ES2965508T3 - Irsogladina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona irsogladina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas en mamíferos. La invención es útil en el tratamiento de gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, duodenitis eosinofílica, enteritis eosinofílica, colitis eosinofílica y, en particular, esofagitis eosinofílica. La invención es particularmente útil para inducir la remisión de enfermedades en la actividad inflamatoria aguda y también para el mantenimiento de la remisión a largo plazo. La Irsogladina de la invención se puede administrar en forma de una composición farmacéutica, o más específicamente, en forma de una composición farmacéutica oral y rectal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Irsogladina para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea EP19382478.6 presentada el 7 de junio de 2019.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere al campo de la medicina, en particular de tratamientos para enfermedades gastrointestinales. Los tratamientos de la invención son particularmente útiles para pacientes que padecen enfermedades gastrointestinales eosinofílicas, incluyendo esofagitis eosinofílica.
Estado de la técnica
Las enfermedades gastrointestinales eosinofílicas (EGIEo) son un grupo de trastornos inflamatorios gastrointestinales resultantes de una infiltración excesiva y actividad aberrante de eosinófilos en una o varias partes del tubo gastrointestinal sin causas conocidas en lo que respecta a dicha eosinofilia tisular. Esto da lugar a síntomas relacionados con el órgano afectado (dolor, disfagia, diarrea, síntomas intestinales obstructivos, etc.). Cabe destacar que, los recuentos de eosinófilos en sangre son normales en la mayoría de los pacientes con EGIEo (Zuo L, Rothenberg ME. Gastrointestinal eosinophilia.Immunol Allergy Clin North Am.2007;27(3):443-455). Las EGIEo son enfermedades crónicas o recurrentes y no tienen una terapia dirigida específica (Walker MM, Potter M, Talley NJ. Eosinophilic gastroenteritis and other eosinophilic gut diseases distal to the oesophagus.Lancet Gastroenterol Hepatol.2018;3(4):271-280).
Por consiguiente, las EGIEo pueden afectar muy negativamente a la calidad de vida del paciente como resultado de la recurrencia de los síntomas, las limitaciones relacionadas con las terapias disponibles, el malestar psíquico y actividades sociales restringidas. Un estudio reciente que encuestó a grupos de pacientes expertos en EGIEo en los Estados Unidos concluyó que, aunque estos pacientes tienen una serie de necesidades complejas no satisfechas y barreras percibidas en los ámbitos médico, sanitario, social y emocional, el campo médico era de máxima prioridad entre los pacientes (Hiremath G, Kodroff E, Strobel MJ,et al.Individuals affected by eosinophilic gastrointestinal disorders have complex unmet needs and frequently experience unique barriers to care.Clin Res Hepatol Gastroenterol.2018;42(5):483-493).
Las EGIEo comprenden un grupo de enfermedades que se expresan en diferentes partes del tubo digestivo. De este grupo de enfermedades, la esofagitis eosinofílica (EEo) es la mejor caracterizada, mientras que para las otras EGIEo hay menos datos disponibles, probablemente debido a su menor incidencia y frecuencia. En Estados Unidos, la frecuencia de la esofagitis eosinofílica, de la gastritis eosinofílica, de la gastroenteritis eosinofílica y de la colitis eosinofílica, es de 57/100,000, 6,3/100,000, 5,1-8,4/100,000 y 2,1-3,3/100,000 respectivamente (Jensen ET, Martin CF, Kappelman MD, Dellon ES. Prevalence of Eosinophilic Gastritis, Gastroenteritis, and Colitis: Estimates From a National Administrative Database.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2016;62(1):36-42; Mansoor E, Saleh MA, Cooper GS. Prevalence of Eosinophilic Gastroenteritis and Colitis in a Population-Based Study, From 2012 to 2017.Clin Gastroenterol Hepatol.2017;15(11): 1733-1741). Otras subcategorías de enteritis eosinofílica incluyen duodenitis eosinofílica, yeyunitis eosinofílica e ileítis eosinofílica, cuya frecuencia aún no está caracterizada, hasta donde alcanza el conocimiento de los autores. En los últimos años, la incidencia de este grupo de enfermedades está aumentando rápidamente, especialmente en el caso de la EEo, que afecta tanto a adultos como a niños (van Rhijn BD, Verheij J, Smout AJ, Bredenoord AJ. Rapidly increasing incidence of eosinophilic esophagitis in a large cohort.Neurogastroenterol Motil.2013;25(1):47-52.e5). Así mismo, el riesgo de recurrencia en la EEo se ha estimado en 50 veces y el patrón familiar se observa en aproximadamente el 10 % de los casos.
Este grupo de enfermedades puede presentarse clínicamente con síntomas agudos o de progresión lenta y los pacientes experimentan brotes periódicos de inflamación y, después del tratamiento, periodos de remisión (Walker MM, Potter M, Talley NJ. Eosinophilic gastroenteritis and other eosinophilic gut diseases distal to the oesophagus.Lancet Gastroenterol Hepatol.2018;3(4):271-280). Asimismo, después de la retirada del tratamiento para inducir la remisión de la enfermedad, los síntomas clínicos reaparecen en aproximadamente el 85 por ciento de los casos entre 5 y 12 semanas más tarde. También se ha demostrado que la lesión anatómica en el órgano afectado recurre antes de la aparición de los síntomas, ya que los síntomas solo se correlacionan levemente con los signos endoscópicos e histológicos (Philpott H, Dellon ES. The role of maintenance therapy in eosinophilic esophagitis: who, why, and how?.J Gastroenterol.2018;53(2):165-171; LucendoAJ,et al.Budesonide orodispensable tablets are highly effective to maintain clinical-histological remission in adult patients with eosinophilic esophagitis: Results from 48 weeks, double blind, placebo-controlled, pivotal EOS-2 trial: Abstract 951.Gastroenterology,2019; 156 (suppl 1): S:1509). Ninguno de los estudios ha encontrado indicadores clínicos, endoscópicos e histológicos de recidiva temprana. Estos datos enfatizan la necesidad de un tratamiento para mantener la enfermedad en remisión.
Se cree que las EGIEo se desarrollan en respuesta a uno o más desencadenantes inmunogénicos continuos o persistentes y se ha culpado de ellos a algunos alimentos (Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation.Nature.2008;454(7203):445-454). Algunas de estas enfermedades responden a dietas estrictas de exclusión (Steinbach EC, Hernandez M, Dellon ES. Eosinophilic Esophagitis and the Eosinophilic Gastrointestinal Diseases: Approach to Diagnosis and Management.J Allergy Clin Immunol Pract.2018;6(5):1483-1495). Sin embargo, la evitación de alimentos ofensivos debe ser permanente para mantener al paciente en remisión. El cumplimiento de la terapia dietética de exclusión es muy difícil y en el "mundo real" las tasas de remisión son mucho más bajas que las de los ensayos clínicos (Steinbach EC, Hernandez M, Dellon ES. Eosinophilic Esophagitis and the Eosinophilic Gastrointestinal Diseases: Approach to Diagnosis and Management.J Allergy Clin Immunol Pract.2018;6(5):1483- 1495). Además, muchos niños que siguen una dieta de exclusión desarrollan con retraso la motricidad oral necesaria para alimentarse, ya que el someterse a este régimen durante los primeros años de formación retrasa el desarrollo natural de estas habilidades (Haas AM, Maune NC. Clinical presentation of feeding dysfunction in children with eosinophilic gastrointestinal disease.Immunol Allergy Clin North Am.2009;29(1):65-75). Por otro lado, las conductas compensatorias, como masticar cuidadosamente los alimentos, prolongar el tiempo de las comidas y limitar la ingesta calórica, pueden tener un mayor impacto en el estado nutricional de los pacientes. La frecuencia de recidiva en niños trae también consecuencias en su crecimiento y desarrollo. Por lo tanto, las dietas de exclusión no pueden concebirse como un verdadero tratamiento crónico, aunque pueden ser eficaces para inducir la remisión (a corto plazo). Además, se ha demostrado que las dietas de exclusión en adultos son eficaces en el 40 por ciento de los casos y, para quienes responden a dietas de exclusión, menos del 50 por ciento son capaces de mantener este tratamiento de larga duración durante más de dos años (Reed CC, Fan C, Koutlas NT, Shaheen NJ, Dellon ES. Food elimination diets are effective for long-term treatment of adults with eosinophilic oesophagitis.Aliment Pharmacol Then2017;46(9):836-844).
Los pacientes con EEo también suelen recibir tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Sin embargo, solo un subgrupo de estos pacientes responde a los IBP. Este efecto se ha atribuido a un mecanismo independiente de la capacidad antisecretora de ácido de los IBP (Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J,et al.Updated International Consensus Diagnostic Criteria for Eosinophilic Esophagitis: Proceedings of the AGREE Conference.Gastroenterology.2018;155(4):1022-1033.e10). De hecho, en la EEo, el tratamiento con IBP solo restablece parcialmente la mucosa esofágica a la normalidad (van Rhijn BD, Weijenborg PW, Verheij J,et al.Proton pump inhibitors partially restore mucosal integrity in patients with proton pump inhibitor- responsive esophageal eosinophilia but not eosinophilic esophagitis.Clin Gastroenterol Hepatol.2014;12(11):1815-23.e2).
