TWI418347B - 治療疱疹病毒感染的方法 - Google Patents

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Description

治療疱疹病毒感染的方法
本申請案主張2009年10月21日申請的美國臨時申請案第61/253，813之優先權，該臨時申請案之內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種抑制個體體內之疱疹病毒活性的方法，其藉由向有此需要之個體投予基本上由有效量之雙氯芬酸(diclofenac)或其醫藥學上可接受之鹽所組成之活性成份而達成。
疱疹病毒由雙股DNA病毒之一個大家族組成。基於許多生物學性質(諸如宿主範圍及向性、病毒生命週期以及病毒持續性及潛伏期)可將疱疹病毒家族分為三個亞家族(亦即α、β及γ)。已顯示會感染人類之疱疹病毒有八種，即1型疱疹單純型病毒及2型疱疹單純型病毒(HSV-1及HSV-2)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)以及人類疱疹病毒6、7及8(HHV-6、HHV-7及HHV-8)。
在疱疹病毒中，兩種通常已知之病毒為1型疱疹單純型病毒及2型疱疹單純型病毒(稱為HSV1及HSV2)以及水痘帶狀疱疹病毒(VZV)。HSV1導致口面損傷，通常稱為發熱性疱疹(fever blister)或感冒瘡(cold sore)。此等損傷最通常出現於唇部，但亦可能出現於面部、口腔黏膜內襯中、眼睛及鼻子內，且有時出現於手之主幹上。口部感染以術語唇疱疹(herpes labialis)命名，亦稱為感冒瘡(發熱性疱疹)。面部其他部位亦可能受到影響且其感染被稱為面部單純疱疹。該感染本身亦可能於身體其他部位上顯露。約30%之美國人口罹患反覆性發作之HSV1。不如HSV1常見之HSV2導致生殖器損傷。相反地，在約30%之病例中由HSV1引起生殖器疱疹。
水痘帶狀疱疹病毒(VZV)導致產生水痘(varicella)(通常稱為雞痘(chicken pox))及帶狀疱疹(herpes zoster/shingles)。帶狀疱疹會侵襲皮膚及神經且特徵在於沿某些神經段出現很多小水皰或損傷。該等損傷最常見於背部且其可能發生於受侵襲部位有鈍痛之後。
一旦個體已感染到疱疹病毒後，病毒此後將保持潛伏於體內。在潛伏狀態下，病毒位於神經節中之神經細胞體內。由於特定刺激，諸如流感感染、其他呼吸病症、腸胃感染、壓力、疲勞、月經、妊娠、過敏症、日光或發熱，潛伏病毒會被活化並自神經節沿明確的神經路徑行進至皮膚表面且在此處增殖並引起症狀。
阿昔洛韋(Acyclovir)(化學名稱：無環鳥苷)為一種鳥苷類似物抗病毒藥物，其靶向病毒編碼之DNA聚合酶。阿昔洛韋主要用來治療疱疹單純型病毒感染，以及治療帶狀疱疹(herpes zoster/shingles)。使用阿昔洛韋來使患有水痘(雞痘)、帶狀疱疹及首次或反覆發作的生殖器疱疹之人群減少疼痛及加快瘡或水皰癒合。阿昔洛韋屬於一類稱為合成核苷類似物之抗病毒藥物。其藉由阻止疱疹病毒在體內傳播而起作用。阿昔洛韋不能治癒生殖器疱疹且可能不能阻止生殖器疱疹傳播給其他人。而且，阿昔洛韋在水中可溶性不良並展示低的生體可用性。此等事實連同需要相對較長之恢復時間(亦即患者一般需要2週以上之時間來恢復)及較高的處方成本使得該藥物對患者的吸引力較小。
利多卡因(Lidocaine)，即2-(二乙胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-乙醯胺為一種局部麻醉劑，已知其可作為靜脈內注射溶液用於治療心室性心跳過速(心臟心律不整)。利多卡因亦廣泛以局部施用或氣霧劑形式作為血管收縮劑用以減少局部血流量(諸如作為鼻用氣霧劑用以減少鼻充血)。此外，已知利多卡因在減少由帶狀疱疹(帶狀疱疹及疱疹後神經痛)所致之疱疹後神經痛(PHN)神經損傷疼痛及類似神經病變方面有治療作用。
利多卡因鹼易溶於脂類。其不溶於水且因而不適用於水性懸浮液中，需要乙醇或其類似物來獲得液體溶液。然而，其鹽形式，即利多卡因鹽酸鹽極易溶於水及醇中。因此，利多卡因鹽酸鹽通常為用於製備注射溶液之形式。
