JP2022535400A - 好酸球性消化管疾患の処置のためのイルソグラジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、哺乳動物における好酸球性消化管疾患の処置及び/又は予防に使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性十二指腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、特に好酸球性食道炎の処置に有用である。本発明は、急性炎症活性における疾患寛解の誘導及び寛解の長期維持にも特に有用である。本発明のイルソグラジンは、医薬組成物の形態で、又はより具体的には、経口及び直腸医薬組成物の形態で投与することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月７日に出願された欧州特許出願第１９３８２４７８．６号の利益を主張する。
本発明は、医学の分野、特に消化管疾患の処置の分野に属する。本発明の処置は、好酸球性食道炎を含む好酸球性消化管疾患に罹患している患者に特に有用である。
好酸球性消化管疾患（ＥｏＧＩＤ）は、消化管の１つ又はいくつかの部分における好酸球の過剰な浸潤及び異常な活性に起因する炎症性胃腸障害であって、そのような組織好酸球増加症の既知の原因がないグループである。これは、関与する臓器に関連する症状（疼痛、嚥下障害、下痢、腸閉塞症状など）をもたらす。注目すべきことに、血中好酸球数は、ＥｏＧＩＤ患者の大部分において正常である（非特許文献１）。ＥｏＧＩＤは慢性又は再発性の疾患であり、特異的に標的化された治療法がない（非特許文献２）。
その結果、ＥｏＧＩＤは、症状の再発、利用可能な治療法に関連する制限、感情的苦痛及び制約された社会的活動の結果として、患者の生活の質に強く悪影響を及ぼす可能性がある。米国のＥｏＧＩＤの患者支持グループを調査した最近の研究では、これらの患者は、複雑であり、満たされていないニーズと、医療、ヘルスケア、社会的及び感情的ドメインにわたる認識された障壁の集まりを有するが、医療ドメインが患者の中で最も優先度が高いと結論付けられた（非特許文献３）。
ＥｏＧＩＤは、消化管の異なる部分で発現される疾患群を含む。この疾患群から、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）が最もよく特徴付けられるが、他のＥｏＧＩＤについては、おそらく発生率及び有病率がより低いため、利用可能なデータは少ない。好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎及び好酸球性大腸炎において、米国における有病率は、それぞれ５７／１００．０００、６．３／１００．０００、５．１～８．４／１００．０００及び２．１～３．３／１００．０００である（非特許文献４；非特許文献５）。好酸球性腸炎の他のサブカテゴリには、好酸球性十二指腸炎、好酸球性空腸炎及び好酸球性回腸炎が含まれ、本発明者らの知る限り、その有病率はまだ特徴付けられていない。近年、この疾患群の発生率は急速に増加しており、特にＥｏＥの場合、成人と小児の両方が関与している（非特許文献６）。さらに、ＥｏＥの再発リスクは５０倍と推定されており、家族性パターンは症例の約１０％で認められる。
この疾患群は、急性又はゆっくりと進行する症状を伴って臨床的に存在し得、患者は、炎症の周期的な再発を経験し、処置すると寛解期間を経験する（非特許文献２）。さらに、疾患の寛解を誘導するために処置を中止した後、５から１２週間後に症例の約８５％で臨床症状が再発する。症状は内視鏡的及び組織学的徴候とわずかに相関するだけであるため、関与する臓器の解剖学的病変は症状の出現よりも早く再発することも示されている（非特許文献７；非特許文献８）。研究のいずれも、早期再発の臨床的、内視鏡的及び組織学的予測因子を見出していない。このデータは、疾患を寛解状態に維持するための処置の必要性を強調している。
ＥｏＧＩＤは、継続的又は持続的な免疫原性トリガー（単数又は複数）に応答して発生すると考えられており、一部の食品がその原因とされている（非特許文献９）。これらの疾患のいくつかは、厳格な除外食に反応する（非特許文献１０）。しかしながら、患者を寛解状態に維持するために、不快な食物の回避は恒久的でなければならない。除外食療法の遵守は非常に困難であり、「現実の世界」では、寛解率は臨床試験のものよりもはるかに低い（非特許文献１０）。さらに、除外食を摂取している多くの小児は、摂食に必要な口部運動技能の遅れが生じ、それは、初期の形成期にこの体制に従うとこれらの技能の自然な発達が遅れるからである（非特許文献１１）。さらに、食物を注意深く噛むなどの代償的行動は食事時間を延長し、カロリー摂取を制限し、患者の栄養状態にさらに影響を及ぼす可能性がある。小児における再発頻度はまた、その成長及び発達に結果をもたらす。したがって、除外食は、寛解（短期）を誘導するのに有効であり得るが、実際の慢性処置として想定することはできない。また、成人の除外食は症例の４０％で有効であり、除外食に反応する者では、５０％未満が２年を超えてこの長寿命の処置を維持できることが示されている（非特許文献１２）。
ＥｏＥ患者はまた一般的に、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）で処置される。しかしながら、これらの患者のサブグループのみがＰＰＩに応答する。この効果は、ＰＰＩの酸分泌抑制能とは無関係の機構に起因している（非特許文献１３）。実際、ＥｏＥでは、ＰＰＩ処置は、部分的にしか食道粘膜を正常に回復させない（非特許文献１４）。
急性期では、ＥｏＧＩＤの処置は、経口（局所又は全身）コルチコステロイドの投与からなる。ＥｏＥでは、局所低用量コルチコステロイドを嚥下しても、短期間では有効かつ忍容性は良好であるが、１年間の処置後に寛解を維持することはまれである。さらに、局所低用量ステロイド処置であっても、特に、頻繁な再発のために長期又は反復両方が必要な場合、又は維持処置として使用される場合、副作用はない。この療法を使用すると、カンジダ症が症例（小児及び成人）の５～１５％に現れ、軽度から中等度の副腎抑制、並びに乳児期の成長遅延が記載されている（非特許文献１５；非特許文献１６）。
さらに、様々な療法応答を有するＥｏＥ及び好酸球性胃腸炎（ＥｏＧＥ）においてステロイド節約剤が使用されている。アザチオプリンは、少数のＥｏＥ及びＥｏＧＥ症例を含む２つの報告で有効性を示したが、大規模な一連の対象における有効性は証明されていない（非特許文献１７）。それにもかかわらず、アザチオプリンには副作用がないわけではない。
他の処置が、ＥｏＥ単独及びＥｏＧＩＤの両方において試みられている。システイルロイコトリエン１型受容体遮断薬であるモンテルカストは、好酸球性胃腸炎患者における組織好酸球浸潤又は臨床症状の減少における有効性を示していない。さらに、好酸球性食道炎における疾患寛解の維持における治療有効性は証明されていない（非特許文献１８）。
炎症性分子をモノクローナル抗体（ｍＡｂ）で標的化することもまた、ＥｏＥ及びＥｏＧＩＤの処置のために試みられてきた。抗ＴＮＦα ｍＡｂ（インフリキシマブ及びアダルミマブ）は、好酸球浸潤の減少にも、これらの状態における臨床症状の改善にも、有効性を示さなかった（非特許文献１９）。
さらに、ＩＬ－５を遮断するための２つの異なるｍＡｂ：ＩＬ－５に対するｍＡｂ（メポリズマブ及びリゾリズマブ）及びＩＬ－５受容体に対するｍＡｂ（ベンラリズマブ）が開発されている。臨床試験はＥｏＥ患者で行われ、両方で食道粘膜の好酸球浸潤の有意な減少を示したが、この所見は、処置された患者の臨床的改善に対応しなかった（非特許文献２０；非特許文献２１）。さらに、最初は胃腸粘膜中の好酸球の数を減少させたが、すべての奏効者において臨床的再発と共に好酸球増加のリバウンドが観察された（非特許文献２２）。
抗ＩＬ－１３モノクローナル抗体（ＱＡＸ５７６）は、好酸球性食道炎の成人患者における組織好酸球増加の低減に有効であることが示されているが、この知見は、症状の明確な改善を伴わなかった。さらに、この療法の関連する副作用は、上気道感染症の発症であった（非特許文献２３）。
抗ｌｇＥであるオマルジマブは、ヒトＩｇＥの高親和性受容体結合部位を標的とし、処置は、組織好酸球の有意でない減少及び臨床症状に対する様々な効果をもたらした（非特許文献２４；非特許文献２５）。ＥｏＥにおけるさらなる無作為化臨床試験は、有意な組織学的及び臨床的改善を示さなかった（非特許文献２６）。
理解され得るように、ＥｏＥ又はＥｏＧＩＤの病因に関与する単一のシグナルを標的とすることは、炎症応答の持続及び症状の発症に関与する複雑な自己伝播炎症活性化を破壊し得ない。
ＥｏＧＩＤの挙動は、処置を中止した後又はさらには引き離した後の早期再発を伴う慢性疾患に特徴的である。維持療法の推奨は、疾患再発の予防だけでなく、食道又は腸狭窄などの将来の重度の結果を予防することに基づいている（非特許文献２）。
ＥｏＧＩＤは１９９０年初期から別個の臨床実体として認識されていたが（非特許文献２７）、現在は奇病として分類されている。また、ＥｏＧＩＤの有病率は低く、長期療法は、コンプライアンスが困難である（制限食）か、副作用を有する（コルチコステロイド）かのいずれかである。さらに、病態生理学的機序は完全には理解されておらず、したがって、原因機序（過剰な好酸球浸潤）に対処する処置は利用できない。したがって、これまでになされた努力にもかかわらず、重大な副作用なしに急性及び長期の治癒を提供するＥｏＧＩＤに対する効果的な処置が長年にわたって必要とされている。
Ｚｕｏ Ｌ，Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ ＭＥ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００７；２７（３）：４４３－４５５ Ｗａｌｋｅｒ ＭＭ，Ｐｏｔｔｅｒ Ｍ，Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇｕｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｄｉｓｔａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８；３（４）：２７１－２８０ Ｈｉｒｅｍａｔｈ Ｇ，Ｋｏｄｒｏｆｆ Ｅ，Ｓｔｒｏｂｅｌ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｈａｖｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｕｎｍｅｔ ｎｅｅｄｓ ａｎｄ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｕｎｉｑｕｅ ｂａｒｒｉｅｒｓ ｔｏ ｃａｒｅ．Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８；４２（５）：４８３－４９３ Ｊｅｎｓｅｎ ＥＴ，Ｍａｒｔｉｎ ＣＦ，Ｋａｐｐｅｌｍａｎ ＭＤ，Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｉｔｉｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ，ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ Ｆｒｏｍ ａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ．