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。

プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）は、化学名Ｓ－（フルオロメチル）－６α，９－ジフルオロ－１１β，１７－ジヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソアンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸塩，１７－プロパノアートを有する中効性合成コルチコステロイドである。プロピオン酸フルチカゾンの分子式は、Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_３Ｏ_５Ｓである。プロピオン酸フルチカゾンの化学構造は、以下である。

プロピオン酸フルチカゾン（本明細書では「ＦＰ」とも呼ばれる）は、白色からオフホワイトの粉末である。これはジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドに自由に可溶であり、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル及びクロロホルムに難溶性であり、メタノール及び９５％エタノールにわずかに可溶であり、実質的に水に不溶である。ＦＰは溶融せずに分解する。分解の開始は、約２２５℃で起こる。プロピオン酸フルチカゾンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの抗好酸球活性を含む抗炎症性を有する中効性グルココルチコイドである。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される（または使用するための）医薬組成物は、コルチコステロイドを食道に局所投与することができる任意の剤形であり得る。適切な剤形の非限定的な例としては、液体組成物（例えば、溶液、懸濁液、及びスラリー）、ゲル、及び経口投与後に液体またはゲルを形成する固体組成物が挙げられる。例えば、経口崩壊組成物（例えば、ＯＤＴ、発泡性、フィルム、凍結乾燥マトリックス、またはウェーハ）、ロゼンジ及びロリポップは、治療剤を含む溶液、懸濁液またはゲルから患者の口腔内に入ることができ、溶液または懸濁液を飲み込んだ後、液体が食道路を通過する際に、その中に溶解または懸濁されたコルチコステロイドが食道に接触する。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ＯＤＴの形態である。

ウェーハは、有効な薬学的成分としてコルチコステロイドを含む、（例えば米国特許第６，３１６，０２７号に記載のように）Ｚｙｄｉｓ（登録商標）凍結乾燥技術を用いて調製された、経口崩壊型または溶解型剤形などの乾燥または凍結乾燥組成物を含むことができ。フィルム剤形は例えば、有効な薬学的成分としてコルチコステロイドを含有する、米国特許第６，５９６，２９８号または米国特許第６，７４０，３３２号に記載されている可食性フィルムを含むことができる。いくつかの実施形態では、固体組成物は凍結乾燥マトリックスを含み、この凍結乾燥マトリックスは、コルチコステロイド、担体及び賦形剤を含む。適切な賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

発泡性錠剤及び発泡性口腔内分散錠剤には、米国特許第９，８６７，７８０号及び米国特許第８，５８０，３００号に開示されているものが含まれ得る。そのような調合物は、弱酸または弱酸の塩、例えば酒石酸、酢酸、乳酸、もしくはクエン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えばマグネシウム、カルシウム、もしくはナトリウム塩を含有する。これらの調合物はまた、水（例えば唾液）との接触時にＣＯ_２、例えば炭酸イオン、及び炭酸イオン及び重炭酸イオンの塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩を放出する薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、このような発泡性錠剤は、経口投与前に溶液に溶解するように調合される。このような調合物はさらに、ポリビニルピロリドンを含有することができる。

いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンが、クロスポビドン、マンニトールコロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸化された微結晶セルロース、スクラロース、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる賦形剤の混合物を含む口腔内崩壊錠（経口分散または口内分散性とも呼ばれる）として調合される。いくつかの実施形態では、口腔内崩壊錠は、約１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む。いくつかの実施形態では、ＯＤＴは、米国特許第８，７７１，７２９号または米国特許第１０，４７１，０７１号に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤が、コルチコステロイドと同時投与され得る。このような治療剤としては、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）が挙げられ、これには、オメプラゾール、ランソプラゾール、デキストランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、及びエソメプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、１種以上の免疫抑制剤を含む。適切な免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ（抗ＩＬ－５）、レスリズマブ（抗ＩＬ－５）、ＱＡＸ５７６（抗ＩＬ－１３）、オマリズマブ（抗イムノグロブリンＥ）、インフリマブ（抗ＴＮＦ－α）、抗胸腺細胞グロブリン、及び抗リンパ球グロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、１つ以上の抗体と同時投与される。適切な抗体は、ＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１３抗体を含み、含む。非限定的な例としては、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ（抗ＩＬ－５）、レスリズマブ（抗ＩＬ－５）、ＱＡＸ５７６（抗ＩＬ－１３）、及びオマリズマブ（抗イムノグロブリンＥ）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、１種以上の治療剤は、「同時投与」され得る、すなわち、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物に混合されて、一緒に対象に協調的に投与され得る。「同時投与」によって、１種以上の治療剤はまた、本医薬組成物と同時に投与されてもよいし、異なる時間及び異なる頻度などで別々に投与されてもよい。１種以上の治療剤は、任意の既知の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経鼻、皮下などに投与することができ、治療剤はまた、任意の従来の経路により投与することもできる。

いくつかの実施形態において、先の段落における治療剤を組み合わせることができる。複数の薬剤を組み合わせて使用する場合、各々の薬の服用量は、独立して使用するときの薬剤の用量と同じであることが一般的である。薬物が他の薬物の代謝を阻害する場合、各々の薬の用量が適切に調節される。各々の薬は、適切な時間間隔で同時にまたは別々に投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、本方法において使用するための治療剤を、経口、経口的、非経口的、吸入噴霧により、または局所的などで、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する調合物において、任意の適切な剤形に調合することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、様々な注入技術による、皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内への注射を包含する。

用量
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療的に有効な用量のプロピオン酸フルチカゾンの投与を含む。いくつかの実施形態では、治療的に有効な用量は、約０．５ｍｇ～約５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンである。いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンは、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇまたは約５．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態で、１．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドが投与される。いくつかの実施形態で、３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドが投与される。

本明細書に記載された組成物及び方法は、ある用量のプロピオン酸フルチカゾンを使用するか、または言及しているが、本開示は、他のコルチコステロイドを使用し、線維狭窄特徴の治療において実質的に同様の有効性を得ることを想定している。開示は、このようなコルチコステロイドを、プロピオン酸フルチカゾンに対して等効性用量で使用して、効力を達成することを想定している。実施形態において、コルチコステロイドは、１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンに対して等効性用量を有する。当業者は、コルチコステロイドの相対的なグルココルチコイド受容体結合親和性またはコルチコステロイドの抗炎症活性の相対的効力に基づいて等効性用量を決定することができる。いくつかの実施形態では、等効性用量は、相対的グルココルチコイド活性のコルチコステロイドの相対的グルココルチコイド受容体結合親和性に基づいて計算される。グルココルチコイド受容体結合親和性は、グルココルチコイド受容体の５０％を占めるために必要な用量の尺度を与える。表２は、複数のコルチコステロイドに対する相対的グルココルチコイド受容体結合親和性を示している。いくつかの実施形態では、薬物動態／薬力学モデリングを利用して、コルチコステロイドの等効性用量を推定する。等効性用量を計算する方法を説明する以下の論文、Ｄａｌｅｙ－Ｙａｔｅｓ，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｓｅｐ；８０（３）：３７２－３８０が参照によりその全体が本明細書に援用される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、例えば１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供する。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの等効性用量は、０．０５ｍｇ～２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの等効性用量は、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、または約０．１ｍｇ、または約０．１５ｍｇ、または約０．２ｍｇ、または約０．２５ｍｇ、または約０．３０ｍｇ、または約０．３５ｍｇ、または約０．４０ｍｇ、または約０．４５ｍｇ、または約０．５０ｍｇ、または約０．５５ｍｇ、または約０．６０ｍｇ、または約０．６５ｍｇまたは０．７０ｍｇ、または約０．７５ｍｇ、または約０．８０ｍｇ、または約０．８５ｍｇ、または約０．９ｍｇ、または約０．９５ｍｇ、または約１．０ｍｇ、または約１．５ｍｇ、または約２．０ｍｇ、または約２．５ｍｇ、または約３．０ｍｇ、または約３．５ｍｇ、または約４．０ｍｇ、または約４．５ｍｇ、または約５．０ｍｇ、または約５．５ｍｇ、または約６．０ｍｇ、または約６．５ｍｇ、または約７．０ｍｇ、または約７．５ｍｇ、または８．０ｍｇ、または約８．５ｍｇ、または約９．０ｍｇ、または約９．５ｍｇ、または約１０．０ｍｇ、または約１０．５ｍｇ、または約１１．０ｍｇ、または約１１．５ｍｇ、または約１２．０ｍｇ、または約１２．５ｍｇ、または約１３．０ｍｇ、または約１３．５ｍｇ、または約１４．０ｍｇ、または約１４．５ｍｇ、または約１５．０ｍｇ、または約１５．５ｍｇ、または１６．０ｍｇ、または１６．５ｍｇ、または約１７．０ｍｇ、または約１７．５ｍｇ、または約１８．０ｍｇ、または約１９．０ｍｇ、または約１９．５ｍｇ、または約２０．０ｍｇの範囲であり、これらの値の間の全範囲を含む。非限定的なコルチコステロイドの例は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどまたはミネラルコルチコイド作用（例えば、アルソステロン）、ブデソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール及びそれらの塩、またはエステル及び混合物を含む。