En las fases de corta duración, el tratamiento de las EGIEo consiste en la administración de corticoides orales (tópicos o sistémicos). En la EEo, incluso los corticosteroides tópicos a dosis bajas ingeridos, aunque eficaces y bien tolerados a corto plazo, raramente mantienen la remisión después de un año de tratamiento. Por otro lado, incluso el tratamiento tópico con esteroides en dosis bajas no está exento de efectos secundarios, especialmente cuando es necesaria una terapia prolongada o repetitiva debido a las recurrencias frecuentes o si se usa como tratamiento de mantenimiento. Con esta terapia, aparece candidiasis entre el 5 y el 15 por ciento de los casos (niños y adultos) y se ha descrito supresión suprarrenal de leve a moderada, así como retraso del crecimiento en la infancia (Murali AR, Gupta A, Attar BM, Ravi V, Koduru P. Topical steroids in eosinophilic esophagitis: Systematic review and metaanalysis of placebo-controlled randomized clinical trials.J Gastroenterol Hepatol.2016;31 (6):1111-1119; Golekoh MC, Hornung LN, Mukkada VA, Khoury JC, Putnam PE, Backeljauw PF. Adrenal Insufficiency after Chronic Swallowed Glucocorticoid Therapy for Eosinophilic Esophagitis.J Pediatr.2016;170:240-245).
Además, se han utilizado agentes ahorradores de corticoides en la EEo y en la gastroenteritis eosinofílica (GEEo) con respuesta terapéutica variable. La azatioprina ha demostrado ser eficaz en dos informes que incluyen un pequeño número de casos de EEo y GEEo, pero en grandes series de sujetos su eficacia no ha sido probada (Netzer P, Gschossmann JM, Straumann A, Sendensky A, Weimann R, Schoepfer AM. Corticosteroid-dependent eosinophilic oesophagitis: azathioprine and 6-mercaptopurine can induce and maintain long-term remission.Eur J Gastroenterol Hepatol.2007; 19(10):865-869). No obstante, la azatioprina no está exenta de efectos secundarios.
Se han intentado otros tratamientos tanto en la EEo solo como en las EGIEo. Montelukast, un bloqueador de los receptores de los cistenil-leucotrienos tipo 1, no ha demostrado eficacia para reducir el infiltrado de eosinófilos en los tejidos o los síntomas clínicos en pacientes con gastroenteritis eosinofílica. Además, no ha demostrado eficacia terapéutica para mantener la remisión de la enfermedad en la esofagitis eosinofílica (Lucendo AJ, De Rezende LC, Jiménez-Contreras S,et al.Montelukast was inefficient in maintaining steroid-induced remission in adult eosinophilic esophagitis.Dig Dis Sci.2011;56(12):3551-3558).
También se ha intentado dirigirse a moléculas inflamatorias con anticuerpos monoclonales (mAb,monoclonal antibodies)para el tratamiento de la EEo y de las EGIEo. Los mAb anti-TNFa (Infliximab y Adalumimab) no han demostrado eficacia ni para disminuir el infiltrado de eosinófilos ni para mejorar los síntomas clínicos en estas afecciones (Jawairia M, Shahzad G, Mustacchia P. Eosinophilic gastrointestinal diseases: revisado y actualizado.ISRN Gastroenterol.2012;2012:463689.)
Adicionalmente, se han desarrollado dos mAb diferentes que bloquean la IL-5: un mAb contra IL-5 (Mepolizumab y Resolizumab) y un mAb contra el receptor de IL-5 (Benralizumab). Se han realizado ensayos clínicos en pacientes con EEo mostrando en ambos una reducción significativa de la infiltración de eosinófilos en la mucosa esofágica, pero este hallazgo no se correspondió con la mejoría clínica de los pacientes tratados (Assa'ad AH, Gupta SK, Collins MH,et al.An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis.Gastroenterology.2011;141(5):1593- 1604; Otani IM, Anilkumar AA, Newbury RO,et al.Anti-IL-5 therapy reduces mast cell and IL-9 cell numbers in pediatric patients with eosinophilic esophagitis.J Allergy Clin Immunol.2013; 131(6): 1576-1582). Por otro lado, aunque inicialmente disminuyó el número de eosinófilos en la mucosa gastrointestinal, se observó un rebote de eosinofilia en todos los que respondieron junto con una recidiva clínica (Kim YJ, Prussin C, Martin B,et al.Rebound eosinophilia after treatment of hypereosinophilic syndrome and eosinophilic gastroenteritis with monoclonal anti-IL-5 antibody SCH55700.J Allergy Clin Immunol.2004;114(6):1449-1455).
El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 (QAX576) ha demostrado ser eficaz para reducir la eosinofilia tisular en pacientes adultos con esofagitis eosinofílica; sin embargo, este hallazgo no venía acompañado de una clara mejoría de los síntomas. Así mismo, un efecto secundario relevante de esta terapia fue el desarrollo de infecciones respiratorias de las vías altas (Hirano I, Collins MH, Assouline-Dayan Y,et al.RPC4046, a Monoclonal Antibody Against IL13, Reduces Histologic and Endoscopic Activity in Patients with Eosinophilic Esophagitis.Gastroenterology.2019; 156(3):592-603.e10).
Omaluzimab, un anti-lgE, se dirige a un sitio de unión del receptor de alta afinidad de la IgE humana; el tratamiento produjo una disminución no significativa de los eosinófilos tisulares y efectos variables sobre los síntomas clínicos (Foroughi S, Foster B, Kim N,et al.Anti-lgE treatment of eosinophil- associated gastrointestinal disorders.J Allergy Clin Immunol.2007; 120(3):594-601; Rocha R, Vitor AB, Trindade E,et al.Omalizumab in the treatment of eosinophilic esophagitis and food allergy.Eur J Pediatr.2011; 170(11):1471-1474). Un ensayo clínico aleatorizado adicional en la EEo no mostró ninguna mejora histológica y clínica significativa (Clayton F, Fang JC, Gleich GJ,et al.Eosinophilic esophagitis in adults is associated with lgG4 and not mediated by IgE.Gastroenterology.
2014;147(3):602-609).
Como puede observarse, el direccionamiento a una sola señal implicada en la patogenia de la EEo o de las EGIEo puede no romper la compleja activación inflamatoria de autopropagación responsable de la perpetuación de la respuesta inflamatoria y el desarrollo de los síntomas.
El comportamiento de las EGIEo es característico de enfermedades crónicas con recidiva temprana una vez que se suspende o incluso se disminuye gradualmente el tratamiento. La recomendación de una terapia de mantenimiento no solo se basa en la prevención de la recidiva de la enfermedad, sino también en la prevención de futuras consecuencias graves, como la estenosis esofágica o intestinal (Walker MM, Potter M, Talley NJ. Eosinophilic gastroenteritis and other eosinophilic gut diseases distal to the oesophagus.Lancet Gastroenterol Hepatol.
2018;3(4):271-280).
Aunque las EGIEo se reconocieron como entidades clínicas diferentes desde principios de la década de 1990 (Collins MH, Capocelli K, Yang GY. Eosinophilic Gastrointestinal Disorders Pathology.Front Med (Lausanne).
2018;4:261), actualmente se clasifican como enfermedades huérfanas. Además, la frecuencia de las EGIEo es baja y las terapias prolongadas tienen un difícil cumplimiento (dietas de restricción) o llevan efectos secundarios (corticosteroides). Además de eso, los mecanismos fisiopatológicos no se conocen por completo y, por lo tanto, no se dispone de tratamientos dirigidos a los mecanismos causales (infiltración eosinofílica excesiva). Por tanto, a pesar de los esfuerzos realizados hasta el momento, hace tiempo que se necesitan tratamientos eficaces contra las EGIEo que proporcionen una curación inmediata y prolongada sin efectos secundarios significativos.
Resumen de la invención
Los presentes inventores han descubierto con sorpresa que la Irsogladina es capaz de reducir la infiltración eosinofílica a niveles terapéuticamente relevantes en pacientes que padecen enfermedades gastrointestinales eosinofílicas (EGIEo).
El sistema inmunitario del tubo gastrointestinal presenta una extraordinaria complejidad. Por un lado, su misión es defender los órganos de la invasión de elementos ambientales no deseados, como en el caso de las vías respiratorias, la vagina, la vejiga urinaria o la piel. Por otra parte, el tubo gastrointestinal tiene la capacidad fisiológica de incorporar al medio interno nutrientes (moléculas muy complejas) sin producir ningún daño al tubo gastrointestinal ni a otros órganos y, al mismo tiempo, tolerar elementos que comparten o complementan funciones fisiológicas cercanas a la mucosa (microbiota).
