MX2011001410A - Formulaciones de imiquimod de concentracion de dosificacion inferior y regimenes de dosificacion cortos para tratar verrugas genitales y perianales. - Google Patents

Abstract

Se revelan y describen formulaciones farmacéuticas y métodos para el suministro tópico o transdérmico de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c ]-quinolin-4-amina o l-(2-metilpropil)-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina, es decir, imiquimod para tratar verrugas genitales/perianales con terapias de duración más corta que las actualmente indicadas para la crema imiquimod al 5% Aldara(r) comercialmente disponible, como se aprueba actualmente por la U.S. Food & Drug Administration [Administración de Alimentos y Fármacos] ("FDA"). Más específicamente, también se describen y revelan formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación para suministrar una dosificación eficaz de imiquimod para tratar verrugas genitales y perianales con un perfil de seguridad aceptable y con un régimen de dosificación más cortos y más convenientes para el uso del paciente que el régimen de dosificación actualmente aprobado por la FDA para la crema de imiquimod al 5% Aldara(r) para tratar verrugas genitales/perianales.

Description

FORMULACIONES DE IMIQUIMOD DE CONCENTRACIÓN DE DOSIFICACIÓN INFERIOR Y REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN CORTOS PARA TRATAR VERRUGAS GENITALES Y PERIANALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas y métodos para el suministro tópico o transdérmico de 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina, también conocido como 1- (2-metilpropil) -lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina, también conocido como imiquimod, para tratar verrugas genitales y perianales con tiempos de duración de terapia más cortos que los actualmente prescritos para la crema de imiquimod al 5% Aldara® comercialmente disponible, como es ahora aprobado por la U.S. Food & Drug Administration [Administración de Alimentos y fármacos] ( "FDA" ) . Más específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación para suministrar una dosis . eficaz para tratar verrugas genitales y perianales con un perfil de seguridad aceptable, pero con un régimen de dosificación que es más corto y más conveniente para el uso del paciente que el régimen de dosificación actualmente aprobado por la FDA para la crema de imiquimod al 5% Aldara®.

ANTECEDENTES Las verrugas genitales externas (EGW) o condiloma acuminado son causadas por la infección con el virus del papiloma humano (HPV) , el virus más común transmitido sexualmente en el mundo occidental (Lyttle 1994, Mayeaux 1995, Shan 1990) . Se estima que aproximadamente el 1% de la población sexualmente activa entre 15 y 49 años de edad en los Estados Unidos padece de las EGW ( outsky 1988, Koutsky 1997) . La mayoría de las EGW están asociadas con HPV tipos 6 y 11 (Phelps 1995).

En 1997, se aprobó la crema de imiquimod al 5% (Aldara®) para el tratamiento de las EGW y verrugas perianales. Se ha demostrado que el imiquimod, un modificador de respuesta inmune que estimula la respuesta inmune innata y adaptativa, es un tratamiento eficaz y seguro para las EGW. Se ha mostrado que la estimulación de la respuesta inmune disminuye la carga viral de HPV (Kreuter 2006) y puede disminuir la proporción de recurrencia de las verrugas visibles, aunque varían las proporciones observadas después de los tratamientos.

Sin embargo, el imiquimod no tiene actividad antiviral directa en el cultivo celular. Un estudio en 22 pacientes con verrugas genitales/perianales que compara la crema de imiquimod al 5% Aldara® y el vehículo muestra que la crema de imiquimod al 5% Aldara® induce citoquinas que codifican el ARNm que incluyen interferón-ct en el sitio de tratamiento. Además, ARNm de HPVLl y ADN de HPV disminuyen significativamente después del tratamiento. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos descubrimientos.

No hay una terapia antiviral especifica para el tratamiento de las EGW, pero se han utilizado terapias de fármaco y otras. Las modalidades del tratamiento ablativo incluyen procedimientos, tales como la escisión quirúrgica, la terapia con láser y la crioterapia. Otros procedimientos incluyen tratamientos tópicos, tales como ácido acético, podofilina, podofilotoxina y 5-fluorouracilo, que son citodestructivos y sinecatequinas, cuyo mecanismo de acción se desconoce. Cada una de estas terapias tiene desventajas, tales como regímenes inconvenientes, dolor o ardor asociado con la terapia, cicatrices, comezón o altos índices de recurrencia.

La crema de imiquimod al 5% Aldara® es aprobada para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas (condiloma acuminado) en individuos de 12 años de edad y mayores (Aldara® Package Insert) . El régimen de dosificación aprobado es de 3 veces por semana, durante hasta 16 semanas de tratamiento.