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、１日の総用量の投与を含む。本明細書で定義される場合、「１日の総用量」は、プロピオン酸フルチカゾンの総量または１日に投与されるコルチコステロイドの等効性用量である。本明細書で説明されるように、コルチコステロイドを１日１回投与することにより、本明細書に開示されている方法に従って、線維狭窄特徴が治療され、（本明細書に記載されている場合）患者の症状のスコアが改善される一方で、患者のカンジダ症のリスクも低減される。１日１回投与の１日の総用量は、１日２回投与の１日の総用量と同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、１日２回投与の１日の総用量は、１日１回投与の１日の総用量と同じである。例えば、１日１回及び１日２回の投与に対する１日の総用量は、１．５ｍｇまたは３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンであり得る。いくつかの実施形態では、１日２回投与についての１日の総用量は、１日１回投与についての１日の総用量よりも多い。例えば、患者に、プロピオン酸フルチカゾン１．５ｍｇを１日１回で投与することができ、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクを、プロピオン酸フルチカゾン３．０ｍｇ、４．５ｍｇまたは６ｍｇの１日の総用量を１日２回で投与される患者と比較することができる。別の例として、患者に１日１回、コルチコステロイド３ｍｇを投与することができ、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクを、１日の総用量が４．５ｍｇまたは６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンの投与を１日２回受ける患者と比較することができる。

投薬レジメン
いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、就寝時または夜間に１日１回投与される（ＨＳ）。本明細書で定義される場合、就寝時間とは、患者が睡眠に入りたいと望む時間である。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、患者の就寝時間の３０分間、または１時間、または１．５時間、または２時間、または２．５時間、または３．０時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、患者の就寝時間の３０分以内に投与される。いくつかの実施形態では、患者が横になっている間、または患者が横になる直前、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）が投与される。本明細書で使用される場合、「患者が横になる直前」とは、患者が横になる３０分以内、例えば、患者が横になる２５、２０、１５、１０または５分以内を意味する。実施形態では、経口コルチコステロイドは、患者が横になる前の約５、４、３、２、または１分以内に投与される。実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンは、患者が横になる前の約５分、４分、３分、２分、または１分以内に投与される。いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンは、１日１回、午後６時頃、午後６時３０分頃、午後７時００分頃、午後７時３０分頃、午後８時００分頃、午後８時３０分頃、午後９時００分頃、午後９時３０分頃、午後１０時００分頃、午後１０時３０分頃、午後１１時００分頃、または午前１２時００分頃に投与される。いくつかの実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、空の胃において（例えば食後少なくとも２時間、または食前に少なくとも１時間、または食前または食後に少なくとも３０分）患者に投与される。

いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、定義された長さの時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法により、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）の投与が約１２週間～少なくとも１年間で行われる。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも１２週間、または少なくとも１３週間、または少なくとも１４週間、または少なくとも１５週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも１７週間、または少なくとも１８週間、または少なくとも１９週間、または少なくとも２０週間、または少なくとも２１週間、または少なくとも２２週間、または少なくとも２３週間、または少なくとも２４週間、または少なくとも２５週間、または少なくとも２６週間、または少なくとも２７週間、または少なくとも２８週間、または少なくとも２９週間、または少なくとも３０週間、または少なくとも３１週間、または少なくとも３２週間、または少なくとも３３週間、または少なくとも３４週間、または少なくとも３５週間、または少なくとも３６週間、または少なくとも３７週間、または少なくとも３８週間、または少なくとも３９週間、または少なくとも４０週間、または少なくとも４１週間、または少なくとも４２週間、または少なくとも４３週間、または少なくとも４４週間、または少なくとも４５週間、または少なくとも４６週間、または少なくとも４７週間、または少なくとも４８週間、または少なくとも４９週間、または少なくとも５０週間、または少なくとも５１週間、または少なくとも５２週間またはそれより長い（例えば、１年、１．５年、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年など）ものである。

いくつかの実施形態では、患者が治療から回復することを可能にするために、規定された期間にわたりコルチコステロイドによる食道狭窄または輪の治療が停止される。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも３週間、または少なくとも４週間、または少なくとも５週間、または少なくとも６週間、または少なくとも７週間、または少なくとも８週間、または少なくとも９週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１１週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１３週間、または少なくとも１４週間、または少なくとも１５週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも１７週間、または少なくとも１８週間、または少なくとも１９週間、または少なくとも２０週間、または少なくとも２１週間、または少なくとも２２週間、または少なくとも２３週間、または少なくとも２４週間、または少なくとも２５週間、または少なくとも２６週間、または少なくとも２７週間、または少なくとも２８週間、または少なくとも２９週間、または少なくとも３０週間、または少なくとも３１週間、または少なくとも３２週間、または少なくとも３３週間、または少なくとも３４週間、または少なくとも３５週間、または少なくとも３６週間、または少なくとも３７週間、または少なくとも３８週間、または少なくとも３９週間、または少なくとも４０週間、または少なくとも４１週間、または少なくとも４２週間、または少なくとも４３週間、または少なくとも４４週間、または少なくとも４５週間、または少なくとも４６週間、または少なくとも４７週間、または少なくとも４８週間、または少なくとも４９週間、または少なくとも５０週間、または少なくとも５１週間、または少なくとも５２週間、またはそれより長いものである。

いくつかの実施形態では、治療は、規定された期間にわたって停止され、次いで再開される。いくつかの実施形態では、治療は、１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも３週間、または少なくとも４週間、または少なくとも５週間、または少なくとも６週間、または少なくとも７週間、または少なくとも８週間、または少なくとも９週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１１週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１３週間、または少なくとも１４週間、または少なくとも１５週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも１７週間、または少なくとも１８週間、または少なくとも１９週間、または少なくとも２０週間、または少なくとも２１週間、または少なくとも２２週間、または少なくとも２３週間、または少なくとも２４週間、または少なくとも２５週間、または少なくとも２６週間、または少なくとも２７週間、または少なくとも２８週間、または少なくとも２９週間、または少なくとも３０週間、または少なくとも３１週間、または少なくとも３２週間、または少なくとも３３週間、または少なくとも３４週間、または少なくとも３５週間、または少なくとも３６週間、または少なくとも３７週間、または少なくとも３８週間、または少なくとも３９週間、または少なくとも４０週間、または少なくとも４１週間、または少なくとも４２週間、または少なくとも４３週間、または少なくとも４４週間、または少なくとも４５週間、または少なくとも４６週間、または少なくとも４７週間、または少なくとも４８週間、または少なくとも４９週間、または少なくとも５０週間、または少なくとも５１週間、または少なくとも５２週間の後、またはそれより後に、再開される。コルチコステロイドを一時的に中止することはドラッグ「ホリデー」として知られており、いくつかの実施形態では、コルチゾールの抑制及びコルチコステロイドの長期使用に関連するその他の副作用を軽減するのに役立ち得る。

転帰
いくつかの実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドの投与後、狭窄が解消される。いくつかの実施形態では、１２週間の治療後に狭窄を有する患者の数は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５または１００％減少する。いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドを投与すると、輪のグレードが１または２低下する。いくつかの実施形態において、患者は、治療中に新たな狭窄または輪を生じない。いくつかの実施形態において、輪のグレード及び／または狭窄の重症度の変化は、１２週間の治療後に測定される。