Cuando se produce inflamación, mientras que en las vías respiratorias altas los neutrófilos y los eosinófilos son las células inflamatorias predominantes, en el sistema digestivo no siempre es así: los eosinófilos, aunque están presentes, no predominan (encontrándose en su mayoría neutrófilos, granulocitos y células plasmáticas). Los datos clínicos muestran que la infiltración masiva y aberrante de eosinófilos que se produce en el tubo gastrointestinal de los pacientes con EGIEo, es notablemente diferente de la de la infiltración en pacientes que padecen asma y dermatitis eosinofílica. En la inflamación de las vías respiratorias y de la piel, los infiltrados no sólo se deben a los eosinófilos, sino también, sobre todo y de forma significativa, a los neutrófilos y a los mastocitos. Así mismo, la firma genética en la inflamación alérgica crónica en las enfermedades de las vías respiratorias altas y bajas comparte de forma incompleta las de la EGIEo (especificidad de órgano). Además, el tipo de antígenos en el tubo gastrointestinal, las vías respiratorias y la piel son de diferente tipo, magnitud de la carga y acción persistente (Nishimura A, Campbell-Meltzer RS, Chute K, Orrell J, Ono SJ. Genetics of allergic disease: evidence for organ-specific susceptibility genes.Int Arch Allergy Immunol.2001;124(1-3):197-200; Brandtzaeg P. Food allergy: separating the science from the mythology [la corrección publicada aparece en Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Sep. de 2010;7(9):478].Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2010;7(7):380-400; Kottyan LC, Davis BP, Sherrill JD,et al.Genome-wide association analysis of eosinophilic esophagitis provides insight into the tissue specificity of this allergic disease.Nat Genet.2014;46(8):895-900; Lim EJ, Lu TX, Blanchard C, Rothenberg ME. Epigenetic regulation of the IL-13-induced human eotaxin-3 gene by CREB-binding protein-mediated histone 3 acetylation.J Biol Chem.
2011; 286(15):13193-13204).
Por consiguiente, las EGIEo se consideran un tipo muy especial de enfermedades inflamatorias, no sólo por las particularidades del órgano donde se producen, sino también por las características del inmunoinfiltrado que producen (es decir, aumento sustancial de eosinófilos, a diferencia de los infiltrados en otras enfermedades inflamatorias gastrointestinales). Así mismo, aunque las EGIEo son enfermedades inflamatorias crónicas activadas por antígenos, a diferencia del asma, la rinitis, el eccema atópico y algunas alergias alimentarias, no se producen principalmente por reacciones inflamatorias primarias mediadas por IgE. (Simon D, Cianferoni A, Spergel<J m ,>et al.Eosinophilic esophagitis is characterized by a non-lgE-mediated food hypersensitivity.Allergy.2016;71(5):611 -620; Ruffner MA, Spergel JM. Non-lgE-mediated food allergy syndromes.Ann Allergy Asthma Immunol.2016;117(5):452-454). De hecho, las terapias que bloquean específicamente la IgE, como Omalizumab, no lograron controlar o inducir la remisión en la EEo (Clayton F, Fang JC, Gleich GJ,et al.Eosinophilic esophagitis in adults is associated with lgG4 and not mediated by IgE.Gastroenterology.2014;147(3):602-609). Estos hallazgos llevaron inevitablemente a concluir que en las EGIEo intervienen mecanismos distintos de la IgE (Atkins D. The Occasional Ebb and Flow between Eosinophilic Esophagitis and IgE-Mediated Food Allergy.J Allergy Clin Immunol Pract.
2018;6(2):651-652). Todas las EGIEo presentan algunas características moleculares en común, tal como la participación de las quimiocinas, la IL-5, IL-13 y Eotaxina, entre otras. (Kinoshita Y, Ishimura N, Oshima N,et al.Recent Progress in the Research of Eosinophilic Esophagitis and Gastroenteritis.Digestion.2016;93(1):7-12).
Estas similitudes en la expresión de moléculas proinflamatorias reguladas al alza pueden explicarse por el hecho de que los estudios transcriptómicos en gastritis eosinofílica muestran una mayor expresión de genes implicados en posibles vías operativas, incluida la inmunidad T auxiliar dirigida por IL-4, IL-5. IL-13 y Eotaxina 3. (Walker MM, Potter M, Talley NJ. Eosinophilic gastroenteritis and other eosinophilic gut diseases distal to the oesophagus.Lancet Gastroenterol Hepatol.2018;3(4):271-280; Caldwell JM, Collins MH, Stucke EM,et al.Histologic eosinophilic gastritis is a systemic disorder associated with blood and extragastric eosinophilia, TH2 immunity, and a unique gastric transcriptome.J Allergy Clin Immunol.2014;134(5):1114-1124). Este transcriptoma mostró una convergencia del 90 por ciento con el de la esofagitis eosinofílica, lo que sugiere que los tratamientos eficaces en la EEo pueden serlo también en cualquier EGIEo. (Wechsler JB, Hirano I. Biological therapies for eosinophilic gastrointestinal diseases.J Allergy Clin Immunol.2018;142(1):24-31.e2)
De manera no sorprendente, cuando se han aplicado tratamientos que funcionan aliviando otras enfermedades alérgicas a pacientes con EGIEo, éstos han sido únicamente eficaces en un número reducido de casos o no han podido mantener la remisión de la enfermedad y, en muchos casos, han producido efectos secundarios (Lucendo AJ, De Rezende LC, Jiménez-Contreras S,et al.Montelukast was inefficient in maintaining steroid-induced remission in adult eosinophilic esophagitis.Dig Dis Sci.2011;56(12):3551-3558; Rocha R, Vitor AB, Trindade E,et al.Omalizumab in the treatment of eosinophilic esophagitis and food allergy.Eur J Pediatr.2011; 170(11): 1471 - 1474; Foroughi S, Foster B, Kim N,et al.Anti-lgE treatment of eosinophil-associated gastrointestinal disorders.J Allergy Clin Immunol.2007;120(3):594-601). Los únicos tratamientos farmacológicos eficaces han sido los corticoesteroides sistémicos o locales y en menor medida algunos inmunomoduladores (Stone KD, Prussin C. Immunomodulatory therapy of eosinophil-associated gastrointestinal diseases.Clin Exp Allergy.2008;38(12):1858-1865; Netzer P, Gschossmann JM, Straumann A, Sendensky A, Weimann R, Schoepfer AM. Corticosteroid-dependent eosinophilic oesophagitis: azathioprine and 6-mercaptopurine can induce and maintain long-term remission.Eur J GastroenterolHepatol.2007;19(10):865-869). Como ya se ha mencionado, el tratamiento repetido o mantenido con estos fármacos no está exento de efectos secundarios no deseados.
Los presentes inventores han descubierto con sorpresa que la administración de Irsogladina reduce eficazmente la cantidad de infiltración eosinofílica en pacientes con EGIEo a niveles terapéuticamente relevantes (véanse más adelante los Ejemplos 1,2 y 3).
La irsogladina se conoce como fármaco contra la úlcera péptica gástrica sin suprimir la secreción de ácido gástrico. El efecto novedoso de esta invención fue inesperado porque nunca se había demostrado ni sugerido que tuviese la capacidad de inhibir la infiltración gastrointestinal eosinofílica. De hecho, la Irsogladina es un inhibidor de la proteína cinasa A (PKA, siglas del inglés) que inhibe indirectamente la actividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4, siglas del inglés). Cuando se han probado otros inhibidores de PDE4 para el tratamiento de enfermedades eosinofílicas que afectan a otros tejidos (como en los bronquios en el asma), no sólo sus efectos terapéuticos han sido débiles (Harbinson PL, MacLeod D, Hawksworth R,et al.The effect of a novel orally active selective PDE4 isoenzyme inhibitor (CDP840) on allergen-induced responses in asthmatic subjects.Eur Respir J.1997;10(5):1008-1014), sino que también han producido cefalea y otros efectos secundarios gastrointestinales tales como náuseas, vómitos y diarrea de varios grados de intensidad. Por estas razones, para tratar las EGIEo no se utilizan inhibidores de PDE4. Los inventores han descubierto que cuando se administra irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a pacientes con EGIEo, se incide directamente en la causa de estas enfermedades al reducir el número de eosinófilos que se infiltran en el tubo gastrointestinal. Esto fue muy inesperado debido a la gravedad y a la especificidad orgánica de la infiltración eosinofílica en las EGIEo (al contrario de lo que cabría esperar según las enseñanzas de la técnica anterior).
Por tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas en mamíferos.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra la endoscopia esofágica inicial (antes del tratamiento con maleato de irsogladina) de JJC. Se observa edema y surcos lineales (flechas negras) de la mucosa esofágica, que son rasgos característicos que se encuentran en la esofagitis eosinofílica activa.
Figura 2, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra la endoscopia esofágica inicial (antes del tratamiento con maleato de irsogladina) de JCC. Placas blancas en la mucosa representan microabscesos eosinofílicos superficiales (flechas), que caracterizan la presencia de esofagitis eosinofílica.
Figura 3, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra la endoscopia esofágica inicial (antes del tratamiento con maleato de irsogladina) de JCC. Traquealización en anillo bien determinada (flechas negras) y placas blancas (flechas blancas) en la mucosa esofágica, lo que sugiere que la esofagitis eosinofílica ha estado progresando durante un largo período de tiempo.
Figura 4, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra un aumento en el número de eosinófilos que se infiltran en la mucosa esofágica (glóbulos rojos dentro de círculos en la imagen en color) de JCC en la biopsia inicial antes del tratamiento con maleato de irsogladina, representando más de 30 por HPF(High Power Field,campo de alta potencia), junto con espacios intercelulares ampliamente abiertos (flechas). Esto caracteriza los rasgos histológicos de la esofagitis eosinofílica.
