JP2014515373A - 多発性硬化症の治療方法およびミエリン量を保存および／または増加させる方法 - Google Patents

Abstract

患者の多発性硬化症を治療する方法であって、再発頻度を減少させる、年間再発率を減少させる、障害増悪リスクを減少させる、新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数を減少させる、ガドリニウム病変部位数を減少させる、ことを含む方法、および、たとえばフマル酸ジメチルまたはフマル酸モノメチル等のフマレートを含有する組成物を、前記患者に毎日投与することにより、多発性硬化症を有する患者のミエリン量を保存／増加させる方法。
【選択図】なし

Description

記載なし

本方法は例示であり、クレームされる実施態様の範囲を制限する意図は無い。

多発性硬化症を有する患者を治療するための方法および組成物を開示する。一つの実施態様において、患者は、たとえば再発寛解型多発性硬化症等の多発性硬化症を有し、１日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組み合わせ）を、以下の（ａ）〜（ｇ）の変化のうち一つ以上を得るために十分な期間、投与される：（ａ）患者における再発頻度の減少、（ｂ）患者における再発確率の減少、（ｃ）患者における年間再発率の減少、（ｄ）患者における障害増悪リスクの減少、（ｅ）患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少、（ｆ）患者における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少、（ｇ）患者におけるＧｄ＋病変部位数の減少。なお、（ａ）〜（ｇ）の変化は、プラセボを処置された患者との比較である。

一つの実施態様において、患者は、たとえば再発寛解型多発性硬化症等の多発性硬化症を有し、１日当たり、約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルまたはそれらの組み合わせ）を、上で列記された（ａ）〜（ｅ）のうちの一つ以上、および（ｇ）を得るために十分な期間、投与される。

一つの実施態様において、フマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を投与される患者は、フマレートで治療される前に、多発性硬化症の治療を何も受けていない。

他の実施態様において、再発寛解型多発性硬化症を有する患者は、一日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を、以下の（ａ）〜（ｃ）の変化のうちの一つ以上を得るために十分な期間、投与される：（ａ）少なくとも３０％の年間再発率の減少、（ｂ）少なくとも３０％の障害増悪リスクの減少、および（ｃ）患者における少なくとも６５％の新規、または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少。なお、（ａ）〜（ｃ）の変化は、プラセボを処置された患者との比較である。

他の実施態様において、再発寛解型多発性硬化症を有する患者は、一日当たり約７２０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を、少なくとも２４週間、投与される。

他の実施態様において、多発性硬化症を有する患者は、１日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を、患者におけるミエリン量を保存および／または増加させるために十分な期間、投与される。

一つの実施態様において、４０歳未満の多発性硬化症を有する患者は、１日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を、以下の（ａ）〜（ｇ）の変化のうちの一つ以上を得るために十分な期間、投与される：（ａ）患者における再発頻度の減少、（ｂ）患者における再発確率の減少、（ｃ）患者における年間再発率の減少、（ｄ）患者における障害増悪リスクの減少、（ｅ）患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少、（ｆ）患者における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少、および（ｇ）患者におけるＧｄ＋病変部位数の減少。なお、（ａ）〜（ｇ）は、プラセボを処置された患者との比較である。

図１は、１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量あたり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、９６週間後の事前に設定された主要エンドポイントに対する、再発患者の比率を示す。 図２は、１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量あたり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、２年間にわたる、患者の再発分布を示す。 図３は、１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、またはフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、６０週の期間後の再発リスクを示す。 図４は、１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、９６週間後の障害増悪を示す。 図５は、１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、２年の期間後の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の分布を示す。 図６は、２年の期間にわたり実施された１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、患者において観察された新規Ｇｄ＋病変部位の分布を示す。 図７は、２年の期間にわたり実施された１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、患者に観察された全脳（ＷＢ）における基準（ｂａｓｅｌｉｎｅ）からの磁化移動率（ＭＴＲ）における変化平均を表す。 図８は、２年の期間にわたり実施された１回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）を投与されている）における、患者に観察された正常様脳組織（ｎｏｒｍａｌ ａｐｐｅａｒｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ、「ＮＡＢＴ」）における基準からの磁化移動率（ＭＴＲ）における変化平均を表す。 図９は、２年の期間にわたり実施された２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、患者に観察された年間再発率を示す。 図１０は、２年の期間にわたり実施された２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、患者に観察された再発の分布を示す。 図１１は、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、９６週の期間後の事前に設定された主要エンドポイントに対する、再発患者の割合を示す。 図１２は、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、時間対１２週（１２−ｗｅｅｋ）で確認された障害増悪を示す。 図１３Ａは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、２年の期間後の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の分布を示す。図１３Ｂは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、２年の期間後の新規Ｔ１低信号病変部位の分布を示す。 図１４は、２年の期間にわたり実施された２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）における、患者に観察されたＧｄ＋病変部位の平均数を示す。 図１５Ａは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者で１年後に観察されたＴ２高信号病変部位体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。図１５Ｂは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者で２年後に観察されたＴ２高信号病変部位体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。 図１６Ａは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者で１年後に観察されたＴ１低信号病変部位体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。図１６Ｂは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者で２年後に観察されたＴ１低信号病変部位体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。 図１７は、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者で、２年後に患者において観察された平均Ｇｄ＋病変部位体積を示す。 図１８Ａは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の患者における、２年後に観察された全脳体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。図１８Ｂは、２回目の第ＩＩＩ相臨床試験（再発寛解型多発性硬化症の患者は、プラセボ、または毎日２回（ＢＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日３回（ＴＩＤ）、１投与量当たり２４０ｍｇのフマル酸ジメチル（ＢＧ−１２）、または毎日１回、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを投与されている）の２４週目と２年目の間に観察された全脳体積における基準からのメジアンパーセント変化を示す。

定義
本明細書に開示される様々な態様、実施態様、および選択のすべては、任意の、そしてすべての変更と組み合わされる。

本明細書において使用する場合、「ひとつの（ａ）」は、他で特定されない限り、一つ以上を意味する。

たとえば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等のオープンタームは、「包含すること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。

「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、当業者に検出可能な程度、または統計学的に有意な程度のいずれか程度まで、障害に関連した状態、症状もしくはパラメータを改善する、または障害の増悪を防ぐのに有効な量、方法または様式で、治療を施すことを意味する。有効量、有効法または有効様式は、患者により変化し、患者に合わせて調製されうる。本明細書に言及される神経学的障害に対して、本明細書の開示方法により与えられる治療は、障害の状態を改善する（または有害な効果を減ずる）ことを目指すものであり、障害を完全に排除する、または治癒することを必ずしも目指してはいない。

本出願における用語は、矛盾が生じた場合に、参照により援用される公表文献の用語と照合する。

「または（ｏｒ）」という用語は、接続語または離接語である。

「プラセボ」という用語は、活性のある剤（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）が含まれていない組成物を指す。プラセボ組成物は、本明細書に記載されるものを含む、既知の方法により調製することができる。