いくつかの実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンまたはコルチコステロイドの等効性用量の１日１回の投与は、１日２回プロピオン酸フルチカゾンまたは等効性用量のコルチコステロイドを投与された患者と比較して、１つまたは複数の転帰における改善をもたらす。患者の転帰の非限定的な例は、カンジダ症のリスクまたは発生率の低下、嚥下障害の各エピソードの後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定された少なくとも１つの症状スコア（例えば、ＷＯ２０１９／１６５１３８を参照）、または２４時間ダイアリー（例えば、米国特許出願公開第２０１６／００７８１８６号を参照）、ＥｏＥ内視鏡参照（ＥＲＥＦ）スコア、ＥｏＥ活性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、修正及び緩慢な嚥下（ＡＭＳ）スコア、全般的ＥｏＥスコア、好酸球性食道炎の生活の質に関する質問票、全般的印象評価尺度－重症度（ＰＧＩＳ）、及び全般的印象評価尺度－変化（ＰＧＩＣ）を含む。

患者のカンジダ症のリスクは、臨床試験集団における発生率から決定される。カンジダ症の発生率は、カンジダ症感染を報告した患者の数を、治療中にコルチコステロイドで治療した患者の総数で割ったものである。

いくつかの実施形態では、転帰は、本開示の方法による治療の開始から、１週間、または２週間、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間、または９週間、または１０週間、または１１週間、または１２週間、または１３週間、または１４週間、または１５週間、または１６週間、または１７週間、または１８週間、または１９週間、または２０週間、または２１週間、または２２週間、または２３週間、または２４週間、または２５週間、または２６週間、または２７週間、または２８週間、または２９週間、または３０週間、または３１週間、または３２週間、または３３週間、または３４週間、または３５週間、または３６週間、または３７週間、または３８週間、または３９週間、または４０週間、または４１週間、または４２週間、または４３週間、または４４週間、または４５週間、または４６週間、または４７週間、または４８週間、または４９週間、または５０週間、または５１週間、または５２週間、または５３週間、または５４週間、または５５週間、または５６週間、または５７週間、または５８週間、または５９週間、または６０週間、または６１週間、または６２週間、または６３週間、または６４週間、または６５週間、または６６週間、または６７週間、または６８週間、または６９週間、または７０週間、または７１週間、または７２週間、または７３週間、または７４週間、または７５週間、または７６週間、または７７週間、または７８週間、または７９週間、または８０週間、または８１週間、または８２週間、または８３週間、または８４週間、または８５週間、または８６週間、または８７週間、または８８週間、または８９週間、または９０週間、または９１週間、または９２週間、または９３週間、または９４週間、または９５週間、または９６週間、または９７週間、または９８週間、または９９週間、または１００週間、または１０１週間、または１０２週間、または１０３週間、または１０４週間の後、またはそれより後に、測定される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本開示の方法による治療の開始後、１週間、または２週間、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間、または９週間、または１０週間、または１１週間、または１２週間、または１３週間、または１４週間、または１５週間、または１６週間、または１７週間、または１８週間、または１９週間、または２０週間、または２１週間、または２２週間、または２３週間、または２４週間、または２５週間、または２６週間、または２７週間、または２８週間、または２９週間、または３０週間、または３１週間、または３２週間、または３３週間、または３４週間、または３５週間、または３６週間、または３７週間、または３８週間、または３９週間、または４０週間、または４１週間、または４２週間、または４３週間、または４４週間、または４５週間、または４６週間、または４７週間、または４８週間、または４９週間、または５０週間、または５１週間、または５２週間、または５３週間、または５４週間、または５５週間、または５６週間、または５７週間、または５８週間、または５９週間、または６０週間、または６１週間、または６２週間、または６３週間、または６４週間、または６５週間、または６６週間、または６７週間、または６８週間、または６９週間、または７０週間、または７１週間、または７２週間、または７３週間、または７４週間、または７５週間、または７６週間、または７７週間、または７８週間、または７９週間、または８０週間、または８１週間、または８２週間、または８３週間、または８４週間、または８５週間、または８６週間、または８７週間、または８８週間、または８９週間、または９０週間、または９１週間、または９２週間、または９３週間、または９４週間、または９５週間、または９６週間、または９７週間、または９８週間、または９９週間、または１００週間、または１０１週間、または１０２週間、または１０３週間、または１０４週間の後、またはそれより後に、転帰の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、少なくとも５２週間にわたり、本明細書に記載された転帰のいずれかに改善をもたらす。

いくつかの実施形態では、カンジダ症のリスクと少なくとも１つの転帰の改善が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び／または１２週目に測定される。

いくつかの実施形態において、カンジダ症のリスク及び少なくとも１つの転帰における改善は、２６週目及び／または５２週目（またはそれらの間の任意の週）に再び生じる。

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、口腔ステロイド使用の潜在的な悪影響である、患者のカンジダ症のリスクの減少につながる。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び／または中咽頭カンジダ症の改善をもたらす。経口、中咽頭及び食道のカンジダ症感染は、ＥｏＥの治療に使用されるブデソニド及びプロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド嚥下の既知の副作用である。口腔カンジダ症は、真菌粘膜に影響を及ぼす最も一般的な真菌感染症の１つである。口腔カンジダ症は、以下の引用、Ａｇｒａｗａｌ，Ａ．，Ｓｉｎｇｈ，Ａ．，Ｖｅｒｍａ，Ｒ．，＆Ｍｕｒａｒｉ，Ａ．（２０１４）．Ｏｒａｌ ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１８（４），８１．ｄｏｉ：１０．４１０３／０９７３－０２９ｘ．１４１３２５において、Ａｇｒａｗａｌらによって説明されており、この参考文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、ガンジダ・ギラーモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・ギラーモニジ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシシス、カンジダ・シュードトロピカリス、カンジダ・ステラトイデア、及びカンジダ・トロピカリスに起因する。カンジダは食道に感染することもある。食道カンジダ症は、カンジダ・アルビカンスによって引き起こされることが最も多い。食道カンジダ症は、以下の引用、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．，Ｎａｇａｔａ，Ｎ．，Ｓｈｉｍｂｏ，Ｔ．，Ａｓａｙａｍａ，Ｎ．，Ａｋｉｙａｍａ，Ｊ．，Ｏｈｍａｇａｒｉ，Ｎ．，Ｕｅｍｕｒａ，Ｎ．（２０１３）．Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｒａ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ，８（３）．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５８２１７においてＮｉｓｈｉｍｕｒａらによって詳述されており、この参照は、その全体が本明細書に組み込まれる。理論に縛られるものではないが、ステロイドを投与された患者は、場合により局所的な細胞性免疫及び食作用を抑制することにより、カンジダ症を経験すると仮定されている。本明細書に記載された方法は、免疫抑制を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約１０％未満（例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％以下）である。

カンジダ症は、当業者に公知の方法に従って診断される。いくつかの実施形態では、経口検体は、寒天において増殖する。簡潔にいえば、検体を、能動的な病変から無菌条件下で収集する。検体を湿った状態で維持し、４℃で冷蔵庫に保管する。スメアは、感染した口腔粘膜、ラガード、及び義歯の装着側から、好ましくは木製のスパチュラを用いて採取する。スメアを直ちにエーテル／アルコール中で１：１に、またはスプレー固定で固定した。乾燥調製は、グラム染色法及び過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）法により検査することができる。種々の寒天基質に綿棒を播種して、酵母種を増殖させる。パガノ・レビン（Ｐａｇａｎｏ－Ｌｅｖｉｎ）寒天またはリットマン（Ｌｉｔｔｍａｎ）基質は、コロニーの色の違いから酵母を区別できるので、有用なサプリメントである。

いくつかの実施形態では、インプリント培養技術が、口腔粘膜の異なる領域での酵母の増殖の定量的評価に利用される。滅菌された正方形のプラスチックフォームパッドをペプトン水に浸し、３０～６０秒間、制限領域に試験下で置き、その後、パガノ・レビンまたはサブロー寒天の直上に置く。続いて、各部位のカンジダの密度がガレンカンプ・コロニー・カウンタによって測定され、コロニー形成単位としてｍｍ^２（ＣＦＵ・ｍｍ^－２）ごとに表される。この技術は感染部位の局在化に有用である。

いくつかの実施形態では、印象培養技術を使用して、酵母の単位を形成するコロニーの数が推定される。上顎及び下顎のアルギン酸塩印象を、６％強化寒天に取り込みキャストし、サブローのデキストロースブロスに組み込み、３７℃で４８～７２時間増殖させ、酵母のＣＦＵを推定する。

いくつかの実施形態では、患者の唾液のカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）の数は、スパイラルめっきか、またはＭｉｌｅｓ及びＭｉｓｒａの表面の実行可能な計数技術を用いて、サブローの寒天における生じた増殖を計数することによって推定される。口腔カンジダ症の臨床兆候を示す患者は、通常４００ＣＦＵ／ｍＬを超える。