Figura 5, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra la endoscopia esofágica de JCC en la técnica de imagen de banda estrecha después de 12 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. Las placas blancas de la mucosa y la traquealización circular desaparecieron en relación con la endoscopia inicial, demostrando la inexistencia de lesiones endoscópicas de esofagitis eosinofílica.
Figura 6, relacionada con el Ejemplo 1, se muestra una biopsia esofágica de JCC vista bajo un campo de alta potencia (HPF) después de 12 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. La infiltración de eosinófilos se ha reducido claramente y los espacios intercelulares han vuelto a la normalidad, demostrando la no presencia de rasgos histológicos de esofagitis eosinofílica en JCC.
Figura 7, relacionada con el Ejemplo 2, se muestra la endoscopia esofágica inicial (antes del tratamiento con maleato de irsogladina) de JPV. La mucosa esofágica muestra surcos lineales (flechas negras), placas blancas (flechas grises) y tendencia a la traquealización (pliegues circulares señalados con flechas blancas). Estos hallazgos concuerdan con el diagnóstico de esofagitis eosinofílica.
Figura 8, relacionada con el Ejemplo 2, se muestra la biopsia esofágica inicial (antes del tratamiento con maleato de irsogladina) de JPV. La imagen en color muestra un infiltrado denso con eosinófilos (manchas/células rojas) resaltado con círculos y microabscesos eosinofílicos subepiteliales (flechas). Los hallazgos concuerdan con los criterios de diagnóstico de esofagitis eosinofílica.
Figura 9, relacionada con el Ejemplo 2, se muestra la endoscopia esofágica de JPV después de 8 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. Los surcos lineales esofágicos, las placas blancas y la tendencia a la traquealización han desaparecido, lo que indica que JPV está en remisión endoscópica de esofagitis eosinofílica. Figura 10, relacionada con el Ejemplo 2, se muestra la vista de campo de alta potencia (HPF) de la biopsia de la mucosa esofágica después de 8 semanas de tratamiento a JPV con maleato de irsogladina. La ausencia de infiltración de eosinófilos (glóbulos rojos en la imagen en color) en la mucosa esofágica es consecuencia del tratamiento del paciente con maleato de irsogladina, lo que indica que JPV está en remisión de esofagitis eosinofílica.
Figura 11, relacionada con el ejemplo 2, se muestra la endoscopia esofágica de JPV a las 32 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. El aspecto endoscópico de la mucosa esofágica es normal, lo que sugiere que la esofagitis eosinofílica está en remisión endoscópica.
Figura 12, relacionada con el ejemplo 2, se muestra la vista de campo de alta potencia (HPF) de la biopsia de la mucosa esofágica de JPV tomada a las 32 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. El aspecto histológico de la mucosa es estrictamente normal y no se observa infiltración eosinofílica ni otros rasgos inflamatorios, lo que confirma que la esofagitis eosinofílica está en remisión histológica.
Figura 13, relacionada con el ejemplo 2, se muestra una vista más cercana de la biopsia previa de la mucosa esofágica de JPV tomada a las 32 semanas de tratamiento con maleato de irsogladina. El aspecto histológico de la mucosa es estrictamente normal y no se observa infiltración eosinofílica ni otros rasgos inflamatorios, lo que ratifica que la esofagitis eosinofílica se encuentra en remisión histológica.
Figura 14, relacionada con el ejemplo 3. Endoscopia gastrointestinal superior de la paciente CGB que muestra una mucosa yeyunal normal antes del tratamiento con maleato de irsogladina, en el momento en que el paciente presentó los síntomas descritos.
Figura 15, relacionada con el ejemplo 3. Imagen de campo de alta potencia (HPF) de biopsia endoscópica de la mucosa yeyunal de la paciente CGB antes del tratamiento de maleato de irsogladina, cuando el sujeto padecía los síntomas descritos. La imagen muestra un aumento del número de células eosinofílicas en la lámina propia: 27-30 por HPF (círculos y flechas) de la mucosa yeyunal superior, lo que indica un exceso de eosinófilos por HPF en relación con lo normal.
Figura 16, relacionada con el ejemplo 3. Endoscopia gastrointestinal superior de la paciente CGB después de seis meses de tratamiento diario con maleato de irsogladina que muestra una mucosa yeyunal superior de aspecto normal.
Figura 17, relacionada con el ejemplo 3. Biopsia endoscópica de la mucosa yeyunal superior de la paciente CGB después de seis meses de tratamiento diario con maleato de irsogladina que muestra vellosidades de aspecto normal y sin aumento de infiltración eosinofílica en la lámina propia.
Figura 18, relacionada con el ejemplo 3. Imagen de campo de alta potencia (HPF) de una biopsia endoscópica de la mucosa yeyunal superior de la paciente CGB después de seis meses de tratamiento con maleato de irsogladina, sin signos de inflamación y con pocos eosinófilos dispersos (flechas), de 3 a 5 por HPF en la lámina propia.
Descripción detallada de la invención
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en esos métodos.
Todos los términos y expresiones que se utilizan en la presente solicitud, a menos que se indique de otro modo, se entenderán en su significado habitual, como se conoce en la técnica. A continuación se exponen otras definiciones más específicas de determinados términos utilizados en la presente solicitud, que pretenden aplicarse de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que se proporcione expresamente de otro modo una definición más amplia.
La expresión "enfermedad gastrointestinal eosinofílica" o "EGIEo" se refiere a enfermedades provocadas por la infiltración local, excesiva, y la actividad aberrante de eosinófilos en la mucosa o en los tejidos de las capas más profundas del tubo gastrointestinal sin pruebas de estar provocadas por parásitos, infecciones, síndrome hipereosinofílico, fármacos y/o cáncer—es decir, enfermedad primaria. Según el tejido donde se acumulen los eosinófilos, las EGIEo se clasifican como esofagitis eosinofílica (EEo), gastritis eosinofílica (GE), gastroenteritis eosinofílica (GEE), enteritis eosinofílica (EE) (incluyendo también duodenitis eosinofílica, yeyunitis eosinofílica, ileítis eosinofílica) y colitis eosinofílica (CE). Entre las EGIEo, la EEo es la enfermedad más frecuente. Curiosamente, el esófago es el único tejido del tubo gastrointestinal que no contiene eosinófilos en condiciones normales. Tanto la FDA como la EMA clasifican la EEo como una enfermedad huérfana. En casos graves, puede ser necesario agrandar el diámetro esofágico de los pacientes a través de la dilatación esofágica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y en línea con una relación beneficio/riesgo razonable. En la técnica se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de sales de adición de ácidos, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo y sulfonato de arilo inferior. Siguiendo métodos habituales, el experto en la materia puede preparar sales de irsogladina farmacéuticamente aceptables.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de irsogladina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en cierta medida, la gravedad histológica (incluyendo, pero sin limitación, una disminución significativa de la infiltración eosinofílica en la mucosa) y/o uno o más de los síntomas de la enfermedad que se aborda (también expresado en el presente documento como "efecto terapéuticamente relevante" o "niveles terapéuticos relevantes"). La dosis específica de los compuestos de la invención para obtener un beneficio terapéutico (o efecto terapéutico relevante) puede variar en función de las circunstancias particulares del paciente individual, incluyendo, entre otros, el tamaño, el peso, la edad y el sexo del paciente, la naturaleza y el estadio de la enfermedad, la agresividad de la enfermedad y la vía de administración. Por ejemplo, puede utilizarse una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 300 mg/kg corporal. De manera más particular, se utiliza una dosis diaria de 0,005 a 20 mg/kg corporal. Aún más particular, se utiliza una dosis diaria de 0,005 a 3,0 mg/kg corporal.
La expresión "excipientes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los restantes principios de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con los tejidos u órganos de seres humanos y animales no humanos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones en línea con una relación beneficio/riesgo razonable. Son ejemplos de excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, los disolventes, medios de dispersión, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares. Excepto en la medida en que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con una sustancia o sus derivados, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseable o de otro modo la interacción de manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéutica, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención.
El término "concomitante" o la expresión "de forma concomitante", incluye administrar un agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los que se coadministran el primer, segundo, tercer o agentes adicionales. Un método de tratamiento terapéutico concomitante también incluye métodos en los que el primer agente o agentes adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, en donde el segundo agente o agentes adicionales, por ejemplo, puede(n) haberse administrado previamente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante puede ejecutarse paso a paso por las mismas o diferentes partes interesadas. Por ejemplo, una parte interesada puede administrar a un sujeto un primer agente y una segunda parte interesada puede administrar un segundo agente, y las etapas de administración pueden ejecutarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, o en tiempos distantes, siempre que el primer agente (y agentes adicionales) sea después de la administración en presencia del segundo agente (y agentes adicionales). La parte interesada y el sujeto pueden ser la misma entidad (p, ej., un ser humano).
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención proporciona irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad gastrointestinal eosinofílica.