El compuesto descrito como 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y conocido como imiquimod, se divulga en la patente de EUA N° 4.689.338 y se describe en la misma como un agente antiviral y como un inductor de interferón. También se describe una variedad de formulaciones para la administración tópica de imiquimod en la misma. Esta patente de EUA N° 4.689.338 se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

La patente de EUA N° 4.751.087 divulga el uso de una combinación de oleato de etilo y monolaurato de glicerilo como un potenciador de penetración de la piel para la nitroglicerina, con los tres componentes contenidos en la capa adhesiva de un parche transdérmico; esta patente de EUA se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

La patente de EUA N° 4.411.893 divulga el uso de N,N-dimetildodecilamina-N-óxido como un potenciador de penetración de la piel en sistemas acuosos; esta patente de EUA se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

La patente de EUA N° 4.722.941 divulga composiciones farmacéuticas fácilmente absorbibles que comprenden un agente farmacológicamente activo distribuido en un vehículo que comprende una cantidad que mejora la absorción de por lo menos un ácido graso que contiene de 6 a 12 átomos de carbono y opcionalmente un monoglicérido de ácido graso. Se dice que tales composiciones son particularmente útiles para incrementar la absorción de bases farmacológicamente activas; esta patente de EUA se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

La patente de EUA N° 4.746.515 divulga un método para utilizar monolaurato de glicerilo para aumentar el flujo transdérmico de un fármaco que puede suministrarse transdérmicamente a través de la piel intacta; esta patente de EUA se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

La patente de EUA N° 5.238.944, patente de EUA N° 7.038.051, patente de EUA N° 6.693.113, patente de EUA N° 6.894.060, patente de EUA N° 7.655.672, publicación de patente de EUA N° 2009/0093514 Al, publicación de patente de EUA N° 2007/0123558, publicación de patente de EUA N° 2004/087614, publicación de patente de EUA N° 2002/147210, publicación de PCT N° W02008082381 y publicación de PCT N° W02008US53522 divulgan formulaciones tópicas y/o sistemas de suministro tópicos transdérmicos que contienen l-isobutil-lfí-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina; cada una de estas patentes y publicaciones de patente se incorporan en la presente a modo de referencia en su totalidad.

Actualmente, la FDA ha aprobado una crema de imiquimod al 5%, comercialmente disponible bajo el nombre de marca Aldara®, para tratar ciertas afecciones dérmicas y mucosas asociadas, tales como (1) el tratamiento tópico de queratosis actinica (AK) no hiperqueratótica clínicamente típica en la cara o cuero cabelludo en adultos inmunocompetentes, (2) el tratamiento tópico de carcinoma de células básales superficial primario (sBCC) confirmado por biopsia en adultos inmunocompetentes y (3) el tratamiento tópico de verrugas genitales y perianales externas/condiloma acuminado (en lo sucesivo, individualmente o conjuntamente "EGW") en pacientes de 12 años o mayores.

Aldara® es el nombre de marca para una crema de imiquimod al 5% aprobada por la FDA, que es un modificador de respuesta inmune. Cada gramo de la crema de imiquimod al 5% Aldara® contiene 50 mg de imiquimod en una base de crema blanquecina, de aceite en agua, que consiste en ácido isoesteárico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, vaselina filante, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeN0 La crema de imiquimod al 5% Aldara® se envasa en paquetes o bolsitas de uso individual, cada uno contiene 250 mg de crema, equivalente a 12,5 mg de imiquimod.

Químicamente, el imiquimod, como se indica anteriormente, se conoce como 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina o l-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina . El imiquimod tiene una fórmula molecular de Ci4Hi6N4 y un peso molecular de 240,3. La fórmula estructural química para imiquimod es la siguiente: A pesar de obación de la FDA, el tratamiento con la crema de imiquimod al 5% Aldara® para las EGW presenta limitaciones, entre las que se incluye un régimen de dosificación no simplificado y prolongado (administración tres veces por semana hasta que se logre la eliminación total de las EG o hasta 16 semanas) . De acuerdo con la etiqueta aprobada por la FDA para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, el tiempo promedio para completar la eliminación de la verruga es de 10 semanas. El programa de dosificación excéntrico no es fácil de recordar, lo que podría conducir a un menor, cumplimiento que resulta en una menor eficacia. Si se aplica en demasía, la crema de imiquimod al 5% Aldara® puede causar reacciones locales de la piel, tales como erosiones o ulceraciones, que causan dolor o disfunción (por ejemplo, del prepucio o la uretra) . Además, la eficacia del tratamiento con la crema de imiquimod al 5% Aldara® puede estar limitada, especialmente en hombres, en pacientes con enfermedades prolongadas o recurrentes o para el tratamiento de áreas queratinizadas (por ejemplo, inguinal) . En algunos casos, puede ser necesario un período de descanso de la dosificación programada con la crema de imiquimod al 5% Aldara® y también se puede requerir la consulta o reevaluación por el médico. En algunos casos también pueden ocurrir otros síntomas, tales como comezón perianal o efectos sistémicos tales como síntomas similares a la gripe, después del tratamiento con la crema de imiquimod al 5% Aldara®.