雙氯芬酸，即2-(2,6-二氯苯胺基)-苯基乙酸，已知其作為抗風濕劑用於治療類風濕性關節炎之作用。雙氯芬酸屬於乙酸類NSAID(非類固醇消炎藥)。採用雙氯芬酸來減少炎症且在諸如關節炎或急性損傷之病狀中作為減少疼痛之止痛劑。由於雙氯芬酸在水中溶解度相對較低，因此難以獲得雙氯芬酸之水性注射溶液。
因此需要一種有效方法來治療疱疹病毒感染及抑制病毒活性。該方法不使用多種藥物且副作用極小。
本發明係關於一種抑制個體體內之疱疹病毒活性的方法。該方法包含向有此需要之個體局部投予基本上由有效量之雙氯芬酸或其醫藥學上可接受之鹽所組成之活性成份。本發明之方法僅需要單一的活性化合物(亦即雙氯芬酸)來治療疱疹病毒感染。本發明之方法不需要使用多種藥物。
本發明適用於抑制包括1型疱疹單純型病毒(HSV-1)、2型疱疹單純型病毒、水痘帶狀疱疹病毒、及其組合之疱疹病毒的活性。
本發明之發明人已發現一種有效方法可用於抑制疱疹病毒活性。本發明之發明人已發現，當在動物中測試時，單獨作為活性化合物之雙氯芬酸或其醫藥學上可接受之鹽具有抗疱疹病毒作用且足以降低疱疹病毒效價。不需要其他活性化合物(諸如阿昔洛韋或利多卡)來抑制疱疹病毒活性。藉由使用單一藥物，本發明之方法可最小化由多種藥物引起之副作用，改善患者順應性且提供經濟優勢。
本發明係關於一種抑制個體體內之疱疹病毒活性的方法。該方法包含：識別罹患疱疹病毒感染之個體，及向該個體局部投予基本上由有效量之雙氯芬酸或其醫藥學上可接受之鹽所組成之活性成份，藉此抑制該病毒活性。
如本文中所使用的「醫藥學上可接受之鹽」為可保留母體化合物之所要生物活性且不會產生不當毒理效應的鹽。可與金屬或有機相對離子形成醫藥學上可接受之鹽，且其包括(但不限於)鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽或鈣鹽；及銨鹽或四烷基銨鹽，亦即NX4 + 鹽(其中X為C1-4 )。如本申請案中所使用的「醫藥學上可接受之鹽」不包括另一活性化合物之鹽形式。
如本文中所使用的「有效量」係指可有效減少並抑制病毒活性的量。病毒活性可用病毒效價、損傷數目及/或損傷面積來量度。雙氯芬酸之有效量為約1-10%，較佳為2-8%、或3-7%、或4-6%。
本發明之方法可抑制包括1型疱疹單純型病毒(HSV-1)、2型疱疹單純型病毒、水痘帶狀疱疹病毒、及其組合之疱疹病毒的活性。
本發明之方法向個體之患病區域局部投予有效量之雙氯芬酸或其鹽。較佳之雙氯芬酸為雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀，其中雙氯芬酸鈉更佳。雙氯芬酸之有效量為約1-10%，較佳為2-8%、3-8%、3-7%、或4-6%(w/w)。舉例而言，雙氯芬酸之有效量為約5%(w/w)。患病區域典型地為個體之外部組織。在雙氯芬酸治療之後，總損傷數目、損傷大小及病毒效價有減小。
如本申請案中所使用的「約」係指所述值的±10%。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及活性化合物雙氯芬酸或其醫藥學上可接受之鹽。一般而言，醫藥組成物中之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1-10%、或2-8%、或3-8%、或3-7%、或4-6%(w/w)。舉例而言，醫藥組成物中之活性化合物為約1%、3%或5%。
可由熟習此項技術者使用習知標準來選擇醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)非水性溶液、懸浮液、乳液、微乳液、膠束溶液、凝膠及軟膏。