２０１６；６２（１）：３６－４２ Ｍａｎｓｏｏｒ Ｅ，Ｓａｌｅｈ ＭＡ，Ｃｏｏｐｅｒ ＧＳ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ａ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－Ｂａｓｅｄ Ｓｔｕｄｙ，Ｆｒｏｍ ２０１２ ｔｏ ２０１７．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７；１５（１１）：１７３３－１７４１ ｖａｎ Ｒｈｉｊｎ ＢＤ，Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ，Ｓｍｏｕｔ ＡＪ，Ｂｒｅｄｅｎｏｏｒｄ ＡＪ．Ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏｒｔ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ．２０１３；２５（１）：４７－５２．ｅ５ Ｐｈｉｌｐｏｔｔ Ｈ，Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ｗｈｏ，ｗｈｙ，ａｎｄ ｈｏｗ？．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８；５３（２）：１６５－１７１ Ｌｕｃｅｎｄｏ ＡＪ，ｅｔ ａｌ．Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ｏｒｏｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔｓ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｏ ｍａｉｎｔａｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ４８ ｗｅｅｋｓ，ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｉｖｏｔａｌ ＥＯＳ－２ ｔｒｉａｌ：Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５１．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１９；１５６（ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ：１５０９ Ｇａｌｌｉ ＳＪ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｐｉｌｉｐｏｎｓｋｙ ＡＭ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５４（７２０３）：４４５－４５４ Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ ＥＣ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１８；６（５）：１４８３－１４９５ Ｈａａｓ ＡＭ，Ｍａｕｎｅ ＮＣ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００９；２９（１）：６５－７５ Ｒｅｅｄ ＣＣ，Ｆａｎ Ｃ，Ｋｏｕｔｌａｓ ＮＴ，Ｓｈａｈｅｅｎ ＮＪ，Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ．Ｆｏｏｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｄｉｅｔｓ ａｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；４６（９）：８３６－８４４ Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ，Ｌｉａｃｏｕｒａｓ ＣＡ，Ｍｏｌｉｎａ－ｌｎｆａｎｔｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＧＲＥＥ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１８；１５５（４）：１０２２－１０３３．ｅ１０ ｖａｎ Ｒｈｉｊｎ ＢＤ，Ｗｅｉｊｅｎｂｏｒｇ ＰＷ，Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｒｅｓｔｏｒｅ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｂｕｔ ｎｏｔ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１４；１２（１１）：１８１５－２３．ｅ２ Ｍｕｒａｌｉ ＡＲ，Ｇｕｐｔａ Ａ，Ａｔｔａｒ ＢＭ，Ｒａｖｉ Ｖ，Ｋｏｄｕｒｕ Ｐ．Ｔｏｐｉｃａｌ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６；３１（６）：１１１１－１１１９ Ｇｏｌｅｋｏｈ ＭＣ，Ｈｏｒｎｕｎｇ ＬＮ，Ｍｕｋｋａｄａ ＶＡ，Ｋｈｏｕｒｙ ＪＣ，Ｐｕｔｎａｍ ＰＥ，Ｂａｃｋｅｌｊａｕｗ ＰＦ．Ａｄｒｅｎａｌ Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｆｔｅｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｗａｌｌｏｗｅｄ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；１７０：２４０－２４５ Ｎｅｔｚｅｒ Ｐ，Ｇｓｃｈｏｓｓｍａｎｎ ＪＭ，Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ａ，Ｓｅｎｄｅｎｓｋｙ Ａ，Ｗｅｉｍａｎｎ Ｒ，Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ ＡＭ．Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ａｎｄ ６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７；１９（１０）：８６５－８６９ Ｌｕｃｅｎｄｏ ＡＪ，Ｄｅ Ｒｅｚｅｎｄｅ ＬＣ，Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｗａｓ ｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２０１１；５６（１２）：３５５１－３５５８ Ｊａｗａｉｒｉａ Ｍ，Ｓｈａｈｚａｄ Ｇ，Ｍｕｓｔａｃｃｈｉａ Ｐ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１２；２０１２：４６３６８９． Ａｓｓａ´ａｄ ＡＨ，Ｇｕｐｔａ ＳＫ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，ｅｔ ａｌ．Ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ＩＬ－５ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｕｍｂｅｒｓ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１；１４１（５）：１５９３－１６０４ Ｏｔａｎｉ ＩＭ，Ａｎｉｌｋｕｍａｒ ＡＡ，Ｎｅｗｂｕｒｙ ＲＯ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＩＬ－５ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｎｄ ＩＬ－９ ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；１３１（６）：１５７６－１５８２ Ｋｉｍ ＹＪ，Ｐｒｕｓｓｉｎ Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｂｏｕｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ－ＩＬ－５ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＳＣＨ５５７００．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；１１４（６）：１４４９－１４５５ Ｈｉｒａｎｏ Ｉ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ－Ｄａｙａｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＲＰＣ４０４６，ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｇａｉｎｓｔ ＩＬ１３，Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１９；１５６（３）：５９２－６０３．ｅ１０ Ｆｏｒｏｕｇｈｉ Ｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｂ，Ｋｉｍ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ｌｇＥ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１２０（３）：５９４－６０１ Ｒｏｃｈａ Ｒ，Ｖｉｔｏｒ ＡＢ，Ｔｒｉｎｄａｄｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ａｎｄ ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１１；１７０（１１）：１４７１－１４７４ Ｃｌａｙｔｏｎ Ｆ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｇｌｅｉｃｈ ＧＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｇＧ４ ａｎｄ ｎｏｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＩｇＥ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１４；１４７（３）：６０２－６０９ Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ｃａｐｏｃｅｌｌｉ Ｋ，Ｙａｎｇ ＧＹ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１８；４：２６１
本発明者らは、驚くべきことに、イルソグラジンが、好酸球性消化管疾患（ＥｏＧＩＤ）に罹患している患者において好酸球浸潤を治療上適切なレベルに低下させることができることを見出した。
消化管の免疫系は、並外れた複雑さを呈する。一方では、そのミッションは、気道、膣、膀胱又は皮膚の場合のように、望ましくない環境要素の侵入から臓器を防御することである。一方、消化管は、消化管及び他の臓器に損傷を与えることなく内部環境に栄養素（非常に複雑な分子）を取り込むと同時に、粘膜に近い生理学的機能を共有又は補完する要素（微生物叢）を許容する生理学的能力を有する。