いくつかの実施形態では、Ｍｉｃｒｏｓｔｉｘ－カンジダシステム、Ｏ Ｙｅａｓｔ－Ｉデントシステム、及びＲｉｃｕｌｔ－Ｎディップスライド法を含む、市販の識別キットを使用して、カンジダ症が識別される。

いくつかの実施形態において、生検検体中の真菌が組織学的に識別される。ヘマトキシリン及びエオシンは、カンジタ種を染色しにくい。ＰＡＳ染色、Ｇｒｏｃｏｔｔ－Ｇｏｍｏｒｉのメテナミン銀（ＧＭＳ）染色及びＧｒｉｄｌｅｙ染色などの特定の真菌の染色は、これらの染色で非常に強く着色された組織における真菌を説明するために広く使用されている。

いくつかの実施形態では、カンジダ種の確定的な識別のために生理学的試験が使用される。これらの試験は、個々の炭素及び窒素源を同化及び発酵させるカンジダ種の能力を伴う（表３及び表４を参照のこと）。

いくつかの実施形態では、血清学的検査を利用して、抗体の検出、免疫拡散、スライド凝集、植物血球凝集、共電気泳動、免疫沈降、Ａ及びＢ免疫蛍光、非特異的カンジダ抗原、ラテックス凝集、免疫ブロッティング、β－（１，３）－Ｄ－グルカン、細胞壁マンノタンパク質、細胞壁成分、及びカンジダ・エノラーゼ抗原試験を含む、侵襲性カンジダ症が検出される。

いくつかの実施形態では、特にカンジダ症が食道カンジダ症である場合、上部内視鏡検査が診断に必要である。上部内視鏡検査で白色に近い黄色のプラークを認めることができる。プラーク及び滲出物は粘膜に付着し、水の洗浄では洗い流さない。粘膜の損傷または潰瘍もある場合もある。生検のヘマトキシリン及びエオシン染色または食道カンジダ症のブラッシングにより、食道カンジダ症の診断に有用な偽菌糸が示される。病理学は、急性炎症及び／または上皮内リンパ球増多を証明し得る。

いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療された患者は、約１０％未満のカンジダ症のリスクを示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療された患者は、約９％未満、または約８％未満、または約７％未満、または約６％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満のカンジダ症のリスクを示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、カンジダ症の発生率の低下につながる。いくつかの実施形態では、カンジダ症の発生率は、コルチコステロイドで１日２回治療される他の点で同じである患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％、その中のすべての値と範囲を含んで、低減される。

いくつかの実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。いくつかの実施形態では、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは約４．８％である。いくつかの実施形態では、口腔カンジダ症のインスタンスは、コルチコステロイドで１日２回治療される他の点で同じである患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％、その中のすべての値と範囲を含んで、低減される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは約１０％未満である。いくつかの実施形態では、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは、約１０％、または９％、または８％、または７％、または６％、または５％、または４％、または３％、または２％、または１％未満である。いくつかの実施形態では、食道カンジダ症のインスタンスは、コルチコステロイドで１日２回治療される他の点で同じである患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％、その中のすべての値と範囲を含んで、低減される。

いくつかの実施形態においては、本開示の方法によって、患者は、嚥下障害のエピソードの後に、患者報告アウトカム評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定された少なくとも１つの症状スコアにおける改善を示す。ＰＲＯＳＥ機器はいくつかの項目を計算し、例えばリアルタイムエピソードエントリ（ＲＴＥ）嚥下障害エピソードの数、一日の終わりに記録された嚥下障害エピソードの数、嚥下障害エピソードの総数、ＲＴＥ嚥下障害エピソードの割合、嚥下障害の合計期間、嚥下障害の推定持続期間の合計、嚥下障害がなかった日数、ＲＴエピソードで記録された最悪の困難、ＲＴエピソードで記録された最悪の痛み、ＲＴエピソードで記録された最悪の不快感、最悪の複合症状概要スコア、ＥＯＤエピソードで記録された最悪の困難性、ＥＯＤエピソードで記録された最悪の痛み、ＥＯＤエピソードで記録された最悪の不快感、最悪の複合症状概要スコア、報告されている最大の困難応答、報告されている最大の疼痛反応、報告されている最大の不快感反応、及び最悪の複合症状概要スコアがある。いくつかの実施形態においては、ＰＲＯＳＥは、１４日間にわたる全評価の平均を計算する。いくつかの実施形態では、症状スコアは、１４日間にわたる嚥下障害のエピソードの回数である。これは嚥下障害の頻度とも呼ばれることがある。

いくつかの実施形態においては、ＰＲＯＳＥは、次の質問に基づいて、症状の概要の評価を提供する。（ｉ）１～１０のスケールでは、食品及び／または丸薬を飲み込むことはどの程度困難であったか、（ｉｉ）１～１０のスケールでは、食品及び／または丸薬を飲み込もうと試みた際に感じた最悪の痛みは何であったか、（ｉｉｉ）１～１０のスケールでは、食品／丸薬を飲み込もうとしたとき、感じた最悪の不快感は何であったか。いくつかの実施形態においては、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の任意の組み合わせの平均スコアである。いくつかの実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の平均スコアは、「エピソード重症度」と称される。

１回の嚥下障害エピソードに対して、エピソード重症度スコアを割り当てることができる。代替的または追加的に、エピソード重症度スコアは、毎日、「毎日のエピソード重症度スコア」として割り当てられてもよい。毎日のエピソード重症度スコアは、単一の日に発生する全嚥下障害のエピソードのエピソード重症度スコアの平均である。いくつかの実施形態では、１４日間にわたる毎日のエピソード重症度スコアが平均されている。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、特定の期間にわたる平均的な毎日のエピソード重症度スコアにおける改善をもたらす。特定の期間にわたる平均的な毎日のエピソード重症度スコアは、嚥下障害のエピソードが報告される各日の毎日のエピソード重症度スコアの合計を、嚥下障害のエピソードが報告される期間の日数で割ったものである。エピソード重症度スコアは、ＰＲＯＳＥ症状スコア（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の平均である。いくつかの実施形態では、平均的な毎日のエピソード重症度スコアは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２年の期間にわたって計算される。いくつかの実施形態では、平均的な毎日のエピソード重症度スコアは、１４日にわたって計算される。例えば、１４日間の期間にわたって平均的な毎日のエピソード重症度スコアが計算され、患者が１４日間の期間のうちの１２日間で嚥下障害のエピソードを経験する場合、１４日間の期間にわたる平均的な毎日のエピソード重症度スコアは、報告された１２日間の毎日のエピソード重症度スコアの合計を１２で除算したものである。

いくつかの実施形態においては、本開示の方法によって、症状負荷が改善される。症状負荷は、嚥下障害のエピソードが報告されていない日を含む、特定の期間にわたる平均的な毎日のエピソード重症度スコアである。本明細書で論じるように、毎日のエピソード重症度スコアは、１日の嚥下障害エピソードの回数で割ったエピソード重症度スコアである。エピソード重症度スコアは、ＰＲＯＳＥ症状スコア（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の平均であり、嚥下障害のエピソードがない１日には、毎日のエピソード重症度スコアが０に割り当てられる。いくつかの実施形態では、症状負荷は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２年の期間にわたって計算される。いくつかの実施形態では、症状負荷は１４日にわたって計算される。例えば、１４日間の期間にわたって計算された症状負荷は、１４日間のそれぞれの毎日のエピソードのスコアの合計を１４で除算した合計であり、嚥下障害のエピソードが報告されていない日には、０の毎日のエピソードのスコアが割り当てられる。

いくつかの実施形態では、毎日のエピソード重症度スコアは、嚥下障害の最悪エピソードのエピソード重症度スコアである。所与の日に起こる嚥下障害の最悪のエピソードは、エピソード重症度スコアが最も高い。本明細書に記載される重症度スコアｉｄを計算する方法。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、特定の期間にわたって報告された嚥下障害の最悪の症状のスコアにおける改善をもたらす。いくつかの実施形態において、嚥下障害の最悪の症状は、最も高いＰＲＯＳＥ症状スコアを有する。例えば、患者が（ｉ）９のスコア、（ｉｉ）５のスコア、及び（ｉｉｉ）１のスコアを割り当てた場合、（ｉ）は最悪の症状である。