醫藥學上可接受之載劑亦可含有以下成份，包括(但不限於)生理食鹽水及電解質水溶液；離子型及非離子型滲透劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、甘油及右旋糖；pH值調節劑及緩衝劑，諸如氫氧化物鹽、水合氫離子鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽及硼酸鹽；抗氧化劑，諸如以下之鹽、酸及/或鹼：亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鹽、硫代亞硫酸鹽、抗壞血酸、乙醯半胱胺酸、半胱胺酸、麩胱甘肽、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、生育酚及棕櫚酸抗壞血酸酯；界面活性劑，諸如卵磷脂、磷脂，包括(但不限於)磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺及磷脂醯肌醇；泊洛沙姆(poloxamer)及泊洛沙胺(ploxamine)；聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯20；聚醚，諸如聚乙二醇及聚丙二醇；乙烯類聚合物，諸如聚乙烯醇及聚維酮(povidone)；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素及其鹽；石油衍生物，諸如礦物油及白凡士林；脂肪，諸如羊毛脂、花生油、棕櫚油、大豆油；單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯；丙烯酸之聚合物，諸如羧基聚亞甲基凝膠；及多醣，諸如聚葡萄糖；及葡萄糖胺聚糖，諸如玻尿酸鈉。該等醫藥學上可接受之載劑可使用熟知防腐劑來保藏以免受細菌污染，此等防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、乙二胺四乙酸及其鹽、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯已定(chlorhexidine)、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、硫柳汞及苯乙醇；或可調配為單次或多次使用之非保藏型調配物。
包括活性化合物之局部調配物可呈凝膠、乳膏、洗劑、液體、乳液、軟膏、噴霧劑、溶液及懸浮液之形式。
在一個具體實例中，將活性化合物併入任何可接受之載劑中，包括可藉由局部施用傳遞至受影響區域的液體、乳膏、凝膠、洗劑或其他類型之懸浮液。在另一個具體實例中，醫藥組成物可呈諸如錠劑、膠囊、顆粒、細粒劑、散劑、糖漿、栓劑、注射劑或其類似形式之劑型。可藉由習知方法製備上述醫藥組成物。
可藉由包括局部、經口、非經腸(諸如靜脈內、肌肉內、皮下或經直腸)之任一種已被認可的全身性投藥模式及其他全身性投藥途徑來施用本發明之醫藥組成物。活性化合物首先到達血漿，隨後分佈至目標組織中。組成物之給藥可基於感染程度及各患者之個別反應而改變。本發明之較佳投藥途徑為局部投藥。
在一個較佳具體實例中，將該組成物局部施用於受影響區域且塗抹於該區域中。局部施用該組成物每天至少1或2次、或每天3至5次。一般而言，局部組成物包含約1-10%、較佳為約2-6%、2-10%、3-7%、3-8%、3-10%、4-6%、4-7%、或4-8%(w/w)的活性化合物。舉例而言，局部組成物包含約3%或5%(w/w)的活性化合物。視受影響區域而定，典型地每劑量施用0.01-10 g、較佳為0.05-5g之局部組成物至個體。一般而言，以每劑量1-500 mg且較佳為2.5-250 mg之量將活性化合物局部施用至個體。舉例而言，每cm2 損傷面積施用0.05 g 5%之雙氯芬酸鈉(2.5 mg)。活性化合物經過皮膚且被傳遞至不適部位。
熟習此項技術者將認識到，多種傳遞機制亦適用於本發明。
本發明藉由以下實施例進一步說明，該等實施例不應理解為使本發明之範疇受限於其中所描述的特定程序。
實施例
實施例1.　製備乳膏調配物
藉由以下步驟製備乳膏媒劑±[活性成份]：
1.　製備油相： 將一混合容器浸於熱水浴(80±2℃)中。將[阿昔洛韋50 g]、對羥基苯甲酸甲酯(1 g)、對羥基苯甲酸丙酯(1 g)、鯨蠟醇(60 g)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯60(12 g)、硬脂酸(20 g)、合成鯨蠟(50 g)、二甲基聚矽氧烷(30 g)及Miglyol 812(70 g)添加至該混合容器中且攪拌至充分混合。利用150號篩目過濾混合物一次以移除粒子。