炎症が起こると、上気道では好中球及び好酸球が主な炎症細胞であるが、消化器系ではこれが常に当てはまるとは限らず、好酸球は存在するが、優位ではない（好中球、顆粒球、形質細胞がほとんど見られる）。臨床データは、ＥｏＧＩＤ患者の消化管に起こる大量かつ異常な好酸球浸潤が、喘息及び好酸球性皮膚炎に罹患している患者の浸潤とは著しく異なることを示す。気道及び皮膚炎症では、浸潤物は好酸球に起因するだけでなく、主に及び有意に好中球及び肥満細胞にも起因する。さらに、上気道疾患及び下気道疾患における慢性アレルギー性炎症における遺伝的シグネチャーは、ＥｏＧＩＤ（臓器特異性）における遺伝子シグネチャーを不完全に共有する。さらに、消化管、気道及び皮膚の抗原の種類は、種類、負荷の大きさ及び持続的な作用が異なる（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ａ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ－Ｍｅｌｔｚｅｒ ＲＳ，Ｃｈｕｔｅ Ｋ，Ｏｒｒｅｌｌ Ｊ，Ｏｎｏ ＳＪ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｏｒｇａｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅｓ．Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１２４（１－３）：１９７－２００；Ｂｒａｎｄｔｚａｅｇ Ｐ．Ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ：ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｙｔｈｏｌｏｇｙ［公開された補正はＮａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１０ Ｓｅｐ；７（９）：４７８に見られる］Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１０；７（７）：３８０－４００；Ｋｏｔｔｙａｎ ＬＣ，Ｄａｖｉｓ ＢＰ，Ｓｈｅｒｒｉｌｌ ＪＤら、Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｉｓ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１４；４６（８）：８９５－９００；Ｌｉｍ ＥＪ，Ｌｕ ＴＸ，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｃ，Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ ＭＥ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ－１３－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｏｔａｘｉｎ－３ ｇｅｎｅ ｂｙ ＣＲＥＢ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｉｓｔｏｎｅ ３ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１１；２８６（１５）：１３１９３－１３２０４）。
結果として、ＥｏＧＩＤは、それらが生じる臓器の特異性だけでなく、それらが産生する免疫浸潤物の特徴（すなわち、他の胃腸炎症性疾患における浸潤物とは異なり、好酸球の実質的な増加）のために、非常に特殊なタイプの炎症性疾患と考えられる。さらに、ＥｏＧＩＤは、喘息、鼻炎、アトピー性湿疹及びいくつかの食物アレルギーとは異なり、慢性抗原駆動性炎症性疾患であるが、主に一次ＩｇＥ媒介性炎症反応によって産生されるものではない。（Ｓｉｍｏｎ Ｄ，Ｃｉａｎｆｅｒｏｎｉ Ａ，Ｓｐｅｒｇｅｌ ＪＭら、Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｎ－ｌｇＥ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｏｏｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１６；７１（５）：６１１－６２０；Ｒｕｆｆｎｅｒ ＭＡ，Ｓｐｅｒｇｅｌ ＪＭ．Ｎｏｎ－ｌｇＥ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１１７（５）：４５２－４５４）。実際、オマリズマブのようなＩｇＥを特異的に遮断する療法は、ＥｏＥを制御又は寛解誘導することができなかった（Ｃｌａｙｔｏｎ Ｆ，Ｆａｎｇ ＪＣ，Ｇｌｅｉｃｈ ＧＪら、Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｇＧ４ ａｎｄ ｎｏｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＩｇＥ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１４；１４７（３）：６０２－６０９）。これらの不可避の知見により、ＥｏＧＩＤにはＩｇＥ以外の機序が関与していると結論付けられた（Ａｔｋｉｎｓ Ｄ．Ｔｈｅ Ｏｃｃａｓｉｏｎａｌ Ｅｂｂ ａｎｄ Ｆｌｏｗ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ａｎｄ ＩｇＥ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１８；６（２）：６５１－６５２）。すべてのＥｏＧＩＤは、とりわけケモカイン、ＩＬ－５、ＩＬ－１３及びエオタキシンの関与などのいくつかの分子的特徴を共通して提示する。（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ Ｙ，Ｉｓｈｉｍｕｒａ Ｎ，Ｏｓｈｉｍａ Ｎら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ．２０１６；９３（１）：７－１２）。
アップレギュレートされた炎症促進性分子の発現におけるこれらの類似性は、好酸球性胃炎におけるトランスクリプトーム研究が、ＩＬ－４、ＩＬ－５．ＩＬ－１３及びエオタキシン３によって駆動されるＴヘルパー免疫を含む潜在的な操作経路に関与する遺伝子の発現増加を示すという事実によって説明することができる。（Ｗａｌｋｅｒ ＭＭ，Ｐｏｔｔｅｒ Ｍ，Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇｕｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｄｉｓｔａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８；３（４）：２７１－２８０；Ｃａｌｄｗｅｌｌ ＪＭ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ｓｔｕｃｋｅ ＥＭら、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｉｓ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｅｘｔｒａｇａｓｔｒｉｃ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ，ＴＨ２ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３４（５）：１１１４－１１２４）。このトランスクリプトームは、好酸球性食道炎のトランスクリプトームとの９０％の収束を示し、これは、ＥｏＥにおいて有効な処置が任意のＥｏＧＩＤにおいても有効であり得ることを示唆している。（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ ＪＢ，Ｈｉｒａｎｏ Ｉ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８；１４２（１）：２４－３１．ｅ２）
驚くべきことではないが、他のアレルギー疾患を緩和する働きをする処置がＥｏＧＩＤ患者に適用された場合、それらは少数の事例でのみ有効であったか、又は疾患寛解を維持することができず、多くの場合、副作用をもたらした（Ｌｕｃｅｎｄｏ ＡＪ，Ｄｅ Ｒｅｚｅｎｄｅ ＬＣ，Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｓら、Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｗａｓ ｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２０１１；５６（１２）：３５５１－３５５８；Ｒｏｃｈａ Ｒ，Ｖｉｔｏｒ ＡＢ，Ｔｒｉｎｄａｄｅ Ｅら、Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ ａｎｄ ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１１；１７０（１１）：１４７１－１４７４；Ｆｏｒｏｕｇｈｉ Ｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｂ，Ｋｉｍ Ｎら、Ａｎｔｉ－ｌｇＥ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１２０（３）：５９４－６０１）。唯一の有効な薬物処置は、全身性又は局所性コルチコステロイドであり、また、より少ない程度であるが、いくつかの免疫調節薬である（Ｓｔｏｎｅ ＫＤ，Ｐｒｕｓｓｉｎ Ｃ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００８；３８（１２）：１８５８－１８６５；Ｎｅｔｚｅｒ Ｐ，Ｇｓｃｈｏｓｓｍａｎｎ ＪＭ，Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ａ，Ｓｅｎｄｅｎｓｋｙ Ａ，Ｗｅｉｍａｎｎ Ｒ，Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ ＡＭ．Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ａｎｄ ６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ．ＥｕｒＪ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７；１９（１０）：８６５－８６９）。上述のように、これらの薬物の反復又は維持された処置は、望ましくない副作用を含まないわけではない。
本発明者らは、驚くべきことに、イルソグラジンの投与がＥｏＧＩＤ患者における好酸球浸潤の量を治療上適切なレベルまで効率的に減少させることを見出した（以下の実施例１、２及び３を参照）。