Irsogladina es la denominación común internacional (DCI) de 6-(2,5-diclorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina y tiene el número CAS 57381-26-7. La irsogladina tiene la fórmula (I):
En una realización particular del primer aspecto, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la sal farmacéuticamente aceptable es maleato de Irsogladina.
En una realización particular del primer aspecto, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la recidiva de una enfermedad gastrointestinal eosinofílica. En efecto, los inventores han descubierto que la irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también es útil para el tratamiento o la prevención después de la primera o cualquier aparición posterior de la enfermedad, como terapia de inducción y mantenimiento (véase más adelante la definición).
La invención también proporciona Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en terapia combinada para el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal eosinofílica en un paciente en donde la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra de forma concomitante, con uno o más de un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en Mesalazina, Azatioprina, Mercaptopurina, dipropionato de Beclometasona, Budesonida, Fluticasona, Ciclesonida o glucocorticoides sistémicos, antihistamínicos, Rebamipida, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, ranitidina, famotidina, Misoprostol, un bloqueador de los receptores de los leucotrienos (p. ej., Montelukast), anticuerpos monoclonales anti-TNF (mAb) (por ejemplo, Infliximab, Adalumimab), un mAb de interleucina 5 (IL-5) (p. ej., Mepolizumab, Resolizumab), un bloqueador de los receptores de IL-5 (R IL-5) (p. ej., Benralizumab), un mAb anti<i L - 1 3>(p. ej., QAX576), IL-4 RA (p. ej., Dupilumab), anti-inmunoglobulina E (Anti-lgE) (p. ej., Omalizumab) y combinaciones de los mismos.
En una realización más particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, en donde la irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra de forma concomitante, con uno o más de un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en Mesalazina, Azatioprina, Mercaptopurina, dipropionato de Beclometasona, Budesonida, Fluticasona, Ciclesonida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, ebastina, bilastina, Rebamipida, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol, ranitidina, famotidina, Misoprostol, Montelukast, Infliximab, Adalumimab, Mepolizumab, Resolizumab, Benralizumab, QAX576, Dupilumab, Omalizumab, y combinaciones de los mismos.
Por lo tanto, la invención también proporciona Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en terapia combinada para el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal eosinofílica en un paciente, en donde la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar de forma concomitante con uno o más de un fármaco gastroprotector, un fármaco o sustrato antiinflamatorio y/o un fármaco o sustrato que influye en la función del tubo gastrointestinal. En una realización particular, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra simultáneamente con la administración de uno o más de un fármaco gastroprotector, un fármaco o sustrato antiinflamatorio, un fármaco o sustrato de anticuerpos monoclonales, un fármaco o sustrato inhibidor de leucotrienos, un fármaco o sustrato anti-IgE, y/o un fármaco o sustrato que influye en la función del tubo gastrointestinal. En otra realización particular, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más de un fármaco gastroprotector, el fármaco antiinflamatorio, el fármaco de anticuerpos monoclonales, el fármaco inhibidor de leucotrienos, el fármaco o sustrato anti-lgE y/o el fármaco o sustrato que influye en la función del tubo gastrointestinal, se administran por separado, en cualquier orden, dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz.
Una lista no limitativa pero más exhaustiva de agentes terapéuticos adicionales es la siguiente. Los fármacos gastroprotectores (denominado "fármaco gastroprotector") que pueden utilizarse de forma concomitante, (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, con cualquier otro) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, son los siguientes: inhibidores de la bomba de protones (IBP) (p. ej., omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol), bloqueadores de H<2>(por ejemplo, ranitidina, famotidina), misoprostol, rebamipida. Además, en otra lista no limitativa de fármacos o sustratos antiinflamatorios (denominados "fármacos o sustratos antiinflamatorios"), la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede utilizarse de forma concomitante (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, en cualquier orden) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con mesalazina, Azatioprina, Mercaptopurina, Metotrexato, glucocorticoides sistémicos (p. ej., prednisolona, dexametasona), Budesonida, Fluticasona, dipropionato de Beclometasona, Ciclesonida, AINE no selectivos e inhibidores de COX (por ejemplo, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Diclofenaco, Aceclofenaco, Nabumetona, lndometacina, Lornoxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Piroxicam, lnsinoxina, Flurbiprofeno, Fenilbutazona, Etoricoxibx y Colecoxib), ácido acetilsalicílico (Aspirina), ácido oleanólico, ácido ursólico, ácido palmitoleico, glutamina, escualeno, butirato, acetato, propionato, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido lipoteicoico (LTA), quercetina, colecalciferol (vitamina D3), curcumina, melatonina y ácido hialurónico (incluyendo ácido hialurónico de alto y bajo peso molecular). Así mismo, en otra lista no limitativa de fármacos o sustratos que influyen en la función del tubo gastrointestinal (denominado "fármaco o sustrato que influye en la función del tubo gastrointestinal"), la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede utilizarse de forma concomitante (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, en cualquier orden) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con olmesartán, Valsartán, Ibersartán, Telmisartán, Losartán, Eprosartán, Candesartán, Amilodipina, Hidroclorotiazida, Racecadotrilo (Tiorfan), Loperamida, Clindamicina, Metronidazol, Rifaximina, antihistamínicos (tales como ebastina y bilastina) y nitroglicerina.
Además, en otra lista no limitativa de fármacos o sustratos adicionales (denominados "fármacos o sustratos de anticuerpos monoclonales"), la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede utilizarse de forma concomitante (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, en cualquier orden) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con anticuerpos monoclonales (mAb) anti-TNF, incluyendo, pero sin limitación, Infliximab y Adalumimab, un mAb de interleucina 5 (IL-5), incluyendo pero sin limitación, Mepolizumab y Resolizumab, un bloqueador del receptor de IL-5 (R IL-5) incluyendo, pero sin limitación, Benralizumab, un mAb anti IL-13 incluyendo, pero sin limitación, QAX576, un antagonista del receptor de IL-4 incluyendo, pero sin limitación, Dupilumab.
Además, en otra lista no limitativa de fármacos o sustratos adicionales (denominados "fármacos o sustratos antileucotrienos"), la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede utilizarse de forma concomitante (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, en cualquier orden) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con un bloqueador de los receptores de los leucotrienos incluyendo, pero sin limitación, Montelukast.
Además, en otra lista no limitativa de fármacos o sustratos adicionales (denominados "fármacos o sustratos antiinmunoglobulina E"), la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede utilizarse de forma concomitante (es decir, en combinación, simultáneamente o por separado, en cualquier orden) dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz, con anti-inmunoglobulina E (anti-lgE) incluyendo, pero sin limitación, Omalizumab.
En una realización particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el mamífero es un ser humano.
En una realización particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la enfermedad gastrointestinal eosinofílica se selecciona del grupo que consiste en esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, enteritis eosinofílica (incluyendo duodenitis eosinofílica, yeyunitis eosinofílica, ileítis eosinofílica) y colitis eosinofílica. En una realización más particular, la enfermedad gastrointestinal eosinofílica es la esofagitis eosinofílica.
Como se ha explicado anteriormente, entre las EGIEo, la EEo es la enfermedad más frecuente. Curiosamente, el esófago es el único tejido del tubo gastrointestinal que no contiene eosinófilos en condiciones normales. Tanto la FDA como la EMA clasifican las EGIEo y, en particular, la EEo, como enfermedades huérfanas. En casos graves, puede ser necesario agrandar el diámetro esofágico de los pacientes a través de la dilatación esofágica.
En otra realización particular, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como se ha indicado anteriormente, es un tratamiento adyuvante (es decir, coterapia) en la enfermedad gastrointestinal eosinofílica.
En otra realización particular más, opcionalmente, junto con cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente o a continuación, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso como se ha indicado anteriormente, en donde la dosis diaria que se utiliza es de 0,005-3,0 mg por kg corporal de mamífero y en donde dicha dosis diaria se proporciona en un solo día y/o en días consecutivos y/o en una serie de días intermitentes. En una realización más particular, la dosis diaria se proporciona durante un período de tiempo seleccionado de un mes, seis meses, doce meses, y de forma crónica (es decir, durante toda la vida del sujeto o paciente).
En otra realización particular más, opcionalmente, junto con cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente y a continuación, La Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en la inducción y/o el mantenimiento de terapia de remisión. En una realización más particular, La Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es para su uso en la inducción y/o el mantenimiento de terapia de remisión de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas en mamíferos.
Como se usa en el presente documento, "terapia de inducción de la remisión" se refiere a la administración de Irsogladina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente o sujeto con síntomas activos y/o lesiones histológicas, que es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, la gravedad histológica (incluyendo, pero sin limitación, una disminución significativa de la infiltración eosinofílica en la mucosa) y/o uno o más de los síntomas de la enfermedad que se aborda (también expresado en el presente documento como "efecto terapéuticamente relevante" o "niveles terapéuticos relevantes").
Como se usa en el presente documento, "terapia de mantenimiento de la remisión" se refiere a la administración de una cantidad terapéutica relevante de Irsogladina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un solo día y/o en días consecutivos y/o en una serie de días intermitentes, a un sujeto o paciente sin síntomas ni lesiones histológicas para prevenir la recidiva de los síntomas y/o lesiones histológicas de la EGIEo.