2.　製備水相 ：將另一混合容器浸於熱水浴(80±2℃)中。將[雙氯芬酸鈉鹽50 g]、[雙氯芬酸利多卡因鹽10 g、30 g或50 g]、聚山梨醇酯60(36 g)、丙二醇(160 g)、檸檬酸鈉(10 g)及足以使總重量達到1000 g的純水添加至該混合容器中並攪拌至完全溶解。利用150號篩目過濾混合物一次以移除粒子。
3.　乳化 ：將油相轉移至真空壓力為35-40 mmHg之蒸汽夾套槽中。藉由使用Homo-Mixer(25-35 Hz)在恆定攪拌速度下將水相緩慢添加至該蒸汽夾套槽中歷時25分鐘。
4.　在緩慢攪拌條件下將先前步驟之乳液冷卻至30℃之溫度以獲得呈乳膏劑型之局部調配物。
實施例2.　針對動物測試不同化合物
目標：
在疱疹動物模型中測試以下之作用：(1)ADO-1、ADO-2、ADO-3及ADO-4；(2)1% VDO99乳膏、3% VDO99乳膏、5% VDO99乳膏及其安慰劑；(3)VGO99乳膏(雙氯芬酸鈉50 mg(RA009))、VDO99乳膏(雙氯芬酸利多卡因鹽50 mg(RA052))、VAO99乳膏(利多卡因50 mg(RA001))及其安慰劑乳膏。根據實施例1製備乳膏形成物±活性成份。
所測試之化合物：
第I組
ADO-1：5%阿昔洛韋(50 mg/g)加上5%雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸(Lidofenac)50 mg/g)
ADO-2：5%阿昔洛韋(50 mg/g)
ADO-3：5%雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸50 mg/g)
ADO-4：媒劑。
第II組
1% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸10 mg/g，RA032)；
VDO99安慰劑乳膏(RA035安慰劑)；
3% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸30 mg/g，RA032)；
VDO99安慰劑乳膏(RA036安慰劑)；
5% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸50 mg/g，RA034)；
VDO99安慰劑乳膏(RA037安慰劑)。
第III組
1% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸10 mg/g，RA032)；
VDO99安慰劑乳膏(RA035安慰劑)；
3% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸30 mg/g，RA033)；
VDO99安慰劑乳膏(RA036安慰劑)；
5% VGO99乳膏，雙氯芬酸鈉50 mg/g(RA009)，安慰劑乳膏(RA010)；
5% VDO99乳膏：雙氯芬酸利多卡因鹽(利多芬酸50 mg/g，RA052)，
安慰劑乳膏(RA053)；
5% VAO99乳膏，利多卡因50 mg/g(RA001)，
安慰劑乳膏(RA003)。
當不用時使該等化合物保持在黑暗中及室溫下。在實驗中使用5% ACV/PEG(Zovirax軟膏)作為對照物。
動物接種
在此實驗中使用哈德萊(Hartley)遠交白化天竺鼠。藉由六叉簧壓接種儀器(six-pronged spring-loaded vaccination instrument，Sterneedle,Pan Ray Division,Ormont Drug,Englewood,New Jersey)之十次啟動在完全隔開之部位處將HSV-1病毒儲備液(0.035 ml)施用於各區域且通過皮膚引入。接種日為第0天。在第1天、第2天及第3天以4次/天之方式施用約250 mg測試藥物。
將5% ACV/PEG(Zovirax Ointment)之給藥方案自吾人的標準給藥方案：第1天、第2天及第3天之5次/天的減少至第1天、第2天及第3天之4次/天，從而匹配第I組的方案。
在第II組及第III組中，對5% ACV/PEG(Zovirax Ointment)的給藥方案，使用吾人的標準給藥方案：第1天、第2天及第3天之5次/天作為實驗對照。