いくつかの実施形態においては、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、嚥下障害のエピソード数を含む。いくつかの実施形態では、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、１日の嚥下障害のエピソード数の嚥下障害のエピソードの割合を含む。いくつかの実施形態では、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、嚥下障害のエピソードのうちの１日の嚥下障害のエピソード数の比率、嚥下障害のない日数を含む。いくつかの実施形態では、ＰＲＯＳＥは、１４日間にわたる毎日の平均合成スコア（例えば、報告されているすべての嚥下障害発生率に対して）、１４日間にわたる毎日の最悪の合成（例えば、毎日報告されている嚥下障害の発生率について）スコア、１４日間にわたる毎日の最悪の合成スコア、１４日間にわたるエピソードの数、１４日間にわたる１日のエピソードの割合、または１４日間にわたる嚥下障害のない日数を提供する。

いくつかの実施形態においては、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥスコア（例えば、上述のエピソードの重症度スコア）を、約５％、または約１０％、または約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％、または約４５％、または約５０％、または約５５％、または約６０％、または約６５％、または約７０％、または約８０％、または約８５％、または９０％、または約９５％、または約１００％、またはそれ以上まで改善させる。いくつかの実施形態においては、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥ機器により判定される嚥下障害のエピソード回数を減少させる。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥスコアを、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、またはそれより多く、これらの値の間のすべての範囲を含んで、向上させる。

いくつかの実施形態においては、ＰＲＯＳＥ機器が、国際公開番号ＷＯ２０１９／１６５１３８に記載されており、その内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。２４時間ダイアリーは、２４時間の期間の終了時、すなわち、１日１回、嚥下障害に関連する（例えば、ＥｏＥに関連する）種々のイベントを記録するために使用されるデバイスに関する。２４時間の期間の終わりに、患者は、とりわけ、（ｉ）嚥下障害の重症度、強度、持続時間、痛み、不快感、困難、及び／または頻度、（ｉｉ）種類（剤形及び作用物質を含む）、及び治療のタイミング、ならびに（ｉｉｉ）回避処置を含む、過去２４時間に発生した嚥下障害に関連するすべてのイベントを思い出す。いくつかの実施形態では、患者は、最後の食事後の２４時間のダイアリーに記入する。いくつかの実施形態では、患者は２４時間ダイアリーに、午後６時頃、午後６時３０分頃、午後７時頃、午後７時３０分頃、午後８時頃、午後８時３０分頃、午後９時頃、午後９時３０分頃、午後１０時頃、午後１０時３０分頃、午後１１時頃、または午前１２時頃にエントリを記録する。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、２４時間のダイアリーの転帰によって示唆されるような改善を引き起こす。米国特許出願公開第２０１６／００７８１８６号は、２４時間のダイアリーの転帰を詳述しており、すべての目的のためにその内容全体を参照により援用する。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者のＥｏＥ内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦＳ）を改善させる。ＥＲＥＦＳは、５つの内視鏡所見、すなわち、浮腫、輪、滲出、しわ、及び狭窄の重症度を識別する。ＥＲＥＦＳ分類システムは、各内視鏡検査所見の重症度を評価する。浮腫の重症度は０～２の尺度で評価する。輪の重症度は０～３と評価される。滲出の重症度は０～２と評価される。しわの重症度は０～２で評価される。狭窄の重症度は０～１と評価される。所見の欠如は、０のスコアに対応する。１つの所見の存在は、１、２または３のスコアに相当する。より高いスコアは、より高い重症度と相関している。いくつかの実施形態では、複合ＥＲＥＦＳスコア、または個々のスコアの合計は、ＥｏＥの重症度を示すために利用される。いくつかの実施形態では、炎症性ＥＲＥＦＳスコア、または個々のエデム、滲出及びしわのスコアの合計は、ＥｏＥの重症度を示すために利用される。いくつかの実施形態では、より高い炎症性または複合ＥＲＥＦＳスコアは、ＥｏＥの重症度に対応する。いくつかの実施形態では、炎症性または複合ＥＲＥＦＳスコアは、本開示の方法に従って、コルチコステロイドで治療した後に減少する。いくつかの実施形態では、炎症性または複合ＥＲＥＦＳスコアは、０．１、または約０．２、または約０．３、または約０．４、または約０．５、または約０．６、または約０．７、または約０．８、または約０．９、または約１．０、または約１．１、または約１．２、または約１．３、または約１．４、または約１．５、または約１．６、または約１．７、または約１．８、または約１．９、または約２．０、または約２．１、または約２．２、または２．３、または約２．４、または約２．５、または約２．６、または約２．７、または約２．８、または約２．９、または約３．０、または約３．１、または約３．２、または約３．３、または約３．４、または約３．５、または約３．６、または約３．７、または約３．８、または約３．９、または約４．０、または約４．１、または約４．２、または約４．３、または約４．４、または約４．５、または約４．６、または約４．７、または４．８、または約４．９、または約５．０、または約５．１、または約５．２、または約５．３、または約５．４、または約５．５、または約５．６、または約５．７、または約５．８、または約５．９、または約６．０、または約６．１、または約６．２、または約６．３、または約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または７．２、または約７．３、または約７．４、または約７．５、または約７．６、または約７．７、または約７．８、または約７．９、または約８．０、または約８．１、または約８．２、または約８．３、または約８．４、または約８．５、または約８．６、または約８．７、または約８．８、または約８．９、または約９．０、または約９．１、または約９．２、または約９．３、または約９．４、または約９．５、または９．６、または９．７、または９．８、または約９．９、または約１０．０、またはそれより多く、これらの値の間のすべての範囲を含んで、低下する。いくつかの実施形態では、ＥＲＥＦＳスコアは、１％、または５％、または１０％、または１５％、または２０％、または２５％、または３０％、または３５％、または４０％、または４５％、または５０％、または５５％、または６０％、または６５％、または７０％、または７５％、または８０％、または８５％、または９０％、または９５％、またはそれより多く、これらの値の間の全範囲を含めて、減少する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の論文、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８ Ｊｕｌ；１６（７）：１０５６－１０６３は、ＥＲＥＦＳスコアを記載している

いくつかの実施形態では、患者の症状スコアは、視覚的嚥下障害質問（ＶＤＱ）を用いて評価される。ＶＤＱは、８つの異なる密度の食物を摂取したときの嚥下障害の重症度に対処するものである。これらの構成を例示する食品の８種類の食品構成及び例は、１）固形肉（ステーキ、鶏肉、七面鳥、ラムなど）、２）軟質食品（プリン、ゼリー、リンゴソースなど）、３）乾燥米または粘稠のアジアの米、４）挽き肉（ハンバーガー、ミートローフ）、５）新鮮でトーストしていない白パンまたは類似食品（ドーナツ、マフィン、ケーキなど）、６）グリッツ、粥（オートミール）、またはライスプディング、７）生繊維状食品（リンゴ、ニンジン、セロリなど）、及び８）フライドポテトである。所定の食物の粘稠度を食べる際に知覚される困難は、「困難なし」の０から「非常に困難」の３までのグレードで評価される。ＶＤＱ複合スコアは、所与の食物の粘稠度に関する個々のグレードを用いて計算される。ＶＤＱ複合スコアは、達成され得る各食物の粘稠度に関する個々のグレードの最大の合計で除算した、各食物の粘稠度に関するグレードの合計である。グレードの最大の合計は、所定のリコール期間において対象が摂取した食物の粘稠度の数次第である。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療の後、ＶＤＱ合成スコアが改善する。ＶＤＱ合成スコアの改善は、ＶＤＱ合成スコアの減少である。いくつかの実施形態では、ＶＤＱ合成スコアは、約１から約２４ポイントの間改善され、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４ポイントである。