「ＥＤＳＳ」という用語は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）を指す。ＥＤＳＳ尺度は、１から１０までであり、以下の意味を有する。
０ 神経学的検査で正常（機能システム［ＦＳ］ですべてがグレードゼロ；脳グレード１は許容範囲）
１ 障害無し、１つのＦＳで最小の徴候（すなわち、脳グレード１を除いて、グレード１）
１．５ 障害無し、２つ以上のＦＳで最小の徴候（脳グレード１を除いて、グレード１が２つ以上）
２ １つのＦＳで最小の障害（１つのＦＳがグレード２、他は０または１）
２．５ ２つのＦＳで最小の障害（２つのＦＳがグレード２、他は０または１）
３ １つのＦＳで中程度の障害（１つのＦＳがグレード３、他は０または１）、または完全に歩行可能だが、３〜４つのＦＳで軽度の障害（３〜４つのＦＳがグレード２、他は０または１）
３．５ 完全に歩行可能だが、１ＦＳで中程度の障害（１つのＦＳがグレード３）、および１〜２つのＦＳがグレード２、または２つのＦＳがグレード３、または５つのＦＳがグレード２（他は０または１）。
４ １つのＦＳがグレード４（他は０または１）、または前述の段階の限界を超える、より低いグレードの組み合わせからなる比較的重篤な障害にもかかわらず、１日約１２時間、補助なしで完全に歩行可能、自分で自由に動くことが出来る。補助または休息無しで、約５００ｍ歩行可能。
４．５ 援助無しで歩行可能で、１日の大半を自由に動くことができ、終日の活動が可能だが、完全な活動には一部制限があり、または最小限の補助が必要。通常、１つのＦＳがグレード４（他は０または１）、または前述の段階の限界を超える、より低いグレードの組み合わせからなる比較的重篤な障害により特徴づけられる。補助または休息無しで、約３００ｍ歩行可能。
５ 補助または休息無しで、約２００ｍ歩行可能。完全な日常の活動（たとえば、特別な準備無しに、終日の活動を行うこと）を損なうほどの重篤な障害。（通常、ＦＳ価は１つのみがグレード５、他は０または１である。または通常、段階４の規定を超える、より低いグレードの組み合わせ）。
５．５ 補助または休息無しで、約１００ｍ歩行可能。完全な毎日の活動を不可能にするほどの重篤な障害。（通常のＦＳ価は１つのみがグレード５、他は０または１である。または通常、段階４についてのグレードを超える、より低いグレードの組み合わせ）。
６ 休息の有無にかかわらず、約１００ｍを歩行するために、断続的な、または片側の一定の補助（杖、松葉づえ、または支持具）が必要（通常のＦＳ価は、３つ以上のＦＳがグレード３＋の組み合わせである）。
６．５ 休息無しで約２０ｍ歩行するために、両側の補助（杖、松葉づえ、または支持具）が常に必要（通常のＦＳ価は、３つ以上のＦＳがグレード３＋の組み合わせである）。
７ 補助があっても、約５ｍを超える歩行が不可能で、基本的に車椅子が必要。標準的な車椅子を自力で動かし、単独で移動できる。１日約１２時間、車椅子で自由に動くことができる（通常のＦＳ価は、２以上のＦＳがグレード４＋の組み合わせである。ごくまれに、錐体路のグレード５のみ）。
７．５ 数歩以上、歩行することができない。車椅子が必要で、移動に補助が必要でありうる。自力で車椅子を動かすことができるが、標準的な車椅子で終日、動くことはできない。電動の車椅子が必要でありうる（通常のＦＳ価は、２以上のＦＳでグレード４＋の組み合わせである）。
８ 基本的にベッドもしくは椅子、または車椅子での活動に制限されるが、１日の大半、ベッド外に自力でいることができる。セルフケア機能の多くを維持しており、多くの場合、腕を有効に使用できる（通常のＦＳ価は組み合わせであり、いくつかの系で多くの場合、４＋）。
８．５ 基本的に１日の大半が寝たきりであるが、腕（両腕含む）を一部、有効に使用できる。一部のセルフケア機能を維持している（通常のＦＳ価は組み合わせであり、いくつかの系で多くの場合、４＋）。
９ 体が不自由であり、寝たきりの患者となる。コミュニケーションと摂食は可能（通常のＦＳ価は組み合わせであり、ほとんどがグレード４＋）。
９．５ 完全に体が不自由であり、寝たきりの患者となる。有効にコミュニケーションまたは飲食ができない（通常のＦＳ価は組み合わせであり、ほとんどすべてがグレード４＋）。
１０ 多発性硬化症のために死亡。

検討
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抗原に対する自己免疫活性を伴う自己免疫疾患である。この疾患は、ＣＮＳの一部における炎症により特徴づけられ、神経細胞の軸索周囲のミエリン鞘の消失（脱髄）、軸索消失、そして最終的には神経細胞、希突起神経膠細胞およびグリア細胞の死をもたらす。ＭＳの包括的なレビューおよび最新の治療法については、たとえば、Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, (2006)による、McAlpine's Multiple Sclerosisを参照のこと。

世界で、推定２，５００，０００人の人々がＭＳに罹患している。ＭＳは、若年層における最も普遍的なＣＮＳ疾患の一つである。ＭＳは、通常、青年期の後しばらくして突然発症する慢性、進行性の、身体に障害をもたらす疾患であり、発症はおそらくもっと早いのであろうが、多くの場合、２０歳〜４０歳の間に診断がなされる。この疾患は直接遺伝するものではないが、その発生に遺伝的感受性が一端を担っている。ＭＳは異質な臨床、病理学的、および免疫学的表現型を伴う複雑な疾患である。

ＭＳには４つの主要な臨床型がある。１）疾患再発の間の期間は疾患憎悪が無いことで特徴付けられ、完全な回復、または回復での続発症および後遺症の欠落を伴う、明確に定義される再発により特徴づけられる再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）、２）時折の再発、わずかな寛解、および停滞期（ｐｌａｔｅａｕ）の有無にかかわらず、最初の再発寛解経過に引き続く増悪により特徴付けられる、二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）、３）時折の停滞期および一時的なわずかな改善が認められるが、発症からの疾患憎悪により特徴付けられる、一次性進行型ＭＳ（ＰＰ−ＭＳ）、４）再発の間の期間も増悪が継続することが特徴であり、完全な回復の有無にかかわらず、明確な急性の再発を伴う、発症からの疾患憎悪により特徴付けられる、進行性再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）、の４つの型である。

臨床的には、この疾患は多くの場合、再発寛解型疾患として現れ、そして、それほどではないにせよ、神経学的な障害の一定の増悪として現れる。再発寛解型ＭＳは、限局性の、または多発性の神経学的な機能不全の再発性発作の形態で現れる。発作は、一見したところ長年にわたり、ランダムに発生し、寛解し、そして再発しうる。寛解は、多くの場合、不完全であり、一回の発作が次の発作に繋がりながら、永続的な神経学的欠陥の増加を伴いつつ、段階的に増悪の一途をたどる。ＲＲ−ＭＳの通常の経過は、大部分の患者に対しては、疾患憎悪の最終的な発現に関連する、繰り返される再発に特徴づけられる。疾患の引き続く経過は、再発寛解型疾患のほとんどの患者が最終的には二次的な進行性疾患を発症するとはいえ、予測不可能である。再発寛解フェーズにおいては、再発は、臨床的に不活性の期間と交互に発生し、症状の発現の間の神経学的な欠陥の存在に依存する後遺症により、特徴付けられる場合もあり、特徴付けられない場合もある。再発寛解フェーズの間の再発の間の期間は、臨床的に安定している。他方で、進行性ＭＳの患者は、上記で定義されるように、症状の発現期間の後、または発症からのいずれかで、一定した欠陥の増加を示すが、これにより、さらに新たな再発が発生しないとは限らない。

ＭＳの病理は、部分的には、白質における局所的な炎症性脱髄病変部位の形成を反映するものであり、急性および再発性疾患の患者における顕著な特徴である。進行性疾患の患者において、正常様白質における、びまん性だが、広範の（主には軸索の）損傷、および灰白質（特に大脳皮質）における脱髄をもまた伴い、脳は、より広い意味で影響を受ける。