En una realización particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la Irsogladina, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en forma de una composición farmacéutica junto con uno o más excipientes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, dicho excipiente y/o transportador es ácido hialurónico y derivados del mismo.
Las dosis y posologías particulares indicadas para la irsogladina, o para una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también se aplican a este fármaco cuando está en forma de composición farmacéutica.
En una realización particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la composición farmacéutica está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una composición farmacéutica oral, una composición farmacéutica nasal, una composición farmacéutica rectal, una composición farmacéutica intramuscular, una composición farmacéutica intravenosa y combinaciones de las mismas.
En una realización más particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la composición farmacéutica se administra en forma de una composición farmacéutica oral (para la cavidad bucal) seleccionada del grupo que consiste en composiciones farmacéuticas bucodispersables, comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas (p. ej., cápsulas de gelatina dura o blanda), trociscos (pastillas), enjuague bucal, pulverizador bucal y/o chicles, geles o soluciones viscosas, y combinaciones de los mismos.
En otra realización particular, opcionalmente junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como se ha indicado anteriormente, se administra en forma de una composición farmacéutica nasobucal seleccionada del grupo que consiste en composiciones farmacéuticas en forma de un pulverizador, un inhalador y combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica proporcionada por la presente invención puede administrarse por diferentes vías de administración. Las vías particulares incluyen, pero sin limitación, la vía oral, sublingual, nasal (es decir, nasal o nasobucal), en aerosol, inhalada, transdérmica, transmucosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intratecal o rectal. En una realización, la composición farmacéutica se administra en forma de una composición farmacéutica oral.
La composición puede prepararse utilizando excipientes de última generación y aplicando tecnologías farmacéuticas habituales incluyendo particularidades para la preparación de formulaciones que comprenden más de un principio activo.
La forma galénica puede ser una composición farmacéutica sólida tal como comprimidos o comprimidos recubiertos, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, p. ej., cápsulas de gelatina dura o blanda, trociscos (pastillas), un bolo y preparaciones masticables, dispensables por vía oral, de liberación rápida o lenta, que contiene irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Como alternativa, la composición farmacéutica puede ser una forma galénica semisólida (soluciones viscosas) o líquida tal como un gel, p.ej., un hidrogel, una crema, una pomada, una loción, emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua), suspensiones, aerosoles, espumas y preparaciones líquidas tales como soluciones, elixires, jarabes incluyendo jarabes deshidratados.
La preparación de las formas farmacéuticas de los tipos mencionados anteriormente se conoce bien de por sí en el estado de la técnica. La dosis de Irsogladina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que contiene la composición de la invención a administrar, puede controlarse apropiadamente dependiendo de las formas galénicas de las preparaciones farmacéuticas deseadas.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse a un paciente en una dosis diaria en porciones durante una o varias veces al día si está en la forma galénica de una preparación sólida administrada por vía oral, tal como un comprimido o una preparación líquida administrada por vía oral o nasal. Además, las preparaciones en forma de líquido, gel, viscosas, espumosas o en supositorio, pueden administrarse por vía rectal.
La cantidad de la sustancia eficaz también puede formularse en una sola dosis, en la medida en que no sea irrazonable desde el punto de vista de la forma galénica de la preparación farmacéutica.
En una realización, la forma galénica sólida, tal como una cápsula, comprimido, pastilla, gránulo, un polvo o un líquido u otra forma galénica para aplicación oral, puede contener Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que permita proporcionar de 0,05 a 200 mg del principio activo por dosis única. Más en particular, en una cantidad que permita proporcionar de 0,1 a 150 mg, de 0,1 a 100 mg, de 0,1 a 80 mg o de 0,1 a 60 mg del principio activo por dosis única.
En la preparación de la composición que contiene la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, pueden emplearse diversos aditivos utilizados actualmente, tal como uno o más de una carga, un agente espesante, un agente gelificante, un aglutinante, un disgregante, un tensioactivo, un lubricante, un agente de recubrimiento, un agente de liberación sostenida, un diluyente y/o uno o más excipientes. Además de lo anterior, el agente de la presente invención puede comprender además, si fuera necesario, otros aditivos tales como un agente solubilizante, un agente tampón, un conservante, un agente isotónico, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un dispersante, un agente endurecedor, un absorbente, un adhesivo, un agente elastizante, un adsorbente, un perfume, un agente colorante, un corrector, un antioxidante, un humectante, un agente fotoprotector, un abrillantador, un potenciador de la viscosidad, un aceite, un adyuvante de formación de comprimidos y/o un agente antiestático.
Más específicamente, como ejemplos de dichos aditivos se incluyen uno o más excipientes tales como ácido hialurónico, lactosa, almidón de maíz, manitol, D-sorbitol, celulosa cristalina, eritritol y sacarosa; un aglutinante como la hidroxipropilcelulosa (HPC-L), hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa y almidón gelatinizado; un disgregante tal como carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona); un lubricante, tal como estearato de magnesio y talco; un perfume, por ejemplo, un sabor o un aceite aromático tal como esencia de manzana, sabor a miel, 1-mentol, vainillina, aceite de limón, esencia de canela, aceite de menta o aceite de hierbabuena, ácido lipoteicoico; y/o un adsorbente tal como silicato de aluminio sintético y ácido silícico anhidro ligero.
Así mismo, también es posible preparar preparaciones farmacéuticas recubiertas mediante el uso de un agente de recubrimiento utilizado actualmente, tal como, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
En caso necesario, también puede utilizarse un edulcorante, tal como en preparaciones de trociscos, jarabes y masticables, entre otros. Son ejemplos específicos de dichos edulcorantes manitol, glucosa, maltosa, jarabe de almidón, extracto de malta, maltitol, sorbitol, sacarosa, azúcar sin refinar, fructosa, lactosa, miel, xilitol, té de hortensia, sacarina, aspartamo, ciclamato, Sunett®, éster de aspartil fenilalanina y otros malto-oligosacáridos, y oligosacáridos tales como maltosil sacarosa, isomaltirosa de tipo reducido y rafinosa, Acesulfamo potásico o cualquier tipo de alcoholes de azúcar o mezclas de los mismos, como sorbitol, manitol y/o xilitol.
Como solubilizante puede utilizarse cualquier solubilizante conocido adecuado en el campo médico, por ejemplo, polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (p. ej., poloxámero 188), glicofurol, arginina, lisina, aceite de ricino, propilenglicol, solcetal, polisorbato, glicerol, polivinilpirrolidona, lecitina, colesterol, PEG660 éster del ácido 12-hidroxiesteárico, monoestearato de propilenglicol, aceite de ricino polioxi-40-hidrogenado, polioxil-10-oleiléter, polioxil-20-ceto-esteariléter y polioxil-40-estearato o una mezcla de los mismos.
Puede utilizarse cualquier conservante conocido para su uso en el campo farmacéutico, por ejemplo, etanol, ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, metil-, etil-, propil- o butil-p-hidroxibenzoatos, fenol, m-cresol, p-cloro-m-cresol, los seleccionados del grupo de los ésteres de PHB, p. ej., mezclas de PHB-metilo con PHB-propilésteres, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, tiomersal, sales de fenilmercurio tales como nitratos, boratos.
El sistema tampón utilizado para lograr un valor de pH deseado puede ser, por ejemplo, glicina, una mezcla de glicina y HCl, una mezcla de glicina y solución de hidróxido de sodio, y sus sales de sodio y potasio, una mezcla de hidrogenoftalato de potasio y ácido clorhídrico, una mezcla de hidrogenoftalato de potasio y solución de hidróxido de sodio o una mezcla de ácido glutámico y glutamato.
Son agentes gelificantes adecuados, por ejemplo, la celulosa y sus derivados, como por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidonas, poliacrilatos, poloxámeros, tragacanto, carragenina, almidón y sus derivados o cualquier otro agente gelificante utilizado en tecnología farmacéutica.
Los potenciadores de la viscosidad que se pueden mencionar son, por ejemplo, los agentes gelificantes mencionados anteriormente en bajas cantidades, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o polioles, como el sorbitol y otros alcoholes de azúcar.
Los emulsionantes utilizados, además de los emulsionantes conocidos del estado de la técnica, pueden incluir derivados de polioxietileno de aceite de ricino o alquiléteres de polioxietileno.
Pueden utilizarse colorantes sintéticos o naturales conocidos en el campo farmacéutico, como el índigo carmín. Los componentes oleaginosos adecuados que pueden estar presentes son cualquiera de las sustancias oleaginosas conocidas del estado de la técnica para la preparación de productos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, aceites vegetales, en particular, p. ej., aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maní, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja, o triglicéridos de longitud de cadena moderada, p.ej., aceite de coco fraccionado o miristato de isopropilo, -palmitato o aceites minerales u oleato de etilo.
Los antioxidantes utilizados pueden ser cualquiera de los antioxidantes conocidos del estado de la técnica, por ejemplo, a-tocoferol, butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BHA).
Las composiciones farmacéuticas que contienen estos aditivos pueden prepararse según cualquier método conocido en este campo, dependiendo de la forma galénica. Es evidente que en las formulaciones utilizadas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse otros aditivos no indicados explícitamente.