いくつかの実施形態では、本開示の方法の転帰は、ＥｏＥ活性指数（ＥＥｓＡＩ）回避調節及び緩慢な嚥下（ＡＭＳ）スコアを用いて評価される。いくつかの実施形態では、ＥＥｓＡＩは約２～１５ポイント改善される。いくつかの実施形態では、ＥＥｓＡＩスコアは、約２．０、または約２．１、または約２．２、または約２．３、または約２．４、または約２．５、または約２．６、または約２．７、または約２．８、または約２．９、または約３．０、または約３．１、または約３．２、または約３．３、または約３．４、または約３．５、または約３．６、または約３．７、または約３．８、または約３．９、または約４．０、または約４．１、または約４．２、または約４．３、または約４．４、または約４．５、または約４．６、または約４．７、または約４．８、または約４．９、または約５．０、または約５．１、または約５．２、または約５．３、または約５．４、または約５．５、または約５．６、または約５．７、または約５．８、または約５．９、または約６．０、または約６．１、または約６．２、または約６．３、または約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または約７．３、または約７．４、または約７．５、または約７．６、または約７．７、または約７．８、または約７．９、または約８．０、または約８．１、または約８．２、または約８．３、または約８．４、または約８．５、または約８．６、または約８．７、または約８．８、または約８．９、または約９．０、または約９．１、または約９．２、または約９．３、または約９．４、または約９．５、または約９．６、または約９．７、または約９．８、または約９．９、または約１０．０、または約１０．１、または約１０．２、または約１０．３、または約１０．４、または約１０．５、または約１０．６、または約１０．７、または約１０．８、または約１０．９、または約１１．０、または約１１．１、または約１１．２、または約１１．３、または約１１．４、または約１１．５、または約１１．６、または約１１．７、または約１１．８、または約１１．９、または約１２．０、または約１２．１、または約１２．２、または約１２．３、または約１２．４、または約１２．５、または約１２．６、または約１２．７、または約１２．８、または約１２．９、または１３．０、または１３．１、または約１３．２、または約１３．３、または約１３．４、または約１３．５、または約１３．６、または約１３．７、または約１３．８、または約１３．９、または約１４．０、または約１４．１、または約１４．２、または約１４．３、または約１４．４、または約１４．５、または約１４．６、または約１４．７、または約１４．８、または１４．９、約１５ポイント、これらの値の間のすべての範囲を含めて、改善される。

本開示のいくつかの実施形態では、全般的ＥｏＥスコアは、本開示の方法の転帰を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、ＥｏＥスコアは、１ポイントから４ポイントまで改善される。いくつかの実施形態では、ＥｏＥスコアは、約１ポイントまたは約２ポイントまたは約３ポイントまたは約４ポイントだけ改善される。いくつかの実施形態では、ＥｏＥスコアは、５％、または約１０％、または約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％、または約４５％、または約５０％、または約５５％、または約６０％、または約６５％、または約７０％、または約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または９５％、または１００％、または約１２５％、または約１５０％、または約１７５％、または約２００％、または約２２５％、または約２５０％、または約２７５％、または約３００％、またはそれより多く、これらの値の間のすべての範囲を含めて、改善される。

いくつかの実施形態では、成人のＥｏＥ生活の質に関する質問票（ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）が、本開示の方法の転帰を評価するために利用される。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）によって、健康関連の生活の質の尺度が提供される。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａは、ＥｏＥの成人における疾患固有の健康関連の生活の質を評価するように設計された自己報告質問票である。質問は、社会的な機能、感情的機能、及び日常生活での体験に及ぼす疾患の影響を含む、健康に関連する生活の質の確立された領域を評価するように設計されている。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａは、５段階のスケールで４７個の質問を含む。より高いスコアは、より良い生活の質を示す。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａスコアは、約１～約３ポイント改善される。

いくつかの実施形態では、全般的印象評価尺度－重症度（ＰＧＩＳ）を利用して、本開示の方法の転帰を評価する。ＰＧＩＳは、ＥｏＥの重症度を評価するために使用され得る包括的な指標である。ＰＧＩＳは、１～７のスケールで測定される。１のスコアは正常な状態に対応し、７のスコアは極めて悪い状態に対応する。４点は、やや具合が悪いことに相当する。いくつかの実施形態では、本開示の方法により、ＰＧＩＳスコアの低下が生じる。いくつかの実施形態では、ＰＧＩＳスコアは、約１～５の重症度カテゴリ（例えば、約１、２、３、４または５のカテゴリ）の改善にシフトする。いくつかの実施形態では、ＰＧＩＳは、１ポイント、または２ポイント、または３ポイント、または４ポイント、または５ポイントだけ低減される。いくつかの実施形態においては、ＰＧＩＣは、約５％、または約１０％、または約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％、または約４５％、または約５０％、または約５５％、または約６０％、または約６５％、または約７０％、または約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９５％、または１００％、これらの値の間のすべての範囲を含めて、低下する。

いくつかの実施形態では、全般的印象評価尺度－変化（ＰＧＩＣ）を利用して、本開示の方法の転帰を評価する。ＰＧＩＣは、臨床状態の改善または低下を評価するために利用することができる包括的な指標である。ＰＧＩＣは、１～７のスケールで測定される。１のスコアはかなり大幅に改善されたことに相当し、７のスコアはかなり悪化したことに相当する。４のスコアは、患者の症状に変化がないことに相当する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＰＧＩＣスコアの低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、ＰＧＩＣは、１ポイント、または２ポイント、または３ポイント、または４ポイント、または５ポイント、または６ポイント、それらの値の間の全範囲を含めて低減する。いくつかの実施形態においては、ＰＧＩＣは、約５％、または約１０％、または約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％、または約４５％、または約５０％、または約５５％、または約６０％、または約６５％、または約７０％、または約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９５％、または１００％、これらの値の間のすべての範囲を含めて、低下する。

実施形態において、好酸球数の減少は、ＥｏＥ関連狭窄の改善に関連する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者のベースラインの好酸球レベルと比較して、患者の好酸球数の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり６個以下の好酸球数に減少する好酸球数が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり５つ以下の好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり４つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり３つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり２つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１つの好酸球に低減された好酸球数に至る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、食道の遠位部分、食道の近位部分、またはその両方における好酸球数の測定を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、食道の遠位部分における好酸球数を、ｈｐｆ１つあたり６個以下の好酸球数に至らせる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり５つ以下の好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり４つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり３つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり２つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１つの好酸球に低減された食道の遠位部分の好酸球数に至る。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、ｈｐｆあたり６個以下の好酸球という近位部分の好酸球の好酸球数が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり５つ以下の好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり４つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり３つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり２つの好酸球、または高倍率視野（ｈｐｆ）あたり１つの好酸球に低減された食道の近位部分の好酸球数に至る。

いくつかの実施形態において、ＥｏＥの症状は、嚥下障害である。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、嚥下障害のエピソード数の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、コルチコステロイドを１日２回投与する患者と比較して、嚥下障害のない日の数の増加をもたらす。

実施例１
プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を含む口腔内崩壊錠（「ＯＤＴ」）の効果を評価するために臨床試験を実施した。狭窄及び／または輪及びＥｏＥを有する対象（≧１８歳及び≦７５歳）のＦＰのランダム化、二重盲検、プラセボ制御、多施設、線量範囲、及び維持調査である。試験では、ＦＰの曝露反応を定めるために４回のＦＰを試験し、視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の顕著な効果を最小限に抑えるために最小有効量を試験した。この試験（図１に示されている）は、以下のように設計した。
（ａ）スクリーニング：ＥｏＥの確定診断または推定診断がなされている患者（狭窄及び／または輪の識別を含む）を試験のために選択した。ＥｏＥの診断は、症状、組織学、及び≧８週間の高用量プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）で治療に失敗した過去の記録によって確認された。高用量のＰＰＩを、１日１回または２回、市販のＰＰＩの総用量２０～４０ｍｇの投与として定義した。投与群の人口統計の概要を、表Ａ及びＢに示す。

（ｂ）４週間の単一盲検プラシーボの実行／ベースラインの症状の評価：ベースラインの症状を評価するために、試験のスクリーニングパートを通過した全対象は、朝食３０分後、及び睡眠前（就寝前；ＨＳ）に、プラシーボを投与された（就寝時）。
（ｃ）第１部（導入）（１４週間にわたるＦＰの効果の研究）：本試験の第１部に入った患者は、≧１５ピーク好酸球／ＨＰＦで定義されるＥｏＥのエビデンスを有していた。近位検体及び遠位検体の双方を含む、少なくとも５～６回の生検を行うべきである。

第１部の試験に参加した対象をランダム化し、以下から選択される治療を実施した。
（ａ）１．５ｍｇ ＨＳ：プラセボ、朝食の３０分後及び１．５ｍｇ ＨＳ（就寝時）、
（ｂ）１．５ｍｇ ＢＩＤ：朝食の３０分後及び就寝時に１．５ｍｇ、１日の総用量３ｍｇ、
（ｃ）３ｍｇ ＨＳ：プラセボ、朝食の３０分後、３ｍｇを就寝時、及び
（ｄ）３ｍｇ ＢＩＤ：朝食の３０分後及び就寝時に３．０ｍｇ、１日の総用量６ｍｇ。