En vista de lo anterior, se necesita un tratamiento tópico de las EGW mejorado que supere las limitaciones actuales asociadas con el régimen de tratamiento tópico actual aprobado por la FDA para las EGW, es decir, la administración hasta que se produzca la eliminación total de las EGW, durante hasta 16 semanas, tres dias por semana, con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a las limitaciones mencionadas anteriormente asociadas con el tratamiento de las EGW con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada . por la FDA a través del descubrimiento de regímenes de tratamiento con imiquimod novedosos y mejorados de corta duración, formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación y regímenes de dosificación simplificados para tratar las EGW.

Generalmente, la presente invención proporciona nuevas y mejoradas formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación sustancialmente menos irritantes, que son adecuadas para la aplicación diaria con relación a regímenes de tratamiento sustancialmente condensados, para la administración tópica y/o transdé-rmica de una cantidad eficaz de imiquimod para tratar sujetos diagnosticados con verrugas genitales y perianales externas (EGW) /condiloma acuminado. Además, la presente invención proporciona tratamientos de las EGW nuevos y mejorados, en donde: (1) los períodos de tratamiento de la presente invención son sustancialmente más cortos en duración, es decir, hasta 8 semanas y preferiblemente hasta 6 semanas o 4 semanas, que el régimen de tratamiento actual de hasta 16 semanas aprobado por la FDA para el tratamiento de las EGW; (2) los regímenes de dosificación de la presente invención, es decir, una aplicación diaria cada día durante hasta 8 semanas y preferiblemente hasta 6 semanas o 4 semanas, son sustancialmente más simples que el régimen de dosificación actual, en comparación con el régimen de una vez al día pero solamente tres veces por semana durante hasta 16 semanas para el tratamiento actual de las EGW con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA; (3) las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de la presente invención, menos irritantes, se formulan con una concentración de dosificación de entre aproximadamente 1% y 4,25% de imiquimod, menor que la de la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA para el tratamiento actual de las EGW y (4) de acuerdo con la presente invención, los sujetos experimentan una menor incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación, en comparación con una mayor incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación experimentada con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA y el régimen actual de tratamiento para el tratamiento de las EGW.

En otras palabras, la presente invención proporciona tratamientos de las EGW nuevos y mejorados que tienen duraciones cortas de terapia, usan menores concentraciones de dosificación de imiquimod, tienen regímenes de dosificación diarios simplificados y tienen una menor incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación, en comparación con el tratamiento de las EGW con la crema de imiquimod al 5% Aldara®, aprobado actualmente por la FDA.

Por lo tanto, la presente invención proporciona varias ventajas sorprendentes con relación a la terapia actual con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA para el tratamiento de las EGW. Por ejemplo, la presente invención proporciona (1) un régimen de tratamiento acortado, es decir, hasta aproximadamente 8 semanas, preferiblemente hasta aproximadamente 6 semanas y preferiblemente hasta aproximadamente 4 semanas; (2) un régimen de dosificación simplificado, es decir, una vez al día en cada día del período de tratamiento; (3) bajos niveles sistémicos de imiquimod en sangre aunque se incrementa la frecuencia de dosificación y (4) una menor incidencia de reacciones en el sitio de aplicación durante el régimen de tratamiento tópico de las EGW, que está actualmente asociado con la terapia de la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA.

De este modo, la presente invención supera ciertas limitaciones asociadas con el tratamiento de las EGW · con la crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA y aborda las necesidades médicas actuales de (1) un período de tratamiento más corto; (2) un régimen de dosificación más intuitivo (dosificación diaria vs dosificación tres veces por semana para la crema de imiquimod al 5% Aldara ) y (3) menos o una menor incidencia de reacciones en el sitio de aplicación.

Las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación menos irritantes de la presente invención pueden comprender: 1. una menor concentración de dosificación de 1-isobutil-lfí-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) para suministrar una cantidad eficaz de imiquimod y 2. un vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, el cual comprende un ácido graso, tales como ácido isoesteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico no refinado, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene bajas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y comercializado por CRODA; ver por ejemplo, www.crodausa.com) y una combinación de los mismos, en una cantidad total de aproximadamente 3% a aproximadamente 45% en peso basado en el peso total de la formulación.