ＭＳに対する最も新しい治療法は、炎症の減少、および免疫系の抑制または制御を目指すものである。２００６年現在で、ＭＳに対し利用可能な治療は、炎症および新たな症状の発現数を減少させるが、すべての治療が疾患憎悪に有効ではない。多くの臨床試験により、慢性ＭＳにおける炎症の抑制は、稀にしか、持続性の疾患憎悪による障害蓄積を有意に限定しないことが示されており、このことから、神経学的損傷および炎症が、独立した病変であることが示唆されている。ゆえに、ＭＳの進行した段階においては、明らかな炎症がなくとも、神経変性が進行するようである。それゆえ、脱髄の進行を遅くすること、または修復メカニズムとしてのＣＮＳの再ミエリン化を促進すること、または別の方法で、軸索消失およびニューロンの死を阻むことは、ＭＳ、特にたとえばＳＰ−ＭＳのようなＭＳの進行性形態のケースにおける治療にとって、ある種の重要なゴールである。

フマル酸エステル（たとえば、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ））は、従前よりＭＳの治療薬として提案されていた（たとえば、Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-10; Drugs R&D, 2005, 6(4):229-30; 米国特許第６，４３６，９９２号を参照のこと）。

ＤＭＦおよびフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）は、慢性形態のＭＳの進行した段階の特性を有するマウスＭＳモデルにおいて、たとえば脱髄および軸索損傷の減少等の神経保護的な効果を発揮しうる。ＭＳに対する、特性が明らかにされている多くのげっ歯類および霊長類モデルが存在するが、進行性ＭＳの特性を有するものは、限定された動物モデルにおいて最近見いだされたもののみである。検証された条件下で、ＤＭＦおよびＭＭＦの神経保護的な効果は、たとえそれらに炎症に対する効果があったとしても、その対炎症効果からは独立しているようであり、このことから、これらの化合物の使用は、実質的な炎症性要素が無い場合における、進行性神経変性を示す病変の治療に有益であろう。

患者にフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）を投与することを含む、多発性硬化症の患者を治療する方法を提示する。一つの実施態様において、患者の再発頻度を減少させること、または患者における累積再発確率を減少させること、または患者における年間再発率を減少させること、または患者における障害増悪のリスクを減少させること、または患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の数を減少させること、または患者における新規の非増強Ｔ１低信号病変部位の数を減少させること、または患者におけるＧｄ＋病変部位の数を減少させることが含まれ、ここで、減少は、患者にフマレート（たとえば、ＤＭＦ，ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）を、投与することを含む、プラセボで処置された患者との比較である。一つの実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ，ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）で処置された患者は、フマレートで処置される前に、多発性硬化症の治療を何も受けていない。他の実施態様において、フマレートで処置される患者は、４０歳未満である。

１日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）を、ミエリン量を保存および／または増加させるのに十分な期間、多発性硬化症を有する患者に投与することを含む、該患者におけるミエリン量を保存および／または増加させる方法がまた、提示される。

「ミエリン量を保存および／または増加させること」とは、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）で処置された患者群におけるミエリンの含有レベルが、プラセボ群の患者におけるミエリンの含有レベルよりも平均で高いことを意味する。フマレート（たとえば、ＤＭＦ）は、患者におけるミエリンの消失率を減少させる、および／またはミエリンの再生をもたらすことができる。いずれのメカニズムも、実施例５において観察される結果をもたらしうる。

一つの実施態様において、ＤＭＦで処置された患者群のミエリン量は、プラセボを投与された患者群のミエリン量との比較で、０．５％の平均改善率で保存および／または増加しており、治療の延長期間後（たとえば、１年、２年、５年以上）、全脳磁化移動率（ＭＴＲ）に基づき、約１％程度でありうる。

フマレートは、たとえば、投与された後、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルへと転換される化合物であってもよい。一つの実施態様において、医薬組成物に存在する一部のフマレートのみが、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルへと転換される。一つの実施態様において、フマレートはフマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、フマル酸、フマル酸モノメチルの塩、フマル酸の塩、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、フマレートは、化学式（Ｉ）：

の化合物であってよく、ここで、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、ＯＨ、Ｏ⁻、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシは、たとえば、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシ、またはＣ_２−Ｃ_６アルコキシから選択され、そして直鎖または分枝状であってもよい。またさらなる別の実施態様において、フマレートは、フマル酸ジアルキルである。

一つの実施態様において、上述の方法は、ＤＭＦを投与することを含む。ＤＭＦは、以下の構造：

を有する。

一部の実施態様において、薬学的に受容可能な塩は、金属陽イオンの塩であることができる。金属陽イオン中の金属は、たとえばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｍｇ、Ｆｅ、またはＭｎ等のアルカリ、アルカリ土類または、遷移金属であってもよい。

一部の本発明の実施態様は、数的な範囲を予期させる。本明細書に提示される数的な範囲のそれぞれは、個々の発明の実施態様として、範囲のエンドポイントを含む。数的な範囲が提示された場合、すべての個々の値およびその中に含まれる部分的な範囲は、あたかも明示的に全て書き出されたものとして存在する。

一部の実施態様において、上述の任意の方法は、患者をフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で治療することを含む。上述の任意の方法の一部の実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（たとえば、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与することができる。投与されるフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）の量はまた、当業者により認識されるとおり、投与経路、賦形剤の使用量、および他の治療剤の使用を含む、他の治療的処置と共に同時に使用する可能性に依存して変化する。

たとえば、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、たとえば、経口的に、１日当たり約０．１ｇ〜約１ｇの量で、またはたとえば１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で、患者に投与することができる。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、たとえば、１日当たり約１２０ｍｇから１日当たり約２４０ｍｇの量で、１日当たり約１２０ｍｇから１日当たり約４８０ｍｇの量で、または１日当たり約１２０ｍｇから１日当たり約７２０ｍｇの量で、投与することができる。

たとえば、１日当たり７２０ｍｇのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、２、３、４、５または６回の等量分割された投与量で、投与されてもよい。たとえば、１日当たり４８０ｍｇのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回の１投与量として４８０ｍｇ、または１日２回の１投与量として各２４０ｍｇが投与されてもよい。４８０ｍｇのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）が、１日２回の投与量で投与される場合、各１投与量は、総量２４０ｍｇフマレートに対し、１２０ｍｇのフマレートを含有する２つの錠剤で構成されてもよい。

１日当たり２回の投与量で投与された場合、最初の投与と２回目の投与の間の間隔は、たとえば、約８時間ごと、約９時間ごと、約１０時間ごと、約１１時間ごと、または約１２時間ごとであってもよい。

フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、たとえば、１日１回、約４８０ｍｇの量で投与されてもよい。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回、約４８０ｍｇの量で投与されてもよい。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、毎日、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４１０ｍｇ〜約５９０ｍｇ、約４２０ｍｇ〜約５８０ｍｇ、約４３０ｍｇ〜約５７０ｍｇ、約４４０ｍｇ〜約５６０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約４６０ｍｇ〜約５４０ｍｇ、約４７０ｍｇ〜約５３０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜約５２０ｍｇ、または約４９０ｍｇ〜約５１０ｍｇの範囲の量で投与されてもよい。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、毎日、約４３２ｍｇ〜約５２８ｍｇの範囲の量で投与されてもよい。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）の１投与量は、たとえば、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇまたは４９０ｍｇであってもよい。

フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、放出が維持またはコントロールされた医薬製剤の形態で投与されてもよい。そのような製剤は、当業者により、様々な技法で調製されてもよい。たとえば、製剤は、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）、律速ポリマー（すなわち、治療用化合物が剤型から放出される速度をコントロールする物質）、および任意選択的に他の賦形剤を含有することができる。律速ポリマーの一部の例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルヘキシルセルロース等）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース（たとえば、エチルセルロースおよびメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールがある。組成物は、ＷＯ２００６／０３７３４２に記述されている。

フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、たとえばＲＲ−ＭＳ等の多発性硬化症の治療のためのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）のデリバリーを可能にする任意の方法により投与されることができる。たとえば、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、丸薬、錠剤、マイクロタブレット、ペレット、マイクロペレット、カプセル（たとえばマイクロタブレットを含む）、座薬、経口投与のための液体製剤を介し、栄養補助食品、栄養剤または食物の形態で投与されることができる。薬学的に受容可能な組成物は、周知の薬学的に受容可能な賦形剤（たとえば、もし組成物が活性剤を含有する水溶液であった場合、等張食塩水、５％グルコース等であってもよい）を含むことができる。たとえばシクロデキストリン等の可溶化剤、または他の当業者に周知の可溶化剤を、治療用化合物のデリバリーのための薬学的賦形剤として利用することができる。ＤＭＦまたはＭＭＦを含有する一部の製剤については、たとえば、米国特許第６，５０９，３７６号および第６，４３６，９９２号を参照のこと。投与経路に関しては、組成物は、経口、鼻腔内、経皮、皮下、皮内、経腟、耳内、眼内、筋肉内、口腔、直腸、経粘膜、吸入を介して、または静脈内投与で投与することができる。一部の実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）は、上述の任意の方法で経口的に投与される。

患者が、上述の任意の方法でフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）を投与される期間は、たとえば、約１週間から、患者の残りの生涯までの範囲であってもよい。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）およびその組成物は、たとえば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも２０週間、少なくとも３０週間、少なくとも４０週間、少なくとも５０週間、少なくとも１年間、少なくとも６０週間、少なくとも７０週間、少なくとも８０週間、少なくとも９０週間、少なくとも１００週間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、少なくとも２０年間、少なくとも３年間、少なくとも４０年間、少なくとも５０年間、少なくとも６０年間、少なくとも７０年間、少なくとも８０年間、少なくとも９０年間、または少なくとも１００年間、投与されることができる。一つの実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）およびその組成物は、たとえば、約１週間から約１００年間、約１週間から約９０年間、約１週間から約８０年間、約１週間から約７０年間、約１週間から約６０年間、約１週間から約５０年間、約１週間から約４０年間、約１週間から約３０年間、約１週間から約２０年間、約１週間から約１０年間、約１週間から約９年間、約１週間から約８年間、約１週間から約７年間、約１週間から約６年間、約１週間から約５年間、約１週間から約４年間、約１週間から約３年間、約１週間から約２年間、約１週間から約１００週間、約１週間から約１年間、約１週間から約５０週間、約１週間から約４０週間、約１週間から約３０週間、約１週間から約２０週間、約１週間から約１０週間、または約１週間から約５週間の範囲の期間、投与されることができる。他の実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）およびその組成物は、たとえば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約１年間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約２０年間、約３０年間、約４０年間、約５０年間、約６０年間、約７０年間、約８０年間、約９０年間、または約１００年間、投与されることができる。

上述の方法の一つの実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）またはフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）を含有する組成物の、患者、または患者群への投与は、プラセボを処置された患者または患者群と比較して、上記患者における再発頻度の減少をもたらす。

「再発頻度の減少」とは、処置を受けた患者または処置を受けた患者群における再発の数が、プラセボで処置された患者または患者群における再発の数と比較して減少していることを意味する。たとえば、再発頻度で５０％の減少とは、処置を受けた患者の群が、プラセボ群よりも平均で５０％少ない再発であることを意味する。

患者または処置された患者群における再発頻度の減少は、たとえば、処置の少なくとも１年後で約１０％〜約９０％の範囲でありうる。一つの実施態様において、患者または処置された患者群における再発頻度は、たとえば、処置の少なくとも２年後で約１０％〜約９０％の範囲でありうる。

再発頻度は、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１０％〜１００％の範囲、減少しうる。再発頻度は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後、たとえば、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、減少してもよい。再発頻度は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後、たとえば、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約２０％〜約７０％、または約２５％〜約６５％、減少してもよい。

フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で処置された患者または患者群における再発頻度の減少は、例えば、少なくとも１年間の治療の後で、約１０％〜約９０％でありうる。一つの実施態様において、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で処置された患者または患者群の再発割合における減少は、例えば、少なくとも２年間の治療の後で、約１０％〜約９０％である。

フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で処置された患者または患者群の再発割合における減少は、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１０％〜９０％の範囲である。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で処置された患者または患者群の再発割合における減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間もまたは少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、たとえば、少なくとも３０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％である。フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）で処置された患者または患者群の割合における減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、たとえば、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、または約４０％〜約８０％である。

一つの実施態様において、上述の任意の方法における、フマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与は、プラセボで処置された患者または患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群における再発確率の減少をもたらす。

「再発確率の減少」は、プラセボで処置された患者または患者群の再発確率と、処置された患者または処置された患者群の再発確率の間の、同時点での差異である。確率データは、縦座標プロットの再発の累積確率と横座標プロットの時間を有する、再発確率のカプランマイヤープロットから得ることができる。

患者または患者群における再発確率の減少は、例えば、処置の任意の期間の後で少なくとも０．００５、処置の任意の期間の後で少なくとも０．０１、処置の任意の期間の後で少なくとも０．１、処置の少なくとも１２週間後で少なくとも０．０５、処置の少なくとも２４週間後で少なくとも０．０６、処置の少なくとも３６週間後で少なくとも０．１４、処置の少なくとも４８週間後で少なくとも０．２０、または処置の少なくとも６０週間後で少なくとも０．３０であってもよい。

再発確率の減少は、たとえば、処置の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間、または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間、または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、少なくとも０．００５、少なくとも０．０１、少なくとも０．０５、少なくとも０．１、少なくとも０．１５、少なくとも０．２、少なくとも０．２５、少なくとも０．３、少なくとも０．３５、少なくとも０．４、少なくとも０．４５、少なくとも０．５または少なくとも０．５５でありうる。たとえば、再発確率は、処置の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約０．０１〜約０．９０、約０．０１〜約０．８０、約０．０１〜約０．７０、約０．０１〜約０．６０、約０．０１〜約０．５０、約０．０１〜約０．４０、約０．０１〜約０．３０、約０．０１〜約０．２０、または、約０．０１〜約０．１０でありうる。一つの実施態様において、治療の５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の後で、上述の任意の患者または患者群における再発確率の減少は、少なくとも０．００５である。

一つの実施態様において、上述の任意の方法におけるフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与、プラセボで処置された患者または患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群における年間再発率の減少をもたらす。

一つの実施態様において、患者または患者群における年間再発率は、処置の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、たとえば、少なくとも３０％、約３０％〜約７０％、約５０％、少なくとも５０％、約４５％〜約５５％、約５３％、約４８％、約３０％減少しえる。

年間再発率の減少は、約１％〜１００％の範囲でありうる。たとえば、処置の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、年間再発率の減少は、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％でありうる。

上述の任意の患者または患者群における年間再発率の減少は、たとえば、処置の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１％〜約６０％、約１％〜約５０％、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％、約１％〜約２０％、約１％〜約１０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７５％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約６５％、約４０％〜約６０％、または約４５％〜約５５％でありうる。