イルソグラジンは、胃酸分泌を抑制しない抗胃潰瘍薬として知られている。好酸球性胃腸浸潤を阻害する能力を有することが示されたことも示唆されたこともないので、本発明における新規な効果は予想外であった。実際、イルソグラジンは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の活性を間接的に阻害するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害剤である。他のＰＤＥ４阻害剤が他の組織（喘息の気管支など）に影響を及ぼす好酸球性疾患の処置のために試験されたとき、それらの治療効果は弱いだけでなく（Ｈａｒｂｉｎｓｏｎ ＰＬ，ＭａｃＬｅｏｄ Ｄ，Ｈａｗｋｓｗｏｒｔｈ Ｒら、Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＣＤＰ８４０）ｏｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．１９９７；１０（５）：１００８－１０１４）、頭痛及び様々な重症度の悪心、嘔吐及び下痢などの他の胃腸副作用も生じた。これらの理由から、ＰＤＥ４阻害剤はＥｏＧＩＤを治療するために使用されない。
本発明者らは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩がＥｏＧＩＤ患者に投与されると、消化管に浸潤する好酸球の数を減少させることによってこれらの疾患の原因に直接影響することを見出した。これは、ＥｏＧＩＤにおける好酸球浸潤の重症度及び臓器特異性のために非常に予想外であった（先行技術の教示に従って予想されるものとは対照的であった）。
したがって、第１の態様では、本発明は、哺乳動物における好酸球性消化管疾患の処置及び／又は予防に使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
この態様はまた、好酸球性消化管疾患を処置及び/又は予防するための医薬品を製造するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩の使用として製剤化することができる。この態様はまた、好酸球性消化管疾患を処置及び/又は予防する方法として製剤化することができ、この方法は、治療有効量のイルソグラジン又はその薬学的塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
実施例１に関連し、ＪＪＣの初期食道内視鏡検査（イルソグラジンマレイン酸塩による処置前）を示す。食道粘膜の浮腫及び線状の溝（黒い矢印）が存在し、これらは活性好酸球性食道炎に見られる特徴的な特徴である。 実施例１に関連し、ＪＣＣの初期食道内視鏡検査（イルソグラジンマレイン酸塩による処置前）を示す。好酸球性食道炎の存在を特徴付ける、表在性好酸球性微小膿瘍（矢印）を表す白色粘膜プラーク。 実施例１に関連し、ＪＣＣの初期食道内視鏡検査（イルソグラジンマレイン酸塩による処置前）を示す。食道粘膜におけるリング状石灰化（黒矢印）及び白色プラーク（白矢印）が十分に確立されており、好酸球性食道炎が長期間進行していることを示唆している。 実施例１に関連して、イルソグラジンマレイン酸塩による処置前の初期生検におけるＪＣＣの食道粘膜に浸潤した好酸球（色の写真の円内の赤血球）の数の増加を示し、ＨＰＦ当たり３０超を占め（高出力領域）、広く開いた細胞間空間（矢印）を伴う。これは好酸球性食道炎の組織学的特徴を特徴付ける。 実施例１に関連し、イルソグラジンマレイン酸塩による１２週間の処置後の狭帯域画像化技術におけるＪＣＣの食道内視鏡検査を示す。粘膜白色プラーク及び円形の気管硬化は、初期の内視鏡検査と比較して消失し、好酸球性食道炎の内視鏡病変が存在しないことを実証した。 実施例１に関連し、イルソグラジンマレイン酸塩による１２週間の処置後の高倍率視野（ＨＰＦ）下で見たＪＣＣの食道生検を示す。好酸球浸潤は明らかに減少しており、細胞間腔は正常に戻っており、ＪＣＣにおける好酸球性食道炎の組織学的特徴の非存在を実証している。 実施例２に関連し、ＪＰＶの初期食道内視鏡検査（イルソグラジンマレイン酸塩の処置前）を示す。食道粘膜は、線状の溝（黒い矢印）、白いプラーク（灰色の矢印）、及び気管収縮の傾向（白い矢印で示される円形のひだ）を示す。これらの所見は、好酸球性食道炎の診断と一致している。 実施例２に関連し、ＪＰＶの初期食道生検（イルソグラジンマレイン酸塩の処置前）を示す。色の写真は、円形で強調された好酸球による濃い浸潤（赤色スポット/細胞）及び上皮下好酸球性微小膿瘍（矢印）を示す。所見は、好酸球性食道炎の診断基準と一致している。 実施例２に関連し、マレイン酸イルソグラジンで８週間処置した後のＪＰＶの食道内視鏡検査を示す。食道の線状の溝、白色プラーク及び気管硬化の傾向が消失しており、ＪＰＶが好酸球性食道炎の内視鏡的寛解状態にあることを示している。 実施例２に関連し、イルソグラジンマレイン酸塩によるＪＰＶへの８週間の処置後の食道粘膜の生検の高倍率視野（ＨＰＦ）図を示す。食道粘膜における好酸球浸潤（着色画像の赤血球）の欠如は、マレイン酸イルソグラジンによる患者の処置の結果であり、ＪＰＶが好酸球性食道炎の寛解状態にあることを示している。 実施例２に関連し、マレイン酸イルソグラジンによる３２週間の処置におけるＪＰＶの食道内視鏡検査を示す。食道粘膜の内視鏡的側面は正常であり、好酸球性食道炎が内視鏡的寛解状態にあることを示唆している。 実施例２に関連し、イルソグラジンマレイン酸塩による３２週間の処置におけるＪＰＶの食道粘膜の生検の高倍率視野（ＨＰＦ）図を示す。粘膜の組織学的側面は厳密に正常であり、好酸球浸潤又は他の炎症性形質は観察されず、好酸球性食道炎が組織学的寛解状態にあることが確認される。 実施例２に関連し、イルソグラジンマレイン酸塩による３２週間の処置におけるＪＰＶの食道粘膜の以前の生検のより詳細な図を示す。粘膜の組織学的側面は厳密に正常であり、好酸球浸潤又は他の炎症性形質は観察されず、好酸球性食道炎が組織学的寛解状態にあることが認められる。 実施例３に関する。患者ＣＧＢの上部消化管内視鏡検査は、患者が記載された症状を示した瞬間に、イルソグラジンマレイン酸塩による処置前に正常な空腸粘膜を示す。 実施例３に関する。対象が記載された症状に罹患していた場合の、マレイン酸イルソグラジンの処置前の患者ＣＧＢの空腸粘膜の内視鏡生検の高倍率視野（ＨＰＦ）画像。この画像は、上部空腸粘膜のＨＰＦ当たり２７～３０個（円及び矢印）の粘膜固有層における好酸球細胞の数の増加を示し、正常と比較してＨＰＦ当たり過剰な好酸球を示している。 実施例３に関する。マレイン酸イルソグラジンによる６ヶ月間の毎日の処置後の患者ＣＧＢの上部消化管内視鏡検査は、正常に見える上部空腸粘膜を示す。 実施例３に関する。マレイン酸イルソグラジンによる６ヶ月間の毎日の処置後の患者ＣＧＢの上部空腸粘膜の内視鏡生検は、正常に見える絨毛を示し、粘膜固有層における好酸球浸潤の増加を示さない。 実施例３に関する。イルソグラジンマレイン酸塩によって６ヶ月間処置した後の患者ＣＧＢの上部空腸粘膜の内視鏡生検の高倍率視野（ＨＰＦ）画像は、炎症の徴候を示さず、好酸球（矢印）の散在数が少なく粘膜固有層のＨＰＦ当たり３～５個である。
発明の詳細な説明
本出願で使用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に示されるとおりであり、特に明示的に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通して均一に適用されることを意図している。
「好酸球性消化管疾患」又は「ＥｏＧＩＤ」という用語は、寄生生物、感染症、好酸球増加症候群、薬物及び/又は癌、すなわち原発性疾患によって引き起こされる証拠のない、消化管の粘膜又は深層組織における好酸球の局所的で過剰な浸潤及び異常な活性によって引き起こされる疾患を指す。ＥｏＧＩＤは、好酸球が集積する組織によって、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性胃炎（ＥＧ）、好酸球性胃腸炎（ＥＧＥ）、好酸球性腸炎（ＥＥ）（好酸球性十二指腸炎、好酸球性空腸炎、好酸球性回腸炎も含む）、及び好酸球性大腸炎（ＥＣ）に分類される。ＥｏＧＩＤの中で、ＥｏＥは最も一般的な疾患である。興味深いことに、食道は、正常条件下で好酸球を含まない消化管の唯一の組織である。ＦＤＡとＥＭＡの両方がＥｏＥを奇病として分類する。重篤な場合には、食道拡張によって患者の食道直径を拡大することが必要な場合がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウムが含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。当業者は、通常の方法に従ってイルソグラジンの薬学的に許容される塩を調製することができる。
「治療有効量」という表現は、本明細書で使用される場合、投与された場合、組織学的重症度（限定されないが、粘膜好酸球浸潤の有意な減少を含む）及び/又は対処される疾患の症状の１つ又は複数の発症を予防するか、又はある程度緩和するのに十分なイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩の量を指す（本明細書では「治療上関連する効果」又は「治療上関連レベル」とも表現される）。治療的利益（又は治療関連効果）を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、とりわけ、患者のサイズ、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び病期、疾患の侵攻性、並びに投与経路を含む個々の患者の特定の状況に応じて変化し得る。例えば、約０．００１～約３００ｍｇ／ｋｇ体重/日の用量が使用され得る。より具体的には、０．００５～２０ｍｇ／ｋｇ体重/日の用量が使用される。さらにより具体的には、０．００５～３．０ｍｇ／ｋｇ体重/日の用量が使用される。
「薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体」という表現は、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各成分は、医薬組成物の他の成分と適合性であるという意味で薬学的に許容されなければならない。それはまた、合理的な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び非ヒト動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適していなければならない。適切な薬学的に許容される賦形剤の例は、溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などである。任意の従来の賦形剤媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じること、又はそうでなければ医薬組成物の任意の他の成分（単数又は複数）と有害な様式で相互作用することなどによって、物質又はその誘導体と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
「同時」又は「同時に」という用語は、第２の薬剤の存在下で薬剤を投与することを含む。同時治療処置方法は、第１、第２、第３又はさらなる薬剤を共に投与する方法を含む。同時治療処置方法はまた、第１の薬剤又はさらなる薬剤を第２の薬剤又はさらなる薬剤の存在下で投与する方法も含み、第２の薬剤又はさらなる薬剤は、例えば、以前に投与されていてもよい。同時治療的処置方法は、同じ又は異なる行為者によって段階的に実行されてもよい。例えば、第１の薬剤（及びさらなる薬剤）が第２の薬剤（及びさらなる薬剤）の存在下での後投与である限り、１人の行為者が第１の薬剤を対象に投与してよく、第２の行為者が第２の薬剤を投与してよく、投与工程は、同時又はほぼ同時に、又は離れた時間に実行されてよい。行為者及び対象は、同じ実体（例えば、ヒト）であってよい。