Las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, se diseñan especialmente para tener solubilidad, estabilidad física y química, propiedades emolientes y para una administración proporcional á la dosis similar o mejor que la de la crema de imiquimod al 5% Aldara®. Más específicamente, se considera que las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, generalmente tienen propiedades emolientes de la piel similares o mejoradas en el sitio de aplicación y tasas de liberación proporcional a la dosis con relación a las tasas de liberación del imiquimod y la cantidad total de imiquimod liberado, en comparación con la crema de imiquimod al 5% Aldara®. En otras palabras, las formulaciones de , imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se ven influenciadas por la concentración y tienen tasas de liberación similares a la crema de imiquimod al 5% Aldara®. Adicionalmente, cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida y mayor es la cantidad total de imiquimod que se libera, lo que prueba que la cantidad total en las formulaciones y la velocidad de liberación de las mismas dependen de la concentración de imiquimod. De este modo, mientras que las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención suministrán diferentes cantidades acumulativas a la capa córnea y la epidermis (es decir, la administración local a la piel) que la crema de imiquimod al 5% Aldara®, se considera que tales formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación tienen una relación proporcional y lineal que es similar a la crema de imiquimod al 5% Aldara® en cuanto a la tasa de liberación de imiquimod y la cantidad total del imiquimod liberado y administrado localmente a la piel con el tiempo, de modo que las concentraciones de imiquimod en las formulaciones de la presente invención, las tasas de liberación de imiquimod y la cantidad de imiquimod no absorbido y administrado a la capa córnea y la epidermis, que se han liberado de las formulaciones, son generalmente proporcionales y lineales a la crema de imiquimod al 5% Aldara®.

Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, se diseñan especialmente para ser estables y se encuentran dentro del intervalo de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara® comercialmente disponible, tal como viscosidad, pH y estabilidad, que incluye estabilidad microscópica y macroscópica. Más específicamente, el imiquimod presente en las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un . ácido isoesteárico como el ácido graso, (intervalo de estudio: 90 a 110%) y alcohol bencílico (intervalo de estudio: 50 a 105%) permanece dentro de los limites tanto aproximadamente 25°C como aproximadamente 40°C durante aproximadamente un periodo de un mes y dentro de los limites tanto aproximadamente 25 °C como aproximadamente 40°C durante aproximadamente un periodo de seis meses. Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, permanecen estables durante aproximadamente seis meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C y también permanecen estables con respecto a la apariencia macroscópica y microscópica a la viscosidad (intervalo de estudio: 2.000 a 35.000 cP) y al pH (intervalo de estudio: 4,0 a 5,5). Además, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se diseñan especialmente para cumplir con los requisitos especificados tanto en la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") como la Farmacopea europea ("EP") con respecto a la eficacia conservativa y permanecen libres de productos de degradación cuando se almacenan a aproximadamente 25°C/60%RH, aproximadamente 30°C/65%RH y aproximadamente 40°C/75%RH durante aproximadamente uno, aproximadamente dos, aproximadamente tres y aproximadamente seis meses y se analizan a una longitud de onda de aproximadamente 318 nm.