第１部（導入療法、第１日～第１４週）では、対象は１４週間の無作為化治療を受けた。１２週目に、対象は、内視鏡的状態及び組織学的状態を評価するために、食道胃十二指腸鏡検査（ＥＧＤ）を含む応答評価を受けた。組織学的応答者及び非応答者（第１２週）が第２部を開始した。

患者集団：１０５名の対象が試験安全性解析セットの第１部で少なくとも１回の試験薬物の投与を受け（ＳＡＦ集団）、９２名の対象（８６．８％）が第１４週に完了した。ＳＡＦ集団には、無作為化され、かつ以下の基準のいずれも満たさない全対象、すなわち、いずれの試験薬物も投与されていない対象、間違った用量を与えられた対象、または誤って無作為化された対象が含まれていた。対象をランダム化治療に従って分類した。

主要目的：試験の主要目的は、ＥｏＥを有する成人におけるＦＰの有効性（組織学的応答）を評価することであった。

副次目的：副次目的は、嚥下障害のエピソードに対するＦＰを含むＯＤＴの効果を評価することであり、ＥＲＥＦＳの変化、全般的ＥｏＥ症状スコアの変化及び嚥下障害の頻度の変化を評価することであった。

評価項目：
主要評価項目は、第１部の１２週目の組織学的応答者率であり、ＨＰＦ領域が２３５平方ミクロン（接眼レンズ２２ｍｍで４０倍レンズ）であった近位食道及び遠位食道からの生検を少なくとも５～６（それぞれ約３）評価した後の、≦６ピーク好酸球／ＨＰＦを有する対象の割合として定義された。

以下の第２の評価項目を１２週目により評価した。
（ａ）ＥｏＥ持続応答：１２週目に主要評価項目（組織学）に適合し、２６週目及び５２週目に主要評価項目を維持していた対象の割合、
（ｂ）１２週目、２６週目、及び５２週目のベースライン好酸球性食道炎内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦＳ）からの変化：内視鏡的変化は、以下の内視鏡的特徴、すなわち浮腫、輪、滲出、しわ、狭窄及び複数の様々な特徴（クレープ紙状食道、細径食道、及び食道びらん）に基づくＥＲＥＦＳ評価と同様であった、
（ｃ）１２週目、２６週目、及び５２週目でピーク好酸球／ＨＰＦ数が＜１及び＜１５である対象の割合、
（ｄ）ランダム化前に評価されたベースラインの全般的ＥｏＥ症状スコアからの変化であって、以下の試験来院の前に７日間にわたり評価したもの：４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、及び５２週目、
（ｅ）嚥下障害：関心時点（１２週目、２６週目、及び５２週目）より前の１４日期間と比較して、ベースライン（ランダム化前１４日期間）での嚥下障害のエピソード数の変化、
（ｆ）ランダム化前に評価したベースライン７日目の好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）の総スコアから、１２週目、２６週目、及び５２週目に評価されたものへの変化、
（ｇ）ベースラインの７日目のＥＥｓＡＩサブスコアから、１２週目、２６週目、及び５２週目に評価されたＥＥｓＡＩサブスコアへの変化、
（ｈ）平均の７日目のＥＥｓＡＩ総スコアが＜２０の対象の、１２週目、２６週目、及び５２週目に評価された対象に対する割合、
（ｉ）４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、及び５２週目のランダム化の前に評価した、ベースライン全般的印象評価尺度－重症度（ＰＧＩＳ）からの変化、
（ｊ）４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、及び５２週目での全般的印象評価尺度－変化（ＰＧＩＣ）、
（ｋ）治療の失敗及び再発の評価には、以下が含まれる：１２週目、２６週目、及び５２週目の用量による非応答者の割合、
（ｌ）１４週前、１４週～２８週の間、及び２８週～５２週の間の投与での緊急の内視鏡の食物圧入除去を必要とする対象の割合、及び投与群及び試験の一部による食道の拡張を必要とする対象の割合。

探索的な有効性の評価項目も分析した。探索的な有効性の評価項目には、以下が含まれた。
（ａ）以下の試験来院の前の１４日間の嚥下障害のない日のベースラインからの変化：１２週目、２６週目、及び５２週目、
（ｂ）ＥｏＥ持続反応（嚥下障害）：１２週目に嚥下障害副次評価項目に適合し、２６週目及び５２週目に嚥下障害に関連する応答を維持した全対象の割合、
（ｃ）ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）及び曝露－応答（有効性）の関係の評価；対象による、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、５２週目、及び早期終了来院（該当する場合）での前回の来院と比較した症状の評価、及び
（ｄ）投与及び下位群による、全対象についてのランダム化時、１２週、２６週、５２週目での、成人の好酸球性食道炎の生活の質に関する質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）に基づく健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の評価。

単盲検（対象へ）治療を受けている対象（第２部で１日２回［ＢＩＤ］３ｍｇ）は、別々に表を作成される。１２週目に組織学的非応答者として分類され、２６週目及び５２週目に、生検された全食道部位で≦６ピークの好酸球／ＨＰＦを有する対象の割合、１２週目に非応答者として分類された対象に関する、２６週及び５２週目の前１４日の期間のベースラインの嚥下障害エピソードからの変化、１２週目に組織学的非反応者として分類され、２６週目及び５２週目に主要評価項目を満たした対象の割合である。

ＰＲＯＳＥからスコア構造及び種々の評価項目が導出され、ＰＲＯＳＥの精神測定特性が評価され、ＰＲＯＳＥの有意な変化を評価するためのアンカー及び分配分析がなされた。

安全性の評価項目を測定した。例えば、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度、中断に至るＴＥＡＥ、治療中に発生した重篤な有害事象（ＳＡＥ）、血清コルチゾール値≦５μｇ／ｄＬ（≦１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）または異常副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）刺激試験（６０分での血清コルチゾール＜１６μｇ／ｄＬ［≦４４０ｎｍｏｌ／Ｌ］）の対象の割合、ＨＰＡ軸の抑制に対して中止した対象の数が記録される、及び口腔食道カンジダ症の頻度がある。

ＳＰ－１０１１－００２の試験の第１部を完了し、ＦＰ（１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳまたは３ｍｇ ＢＩＤ）またはプラセボによる治療から１２週間後の有効性及び安全性について以下にまとめた。

結果
図３及び表Ｃに示されるように、ＦＰを投与された患者におけるＥｏＥ特徴の分解能は、プラセボに対してより高い組織学的応答比率（７９％対０％；Ｐ＜．００１）及び内視鏡的応答比率（８８％対３８％；Ｐ＜．００１）であった。驚くべきことに、全投与群からの狭窄及び／またはグレード２の輪を有する患者の下位群について行われた事後解析（すなわち、就寝時のＦＰを１．５ｍｇまたは３ｍｇ、及びフルチカゾンを１．５ｍｇまたは３ｍｇ、１日２回）では、プラセボと比較して、ＦＰ治療後の狭窄の症状が減少したと報告された。ＦＰを投与された患者は、プラセボに対する１２週目の持続的な狭窄及び／または輪の割合が低く、狭窄（２１％対４６％；Ｐ＝．０７５）、輪（７％対４６％；Ｐ＜．００１）、狭窄または輪のいずれか（２８％対７７％；Ｐ＝．００２）及び狭窄及び軸の両立（０％対１５％）であった。１２週目の応答比率の概要を表Ｄに提示した。この試験の間に発生した治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を表Ｅに示す。

結論
データは、ＦＰを含むＯＤＴを３ｍｇのＨＳ（就寝時）用量で用いることにより、組織学的寛解、５２週間にわたる症候性改善を誘導する上で、より低いカンジダ症率で安全性と有効性との最良のバランスをもたらすことを示唆している。さらに、１日１回の就寝時の投与は、より良好な治療のコンプライアンスを促進する可能性がある。ベースライン時の狭窄及び／またはグレード２の食道輪を有する患者の事後分析において、ＦＰは、大部分の患者において、特に３ｍｇのＨＳ投与群に関して、これらの特徴の改善または解決を示した。これは、線維狭窄症が治療の応答の低下と結び付いているという重要な転帰である。その結果、ＦＰは様々な条件での重度の狭窄や輪などの狭窄の治療に有効であることを示した。