上述したように、本発明は、好酸球性消化管疾患の処置及び／又は予防に使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
イルソグラジンは、６－（２，５－ジクロロフェニル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号５７３８１－２６－７を有する。イルソグラジンは、式（Ｉ）を有する：
Figure 2022535400000001
第１の態様の特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、薬学的に許容される塩はイルソグラジンマレイン酸塩である。
第１の態様の特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、好酸球性消化管疾患の再発の処置及び/又は予防に使用するためのものである。実際、本発明者らは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩が、誘発及び維持療法として、最初又はその後の疾患発症後の再出現を処置又は予防するのにも有用であることを見出した（以下の定義を参照）。
本発明はまた、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩が、メサラジン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド又は全身性グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬、レバミピド、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、抗ロイコトリエン受容体遮断薬（例えばモンテルカスト）、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（例えば、インフリキシマブ、アダルミマブ）、インターロイキン５（ＩＬ－５）ｍＡｂ（例えば、メポリズマブ、リゾリズマブ）、ＩＬ－５受容体遮断薬（ＩＬ－５Ｒ）（例えばベンラリズマブ）、ＩＬ－１３ ｍＡｂ（例えば、ＱＡＸ５７６）、ＩＬ－４ ＲＡ（例えば、デュピルマブ）、抗免疫グロブリンＥ（抗ｌｇＥ）（例えば、オマリズマブ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる治療剤の１つ又は複数と同時に投与される、患者における好酸球性消化管疾患の処置又は予防のための併用療法において使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
より特定の実施形態では、場合により上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、メサラジン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、エバスチン、ビラスチン、レバミピド、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、モンテルカスト、インフリキシマブ、アダアルムマブ、メポリズマブ、レゾリズマブ、ベンラリズマブ、ＱＡＸ５７６、デュピリズマブ、オマリズマブ、オマリズマブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる治療剤の１つ又は複数と同時に投与される。
したがって、本発明はまた、患者の好酸球性消化管疾患を処置又は予防するための併用療法に使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここでイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の胃保護薬、抗炎症薬若しくは基質及び/又は消化管機能影響薬若しくは基質と同時に投与されるべきである。特定の実施形態では、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の胃保護薬、抗炎症薬若しくは基質、モノクローナル抗体薬若しくは基質、ロイコトリエン阻害薬若しくは基質、抗ｌｇＥ薬若しくは基質、及び/又は消化管機能影響薬若しくは基質の投与と同時に投与される。別の特定の実施形態では、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩及び１つ又は複数の胃保護薬、抗炎症薬、モノクローナル抗体薬、ロイコトリエン阻害薬、抗ｌｇＥ薬若しくは基質及び/又は消化管機能影響薬若しくは基質は、任意の順序で、治療有効間隔内に別々に投与される。
さらなる治療薬の非限定的であるがより網羅的なリストは、以下の通りである。イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩と治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の他のものと組み合わせて、同時に又は別々に）使用することができる胃保護薬（「胃保護薬」と呼ばれる）は、以下の通りである：プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール）、Ｈ２遮断薬（例えば、ラニチジン、ファモチジン）、ミソプロストール、レバミピド。また、抗炎症薬又は基質の別の非限定的なリスト「抗炎症薬又は基質」と呼ばれる）において、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、メサラジン、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、全身性グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、デキソメタゾン）、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、シクレソニド、非選択的ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ阻害剤（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、インドメタシン、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ピロキシカム、インジノキシン、フルルビプロフェン、フェニルブタゾン、エトリコキシブクス及びコレコキシブ）、アスピリン、オレアノール酸、ウルソール酸、パルミトレイン酸、グルタミン、スクアレン、酪酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ラポト酸（ＬＴＡ）、ケルセチン、ビタミンＤ－３、クムキュリン、メラトニン及びヒアルロン酸（高分子量及び低分子量ヒアルロン酸を含む）と、治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の順序で組み合わせて、同時に又は別々に、）使用することができる。さらに、消化管機能影響薬又は基質（「消化管機能影響薬又は基質」と呼ばれる）の別の非限定的なリストでは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、オルメルサルタン、バルサルタン、イベルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、カンダサルタン、アミロジピン、ヒドロクロルチアジン、レセロコドリロ（チロファン）、ロペラミド、クリンダマイシン、メトロニダゾール、リファキシミン、抗ヒスタミン薬（エバスチン及びビラスチンなど）及びニトログリセリンと、治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の順序で組み合わせて、同時に又は別々に、）使用することができる。
また、さらなる薬物又は基質（「モノクローナル抗体薬物又は基質」と呼ばれる）の別の非限定的なリストでは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、限定されないがインフリキシマブ及びアダルミマブを含む抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、限定されないがメポリズマブ及びレソリズマブを含むインターロイキン５（ＩＬ－５）ｍＡｂ、限定されないがベンラリズマブを含むＩＬ－５受容体遮断薬（ＩＬ－５Ｒ）、限定されないがＱＡＸ５７６を含むＩＬ－１３ｍＡｂ、限定されないがデュピリマブを含むＩＬ－４受容体拮抗薬と、治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の順序で組み合わせて、同時に又は別々に、）使用することができる。
また、さらなる薬物又は基質（「抗ロイコトリエン薬物又は基質」と呼ばれる）の別の非限定的なリストでは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、限定されないがモンテルカストを含む抗ロイコトリエン受容体遮断薬と、治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の順序で組み合わせて、同時に又は別々に、）使用することができる。
また、さらなる薬物又は基質（「抗免疫グロブリンＥ薬物又は基質」と呼ばれる）の別の非限定的なリストでは、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、限定されないがオマリズマブを含む抗免疫グロブリンＥ（抗ｌｇＥ）と、治療有効間隔内に同時に（すなわち、任意の順序で組み合わせて、同時に又は別々に、）使用することができる。
特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、哺乳動物はヒトである。
特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、好酸球性消化管疾患は、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎（好酸球性十二指腸炎、好酸球性空腸炎、好酸球性回腸炎を含む）及び好酸球性大腸炎からなる群から選択される。より特定の実施形態では、好酸球性消化管疾患は、好酸球性食道炎である。
上記で説明したように、ＥｏＧＩＤの中で、ＥｏＥは最も一般的な疾患である。興味深いことに、食道は、正常条件下で好酸球を含まない消化管の唯一の組織である。ＦＤＡ及びＥＭＡの両方は、ＥｏＧＩＤ、特にＥｏＥを奇病として分類している。重篤な場合には、食道拡張によって患者の食道直径を拡大することが必要な場合がある。
別の特定の実施形態では、上記のように使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、好酸球性消化管疾患におけるアジュバント処置（すなわち共療法）である。
さらに別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、上記に示される使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物体１ｋｇ当たり０．００５～３．０ｍｇの１日用量が使用され、そのような１日用量は、１日及び/又は連続した日及び/又は一連の断続的な日に提供される。より特定の実施形態では、１日用量は、１ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、及び慢性（すなわち、対象又は患者の全生涯にわたって）から選択される期間にわたって提供される。