La presente invención también contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación que tienen perfiles farmacocinéticos únicos cuando se utilizan, por ejemplo, en relación con las duraciones cortas de la terapia para tratar las EGW de acuerdo con la presente invención. A modo de ejemplo, cuando se aplica' aproximadamente 250 mg (aproximadamente 9,375 mg de imiquimod) al 3,75% de una formulación de imiquimod de la presente invención de menor concentración de dosificación o menos diariamente durante 21 días a las EGW en el área genital/perianal con un área total de verruga mayor o igual a 100 mm2, se alcanza el estado estable aproximadamente el día 7 y proporciona un perfil en suero in vivo seleccionado de uno o más de los siguientes: (a) un TmáX medio del día 21 de aproximadamente 9,7 horas con una desviación estándar ("SD") de aproximadamente 4,0, un Tmáx promedio de aproximadamente 12 horas y un medio geométrico de aproximadamente 8,3 horas y un coeficiente de variación ("CV") de aproximadamente 41%; (b) una Cmáx media del día 21 de aproximadamente 0,488 ng/ml con una desviación estándar de aproximadamente 0,368, una Cmáx promedio de aproximadamente 0,45, una Cmáx media geométrica de aproximadamente 0,39 ng/mL y un coeficiente de variación de aproximadamente 75%; (c) un T½ del dia 21 de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 54 horas y preferiblemente un Ty, promedio de aproximadamente 24,1 horas con una desviación estándar de aproximadamente 12, un Ty, promedio de aproximadamente 22,8 horas y un T½ medio geométrico de aproximadamente 21 horas y un coeficiente de variación de aproximadamente 51%; (d) un AUCo-24 del día 21 de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 14 ng-hr/mL y preferiblemente un AUCo-24 promedio de aproximadamente 6,8 ng.hr/mL con una desviación estándar de aproximadamente 3,6, un AUCo-24 media de aproximadamente 6,6 ng.hr/mL y un AUCo-24 promedio geométrica de aproximadamente 5,8 ng-hr/mL y un coeficiente de variación de aproximadamente 53%; (e) una ?? del día 21 de aproximadamente 0,013 hr"1 a aproximadamente 0,102 hr"1 y preferiblemente una ?? promedio de aproximadamente 0,037 hr"1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,02, una ?? media de aproximadamente 0,03 hr"1 y una ?? promedio geométrica de aproximadamente 0,03 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 60%; (f) una Cmin del día 21 de aproximadamente 0, 025 a aproximadamente 0,47 y preferiblemente una Cmin promedio de aproximadamente 0,158 con una SD de aproximadamente 0,121, una Cmin media de aproximadamente 0,14 y una Cmin promedio geométrica de aproximadamente 0,11 y un coeficiente de variación de aproximadamente 77%; (g) en el día 14/7 (una relación de la concentración mínima en el día 14 sobre la concentración mínima en el día 7), una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,13 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,7; (h) en el día 21/14 (una relación de la concentración mínima en el día 21 sobre la concentración mínima en el día 14), una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 0,84 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,3; (i) en el día 22/21 (una relación de la concentración mínima en el día 22 sobre la concentración mínima en el día 21) una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,12 con un intervalo de confidencia ("CI") al 90% dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,6; (j) una concentración pico promedio en suero de imiquimod de aproximadamente 0,488 ng/mL en el día 21; (k) una RAUC del día 21 de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 7 y preferiblemente una RAUC promedio de aproximadamente 2,2 con una desviación estándar de aproximadamente 1,8, una RAUC media de aproximadamente 1,8 y una RAUC media geométrica de aproximadamente 1,7 y un coeficiente de variación de aproximadamente 81%; (1) una RCmáX del día 21 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 y preferiblemente una RC^ promedio de aproximadamente 2,3 con una desviación estándar de aproximadamente 1,6, una RCm¿x media de aproximadamente 1,7 y una RCmáx media geométrica de aproximadamente 1,8 y un coeficiente de variación de aproximadamente 70%; (m) una lAzeff del dia 21 de aproximadamente 0,006 hr"1 a aproximadamente 0,09 hr-1 y preferiblemente una L zeff promedio de aproximadamente 0,04 hr"1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,03, una lAzeff media de aproximadamente 0,03 hr-1 y una L zeff media geométrica de aproximadamente 0,03 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 69%; (n) un T¼eff del dia 21 de aproximadamente 8 hr a aproximadamente 111 hr y preferiblemente un T½eff promedio de aproximadamente 31 hr con una desviación estándar de aproximadamente 30, un ½eff medio de aproximadamente 22 hr y un T¼eff medio geométrico de aproximadamente 23 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 97%; (o) una Cmax del dia 21 en pacientes femeninos aproximadamente 61% mayor en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (0,676 contra 0,420 ng/mL) y una exposición sistémica total AUC 0-24 8% mayor en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (7,192 contra 6,651 ng-hr/mL) cuando la información no se normalizó según la dosis; (p) una Cmáx del dia 21 en pacientes femeninos aproximadamente 35% mayor que en sujetos masculinos (0,583 contra 0,431 ng/mL) y AUC 0-24 aproximadamente 6% inferior en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (6,428 contra 6,858 ng-hr/mL) cuando se utiliza la normalización de la dosis para ajustar las diferencias en la dosificación y que se expresó sin sujetos que hayan perdido una aplicación del fármaco de estudio durante la última semana de dosificación y/o (q) un Tmáx medio que sucede aproximadamente dos veces más rápidamente- en sujetos femeninos (aproximadamente 6,50 horas) que en sujetos masculinos (aproximadamente 12,0 horas).

De acuerdo con la presente invención, una concentración pico en suero promedio se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de los ejemplos 23-26. Más específicamente, una concentración pico en suero promedio de aproximadamente 0,488 ng/mL se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de los ejemplos 23-26 después de que se aplican aproximadamente 9,4 mg de imiquimod al área de tratamiento afectada cada día por hasta 8 semanas.

Además, esta invención proporciona la siguiente prueba de la eficacia clínica: el área de la verruga disminuye en un 45% de un promedio de 108,3 mm2 en la línea de base a 43,2 mm2 en el día 21, por ejemplo, ver tabla 145. El valor P de <, 0001 para este cambio de línea de base indicó una disminución estadísticamente significativa (<0,050) en el área de la verruga después de 3 semanas de tratamiento.

De acuerdo con la presente invención, una concentración pico en suero promedio se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de los ejemplos 23-26. Más específicamente, una concentración pico en suero promedio de aproximadamente 0,488 ng/ml se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de los ejemplos 23-26 luego de que se aplican aproximadamente 9,4 mg de imiquimod al área de tratamiento afectada, es decir, las verrugas genitales/perianales externas, cada día hasta que desaparezcan completamente o durante hasta ocho semanas.