上述の任意の患者または患者群における年間再発率の減少は、たとえば、約２４週間の治療を受けた後での約２５％から、約２年間の治療を受けた後での約５０％まで変化しうる。一つの実施態様において、上述の任意の患者または患者群における年間再発率の減少は、たとえば、約２４週間の治療を受けた後での約３０％から、約２年間の治療を受けた後での約４５％まで、または、約２４週間の治療を受けた後での約４０％から、約２年間の治療を受けた後での約５０％まで、変化しうる。一つの実施態様において、患者または患者群は、１日当たり、４８０ｍｇまたは７２０ｍｇのフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）を投与される。

一つの実施態様において、患者または患者群における年間再発率の減少は、約４年の治療期間にわたり、２年毎に、約１０％減少する。一つの実施態様において、患者または患者群における年間再発率の減少は、患者が毎日約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、毎日、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）を投与された場合、約４年の治療期間にわたり、２年毎に、約１０％減少する。

一つの実施態様において、上述の任意の方法におけるフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与は、プラセボを処置された患者または患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群における障害増悪リスクの減少をもたらす。

障害増悪は、ＥＤＳＳにより計測される。上述の任意の患者または患者群における障害増悪リスクは、たとえば、約１００週間の治療で約３０％〜約４０％、約５０週間の治療で約３１％〜約３７％、約５０週間の治療で約３０％〜約４０％、または約１００週間の治療で約３１％〜約３７％、減少させることができる。

上述の任意の患者または患者群における障害増悪リスクは、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１％〜１００％、減少させることができる。たとえば、障害増悪リスクは、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、減少させることができる。

障害増悪リスクは、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１％〜約６０％、約１％〜約５０％、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％、約１％〜約２０％、約１％〜約１０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約６５％、約３０％〜約６０％、約３５％〜約５５％、または約４０％〜約５０％、減少させることができる。

一つの実施態様において、上述の任意の方法におけるフマレート（たとえば、ＤＭＦ、ＭＭＦまたはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与は、プラセボを処置された患者または処置された患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群における新規、または新たに拡大しているＴ２病変部位の数の減少をもたらす。減少は、慣用の磁気共鳴映像（ＭＲＩ）法により確定することができる。

上述の任意の患者または患者群における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の数は、たとえば、少なくとも１００週間の治療の後で、約７０％〜約９０％、少なくとも１００週間の治療の後で、少なくとも８５％、または少なくとも１００週間の治療の後で、少なくとも７４％、減少させることができる。

上述の任意の患者または患者群における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１％〜１００％の範囲でありうる。たとえば、新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％でありうる。

上述の任意の患者または患者群における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少は、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１％〜約６０％、約１％〜約５０％、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％、約１％〜約２０％、約１％〜約１０％、約３０％〜約９９％、約３５％〜約９９％、約４０％〜約９９％、約４５％〜約９９％、約５０％〜約９９％、約３０％〜約９５％、約３５％〜約９５％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９５％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約３０％〜約８５％、約３５％〜約８５％、約４０％〜約８５％、約４５％〜約８５％、約５０％〜約８５％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、または約５０％〜約８０％、約６０％〜約１００％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９５％、約６５％〜約９０％、約６５％〜約８５％、約６５％〜約８０％の範囲でありうる。

一つの実施態様において、上述の任意の方法における、フマレート（例えば、ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与は、プラセボを処置された患者または患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少をもたらす。減少は、慣用の磁気共鳴映像（ＭＲＩ）法により確定させることができる。上述の任意の患者または患者群における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、決定することができる。

上述の任意の患者または患者群における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少は、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約３０％〜約８５％、約３５％〜約８５％、約４０％〜約８５％、約４５％〜約８５％、約５０％〜約８５％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、または約５０％〜約８０％の範囲でありうる。

一つの実施態様において、上述の任意の患者または患者群における、新規非増強Ｔ１低信号病変部位数は、たとえば、少なくとも４８週間の治療の後で、約５０％〜約７０％減少させることができる。他の実施態様において、上述の任意の患者または患者群における、新規非増強Ｔ１低信号病変部位数は、たとえば、少なくとも９６週間の治療の後で、少なくとも６０％減少させることができる。さらに他の実施態様において、上述の任意の患者または患者群における、新規非増強Ｔ１低信号病変部位数は、たとえば、少なくとも４８週間の治療の後で、約５５％〜約６５％、減少させることができる。さらなる他の実施態様において、上述の任意の患者または患者群における、新規非増強Ｔ１低信号病変部位数は、たとえば、少なくとも９６週間の治療の後で、約６０％〜約７０％、減少させることができる。

一つの実施態様において、上述の任意の方法における、フマレート（ＤＭＦ、ＭＭＦ、またはそれらの組み合わせ）またはその組成物の投与は、プラセボを処置された患者または処置された患者群と比較して、処置された患者または処置された患者群におけるＧｄ＋病変部位の数の減少をもたらす。上述の任意の患者または患者群におけるＧｄ＋病変部位数の減少は、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、決定することができる。

上述の任意の患者または患者群におけるＧｄ＋病変部位数の減少パーセンテージは、たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置の後で、約１０％〜１００％の範囲でありうる。

上述の任意の患者または患者群におけるＧｄ＋病変部位数の減少パーセンテージは、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、たとえば、約１０％から約９８％、約１０％から約９７％、約１０％から約９６％、約１０％から約９５％、約１０％から約９４％、約１０％から約９３％、約１０％から約９２％、約１０％から約９１％、約１０％から約９０％、約１０％から約８５％、約１０％から約８０％、約１０％から約７５％、約１０％から約７０％、約１５％から約９９％、約２０％から約９９％、約２５％から約９９％、約３０％から約９９％、約３５％から約９９％、約４０％から約９９％、約４５％から約９９％、約５０％から約９９％、約５５％から約９９％、約６０％から約９９％、約６５％から約９９％、約７０％から約９９％、約３０％から約９５％、約３５％から約９５％、約４０％から約９５％、約４５％から約９５％、約５０％から約９５％、約３０％から約９０％、約３５％から約９０％、約４０％から約９０％、約４５％から約９０％、約５０％から約９０％、約３０％から約８５％、約３５％から約８５％、約４０％から約８５％、約４５％から約８５％、約５０％から約８５％、約３０％から約８０％、約３５％から約８０％、約４０％から約８０％、約４５％から約８０％、または約５０％から約８０％の範囲でありうる。

上述の任意の患者または患者群におけるＧｄ＋病変部位数の減少パーセンテージは、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％でありうる。

上述の任意の患者または患者群におけるＧｄ＋病変部位数の減少パーセンテージは、たとえば、投与の任意の期間（たとえば、少なくとも５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置、あるいは約５、１２、２４、３６、４８、６０、９６もしくは１００週間または約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０年間の処置）の後で、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％でありうる。

以下の実施例は実例であり、クレームの開示範囲を制限するものではない。

実施例１ 第一の第３相臨床試験の研究パラメータおよび有害事象
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳ）の患者における、２年にわたるフマル酸ジメチルの効果および安全性を評価するために、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設の第３相臨床試験を実施した。

ＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準でＲＲ−ＭＳ、および総合障害度評価尺度で０．０〜５．０（包含的）の１８〜５５歳の患者を登録適格者とした。プラセボ、１日２回の（ＢＩＤ）フマル酸ジメチル２４０ｍｇＰＯ、または１日３回の（ＴＩＤ）フマル酸ジメチルを、１：１：１の比率で、ランダムに患者に割り付けた。安全性および耐容性を、継続有害事象（ＡＥ）モニターおよびすべての月訪問での臨床検査により評価した。さらに、健康診断、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧにより評価した。倫理規定（ｅｔｈｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ）に関しては、任意のプロトコールで定義された障害増悪または再発の後で、患者の再同意を得た。

プラセボ（ｎ＝４０８）、フマル酸ジメチルＢＩＤ（ｎ＝４１０）、またはフマル酸ジメチルＴＩＤ（ｎ＝４１６）を投与された１２３４人の患者のうち、約２３％の患者が各処置群の試験から脱落した。ＡＥは、プラセボ、フマル酸ジメチルＢＩＤ、フマル酸ジメチルＴＩＤを投与された患者のうち、それぞれ９５％、９６％、９５％で報告された。ＡＥは、プラセボ群、フマル酸ジメチルＢＩＤ群、フマル酸ジメチルＴＩＤ群のそれぞれにおいて、５５人（１３％）、６５人（１６％）、６８人（１６％）の患者の治療中断をもたらした。もっとも高い頻度で報告されたＡＥは、紅潮、ＭＳ再発、鼻咽頭炎、頭痛、下痢および疲労であった。紅潮を報告した患者は、フマル酸ジメチル群（プラセボ、フマル酸ジメチルＢＩＤ、フマル酸ジメチルＴＩＤを投与された患者のそれぞれ５％、３８％、３２％）においてより頻度が高く、そしてＭＳ再発は、プラセボ群において、より頻度が高く報告された（フマル酸ジメチルＢＩＤまたはＴＩＤに対して、４６％対２７％）。重篤なＡＥは、プラセボ、フマル酸ジメチルＢＩＤ、フマル酸ジメチルＴＩＤを投与された患者のそれぞれ１７％、１６％、１７％で報告された。感染および外寄生の発生（６４％〜６８％）、および重篤な感染および外寄生の発生（２〜３％）は、処置群すべてにおいて類似であった。フマル酸ジメチル処置群において日和見感染は認められなかった。フマル酸ジメチルＴＩＤ群での１名の死亡者は、交通事故の結果であった。

実施例２ 再発および障害に関する有効性データ
実施例１における試験の主要エンドポイントは、サイト全体での一定、かつ正確な報告を確保するために、独立神経学的評価委員会（ＩＮＥＣ）により確認された再発を有する、２年目での再発患者の割合であった。２年目での第二の臨床的有効性エンドポイントは、年間再発率（ＡＲＲ）およびＥＤＳＳを用いた障害増悪であった。有効性分析は、包括解析群（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ ｐｏｐｕｌａｔｏｎ）で実施された。

本試験のすべての主要および第二のエンドポイントが合致した。フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤは、再発患者の割合を、２年目で、プラセボと比較して、それぞれ４９％および５０％減少した（Ｐ＜０．０００１）。ＡＲＲは、プラセボで０．３６、フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤで０．１７と０．１９であり、フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤに対する５３％および４８％の減少に相当する（Ｐ＜０．００１）。確認された１２週での（１２−ｗｅｅｋ）障害増悪リスクは、フマル酸ジメチルＢＩＤで３８％に減少し（Ｐ＜０．０１）、フマル酸ジメチルＴＩＤで約３４％に減少した（Ｐ＜０．０５）。有害事象および重篤な有害事象の全体の発生率は、プラセボおよび両方のフマル酸ジメチル処置群の間で類似であった。

この大規模第３相試験の結果は、ＲＲ−ＭＳの患者に対する効果的な経口治療薬としてのフマル酸ジメチルの潜在的な可能性を支持する。

実施例３ 病変部位量に関する有効性データ
実施例１に記述した本試験の１９８の参加サイトのうち、７６のサイトからの患者を、基準、２４週、１年、および２年目でＭＲＩスキャンに供した。２年目での、新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の数、およびガドリウニウム増強（Ｇｄ＋）病変部位の数を、本試験の第２のエンドポイントとした。分析は、ＭＲＩ包括解析群で実施された。

新規または新たに拡大しているＴ２病変部位の平均数は、プラセボと比較して、フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤ群のそれぞれで、８５％、および７４％に減少し（どちらも、Ｐ＜０．００１）、Ｇｄ＋病変部位の平均数は、ＢＩＤおよびＴＩＤ群のそれぞれで、９４％および７２％に減少した（どちらも、Ｐ＜０．００１）。

実施例１に記述した本試験のＭＲＩ分析の結果により、もっとも効能のある承認剤と一致し、限局性の白質病変部位への有効な抗炎症効果が示され、臨床所見、およびＲＲ−ＭＳの患者に対する有効的な経口治療剤としてのフマル酸ジメチルの潜在可能性が支持される。

実施例４ 患者の生活の質
実施例１に記述される本試験に参加している患者に、基準、６か月、１２か月、２４か月で、８多項目、１００ポイントスケールでの、ＳＦ−３６アンケートを実施し、患者の健康状態と、健康に関連した生活の質（ＱｏＬ）を測定した（スコアが高ければ、ＱｏＬも高いことを示す）。これらのスコアは、身体的健康度（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ、ＰＣＳ）および精神的健康度（Ｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ、ＭＣＳ）スコアを算出するために使用した。さらに、患者の健康状態の全体的印象を、基準および３か月ごとに、１００ポイント、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて分析した（スコアが高ければ、健康状態が改善されていることを示す）。

プラセボと比較して、２年目での平均ＳＦ−３６ＰＣＳスコアは、フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤのほうが良い結果であり（プラセボ［４２．０］に対し、フマル酸ジメチルＢＩＤ［４３．４］およびＴＩＤ［４４．２］）、２年にわたるＰＣＳ変化において有意差があり（両方ともＰ＜０．００１）、このことから、フマル酸ジメチル治療で、患者は身体的により改善されたと感じていることを示している。同様の傾向が、ＳＦ−３６精神的健康度でのスコアにも観察された（プラセボ［４４．６］に対し、フマル酸ジメチルＢＩＤ［４５．５］およびＴＩＤ［４６．１］；それぞれＰ＝０．０６５、およびＰ＜０．００２）。プラセボ群における平均ＶＡＳスコア（６０．３）と比較した、フマル酸ジメチルＢＩＤおよびＴＩＤスコア（６４．３および６５．７）により、２年目の健康状態における改善が示された（ＶＡＳスコアにおける有意差あり、Ｐ＝０．００３およびＰ＜０．００１）。

患者により報告された測定結果に基づくと、フマル酸ジメチルは、ＲＲ−ＭＳの患者の身体機能および全体的な健康状態を有意に改善した。フマル酸ジメチルの、実施例１に記載される本試験における再発率およびＥＤＳＳ増悪での利点は、患者により報告された、健康に関連した生活の質に反映されており、ＲＲ−ＭＳの患者に対する、有効的な経口治療薬の選択肢としてのその役割をさらに支持している。

実施例５ ミエリン量の保存／増加に関する有効性データ
実施例１に記載された本試験には、治療に伴う磁化移動率（ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒａｔｉｏ（ＭＴＲ））における変化を検証するための副試験が含まれていた。ＭＴＲイメージングは、脳白質のミエリン量変化のバイオマーカーとしての利用が提唱されている。本試験の目的は、ＲＲ−ＭＳにおける脳および病変部位ＭＴＲの変化を測定することであった。メーカーにより供給されたＭＴパルスシークエンスを用いて、基準、ならびに６、１２、２４か月目での患者のサブセットにおける、ＭＴＲスキャンが得られた。