在第4天，用Nair處理動物背部上之部位一次以移除動物背部上再生之毛髮。計數動物之損傷數且拍攝動物照片，隨後將其用於量測損傷大小。殺死動物且自不同區域移取全層皮膚。將來自各處理區域之矩形皮膚塊置於冰浴中的15 ml具有2%胎牛血清(FBS)之組織培養基中。接著在Stomacher 80 Biomaster實驗室摻混機(Seward公司)中使樣品均質化。藉由離心使碎片集結成粒且收集上清液並在-70℃下冷凍直至藉由VERO 76細胞(腎臟，非洲綠猴(African green monkey)，ATCC CRL# 1587)中之斑塊形成來分析感染性。
皮膚刺激 吾人對未受感染之哈德萊遠交白化天竺鼠全部以第1天、第2天及第3天使用1次/天、2次/天、4次/天及5次/天之給藥方案測試以下對皮膚之刺激：(1)ADO-1、ADO-2、ADO-3及ADO-4；(2)1% VDO99乳膏、3% VDO99乳膏、5% VDO99乳膏及其安慰劑；(3)VGO99乳膏(雙氯芬酸鈉50 mg(RA009))、VDO99乳膏(雙氯芬酸利多卡因鹽50 mg(RA052))、VAO99乳膏(利多卡因50 mg(RA001))及其安慰劑乳膏。
第I組：ADO-1、ADO-2、ADO-3及ADO-4
提早停止5次/天之給藥方案，原因在於在受感染動物中測試時化合物ADO-1、ADO-2及ADO-3似乎不足。
在2次/天及4次/天之給藥方案中，所有化合物，包括媒劑皆有中等刺激性。但決定使用4次/天之給藥方案。
第II組：1% VDO99乳膏、3% VDO99乳膏、5% VDO99 乳膏及其安慰劑
在三種給藥方案中，所有化合物，包括安慰劑皆有中等至嚴重之刺激性。吾人與贊助人一起決定以2次/天之給藥方案使用最有效的化合物5% VDO99及其安慰劑。即使利用該給藥方案，吾人亦瞭解由5% VDO99及其媒劑引起之皮膚刺激可能會妨礙吾人在第4天目測損傷，以致無法對其計數及量測。事實正是如此。
第III組：VGO99乳膏(雙氯芬酸鈉5%(RA009))、VDO99乳膏(雙氯芬酸利多卡因鹽50 mg(RA052))、VAO99乳膏(利多卡因50 mg(RA001))及其安慰劑乳膏
在所有三種給藥方案中，VGO99乳膏及VDO99乳膏，包括其安慰劑，皆有中等至嚴重之刺激性。在第1天、第2天及第3天，VAO99乳膏在1次/天及2次/天之方式下具有輕微刺激性，而在4次/天之方式下具有中等至嚴重之刺激性。
在所有三種給藥方案中，1% VDO99乳膏、3% VDO99乳膏及其安慰劑乳膏皆有中等至嚴重之刺激性。吾人決定使用2次/天之給藥方案。即使利用該給藥方案，吾人亦瞭解由該等化合物及其媒劑引起之皮膚刺激或許將會妨礙吾人在第4天目測損傷，以致無法對其計數及量測。事實正是如此。在第4天，在受感染動物中，皮膚刺激妨礙吾人進行功效評估：
對於1% VDO99，12對藥物/安慰劑乳膏中之3對；
對於3% VDO99，12對藥物/安慰劑乳膏中之6對；
對於VGO99，12對藥物/安慰劑乳膏中之11對；
對於VDO99，12對藥物/安慰劑乳膏中之8對；
對於VAO99，12對藥物/安慰劑乳膏中之7對。
結果
第I組
測試十對活性物/媒劑對。
HSV-1感染使由活性化合物(包括媒劑)引起之刺激加劇，且導致在第4天極難看到損傷以致無法對其計數。此情形在此模型中有時會發生且難以預測。該刺激亦使得自第4天拍攝之照片量測損傷極為困難。由於此等困難，故減少損傷數目及總損傷面積之比較次數，且使「n」大得足以獲得顯著性的機會減小。
在人類中耐受性良好之化合物往往可能對吾人的模型中之動物具有刺激性，以至於吾人的模型中之皮膚刺激未必為人類皮膚刺激之預測因子。
表1展示分析結果(InStat. V3,GraphPad Software公司)，其中實驗之顯著性水準為p0.05。
當與媒劑(ADO-4)比較時，ADO-1使損傷數目在統計學上顯著減少26%且總損傷面積顯著減小47%。其顯示降低病毒效價之趨勢。
當與媒劑(ADO-4)比較時，ADO-2使總損傷面積在統計學上顯著減小26%且病毒效價降低51%。其顯示損傷數目減少之趨勢。
當與媒劑(ADO-4)比較時，ADO-3僅使病毒效價在統計學上顯著降低86%。由於ADO-3似乎對受感染動物具有最大刺激，因此需要在該情況下或缺乏ADO-3之情況下瞭解損傷數目及總損傷面積之結果。