Además, la presente invención contempla formulaciones de menor concentración de dosificación que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, sin importar el método seleccionado para demostrar equivalencias o bioequivalencias, tales como metodologías dermatofarmacocinéticas y farmacocinéticas, microdiálisis , métodos in vitro e in vivo y/o criterios de valoración clínicos. Así, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente, formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación al 2,5% y 3,75% que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, cuando se utilizan diariamente de acuerdo con las duraciones cortas de la terapia de la presente invención para tratar las EGW, por ejemplo, utilizadas en áreas de tratamiento, diariamente hasta completar la eliminación de la verruga o durante hasta aproximadamente 8 semanas, 6 semanas o hasta aproximadamente 4 semanas, incluyendo opcionalmente un periodo de descanso (sin aplicación de fármaco) .

De este modo, la presente invención contempla: (a) formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación farmacéuticamente equivalentes que. contienen la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación; (b) formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación bioequivalentes que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, dan como resultado biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación terapéuticas equivalentes que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, proporcionan esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad y (d) formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación intercambiables de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes.

El término "menor (es) concentración (es) de dosificación (es )" , como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de entre aproximadamente 1,0 % y aproximadamente 4,25% en peso en función del peso total de la formulación y preferiblemente una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de aproximadamente 2,5% o aproximadamente 3,75%.

El término "duración (es) corta (s)" de la terapia, como se utiliza en la presente, se refiere a la aplicación tópica diaria de una cantidad eficaz de imiquimod a un área de tratamiento definida diagnosticada con EGW por un periodo durante el tratamiento total de hasta aproximadamente 8 semanas, 6 semanas o 4 semanas, dependiendo de qué formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se seleccione para la aplicación diaria y más preferiblemente un periodo durante el tratamiento total de hasta aproximadamente 8, 6 o 4 semanas para tratar las EGW. Además, las "duraciones cortas" de la terapia también pueden incluir un periodo de examen en la semana 8 (sin tratamiento adicional) después del periodo de tratamiento.

Tal como se indica anteriormente, cuando las duraciones cortas de la terapia se utilizan en combinación con las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, sorprendentemente se encuentra que (1) se pueden utilizar los regímenes de dosificación diarios simplificados; (2) se tolera mejor la terapia que la terapia estándar con imiquimod al 5% (Aldara®) , lo que da como resultado el tratamiento eficaz con las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación sin provocar reacciones locales significativas a la piel o irritación en el área de tratamiento o eventos adversos que limitan el tratamiento lo que podrían dar como resultado la finalización prematura de la terapia o períodos de descanso voluntario significativos de varios días que están generalmente asociados a concentraciones mayores de la terapia con imiquimod. También sorprendentemente se encuentra que, por cada aplicación, se puede utilizar tanto como aproximadamente 250 mg de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación baja de acuerdo con la presente invención, especialmente cuando las duraciones cortas de la terapia se utilizan en combinación con las formulaciones de imiquimod de baja concentración de dosificación de la presente invención.

También muy sorprendentemente, la eficacia lograda por las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación cuando se utilizan en cualquiera de las duraciones cortas de la terapia, por ejemplo, un régimen de tratamiento de hasta 8 semanas de la presente invención para el tratamiento de las EG en cuanto a la eliminación total, eliminación parcial y una reducción en el número de verrugas es estadísticamente significativa sobre el placebo, por ejemplo, cuando se utiliza una crema de imiquimod al 3,75%.

Cabe destacar que no siempre es estadísticamente significativo el valor P de eficacia que se logra para una reducción porcentual en el número de verrugas para una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% contra una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 2,5% que se utiliza de acuerdo con un régimen de tratamiento de la presente invención.

Se entiende que las duraciones cortas de la terapia y las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención deben optimizarse para tratar las EGW. En la presente, cuando se utiliza "optimizar", se refiere a que las duraciones cortas de la terapia y las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se conciben para lograr perfiles de eficacia, estabilidad y tasas de liberación que sean por lo menos esencialmente equivalentes a la crema de imiquimod al 5% Aldara® y lineales con la misma, respectivamente, pero con un perfil de seguridad aceptable mejorado. En este contexto, debe comprenderse que la eficacia primaria variable utilizada en los estudios de las duraciones cortas de la terapia y las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención (eliminación total de todas las verrugas, tanto de linea de base como de aparición reciente, en todas las áreas anatómicas estimadas) fue muy conservadora (ver, por ejemplo, ejemplo 24), en comparación con los estudios realizados de la crema de imiquimod al 5% Aldara .