さらに別の特定の実施形態では、任意に上記及び下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、寛解療法の誘導及び／又は維持に使用するためのものである。より特定の実施形態では、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物における好酸球性消化管疾患の寛解療法の誘導及び／又は維持に使用するためのものである。
本明細書で使用される場合、「寛解療法の誘導」は、組織学的重症度（限定されないが、粘膜好酸球浸潤の有意な減少を含む）及び/又は対処される疾患の症状の１つ又は複数の発症を予防するか、又はある程度緩和するのに十分な、活性症状及び/又は組織学的病変を有する患者又は対象へのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩の投与を指す（本明細書では「治療上関連する効果」又は「治療関連レベル」としても表される）。
本明細書で使用される場合、「寛解療法の維持」は、ＥｏＧＩＤの症状及び／又は組織学的病変の再発を予防するために、症状及び組織学的病変のない対象又は患者に、治療関連量のイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を、１日で、及び／又は連続した日で、及び／又は一連の断続的な日に、投与することを指す。
特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に医薬組成物の形態で投与される。
特定の実施形態では、そのような賦形剤及び／又は担体はヒアルロン酸及びその誘導体である。
イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩について示される特定の用量及び投与法は、医薬組成物の形態である場合、この薬物にも適用される。
特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、医薬組成物は、経口医薬組成物、経鼻医薬組成物、直腸医薬組成物、筋肉内医薬組成物、静脈内医薬組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される形態である。
より特定の実施形態では、任意に上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、医薬組成物は、経口分散性、錠剤、粉末、細粒、顆粒、カプセル（例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル）、トローチ（パスティル）、マウスウォッシュ、マウススプレー及び/又はチューインガム、ゲル又は粘性溶液医薬組成物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経口医薬組成物（口腔用）の形態で投与される。
別の特定の実施形態では、任意に上記又は以下の実施形態のいずれかと組み合わせて、上記のように使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、スプレー、吸入器医薬組成物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経鼻口腔医薬組成物の形態で投与される。
本発明によって提供される医薬組成物は、異なる投与経路によって投与され得る。特定の経路には、経口、舌下、鼻（すなわち、鼻又は鼻頬側）、エアロゾル、吸入、経皮、経粘膜、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、気管内又は直腸経路が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、医薬組成物は、経口医薬組成物の形態で投与される。
組成物は、最先端の賦形剤を使用し、２以上の有効成分を含む製剤を調製するための特殊性を含む通常の医薬技術を適用して調製され得る。
剤形は、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を含有する、経口投与可能な、速放性又は徐放性の錠剤又はコーティング錠、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤、トローチ（パスティル）、ボーラス及びチュアブル製剤などの固体医薬組成物であり得る。
あるいは、医薬組成物は、半固体（粘性溶液）又は液体剤形、例えばヒドロゲル等のゲル、クリーム、軟膏、ローション、油中水型又は水中油型エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、フォーム及び液体製剤、例えば溶液、エリキシル、ドライシロップを含むシロップであり得る。
上記の種類の医薬形態の調製自体は先行技術から周知である。投与されるイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を含有する本発明の組成物の用量は、所望の医薬製剤の剤形に応じて適切に制御され得る。
本発明の医薬組成物は、錠剤等の経口投与される固形製剤又は経口投与若しくは経鼻投与される液状製剤の剤形であれば、１日１回又は数回に分けて１日量で患者に投与されてもよい。また、液体、ゲル、粘性、泡沫状又は坐剤製剤は、直腸を介して投与することができる。
医薬製剤の剤形の観点から非合理でない限り、有効物質の量を単回投与量に製剤化してもよい。
一実施形態では、カプセル、錠剤、パスティル、顆粒、粉末若しくは液体などの固体剤形又は経口適用のための別の剤形は、単回用量あたり０．０５～２００ｍｇの活性成分を提供することを可能にする量のイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。より具体的には、単回用量あたり０．１～１５０ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～８０ｍｇ又は０．１～６０ｍｇの活性成分を提供することを可能にする量である。
イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物の調製では、充填剤、増粘剤、ゲル化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、コーティング剤、徐放剤、希釈剤及び/又は１つ又は複数の賦形剤の１つ又は複数などの、様々な現在使用されている添加剤を使用することができる。本発明の薬剤は、上記以外にも、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、硬化剤、吸収剤、接着剤、伸縮剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、酸化防止剤、湿潤剤、遮光剤、光沢剤、増粘剤、油、打錠補助剤、帯電防止剤等の他の添加剤をさらに含んでいてもよい。
具体的には、そのような添加剤の例としては、ヒアルロン酸、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、Ｄ－ソルビトール、結晶セルロース、エリスリトール、ショ糖等の１つ又は複数の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化澱粉等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の潤滑剤；リンゴエキス、ハチミツ香料、１－メントール、バニリン、レモン油、シナモン油、ハッカ油又はペパーミント油、リポタイコ酸などの香料又は芳香油；及び／又は合成ケイ酸アルミニウム及び軽質無水ケイ酸などの吸着剤が挙げられる。
さらに、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はポリビニルピロリドンなどの現在使用されているコーティング剤を使用してコーティングされた医薬製剤を調製することも可能である。
必要に応じて、とりわけトローチ、シロップ及びチュアブル調製物などの甘味料も同様に使用することができる。そのような甘味料の具体例は、マンニトール、グルコース、マルトース、水あめ、麦芽抽出物、マルチトール、ソルビトール、スクロース、未精製糖、フルクトース、ラクトース、ハチミツ、キシリトール、アマチャ、サッカリン、アスパルテーム、シクラメート、サネット（登録商標）、アスパルチルフェニルアラニンエステル及び他のマルトオリゴ糖、並びにオリゴ糖、例えばマルトシルスクロース、還元型及びラフィノースのイソマルチロース、アセスルファムカリウム又は任意の種類の糖アルコール若しくはそれらの混合物、例えばソルビトール、マンニトール及び/又はキシリトールである。
可溶化剤として、医療分野に適した任意の既知の可溶化剤、例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ポロキサマー１８８）、グリコフロール、アルギニン、リジン、ヒマシ油、プロピレングリコール、ソルケタール、ポリソルベート、グリセロール、ポリビニルピロリドン、レシチン、コレステロール、１２－ヒドロキシステアリン酸－ＰＥＧ６６０－エステル、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシ－４０－水素化ヒマシ油、ポリオキシル－１０－オレイルエーテル、ポリオキシル－２０－セト－ステアリルエーテル及びポリオキシル－４０－ステアレート又はそれらの混合物を使用することができる。
医薬分野での使用が知られている任意の防腐剤、例えばエタノール、安息香酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、ソルビン酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、メチル－、エチル－、プロピル－又はブチル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、ＰＨＢエステルの群から選択されるもの、例えばＰＨＢ－メチルとＰＨＢ－プロピルエステルとの混合物、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物、チオメルサール、硝酸塩、ホウ酸塩などのフェニル－水銀塩が使用され得る。
所望のｐＨ値を達成するために使用される緩衝系は、例えば、グリシン、グリシンとＨＣｌとの混合物、グリシンと水酸化ナトリウム溶液との混合物、及びそれらのナトリウム塩及びカリウム塩、フタル酸水素カリウムと塩酸との混合物、フタル酸水素カリウムと水酸化ナトリウム溶液との混合物、又はグルタミン酸とグルタミン酸との混合物であり得る。
適切なゲル化剤は、例えばセルロース及びその誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニル）アルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポロキサマー、トラガカント、カラギーナン、デンプン及びその誘導体、又は医薬技術で使用される任意の他のゲル化剤である。
言及され得る増粘剤は、例えば、少量の上記ゲル化剤、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はポリオール、例えばソルビトール及び他の糖アルコールである。