ＭＴＲ副試験は、７６のＭＲＩサイトのうちの６４（８４％）で実施され、全部で５４０人の患者が含まれた。１７６人がフマル酸ジメチル２４０ｍｇのＢＩＤ群に、１８４人がフマル酸ジメチル２４０ｍｇのＴＩＤ群に、そして１８０人がプラセボ群であった。フマル酸ジメチル２４０ｍｇのＢＩＤ群およびＴＩＤ群で、全脳ＭＴＲ（それぞれ、０．１２９％および０．０９６％）、および正常様脳組織ＭＴＲ（それぞれ、０．１９０％、０．１１５％）において、プラセボ（全脳ＭＴＲに対しては−０．３８６％、正常様脳ＭＴＲに対しては−０．３９２％）と比較して、基準からのより大きな増加が観察された。再発を経験していない患者により作成されたデータに制限された場合においてさえ、これらの結果は維持された。試験結果により、フマル酸ジメチルは、ＲＲ−ＭＳの患者におけるミエリン量を保存および／または増加させることが示される。

さらに、以下の表１および表２において示されるように、フマル酸ジメチル２４０ｍｇＢＩＤおよびフマル酸ジメチル２４０ｍｇＢＩＤは、４０歳以上の患者よりも、４０歳未満の患者において、より効果的であった。

実施例７ 第二の第３相臨床試験
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳ）の患者における、２年にわたるフマル酸ジメチルの有効性及び安全性を評価するために、２回目の、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設の第３相臨床試験が実施された。

１８〜５５歳であり、総合障害度評価尺度のスコアが０．０〜５．０（包含的）であり、過去１２か月で１回以上の再発または過去６週間で一つ以上のＧｄ＋病変部位を有するＲＲ−ＭＳの患者を、登録適格とした。患者は、プラセボ、１日２回の（ＢＩＤ）フマル酸ジメチル２４０ｍｇＰＯ、１日３回の（ＴＩＤ）フマル酸ジメチル、１日１回の酢酸グラチラマー２０ｍｇＳＣ（ＱＤ）に、ランダムに割り付けした。

プラセボ（ｎ＝３６３）、フマル酸ジメチルＢＩＤ（ｎ＝３５９）、フマル酸ジメチルＴＩＤ（ｎ＝３５０）を投与された全部で１４１７人の患者のうち、それぞれ、各処置群における２３％、２１％、２１％および１７％の患者が本試験から脱落した。プラセボ、フマル酸ジメチルＢＩＤ、フマル酸ジメチルＴＩＤおよび酢酸グラチラマーを投与された患者のそれぞれ９２％、９４％、９２％および８７％で、ＡＥが報告された。プラセボ、フマル酸ジメチルＢＩＤ、フマル酸ジメチルＴＩＤおよび酢酸グラチラマー群において、それぞれ３８人（１０％）、４４人（１２％）、４１人（１２％）および３５人（１０％）の患者が、ＡＥにより、治療中断となった。最も頻度が高く報告されたフマル酸ジメチルに関連したＡＥは、紅潮、下痢、悪心、上部気道感染、腹痛、および蛋白尿であった。

第二の第３相臨床試験の主要エンドポイントは、２年にわたる年間再発率であった。

第二の第３相臨床試験の第二のエンドポイントは、２年目で新規または新たに拡大しているＴ２高信号病変部位の数、２年目での再発患者の割合、ＥＤＳＳにより計測される障害増悪、および２年目での新規Ｔ１低信号病変部位の数であった。

第二の第３相臨床試験の結果は、図９〜１８に示す。

本明細書において言及されるすべての公表文献、特許および特許出願は、各個の公表文献、特許、または特許出願が、具体的および個別に、参照により援用されると示されているのと同じ程度に、参照により、本明細書に援用される。

一つの実施態様において、４０歳未満の多発性硬化症を有する患者は、１日当たり約４８０ｍｇのフマレート（たとえば、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、またはそれらの組み合わせ）を、以下の（ａ）〜（ｇ）の変化のうちの一つ以上を得るために十分な期間、投与される：（ａ）患者における再発頻度の減少、（ｂ）患者における再発確率の減少、（ｃ）患者における年間再発率の減少、（ｄ）患者における障害増悪リスクの減少、（ｅ）患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少、（ｆ）患者における新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少、および（ｇ）患者におけるＧｄ＋病変部位数の減少。なお、（ａ）〜（ｇ）は、プラセボを処置された患者との比較である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
以下の（ａ）〜（ｇ）の変化：
（ａ）多発性硬化症の患者の再発頻度の減少、
（ｂ）前記患者の再発確率の減少、
（ｃ）前記患者の年間再発率の減少、
（ｄ）前記患者の障害増悪リスクの減少、
（ｅ）前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少、
（ｆ）前記患者の新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少、および
（ｇ）前記患者のＧｄ＋病変部位数の減少
のうち１つ以上を得るのに十分な期間、１日当たり約４８０ｍｇのフマレートを前記患者に経口投与することを含む、多発性硬化症の患者を治療する方法であって、前記変化（ａ）〜（ｇ）は、プラセボを投与された患者との比較である、方法。
（項目２）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記フマレートが、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルへ転換される化合物である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、項目１〜３に記載の方法。
（項目５）
前記変化が、前記患者の再発頻度の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目６）
前記患者の前記再発頻度の減少が、約１年間の治療後、約１０％〜約９０％の範囲である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記治療が、約２年間の治療後、フマレートで処置した患者の再発割合を少なくとも３０％減少させる、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記変化が、前記患者の再発確率の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目９）
約２４週間の治療後の前記患者の再発確率の前記減少が、少なくとも０．０２である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
約２年間の治療後の前記患者の再発確率の前記減少が、少なくとも０．１００である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記変化が、前記患者の年間再発率の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目１２）
前記患者の前記年間再発率が、少なくとも２４週間の治療後、少なくとも３０％減少する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記患者の前記年間再発率が、約２年間の治療後、少なくとも４０％減少する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記変化が、前記患者の障害増悪リスクの減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目１５）
前記患者の前記障害増悪リスクが、約２年間の治療後、約３０％〜約４５％の範囲の量で減少する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記変化が、前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目１７）
前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも６５％減少する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記変化が、前記患者の新規非増強Ｔ１病変部位数の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目１９）
前記患者の新規増強Ｔ１病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも６０％減少する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記変化が、前記患者のＧｄ＋病変部位数の減少である、項目１〜４に記載の方法。
（項目２１）
前記患者のＧｄ＋病変部位数が、少なくとも２４週間の治療後、少なくとも６５％減少する、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記患者のＧｄ＋病変部位数が、少なくとも１年間の治療後、少なくとも７５％減少する、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記患者のＧｄ＋病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも８５％減少する、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記患者が、ヒトである、項目１〜２３に記載の方法。
（項目２５）
前記フマレートが、賦形剤を含有する組成物で投与され、および前記フマレートが、前記組成物中の唯一の活性成分である、項目１〜２４に記載の方法。
（項目２６）
投与の後で、前記フマレートの少なくとも一部が、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルに転換される、項目１〜２５に記載の方法。
（項目２７）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、約４８０ｍｇの１投与量として毎日投与される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルである、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２４週間、投与される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも１年間、投与される、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２年間、投与される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
以下の（ａ）〜（ｃ）の変化：
（ａ）年間再発率の少なくとも４０％の減少、
（ｂ）障害増悪リスクの少なくとも３０％の減少、および
（ｃ）新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の少なくとも７０％の減少
のうち１つ以上を得るのに十分な期間、１日当たり約４８０ｍｇのフマレートを再発寛解型多発性硬化症の患者に経口投与することを含む、前記患者を治療する方法であって、前記（ａ）〜（ｃ）の変化は、プラセボを投与された患者との比較である、方法。
（項目３３）
前記変化が、年間再発率の少なくとも５０％の減少である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記変化が、障害増悪リスクの少なくとも３５％の減少である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記変化が、前記患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の少なくとも８０％の減少である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２年間、投与される、項目３２〜３５に記載の方法。
（項目３７）
前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルを含有する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
賦形剤およびフマレートの１投与量を含有する組成物を、少なくとも２４週間、再発寛解型多発性硬化症を有する患者に経口投与することを含む、前記患者を治療する方法であって、前記フマレートは、前記組成物中の唯一の活性成分であり、治療有効投与量は１日当たり約７２０ｍｇである、方法。
（項目３９）
前記患者の年間再発率の減少が、約２４週間の治療を受けた後の約３０％から、約２年間の治療を受けた後の約４５％へと変化し、前記年間再発率の減少が、プラセボを投与された患者との比較である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記患者の年間再発率の減少が、約２４週間の治療を受けた後の約４０％から、約２年間の治療を受けた後の約５０％へと変化し、前記年間再発率の減少が、プラセボを投与された患者との比較である、項目１に記載の方法。
（項目４１）
多発性硬化症を有する患者のミエリン量を保存および／または増加させる方法であって、前記ミエリン量を保存および／または増加させるために十分な期間、前記患者に約４８０ｍｇのフマレートを投与することを含む、方法。
（項目４２）
前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルである、項目４１に記載の方法。