実施例２．食道狭窄の診断
食道狭窄は、内視鏡検査（ＥＧＤ）及び／または修正バリウム嚥下研究（ＭＢＳＳ）の実施によって患者において検出される。ＥＧＤは、スコープ端部のビデオカメラに取り付けられた、直径が約９ｍｍの長い可撓性チューブを用いて実施される。チューブを挿入する前に、患者は、最小限の鎮静、中程度の鎮静、深い鎮静または全身麻酔を行うことを選択できる。ＥＧＤ中に、チューブは患者の口内に導入され、食道、胃及び腸内へと誘導される。生検のためのサンプル収集は、狭窄、輪、または他の食道異常の症状が検出されたときに行われ得る。図２に示すように、内視鏡のビデオディスプレイを用いて、食道狭窄または食道輪を視覚的に検出する。内視鏡が患者の食道を通過できない場合、患者は重度の食道狭窄を有すると考えられる。

修正バリウム嚥下研究（ＭＢＳＳ）では、患者は椅子に座り、バリウムを含む食品または液体を飲み込み、医師または医療専門家に監視される。嚥下されたバリウム物質をＸ線で可視化し、嚥下された食品又は液体の動きを記録して分析する。

実施例３．食道狭窄に苛まれる患者の診断及び治療
食道狭窄を局所的に治療する方法が記載されている。まず、患者の食道に内視鏡を挿入した後に、食道狭窄の存在または症状を観察する医師によって、患者が診断されることになる。内視鏡は、食道腔部を即座に視覚化するためにカメラまたはビデオに取り付けられる。

食道狭窄は、内視鏡が食道を容易に通過しないときに検出される。内視鏡が食道の近位部から遠位部まで通過しないとき、患者は重度の食道狭窄を有すると診断される。食道狭窄の診断後、就寝前に口腔内崩壊錠でプロピオン酸フルチカゾン１．５ｍｇまたは３ｍｇを患者に経口投与する。

Claims (54)

1. それを必要とするコルチコステロイドによる患者の食道狭窄を局所的に治療する方法であって、
   （ａ）前記食道狭窄を検出すること、次いで
   （ｂ）前記コルチコステロイドを経口投与すること、を含み、
   治療上有効な量の前記経口コルチコステロイドが前記食道狭窄に接触し、それによって前記食道狭窄の重症度が軽減される、
   前記方法。
2. ステップ（ａ）における前記検出は、前記患者の食道に内視鏡を挿入することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記内視鏡は、約８～１０ｍｍまたは約９ｍｍの直径を有している、請求項２に記載の方法。
4. 前記食道狭窄を、前記内視鏡のビデオディスプレイを用いて視覚的に検出する、請求項２または３に記載の方法。
5. 前記内視鏡が前記患者の食道を通過できないために前記食道狭窄が検出される、請求項２または３に記載の方法。
6. 前記患者が、輪も有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記輪は、グレード２またはグレード３の輪である、請求項６に記載の方法。
8. 前記コルチコステロイドを投与することが、前記輪の前記グレードを少なくとも１グレード低下させる、請求項７に記載の方法。
9. 前記コルチコステロイドを、前記患者が横になっている間、または前記患者が横になる直前に投与する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記横になることが仰臥位である、請求項９に記載の方法。
11. 前記経口コルチコステロイドを、前記患者が横になる前の約５分、４分、３分、２分または１分以内に投与する、請求項９に記載の方法。
12. 前記経口コルチコステロイドを、ターゲット睡眠時間前の約３０分以下に投与する、請求項１に記載の方法。
13. 前記コルチコステロイドが、１日１回投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
14. コルチコステロイドが、その用量の約２０％以下の全身生物学的利用能を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、またはベクロメタゾン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、エステル、多形体、もしくはプロドラッグである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、またはそれらの薬学的に許容されるエステルである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記コルチコステロイドが固体組成物として調合される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記固体組成物がゲル、ロゼンジ、ロリポップ、発泡性錠剤、散剤、顆粒、または口腔内崩壊組成物の形態である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記口腔内崩壊組成物が、錠剤、ウェーハ、フィルムまたは凍結乾燥マトリックスである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記口腔内崩壊組成物が錠剤である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記錠剤が、
    ａ．約１．０ｍｇ～約７．５ｍｇの量での前記コルチコステロイド、
    ｂ．前記コルチコステロイドと組み合わせた薬学的に許容される担体、及び
    ｃ．急速に分散する微粒子を含み、
    前記口腔内崩壊錠が、崩壊時間に関してＵＳＰ＜７０１＞法を用いて試験したときに、６０秒以内に崩壊する、
    請求項２１に記載の方法。
23. 前記コルチコステロイドが、前記経口コルチコステロイドの約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記コルチコステロイドが、前記経口コルチコステロイドの約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの経口投与後に約３０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ_０～２４をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記患者が、前記コルチコステロイドの約１ｍｇ～約７．５ｍｇの経口投与に続いて約２００ｐｇ／ｍＬ以下の前記コルチコステロイドのＣｍａｘを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記患者が、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、びらん性食道炎、バレット食道、好酸球性胃腸炎、好酸球増多症候群、腐食性化学性食道炎、放射線誘発食道炎、化学療法誘発食道炎、一過性薬剤誘発食道炎、持続性薬剤誘発食道炎、食道のクローン病、食道の術後切除、または偽膜性食道炎を有する、請求項１に記載の方法。
27. 前記コルチコステロイドを、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間もしくは１２週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月もしくは１２ヶ月間にわたって投与する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記コルチコステロイドの投与後に、前記患者が、好酸球数の減少、嚥下障害のない日の増加、嚥下障害のエピソードの減少、ＥＲＥＦＳスコアの改善、食道の順応性の改善に関するＥｎｄｏＦＬＩＰ文書、バイオマーカーの評価、食物圧入のエピソードの減少、ＥＥｓＡＩスコア（患者、医師、内視鏡検査、病理スコア）の改善、ＥｏＥ－ＱＯＬ－Ａ、視覚的嚥下障害質問票（ＶＤＱ）、回避修正及び遅食（ＡＭＳ）スコア、または組織学、嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を使用して測定された少なくとも１つの症状スコア、全般的ＥｏＥスコア、全般的印象評価尺度－重症度（ＰＧＩＳ）、または全般的印象評価尺度－変化（ＰＧＩＣ）で測定されたものとして症状の改善を示す、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記患者がＥｏＥを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記患者のカンジダ症のリスクが、約１０％未満である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記患者のカンジダ症のリスクが約５％以下である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症または食道カンジダ症である、請求項３０または３１に記載の方法。
33. 前記カンジダ症が口腔カンジダ症である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記患者の口腔カンジダ症のリスクが、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記カンジダ症が、食道カンジダ症である、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記患者の食道カンジダ症のリスクは、約４．８％である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記患者の食道内の好酸球数を、前記患者のベースラインの好酸球レベルと比較して低減させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記好酸球数を、高倍率視野（ｈｐｆ）あたり６以下の好酸球に低減する、請求項３７に記載の方法。
39. 前記好酸球数を、前記食道の遠位部分、前記食道の近位部分、またはその両方で測定する、請求項３８に記載の方法。
40. 前記食道の前記遠位部分における好酸球数が、ｈｐｆあたり６以下である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記食道の前記近位部分における好酸球数が、ｈｐｆあたり６個以下である、請求項３９に記載の方法。
42. 前記ＥＲＥＦＳスコアが、約０．３～１．５ポイント改善される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
43. 前記ＥＲＥＦＳスコアが４ポイント以下である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記嚥下障害のエピソード数が、治療前のベースライン期間と比較して減少している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記嚥下障害のエピソード数が、治療前のベースライン期間と比較して少なくとも５０％減少している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンであり、約３ｍｇ～約６ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
47. コルチコステロイドを、約３～６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンの等効性用量で投与する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンであり、約１．５ｍｇ～約３ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記プロピオン酸フルチカゾンの用量が約１．５ｍｇ～約３ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記患者は、前記コルチコステロイドで治療されている間、新たな狭窄が生じていない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記患者が、前記コルチコステロイドで治療されている間、新たな輪が生じていない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記プロピオン酸フルチカゾンを１日１回投与する、請求項４６～５１に記載の方法。
53. 前記プロピオン酸フルチカゾンを就寝時に投与する、請求項５２に記載の方法。
54. 前記コルチコステロイドを少なくとも１２週間投与し、１２週間後に前記内視鏡が前記患者の食道を通過する、請求項５２に記載の方法。
    

Images