使用される乳化剤は、従来技術から知られている乳化剤とは別に、ヒマシ油又はポリオキシエチレンアルキルエーテルのポリオキシエチレン誘導体を含み得る。
インジゴカルミンなどの医薬分野で公知の適切な合成又は天然の着色剤を使用することができる。
存在し得る適切な油性成分は、例えば、植物油、特に例えば綿実油、落花生油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、菜種油、ゴマ油、オリーブ油及びダイズ油、又は中鎖長のトリグリセリド、例えば分画されたヤシ油、又はミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸又は鉱油又はオレイン酸エチルなどの医薬品の調製のための先行技術から公知の油性物質のいずれかである。
使用される酸化防止剤は、先行技術から公知の酸化防止剤のいずれか、例えばα－トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）であり得る。
これらの添加剤を含有する医薬組成物は、剤形に応じて、この分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。当然のことながら、明示的に論じられていないさらなる添加剤が、本発明に従って使用される製剤において使用され得る。
本発明はまた、消化管疾患におけるアジュバント処置として使用するための、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩も提供する。実際、イルソグラジン又はその薬学的に許容される塩は、好酸球浸潤も呈するＥｏＧＩＤとは異なる消化管疾患の処置を補完するために使用することもできる。本発明の第１の態様のすべての実施形態はまた、消化管疾患におけるアジュバント処置として使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩にも当てはまることを意味する（すなわち、用量、投与経路など）。
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びこの語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分又はステップを排除することを意図しない。
さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」場合を包含する。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、この説明を検討した際に当業者に明らかになるか、又は本発明の実施によって習得され得る。以下の実施例及び図面は例示として提供され、それらは本発明を限定することを意図するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲内の括弧内に配置された参照符号は、単に特許請求の範囲の明瞭性を高めることを試みるためのものであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
実施例１
実施例１は、以下の観察の結果として好酸球性食道炎（ＥｏＥ）と診断されたＪＪＣと命名された３９歳のヒト男性の診断及び処置のみに言及している。ＪＪＣは、２～３年の腹痛の既往歴、食物の嚥下困難、食道閉塞の一過性エピソード、悪心、嘔吐及び体重減少を有していた。彼はプロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール）で数回処置が成功しなかった。ＰＰＩ処置なしで行われた食道ｐＨ測定研究は、正常であると知らされた。「食物不耐性」の疑いがあるため、ＪＣＣは、制限食（乳製品、セルフィッシュ（ｓｅｌｆｉｓｈ）、卵タンパク質及びナッツの除去）で暫定的に処置されたが、これに従うことができなかった。他の種類の検査を行わずに、ＪＣＣをブデソニドで３回経験的に処置した。この療法は症状を改善するのに有効であったにもかかわらず、再発が原則であり、症状は、制限食処置及びブデソニド処置の両方を中止した２週間後すぐに現れる傾向があった。
見られたとき、ＪＣＣは症候性であり、食物を嚥下することが困難であった。症状及び病歴のため、好酸球性食道炎が疑われた（Ｌｕｃｅｎｄｏ ＡＪら（上記）；Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳら（上記）；Ｌｉｐｏｗｓｋａ ＡＭ，Ｋａｖｉｔｔ ＲＴ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ（Ｎ Ｙ）．２０１７；１３（９）：５２７－５３５）。患者は正常な排便習慣を有していた。血液及び尿の生物学的検査に異常はなかった。末梢血好酸球数は正常であり（１２８細胞ｍｍ３）、３回の別々の日の検査で糞便寄生虫は観察されなかった。腸内磁気共鳴画像法は、炎症性の特徴、壁厚の増加又は消化管の狭窄なしに、正常であると知らされた。
その時点で、胃腸上部内視鏡検査も行い、線状の溝を有する食道粘膜浮腫（矢印図１）、上皮下膿瘍を示唆する白色粘膜プラーク（矢印図２）、気管硬化（矢印図３）及び白色プラーク（矢印図２～３）を示した。裂孔ヘルニアは観察されず、検査した臓器の残り（胃、十二指腸及び上部空腸）は、内視鏡的に正常に見える粘膜を示した。これらの特徴は、好酸球性食道炎を強く示唆する（Ｈｉｒａｎｏ Ｉ，Ｍｏｙ Ｎ，Ｈｅｃｋｍａｎ ＭＧ，Ｔｈｏｍａｓ ＣＳ，Ｇｏｎｓａｌｖｅｓ Ｎ，Ａｃｈｅｍ ＳＲ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ．Ｇｕｔ．２０１３；６２（４）：４８９－４９５；Ｍｕｉｒ ＡＢ，Ｍｅｒｖｅｓ Ｊ，Ｌｉａｃｏｕｒａｓ ＣＡ．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｅｎｄｏｓｃ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．２０１６；２６（１）：１８７－２００）。
同時に、検査した全ての臓器で生検を行った。食道生検は、広範囲に拡張した細胞間腔と共に有意な好酸球浸潤（着色画像では赤色染色細胞として示されている、ＨＰＦあたり３０個を超える細胞）を示した（図４）。生検は、活性好酸球性食道炎の組織学的基準を満たした（Ｌｅｅ Ｓ，ｄｅ Ｂｏｅｒ ＷＢ，Ｎａｒａｎ Ａら、Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｊｕｓｔ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ：ｐｒｏｘｉｍａｌ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｒｅ ｍａｊｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；６３（７）：６４４－６４７；Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ｃａｐｏｃｅｌｌｉ Ｋ，Ｙａｎｇ ＧＹ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１８；４：２６１）。胃、十二指腸及び上部空腸の生検は正常と報告された。
ＪＪＣでは、内視鏡検査でも食道生検でも真菌感染を示唆する特徴は観察されなかった。
その結果、ＪＪＣは活性好酸球性食道炎と診断された。この時点で、ＪＪＣは、１２週間にわたって１日２回２ｇの経口イルソグラジンマレイン酸塩錠剤で処置され、ＪＪＣは他の療法から除外された。
イルソグラジン処置の最後に、ＪＪＣを再び評価した。症状は消失しており、ＪＪＣは食物を許容し、痛みも困難もなく嚥下した。
また、イルソグラジン処置の終了時に、狭帯域光観察（ＮＢＩ）を用いて内視鏡検査を繰り返した。この技術は、粘膜表面の最小限の変化を検出することができる。図５は、イルソグラジンによる処置後に食道粘膜溝、白色プラーク及び気管硬化病変が消失したことを示す内視鏡のＮＢＩ画像を示す。
最後に、食道粘膜の生検もイルソグラジン処置の終了時に得られ、好酸球浸潤がほぼ完全に消失したこと（好酸球数はＨＰＦあたり５未満）及び細胞間腔の拡張がないことを示した（図６）（すなわち、これは食道粘膜の正常な構造である）。したがって、イルソグラジンによるＥｏＥの処置は、ＥｏＥの食道粘膜における異常な好酸球浸潤を定義する閾値（すなわち、閾値はＨＰＦ当たり１５カウントである）未満の好酸球浸潤の減少をもたらし、疾患寛解を誘導するのに治療上有効であった（症状は消失し、食道は内視鏡的及び組織学的に正常であった）。イルソグラジン投与に関連する副作用は観察されなかった。
実施例２
実施例２は、以下の観察の結果として好酸球性食道炎（ＥｏＥ）と診断されたＪＰＶと命名された２４歳のヒト男性の診断及び処置のみに言及している。ＪＰＶは、特に上腹部において、非特異的でほぼ持続的な最終的に悪心を伴う中等度の強度の腹痛を６ヶ月超にわたって訴えた。その際に行ったＪＰＶの腹部超音波検査では独自の胆石が認められたが、他のデータは認められなかった。腸内磁気共鳴画像法は、異常、胃腸炎症の徴候、壁厚の増加又は狭窄を示さなかった。食事中に痛みが増す傾向があった。
さらなる血液試験は、関連するデータを示さず、末梢好酸球増加症（２５３細胞ｍｍ３）は示されなかった。肝機能検査、血清鉄、フェリチンレベル、Ｃ反応性タンパク質及び便中カルプロテクチンは正常であった。腸管寄生虫はなかった（別日の３日間の便検査）。
内視鏡処置を行った。結腸全体及び回腸遠位部２０ｃｍの結腸鏡検査は正常であると知らされ、段階的な生検を行った。上部消化管内視鏡検査では、食道内に、好酸球性食道炎の疑いの内視鏡基準と一致する内視鏡的特徴、すなわち、線状の溝を有する粘膜浮腫、コンフルエントな傾向を有する白色プラーク、及び気管硬化が示され、裂孔ヘルニアは観察されなかった（図７）。上部消化管の他の臓器（胃、十二指腸及び上部空腸）は内視鏡的に正常であった。検査した全ての上部消化管器官で生検を行った。臨床症状及び内視鏡所見の両方は、ＥｏＥ の臨床基準及び内視鏡基準に従っている（Ｌｕｃｅｎｄｏ ＡＪ，Ｍｏｌｉｎａ－ｌｎｆａｎｔｅ Ｊ，Ａｒｉａｓ Ａら、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ．Ｕｎｉｔｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｊ．２０１７；５（３）：３３５－３５８；Ｄｅｌｌｏｎ ＥＳ，Ｌｉａｃｏｕｒａｓ ＣＡ，Ｍｏｌｉｎａ－ｌｎｆａｎｔｅ Ｊら、Ｕｐｄａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＧＲＥＥ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１８；１５５（４）：１０２２－１０３３．ｅ１０．；Ｌｉｐｏｗｓｋａ ＡＭ，Ｋａｖｉｔｔ ＲＴ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ（Ｎ Ｙ）．２０１７；１３（９）：５２７－５３５；Ｈｉｒａｎｏ Ｉ，Ｍｏｙ Ｎ，Ｈｅｃｋｍａｎ ＭＧ，Ｔｈｏｍａｓ ＣＳ，Ｇｏｎｓａｌｖｅｓ Ｎ，Ａｃｈｅｍ ＳＲ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ．Ｇｕｔ．２０１３；６２（４）：４８９－４９５；Ｍｕｉｒ ＡＢ，Ｍｅｒｖｅｓ Ｊ，Ｌｉａｃｏｕｒａｓ ＣＡ．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｅｎｄｏｓｃ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．２０１６；２６（１）：１８７－２００）。