當5% ACV/PEG與其媒劑比較時，其使總損傷面積顯著減小。5% ACV/PEG之此等結果對吾人的模型並不典型，但吾人通常使用在第1天、第2天及第3天5次/天之給藥方案。吾人典型地發現總損傷面積及病毒效價有顯著減小，結果與ADO-2極為類似。
第II組
1% VDO99、3% VDO99、5% VDO99及其各別媒劑均對動物皮膚有中等至嚴重之刺激性。吾人與贊助人一起在致力於保護資源之過程中決定以在第1天、第2天及第3天2次/天之給藥方案使用最有效的化合物5% VDO99及其安慰劑。
HSV-1感染使由測試化合物(包括媒劑)引起之刺激加劇，且導致在第4天極難看到損傷以致無法對其計數。此情形在此模型中有時會發生。該刺激亦使得自第4天拍攝之照片量測損傷極為困難。由於此等困難，故減少損傷數目及總損傷面積之比較次數，且使「n」大得足以獲得顯著性的機會減小。
表II展示分析結果(InStat. V3,GraphPad Software公司)，其中實驗之顯著性水準為p0.05。
當5% VDO99與其安慰劑比較時，其使損傷數目在統計學上顯著減少23%，總損傷面積在統計學上顯著減小26%，且病毒效價在統計學上顯著降低52%。
當5% ACV/PEG與其媒劑比較時，其使損傷數目顯著減少10%；總損傷面積顯著減小33%且病毒效價顯著降低79%。5% ACV/PEG之此等結果對於吾人的模型為典型的。其亦反映出吾人的模型中吾人所見之真實抗病毒藥物的一般功效模式：病毒效價之降低程度大於總損傷面積之減小程度，後者大於損傷數目之減少程度。(病毒效價降低程度>總損傷面積減小程度>損傷數目減少程度。)
第III組
1% VDO99、3% VDO99、VGO99、VDO99、VAO99及其各別媒劑均對動物皮膚有中等至嚴重之刺激性。
HSV-1感染使由測試化合物(包括其媒劑)引起之刺激加劇，且導致在第4天極難看到損傷以致無法對其計數。此情形在此模型中有時會發生。該刺激亦使得自第4天拍攝之照片量測損傷極為困難。由於此等困難，故減少損傷數目及總損傷面積之比較次數，且使「n」大得足以獲得顯著性或甚至進行統計檢驗的機會減小。
表III展示分析結果(InStat. V3,GraphPad Software公司)，其中實驗之顯著性水準為p0.05。
最引人注意之結果為當VGO99與其安慰劑乳膏比較時，其使病毒效價在統計學上顯著降低93%。
當5% ACV/PEG與其媒劑比較時，其使總損傷面積顯著減小27%且病毒效價顯著降低71%。5% ACV/PEG之此等結果對於吾人的模型為典型的。其亦反映出吾人的模型中吾人所見之真實抗病毒藥物的一般功效模式：病毒效價之降低程度大於總損傷面積之減小程度，後者大於損傷數目之減少程度。(病毒效價降低程度>總損傷面積減小程度>損傷數目減少程度。)
結果總結
第I組
ADO-3，即5%利多芬酸使病毒效價降低86%。ADO-1，即阿昔洛韋與利多芬酸之組合，並未使病毒效價有與利多芬酸同等之降低。然而，ADO-1使損傷數目及總損傷面積有較小但顯著的減小。
第II組
5% VDO99(RA034)，即5%利多芬酸在吾人的模型中於所有三種功效量測中獲得不大但顯著之結果。5% VDO99及其媒劑亦同樣對動物皮膚有刺激性。
第III組
在吾人的模型中，VGO99(RA009)，即雙氯芬酸鈉50 mg/g(5% w/w)使病毒效價降低93%。VGO99及其安慰劑乳膏亦同樣對動物皮膚有刺激性，妨礙吾人評估化合物可能對減少損傷數目及減小總損傷面積所起之作用。結果亦概示於圖1及圖2。圖1展示(a)5%利多芬酸及5%阿昔洛韋、(b)5%阿昔洛韋及(c)5%利多芬酸對損傷數目、損傷面積及病毒效價的抑制作用。由於存在5%利多芬酸的三個數據點，因此圖中5%利多芬酸之數據為3組數據之平均值。圖1展示5%阿昔洛韋加上5%利多芬酸具有對損傷數目及損傷面積的最高抑制作用，且5%利多芬酸顯示對病毒效價的最高抑制作用。
圖2比較利多芬酸(1%、3%及5%)、雙氯芬酸(5%)、利多卡因(5%)及阿昔洛韋(5%)對病毒效價的抑制作用。利多芬酸(1%、3%及5%)顯示對病毒效價的抑制作用之劑量反應。5%雙氯芬酸顯示對病毒效價之極佳抑制作用。5%利多卡因對病毒效價僅具有較小的抑制作用。
實施例3.　臨床研究方案
目標：