La invención también proporciona Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como tratamiento adyuvante en enfermedades gastrointestinales. En efecto, la Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también puede utilizarse para complementar tratamientos en enfermedades gastrointestinales diferentes de las EGIEo, que también presentan infiltración eosinofílica. Todas las realizaciones del primer aspecto de la invención también pretenden aplicarse a la Irsogladina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como tratamiento adyuvante en enfermedades gastrointestinales (es decir, dosis, vías de administración, etc.).
Ejemplos
Ejemplo 1
El ejemplo 1 se refiere únicamente al diagnóstico y tratamiento de un varón de 39 años identificado como JJC con diagnóstico de esofagitis eosinofílica (EEo) como resultado de las siguientes observaciones. JJC tenía antecedentes de 2-3 años de dolor abdominal, dificultad para ingerir alimentos, episodios transitorios de obstrucción esofágica, náuseas, vómitos y pérdida de peso. Había sido tratado sin éxito varias veces con inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol). Un estudio de peachimetría esofágica, realizado sin tratamiento con IBP, se refirió como normal. Por sospecha de "intolerancia alimentaria", JCC se había tratado provisionalmente con dieta restrictiva (eliminación de productos lácteos, marisco, proteína de huevo y nueces), que no pudo seguir. Sin otro tipo de examen, JCC se trató empíricamente en tres ocasiones con Budesonida. A pesar de que esta terapia fue eficaz para mejorar los síntomas, la recidiva era la norma y los síntomas tendían a reaparecer poco después de 2 semanas de interrumpir tanto la dieta restrictiva como los tratamientos con Budesonida.
En la exploración, JCC era sintomático, con dificultades para ingerir los alimentos. Debido a los síntomas y al historial clínico, se sospechó esofagitis eosinofílica (Lucendo AJ,et al.citados anteriormente; Dellon ES, et al., citados anteriormente; Lipowska AM, Kavitt RT. Current Diagnostic and Treatment Strategies for Eosinophilic Esophagitis.Gastroenterol Hepatol (N Y).2017;13(9):527-535). El paciente tenía un hábito intestinal normal. No presentaba anomalías en los análisis biológicos de sangre ni de orina. El recuento de eosinófilos en sangre periférica fue normal (128 células mm3) y no se observaron parásitos fecales en tres exámenes en días distintos. Se refirió una resonancia magnética enteral normal, sin rasgos inflamatorios, aumento del grosor de la pared o estenosis del tubo gastrointestinal.
En ese momento en el tiempo, también se realizó una endoscopia superior gastrointestinal, mostrando en la mucosa del esófago edema con surcos lineales (flechas figura 1), placas blancas en la mucosa sugestivas de abscesos subepiteliales (flechas figura 2), traquealización (flechas figura 3) y placas blancas (flechas figuras 2-3). No se observó hernia de hiato y el resto de órganos examinados (estómago, duodeno y yeyuno superior) mostraron mucosa endoscópica de aspecto normal. Estos rasgos son muy sugestivos de esofagitis eosinofílica (Hirano I, Moy N, Heckman MG, Thomas CS, Gonsalves N, Achem SR. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system.Gut.2013;62(4):489- 495; Muir AB, Merves J, Liacouras CA. Role of Endoscopy in Diagnosis and Management of Pediatric Eosinophilic Esophagitis.Gastrointest Endose Clin N Am.2016;26(1):187- 200).
Simultáneamente, se tomaron biopsias en todos los órganos examinados. Las biopsias esofágicas mostraron infiltración eosinofílica significativa (más de 30 células por HPF, mostradas como células teñidas de rojo en la imagen en color) junto con espacios intercelulares ampliamente dilatados (figura 4). Las biopsias cumplieron con los criterios histológicos de esofagitis eosinófila activa (Lee S, de Boer WB, Naran A,et al.More than just counting eosinophils: proximal oesophageal involvement and subepithelial sclerosis are major diagnostic criteria for eosinophilic oesophagitis.J Clin Pathol.2010;63(7):644-647; Collins MH, Capocelli K, Yang GY. Eosinophilic Gastrointestinal Disorders Pathology.Front Med (Lausanne).2018;4:261). Las biopsias gástricas, de duodeno y yeyuno superior se refirieron como normales.
No se observaron rasgos que sugirieran infección fúngica ni en la endoscopia ni en la biopsia esofágica de JJC. Por consiguiente, el diagnostico de JJC fue esofagitis eosinofílica activa. En ese punto temporal, JJC se trató con comprimidos orales de maleato de irsogladina, 2 mg dos veces al día durante 12 semanas, eximiendo a JJC de otras terapias.
Al finalizar el tratamiento con irsogladina, JJC volvió a evaluarse de nuevo. Los síntomas habían desaparecido y JJC toleraba los alimentos y los ingería sin dolor ni dificultad.
Además, al final del tratamiento con irsogladina, se repitió el examen endoscópico utilizando Imagen de Banda Estrecha (IBE). Esta técnica es capaz de detectar cambios mínimos en la superficie de la mucosa. En la figura 5 se representan las imágenes IBE de endoscopias que muestran que los surcos de la mucosa esofágica, las placas blancas y las lesiones de traquealización habían desaparecido después del tratamiento con irsogladina.
Finalmente, también se obtuvieron biopsias de la mucosa esofágica al final del tratamiento con Irsogladina, que mostraban una desaparición casi completa de la infiltración eosinofílica (recuentos de eosinófilos inferiores a 5 por HPF) y sin dilatación de los espacios intercelulares (figura 6) (es decir, esta es la arquitectura normal de la mucosa esofágica). Por lo tanto, el tratamiento de la EEo con Irsogladina dio como resultado una reducción de la infiltración eosinofílica por debajo del umbral que define la infiltración eosinofílica aberrante en la mucosa esofágica en la EEo (es decir, el umbral es de 15 recuentos por HPF) y que es terapéuticamente eficaz para inducir la remisión de la enfermedad (los síntomas habían desaparecido y desde el punto de vista endoscópico e histológico, el esófago era normal). No se observaron efectos secundarios relacionados con la administración de Irsogladina.
Ejemplo 2
El ejemplo 2 se refiere únicamente al diagnóstico y tratamiento de un varón de 24 años identificado como JPV con diagnóstico de esofagitis eosinofílica (EEo) como resultado de las siguientes observaciones. PV se quejaba desde hacía más de 6 meses de dolor abdominal inespecífico, casi continuo, de intensidad moderada, especialmente en la parte superior del abdomen, acompañado eventualmente de náuseas. Una ecografía abdominal realizada en ese momento a JPV, mostró un único cálculo biliar, sin más datos. Una resonancia magnética entérica mostró que no había anomalías, signos de inflamación gastrointestinal, aumento del grosor de la pared ni estenosis. El dolor tendía a aumentar al comer.
Los análisis de sangre adicionales no mostraron datos relevantes y no se observó eosinofilia periférica (253 células mm3). Las pruebas de función hepática, los niveles de hierro en suero, de ferritina, la proteína C-reactiva y la calprotectina fecal, fueron normales. No hubo parásitos intestinales (3 exámenes de heces en días distintos).
Se realizaron procedimientos endoscópicos. La colonoscopia de todo el colon y de 20 cm del íleon distal se refirió como normal y se tomaron biopsias graduales.
El examen endoscópico del tubo digestivo alto mostró en el esófago rasgos endoscópicos en consonancia con los criterios endoscópicos de sospecha de esofagitis eosinofílica, que son: edema de la mucosa con surcos lineales, placas blancas con tendencia a la confluencia y traquealización; no se observó hernia de hiato (figura 7). Otros órganos del tubo gastrointestinal superior (estómago, duodeno y yeyuno superior) fueron endoscópicamente normales. Se tomaron biopsias de todos los órganos del tubo gastrointestinal superior examinados. Tanto los síntomas clínicos como los hallazgos endoscópicos se ajustan a los criterios clínicos y endoscópicos de la EEo (Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias Á,et al.Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults.United European Gastroenterol J.
2017;5(3):335-358; Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J,et al.Updated International Consensus Diagnostic Criteria for Eosinophilic Esophagitis: Proceedings of the AGREE Conference.Gastroenterology.2018;155(4):1022-1033.e10.; Lipowska AM, Kavitt RT. Current Diagnostic and Treatment Strategies for Eosinophilic Esophagitis.Gastroenterol Hepatol (N Y).2017; 13(9):527-535; Hirano I, Moy N, Heckman MG, Thomas CS, Gonsalves N, Achem SR. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system.Gut.2013;62(4):489-495; Muir AB, Merves J, Liacouras CA. Role of Endoscopy in Diagnosis and Management of Pediatric Eosinophilic Esophagitis.Gastrointest Endosc Clin N Am.2016;26(1):187-200).
Las biopsias de mucosa esofágica de JPV mostraron un denso infiltrado eosinofílico en la lámina propia e intraepitelial, con > 50 células por HPF (mostradas como células teñidas de rojo en la imagen en color), con microabscesos eosinofílicos subepiteliales y espacios intercelulares dilatados (figura 8). Estas biopsias cumplen con los criterios de diagnóstico de esofagitis eosinofílica (Lee S, de Boer WB, Naran A,et al.More than just counting eosinophils: proximal oesophageal involvement and subepithelial sclerosis are major diagnostic criteria for eosinophilic oesophagitis.J Clin Pathol.2010;63(7):644-647; Collins MH, Capocelli K, Yang GY. Eosinophilic Gastrointestinal Disorders Pathology.Front Med (Lausanne).2018; 4: 261).