En la presente, el término "perfil de seguridad aceptable", significa que el tratamiento de las EGW con una duración corta de terapia y una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de acuerdo con la presente invención, no causa efectos secundarios que limiten el tratamiento o periodos de reposo en una cantidad considerable de sujetos que se someten a la terapia para las EGW a un nivel que causa la finalización prematura del tratamiento. El término "perfil de seguridad aceptable" también se refiere al tratamiento de las EGW con una duración corta de la terapia y una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención con una menor incidencia de reacciones en el sitio de aplicación en comparación con el tratamiento de las EGW con la crema de imiquimod al 5% Aldara .

Los principales elementos de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son (a) imiquimod y (b) un ácido graso, por ejemplo, ácido isoesteárico, palmitico, esteárico, linoleico, oleico no refinado o ácido oleico refinado, tal como ácido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene bajas impurezas polares, como peróxidos, un bajo valor de peróxido, comercializado por CRODA; ver por ejemplo, www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en cualquier forma conocida en la técnica, que incluye formas de dosificación semisólidas, tales como una crema, ungüento, espuma, gel, loción o composición adhesiva sensible a la presión, cada forma contiene los elementos necesarios en cantidades particulares y además contiene varios elementos adicionales.

Una crema de la invención contiene una cantidad eficaz de imiquimod, de entre aproximadamente > a 1% y aproximadamente 4,25% en peso de imiquimod, basado en el peso total de la crema; aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de ácido graso, basado en el peso total de la crema e ingredientes opcionales, tales como emolientes, emulsionantes, espesantes y/o conservantes.

Un ungüento de la invención contiene una base de ungüento además de imiquimod y ácido graso. Un ungüento de la invención contiene una cantidad eficaz de imiquimod, de entre aproximadamente > a 1% y aproximadamente 4,25% en peso de imiquimod; aproximadamente 3% a aproximadamente 45%, más preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 30% en peso de ácido graso y aproximadamente 40% a aproximadamente 95% en peso de la base de ungüento, todos los pesos basados en el peso total del ungüento. Opcionalmente, un ungüento de la invención también puede contener emulsionantes, emolientes y espesantes.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene imiquimod, ácido graso y un adhesivo. Los adhesivos utilizados en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención preferiblemente son de manera sustancial químicamente inertes al imiquimod. Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención preferiblemente contiene una cantidad eficaz de imiquimod, de entre aproximadamente > a 1% y aproximadamente 4,25% en peso de imiquimod; aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso y aun más preferiblemente aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de ácido graso; todos los pesos basados en -el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Opcionalmente, las composiciones adhesivas de la invención sensibles a la presión también pueden contener uno o más potenciadores de penetración a la piel. La cantidad total de (los) potenciador (es) de penetración a la piel presentes en una composición adhesiva de la invención sensible a la presión preferiblemente es aproximadamente 3% a aproximadamente 25% en peso y aun más preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso basado en el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Un material de lámina recubierta adhesiva sensible a la presión de la invención se puede realizar a partir de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención en la forma de un artículo, tales como una cinta, un parche, una lámina o un vendaje.

Se puede utilizar una formulación de menor concentración de dosificación de la presente invención para administrar tópicamente y/o transdérmicamente una cantidad eficaz de imiquimod para tratar eficazmente las EGW con duraciones cortas de la terapia y con un perfil de seguridad aceptable. De este modo, se pueden aplicar las formulaciones de menor concentración de dosificación de acuerdo con la presente invención en cualquier ubicación adecuada, por ejemplo, tópicamente a superficies dérmicas, de labio y/o de mucosa. En el caso de la aplicación dérmica, por ejemplo, dependiendo de la concentración, la composición de formulación y la superficie dérmica, el efecto terapéutico de imiquimod puede extenderse solamente a las capas superficiales de la piel o a los tejidos por debajo de la superficie dérmica.

Debe entenderse que mientras se contemplan las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención que contienen, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4,25% de imiquimod, en peso basado en el peso total de la formulación, preferiblemente se contemplan entre aproximadamente 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0% y 4,25% (entre aproximadamente 1,5% y aproximadamente 4,25%), y aun más preferiblemente entre aproximadamente 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75% y 4,0% (entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 4,0%), y aun más preferiblemente entre aproximadamente 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% y 3,75% (entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 3,75%). Se prefieren mucho más las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención que contienen aproximadamente 2,5% de imiquimod o aproximadamente 3,75% de imiquimod en peso basado en el peso total de la formulación. Asimismo debe entenderse que también se prefieren las . formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, que tengan tasas de liberación proporcional a la dosis con relación tanto a las tasas de liberación del imiquimod como a la cantidad total de imiquimod liberado, con relación a la crema de imiquimod al 5% Aldara®.