評估VGO99(5%雙氯芬酸鈉乳膏)對帶狀疱疹患者之有效性。藉由疼痛強度及損傷評估來判斷功效。
研究終點
評估以下終點：
‧主要功效終點為使帶狀疱疹相關之疼痛完全停止的時間。若個體至少有7天不疼痛(在0-100數值評定量表中疼痛報導為0)，則可對該個體定義達成疼痛完全停止的效果。
‧急性期疼痛(當所有痂皮脫落時所經歷的疼痛)消失之時間
‧在追蹤期結束時達成帶狀疱疹相關之疼痛完全停止的個體之粗率(crude rate)。
‧在治療期結束時及在追蹤期結束時不具有囊泡、潰瘍及痂皮的個體之粗率。
‧在投予研究藥物之後，在特定臨床就診時VAS疼痛得分之降低百分比。
治療方案： 局部VGO99乳膏，10 g/管，在損傷處局部使用
對照方案： 局部安慰劑乳膏，10 g/管，在損傷處局部使用
個體
‧20歲至75歲的男性或女性。
‧因局部的皮膚損傷(丘疹、斑點或囊泡)而經臨床診斷為患有簡單帶狀疱疹的個體。
‧在由於帶狀疱疹而發作之皮疹及/或囊泡芽之後72小時內可投予研究藥物的個體。
‧篩選/基線時之個體在視覺類比量表(VAS)上之得分必須為至少40 mm。‧理解及遵循研究者指示之能力，包括完成如方案中所述之研究日記。
測試方案
隨機指定符合所有選擇標準之個體接受以下治療之一持續28天：
第I組：VGO99乳膏(5%雙氯芬酸鈉)
第II組：安慰劑乳膏
使患者隨機接受VGO99乳膏或安慰劑乳膏約0.05 g/cm，每天4次直至帶狀疱疹相關之疼痛完全停止，但不超過28天。在投予最後劑量之研究藥物之後，追蹤所有個體4週。
此研究持續約8週且包括在第0天(基線)、第3±1天、第7±1天、第14±2天、第21±2天、第28±2天及第56±7天的7次研究性就診。所有研究性就診包括對疼痛程度之問卷調查及對受影響皮膚區域之檢查。
統計法
對於功效終點，對時間事件變量(包括帶狀疱疹相關之疼痛完全停止所需的時間及急性期疼痛消失所需之時間)進行卡本-麥爾法(Kaplan-Meier method)分析，且報導中值及雙向95%信賴區間。使用對數等級檢定來比較兩組局部製劑治療個體28天或直至達成特定事件時(以先發生者為準)的時間事件。使用Cox回歸模型，經由調整年齡、皮疹發作至治療起始之時間及/或其他顯著預後指數來分析治療組之間的事件時間。
現已以完整、清楚、簡明及確切的術語描述了本發明以及構成及使用本發明之方式及方法以便使任何熟習本發明所屬技術之人員能夠構成及使用本發明。應瞭解上文描述本發明之較佳具體實例且在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本發明之範疇的情況下可對其進行修改。為了特別指出且清楚地主張視為本發明之標的，以下申請專利範圍歸納本說明書。
圖1展示(a)5%利多芬酸及5%阿昔洛韋、(b)5%阿昔洛韋、及(c)5%利多芬酸對損傷數目、損傷面積及病毒效價的抑制作用。
圖2比較利多芬酸(1%、3%、及5%)、雙氯芬酸(5%)、利多卡因(5%)、及阿昔洛韋(5%)對病毒效價的抑制作用。

Claims (5)

  1. 一種雙氯芬酸(Diclofenac)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係將雙氯芬酸或其醫藥學上可接受之鹽作為唯一的活性成份以用於製造用於抑制個體體內之疱疹病毒活性的醫藥品，其中該醫藥品係用於局部投予。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該疱疹病毒係選自由1型疱疹單純型病毒(HSV-1)、2型疱疹單純型病毒、水痘帶狀疱疹病毒、及其組合所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係被局部投予至該個體外部組織上之損傷處。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該雙氯芬酸之有效量為約3-5%(w/w)。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該雙氯芬酸之有效量為約5%(w/w)。
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