Ni en la endoscopia ni en la biopsia de JPV se observaron síntomas clínicos ni rasgos endoscópicos que sugirieran una infección fúngica. Las biopsias gástricas, duodenales y yeyunales superiores, así como colónicas e ileales, se refirieron como normales.
Dado que no se encontró ninguna otra causa de infiltración eosinofílica de la mucosa esofágica, se estableció el diagnóstico de Esofagitis Eosinofílica.
Al confirmar el diagnóstico de Esofagitis Eosinofílica, JPV se trató con 4 mg de maleato de irsogladina oral dos veces al día durante 8 semanas, sin seguir ningún otro tratamiento, tal como la eliminación de alimentos o tratamientos farmacéuticos (es decir, corticoides o anticuerpos monoclonales).
Después de 8 semanas de tratamiento con Irsogladina, los síntomas observados antes del tratamiento desaparecieron por completo. La mucosa esofágica era endoscópicamente normal (figura 9) y la biopsia esofágica mostraba una presencia nimia de infiltración eosinofílica (figura 10). El tratamiento dio como resultado una reducción de los recuentos de eosinófilos de más de 50 por HPF antes del tratamiento a menos de 15 por HPF después del tratamiento con Irsogladina, sin microabscesos eosinofílicos y ausencia de espacios intercelulares dilatados en la mucosa esofágica (figura 10). El tratamiento resultó terapéuticamente eficaz para inducir la remisión en la esofagitis eosinofílica. No se observaron efectos secundarios relacionados con la administración de Irsogladina.
Debido a la eficacia terapéutica demostrada por la administración de Irsogladina, se decidió prolongar el tratamiento a JPV durante 24 semanas más (en total 32 semanas), a la misma dosis, con controles periódicos telefónicos y presenciales de los síntomas y del estado de salud general. A las 24 semanas se realizó una nueva endoscopia, que mostraba una mucosa del esófago de aspecto normal (figura 11). Se tomaron biopsias esofágicas que no mostraron exceso de infiltrado eosinofílico (< 10 células/hpf) (figuras 12 y 13). No hubo eosinofilia en sangre periférica (315 células mm3) ni anemia ni signos biológicos de inflamación. No se observaron ni refirieron efectos secundarios relacionados con la administración prolongada de Irsogladina.
Ejemplo 3
CGB es una mujer de 74 años sin otros antecedentes médicos que una hipertensión leve tratada con inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina)-2, por lo demás, sin molestias gastrointestinales y con hábitos intestinales normales y regulares hasta los 8 meses anteriores. En ese momento, comenzó a experimentar sensación de saciedad temprana, plenitud epigástrica después de las comidas, distensión abdominal que la inducía lo que consideraba una mayor expulsión de flatos y episodios intermitentes de heces blandas. Estos episodios se hicieron más frecuentes en los meses siguientes. La paciente no tenía fiebre, inapetencia o pérdida de peso. Se inició un tratamiento sintomático con inhibidores de la bomba de protones, (Omeprazol 20 mg dos veces al día) y clorhidrato de Mebeverina 200 mg también dos veces al día durante largos períodos sin mejoría. En los dos últimos meses los síntomas empeoraron con distensión abdominal exagerada, especialmente después de las comidas, flatos extremadamente frecuentes, evacuación diaria de una o dos deposiciones explosivas sueltas, sin sangre y sin tenesmo. Una endoscopia Gl superior consideró que el esófago, el estómago, el duodeno y el yeyuno superior, eran normales. La prueba de ureasa para detectarHelicobacterpylorifue negativa. No se tomaron otras biopsias.
Debido a los síntomas, disminuyó la ingesta de alimentos y perdió 2 kg en el mes anterior, pero con esta maniobra no mejoró. La paciente no había viajado al extranjero en los 12 últimos meses. Sin antecedentes de asma, atopias ni diabetes.
Acudió a una nueva consulta debido a la persistencia de los síntomas. El examen clínico fue normal excepto por un abdomen distendido, timpánico, con borborigmos exagerados. No se palparon masas ni órganos agrandados y el tacto rectal se consideró normal. No se hallaron anomalías en los análisis de sangre rutinarios, incluidos perfil lipídico, metabolismo de glucosa y de hierro, función hepática, renal y tiroidea. La CRP (proteína C-reactiva) estaba justo por encima del límite superior de lo normal (5,5 sobre 5,0). Una resonancia magnética entérica se refirió como normal sin signos de inflamación, grosor de la pared o estenosis en el tubo gastrointestinal. El cultivo de heces y el estudio de parásitos (muestras de tres días consecutivos) fueron negativos.
Una nueva endoscopia GI superior y la colonoscopia se refirieron como normales (figura 14), sin embargo, se tomaron biopsias en el esófago, estómago, duodeno y yeyuno superior, así como en diferentes segmentos de todo el colon. La única anomalía histológica referida fue la presencia de un moderado infiltrado en la mucosa con aumento del número de eosinófilos en la parte superior del yeyuno, 27-30 células por hpf (campo de alta potencia) (figura 15). No se observaron otras anomalías (parásitos), lesiones de tipo MARSH, infiltración de macrófagos, linfangiectasias ni signos histomorfológicos de neoplasia maligna. Se determinó el diagnóstico de yeyunitis eosinofílica leve (Collins MH, Capocelli K, Yang GY. Eosinophilic Gastrointestinal Disorders Pathology.Front Med (Lausanne).2018;4:261; Silva J, Canao P, Espinheira MC, Trindade E, Carneiro F, Dias JA. Eosinophils in the gastrointestinal tract: how much is normal?.Virchows Arch.2018;473(3):313-320)
Se pautó tratamiento con maleato de irsogladina 4 mg dos veces al día, sin otra medicación que inhibidores de la ACE-2 para la hipertensión. Después de 2 semanas, los síntomas mejoraron, las heces se volvieron menos blandas y la distensión abdominal y la producción de flato disminuyeron. Después de 4 semanas, el paciente era totalmente asintomático, evacuando heces de aspecto normal una vez al día. La dosis de maleato de irsogladina se disminuyó a 4 mg una vez al día.
Después de 6 meses de tratamiento de mantenimiento con 4 mg de maleato de Irsogladina, el paciente permaneció asintomático y se realizó una nueva endoscopia superior gastrointestinal, que se consideró normal (figura 16). Se tomaron biopsias en la parte superior del yeyuno en las que había disminuido la infiltración inflamatoria moderada excesiva y sólo se observaron de 3 a 5 eosinófilos por hpf (figuras 17 y 18).
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Claims (14)
1. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades gastrointestinales eosinofílicas en mamíferos.
2. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es maleato de irsogladina.
3. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el mamífero es un ser humano.
4. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la enfermedad gastrointestinal eosinofílica se selecciona del grupo que consiste en esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, duodenitis eosinofílica, yeyunitis eosinofílica, ileítis eosinofílica, enteritis eosinofílica y colitis eosinofílica.
5. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 4, en donde la enfermedad gastrointestinal eosinofílica es esofagitis eosinofílica.
6. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que es para su uso como tratamiento adyuvante en las enfermedades gastrointestinales eosinofílicas.
7. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la dosis diaria que se utiliza es de 0,005-3,0 mg por kg corporal de mamífero y en donde dicha dosis diaria se proporciona en un solo día y/o en días consecutivos y/o en una serie de días intermitentes.
8. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es para uso en la inducción y/o el mantenimiento de terapia de remisión.
9. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que se administra en forma de una composición farmacéutica junto con uno o más excipientes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables.
10. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se administra en una forma seleccionada del grupo que consiste en una composición farmacéutica oral, una composición farmacéutica nasal, una composición farmacéutica rectal, una composición farmacéutica intramuscular, intravenosa, una composición farmacéutica intratecal y combinaciones de las mismas.
11. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que se administra en forma de una composición farmacéutica oral seleccionada del grupo que consiste en composiciones farmacéuticas bucodispersables, comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, trociscos, enjuague bucal, pulverizador bucal, chicle, gel, solución viscosa, y combinaciones de los mismos.
12. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que se administra en forma de una composición farmacéutica nasobucal seleccionada del grupo que consiste en una composición farmacéutica en forma de un pulverizador, un inhalador y combinaciones de los mismos.
13. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que se administra de forma concomitante con uno o más de un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en Mesalazina, Azatioprina, Mercaptopurina, dipropionato de Beclometasona, Budesonida, Fluticasona, Ciclesonida, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, dexametasona, ebastina, bilastina, Rebamipida, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol, ranitidina, famotidina, Misoprostol, Montelukast, Infliximab, Adalumimab, Mepolizumab, Resolizumab, Benralizumab, QAX576, Dupilumab, Omalizumab, y combinaciones de los mismos.
14. Irsogladina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es para uso como tratamiento adyuvante en enfermedades gastrointestinales.
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