Claims (42)

1. 以下の（ａ）〜（ｇ）の変化：
   （ａ）多発性硬化症の患者の再発頻度の減少、
   （ｂ）前記患者の再発確率の減少、
   （ｃ）前記患者の年間再発率の減少、
   （ｄ）前記患者の障害増悪リスクの減少、
   （ｅ）前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少、
   （ｆ）前記患者の新規非増強Ｔ１低信号病変部位数の減少、および
   （ｇ）前記患者のＧｄ＋病変部位数の減少
   のうち１つ以上を得るのに十分な期間、１日当たり約４８０ｍｇのフマレートを前記患者に経口投与することを含む、多発性硬化症の患者を治療する方法であって、前記変化（ａ）〜（ｇ）は、プラセボを投与された患者との比較である、方法。
2. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記フマレートが、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルへ転換される化合物である、請求項１に記載の方法。
4. 前記多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、請求項１〜３に記載の方法。
5. 前記変化が、前記患者の再発頻度の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
6. 前記患者の前記再発頻度の減少が、約１年間の治療後、約１０％〜約９０％の範囲である、請求項５に記載の方法。
7. 前記治療が、約２年間の治療後、フマレートで処置した患者の再発割合を少なくとも３０％減少させる、請求項５に記載の方法。
8. 前記変化が、前記患者の再発確率の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
9. 約２４週間の治療後の前記患者の再発確率の前記減少が、少なくとも０．０２である、請求項８に記載の方法。
10. 約２年間の治療後の前記患者の再発確率の前記減少が、少なくとも０．１００である、請求項８に記載の方法。
11. 前記変化が、前記患者の年間再発率の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
12. 前記患者の前記年間再発率が、少なくとも２４週間の治療後、少なくとも３０％減少する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記患者の前記年間再発率が、約２年間の治療後、少なくとも４０％減少する、請求項１１に記載の方法。
14. 前記変化が、前記患者の障害増悪リスクの減少である、請求項１〜４に記載の方法。
15. 前記患者の前記障害増悪リスクが、約２年間の治療後、約３０％〜約４５％の範囲の量で減少する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記変化が、前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
17. 前記患者の新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも６５％減少する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記変化が、前記患者の新規非増強Ｔ１病変部位数の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
19. 前記患者の新規増強Ｔ１病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも６０％減少する、請求項１８に記載の方法。
20. 前記変化が、前記患者のＧｄ＋病変部位数の減少である、請求項１〜４に記載の方法。
21. 前記患者のＧｄ＋病変部位数が、少なくとも２４週間の治療後、少なくとも６５％減少する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記患者のＧｄ＋病変部位数が、少なくとも１年間の治療後、少なくとも７５％減少する、請求項２０に記載の方法。
23. 前記患者のＧｄ＋病変部位数が、約２年間の治療後、少なくとも８５％減少する、請求項２０に記載の方法。
24. 前記患者が、ヒトである、請求項１〜２３に記載の方法。
25. 前記フマレートが、賦形剤を含有する組成物で投与され、および前記フマレートが、前記組成物中の唯一の活性成分である、請求項１〜２４に記載の方法。
26. 投与の後で、前記フマレートの少なくとも一部が、ｉｎ ｖｉｖｏでフマル酸水素メチルに転換される、請求項１〜２５に記載の方法。
27. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、約４８０ｍｇの１投与量として毎日投与される、請求項１に記載の方法。
28. 前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルである、請求項１に記載の方法。
29. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２４週間、投与される、請求項１に記載の方法。
30. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも１年間、投与される、請求項１に記載の方法。
31. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２年間、投与される、請求項１に記載の方法。
32. 以下の（ａ）〜（ｃ）の変化：
    （ａ）年間再発率の少なくとも４０％の減少、
    （ｂ）障害増悪リスクの少なくとも３０％の減少、および
    （ｃ）新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の少なくとも７０％の減少
    のうち１つ以上を得るのに十分な期間、１日当たり約４８０ｍｇのフマレートを再発寛解型多発性硬化症の患者に経口投与することを含む、前記患者を治療する方法であって、前記（ａ）〜（ｃ）の変化は、プラセボを投与された患者との比較である、方法。
33. 前記変化が、年間再発率の少なくとも５０％の減少である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記変化が、障害増悪リスクの少なくとも３５％の減少である、請求項３２に記載の方法。
35. 前記変化が、前記患者における新規または新たに拡大しているＴ２病変部位数の少なくとも８０％の減少である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記フマレートが、フマル酸ジメチルであり、少なくとも２年間、投与される、請求項３２〜３５に記載の方法。
37. 前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルを含有する、請求項３６に記載の方法。
38. 賦形剤およびフマレートの１投与量を含有する組成物を、少なくとも２４週間、再発寛解型多発性硬化症を有する患者に経口投与することを含む、前記患者を治療する方法であって、前記フマレートは、前記組成物中の唯一の活性成分であり、治療有効投与量は１日当たり約７２０ｍｇである、方法。
39. 前記患者の年間再発率の減少が、約２４週間の治療を受けた後の約３０％から、約２年間の治療を受けた後の約４５％へと変化し、前記年間再発率の減少が、プラセボを投与された患者との比較である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記患者の年間再発率の減少が、約２４週間の治療を受けた後の約４０％から、約２年間の治療を受けた後の約５０％へと変化し、前記年間再発率の減少が、プラセボを投与された患者との比較である、請求項１に記載の方法。
41. 多発性硬化症を有する患者のミエリン量を保存および／または増加させる方法であって、前記ミエリン量を保存および／または増加させるために十分な期間、前記患者に約４８０ｍｇのフマレートを投与することを含む、方法。
42. 前記フマレートがフマル酸ジメチルであって、２投与量として毎日投与され、各々の投与量が約２４０ｍｇのフマル酸ジメチルである、請求項４１に記載の方法。

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