ＪＰＶの食道粘膜の生検は、粘膜固有層及び上皮内に高密度の好酸球浸潤を示し、ＨＰＦ当たり５０個を超える細胞（着色画像では赤色染色細胞として示されている）があり、上皮下好酸球微小膿瘍及び拡張した細胞間腔があった（図８）。これらの生検は好酸球性食道炎の診断基準を満たす（Ｌｅｅ Ｓ，ｄｅ Ｂｏｅｒ ＷＢ，Ｎａｒａｎ Ａら、Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｊｕｓｔ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ：ｐｒｏｘｉｍａｌ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｒｅ ｍａｊｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；６３（７）：６４４－６４７；Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ｃａｐｏｃｅｌｌｉ Ｋ，Ｙａｎｇ ＧＹ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１８；４：２６１）。
内視鏡検査でもＪＰＶの生検でも真菌感染を示唆する特徴は観察されなかった。胃、十二指腸及び上部空腸、並びに結腸及び回腸の生検は正常であると知らされた。
他に好酸球性食道粘膜浸潤の原因が認められなかったため、好酸球性食道炎の診断を確定した。
好酸球性食道炎と診断されたことを確認して、ＪＰＶを、食物除去又は薬学的処置（すなわち、コルチコステロイド又はモノクローナル抗体）などの他の処置を行うことなく、４ｍｇの経口イルソグラジンマレイン酸塩で８週間１日２回処置した。
処置前に観察された症状は、イルソグラジンによる８週間の処置後に完全に消失した。食道粘膜は内視鏡的に正常であり（図９）、食道生検は、ごくわずかな好酸球浸潤の存在を示す（図１０）。処置は、好酸球数の処置前のＨＰＦ当たり５０超からイルソグラジン処置後のＨＰＦ当たり１５未満への減少をもたらし、好酸球性微小膿瘍はなく、食道粘膜に細胞間拡張空間が存在しなかった（図１０）。処置は、好酸球性食道炎の寛解を誘導するために治療上有効であった。イルソグラジン投与に関連する副作用は観察されなかった。
イルソグラジン投与によって示された治療有効性に起因して、症状及び全般的な健康状態の定期的な電話及び事前確認を用いて、同じ用量でさらに２４週間（合計３２週間）、ＪＰＶ処置を延長することを決定した。２４週間後、新たな内視鏡検査を実施し、食道の正常に見える粘膜を示した（図１１）。食道生検を行い、過剰な好酸球浸潤がないこと（＜１０細胞／ｈｐｆ）を示した（図１２及び図１３）。末梢血好酸球増加症（３１５細胞ｍｍ３）も、貧血又は炎症のいかなる生物学的徴候もなかった。長期のイルソグラジン投与に関連する副作用は観察も報告もされなかった。
実施例３
ＣＧＢは、ＡＣＥ－２阻害剤で処置された、軽度高血圧以外の既往歴がない７４歳の女性であり、それ以外に過去８ヶ月、胃腸の不満はなく、定期的な正常な排便習慣であった。その時点までに、彼女は早期満腹感の感覚、食事後の上腹部膨満、腸内ガスの通過増加と考えられるものを誘発する腹部膨満、及び軟便の断続的なエピソードを経験し始めた。これらのエピソードは、その後の数ヶ月でより頻繁になった。発熱、食欲不振又は体重減少はなかった。プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール２０ｍｇを１日２回）及びメベベリン水和物２００ｍｇで対症療法を開始した。長期間にわたって１日２回でも改善されなかった。最後の２ヶ月では、症状は、過度の腹部膨満、特に食事後、極めて頻繁な腸内ガス放出、毎日１回又は２回の緩い爆発性腸作用の通過を伴い悪化したが、血液はなく、緊急性はなかった。上部Ｇ－ｌ内視鏡検査では、食道、胃及び十二指腸並びに上部空腸が正常であると考えられた。ピロリ菌のウレアーゼ試験は陰性であった。他の生検は行わなかった。
これらの症状のため、彼女は食物摂取量を減少させ、先月には２ｋｇ減量したが、この対処では改善しなかった。患者は過去１２ヶ月間海外旅行していなかった。喘息、アトピー又は糖尿病の病歴はなかった。
彼女は、症状が持続したため、新しいクリニックに通った。臨床検査は、膨張した腹部、鼓膜を除いて正常であり、扁桃体肥大があった。腫瘤又は拡大した臓器は感じられず、直腸指検査は正常と考えられた。血液学的脂質、グルコース及び鉄の代謝、肝臓、腎臓及び甲状腺の機能を含む日常的な血液検査で異常は見られなかった。ＣＲＰは正常上限を少し上回った（５．０を上回り５．５）。腸内磁気共鳴画像法は、消化管の炎症、壁厚又は狭窄の徴候なしに正常であると知らされた。便培養及び寄生虫調査（連続する３日間の試料）は陰性であった。
新たな上部Ｇ－Ｉ内視鏡検査及び大腸内視鏡検査は正常であると知らされたが（図１４）、生検は、食道、胃、十二指腸及び上部空腸並びに結腸全体の異なるセグメントで行われた。報告された唯一の組織学的異常は、中程度の粘膜浸潤の空腸上部における存在であり、増加した数の好酸球、ｈｐｆ当たり２７～３０細胞（強拡大視野）を有していた（図１５）。他の異常（寄生虫）、ＭＡＲＳＨ様病変、マクロファージ浸潤、リンパ管拡張症又は悪性腫瘍の組織形態学的徴候は観察されなかった。軽度の好酸球性空腸炎の診断が確立された（Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＨ，Ｃａｐｏｃｅｌｌｉ Ｋ，Ｙａｎｇ ＧＹ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１８；４：２６１；Ｓｉｌｖａ Ｊ，Ｃａｎａｏ Ｐ，Ｅｓｐｉｎｈｅｉｒａ ＭＣ，Ｔｒｉｎｄａｄｅ Ｅ，Ｃａｒｎｅｉｒｏ Ｆ，Ｄｉａｓ ＪＡ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ：ｈｏｗ ｍｕｃｈ ｉｓ ｎｏｒｍａｌ？．Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ．２０１８；４７３（３）：３１３－３２０）。
高血圧のためのＡＣＥ－２阻害剤以外の医薬は用いずに、１日２回のイルソグラジンマレイン酸塩４ｍｇによる処置を処方した。２週間後、症状が改善し、便が緩みにくくなり、腹部膨満及び腸内ガス産生が減少した。４週間後、患者は完全に無症候性であり、正常に見える便を１日１回排出した。イルソグラジンマレイン酸塩の用量を１日１回４ｍｇに減少させた。
４ｍｇのイルソグラジンマレイン酸塩による６ヶ月の維持処置後、患者は無症候性のままであり、新たな胃腸上部内視鏡検査を実施し、正常とみなされた（図１６）。生検を上部空腸で実施したところ、中程度の過剰な炎症性浸潤が減少しており、ｈｐｆ当たり３～５個の好酸球のみが観察された（図１７及び図１８）。
参照文献リスト
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Claims (14)

  1. 哺乳動物における好酸球性消化管疾患の処置及び／又は予防に使用するためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記薬学的に許容される塩がイルソグラジンマレイン酸塩である、請求項１に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１から２のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記好酸球性消化管疾患が、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性十二指腸炎、好酸球性空腸炎、好酸球性回腸炎、好酸球性腸炎及び好酸球性大腸炎からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記好酸球性消化管疾患が好酸球性食道炎である、請求項４に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記好酸球性消化管疾患におけるアジュバント処置として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  7. 哺乳動物体１ｋｇ当たり０．００５～３．０ｍｇの１日用量が使用され、そのような１日用量は、１日及び／又は連続した日及び／又は一連の断続的な日に提供される、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  8. 寛解療法の誘導及び／又は維持に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  9. １つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体と共に医薬組成物の形態で投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  10. 経口医薬組成物、経鼻医薬組成物、直腸医薬組成物、筋肉内医薬組成物、静脈内、気管内医薬組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される形態で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  11. 経口分散性、錠剤、粉末、細粒、顆粒、カプセル、トローチ、マウスウォッシュ、マウススプレー、チューインガム、ゲル、粘性溶液医薬組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経口医薬組成物の形態で投与される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  12. スプレー、吸入器医薬組成物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経鼻口腔医薬組成物の形態で投与される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  13. メサラジン、アザチオプリン、メルカプトプリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、エバスチン、ビラスチン、レバミピド、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、モンテルカスト、インフリキシマブ、アダルミマブ、メポリズマブ、リゾリズマブ、ベナリズマブ、ＱＡＸ５７６、デュピルマブ、オマリズマブ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる治療剤の１つ又は複数と同時に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
  14. 消化管疾患におけるアジュバント処置として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のためのイルソグラジン又はその薬学的に許容される塩。
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