De este modo, los expertos en la técnica deben entender que una cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad eficaz cuando una formulación de la presente invención se aplique diariamente de acuerdo con una duración corta de la terapia como se describe en la presente en un área objetivo diagnosticada con EGW, y se permite que después de cada aplicación individual permanezca en contacto con el área objetivo durante un tiempo suficiente para permitir que una cantidad eficaz de imiquimod elimine tal enfermedad o verrugas de la enfermedad, que elimine parcialmente el número de verrugas de tal enfermedad, que reduzca el número de verrugas, que prevenga la recurrencia de tal enfermedad sin provocar eventos adversos ni reacciones locales de la piel que limiten el tratamiento, incluyendo periodos de descanso no programados causados por tales reacciones locales de la piel o eventos adversos que limitan el tratamiento, en una cantidad considerable de personas sometidas al tratamiento. Por ejemplo, cuando se tratan las EGW de acuerdo con la presente invención, una cantidad eficaz logrará una eliminación parcial de las verrugas como un criterio de valoración objetivo, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 40% y preferiblemente por lo menos aproximadamente 50% y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 60% y aun más preferiblemente por lo menos aproximadamente 70% y mucho más preferiblemente por lo menos aproximadamente 75% de una reducción en el número de verrugas en el área de tratamiento comparado con la linea de base, o por lo menos aproximadamente 60% y preferiblemente por lo menos aproximadamente 70% y aun más preferiblemente por lo menos aproximadamente 80% y mucho más preferiblemente por lo menos aproximadamente 90% de reducción media en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base como criterio de valoración secundario o por lo menos aproximadamente 25% de eliminación total y preferiblemente por lo menos aproximadamente 30% de eliminación total y aun más preferiblemente por lo menos aproximadamente 35% de eliminación total y aun más preferiblemente por lo menos aproximadamente 45% de eliminación total de las verrugas como criterio de valoración primario. Ver, por ejemplo, las FIGS. 15-36. El término "eliminación total", como se utiliza en la presente, significa la ausencia de las verrugas clínicamente visibles en el área de tratamiento.

Los resultados del uso de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de acuerdo con las duraciones cortas de la terapia de la presente invención demuestran que las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación administradas una vez al día hasta completar la eliminación . de la verruga o durante un período de tratamiento de hasta ocho semanas constituye un tratamiento eficaz y bien tolerado para las EGW. Los regímenes de dosificación condensados de la presente invención permiten períodos de tratamiento cortos, que minimizan la exposición a imiquimod y que además respaldan un perfil de riesgo-beneficio mejorado, en comparación con la terapia durante 16 semanas, tres veces por semana con crema de imiquimod al 5% Aldara® aprobada por la FDA.

Los beneficios del tratamiento con las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de acuerdo con las duraciones cortas de la terapia de la presente invención incluyen eliminación total o eliminación parcial (>30%, preferiblemente >40%, preferiblemente >50%, preferiblemente >60%, aun más preferiblemente >70% aun más preferiblemente >80% y aun más preferiblemente >95%) de las EGW para la mayoría de los sujetos tratados. Ver ejemplo 24.

Mientras que la presente invención ha identificado las que se consideran concentraciones preferidas de formulaciones de imiquimod, la cantidad de aplicaciones por semana y las duraciones de la terapia, los expertos en la técnica deben entender que la presente invención contempla cualquier concentración eficaz de imiquimod en una formulación que suministra una cantidad eficaz de imiquimod y cualquier cantidad de aplicación por semana durante una duración corta de terapia, como se describe en la presente, que puedan tratar eficazmente a las EGW, sin causar reacciones locales de la piel o eventos adversos relacionados que limiten el tratamiento, incluyendo demasiados períodos de descanso.

El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada modalidad divulgada o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente modalidades ilustrativas. En diversas ocasiones a lo largo de toda la solicitud, se proporciona una guía a través de listas de ejemplos, que se pueden utilizar en diversas combinaciones. En cada caso, la lista citada sirve solamente como un grupo representativo y no se debe interpretar como una lista exclusiva.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo que antecede y otros objetivos, ventajas y características de la presente invención y la manera en la que los mismos se logran, llegarán a ser más fácilmente evidentes en consideración de la siguiente descripción detallada de la invención junto, con las figuras y los ejemplos adjuntas, los cuales ilustran una modalidad, en donde: la FIG. 1 muestra una representación esquemática de una célula de Franz; la FIG. 2 muestra un resumen de imágenes microscópicas de 8 formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p, es decir, formulaciones 113, 246, 247, 248, 249, 251, 252 y 253 (se incluyen las formulaciones continuadas en el programa de estabilidad para los lotes de 1 kg en la TABLA 18 y la FIG. 9) ; la FIG. 3 muestra una comparación de la cantidad acumulativa promedio de imiquimod liberado ^g/cm2) después de aproximadamente 3 h para los estudios de liberación de membrana (para todas las formulaciones seleccionadas para los estudios de permeabilidad y estabilidad de la piel de espesor completo) (media ± sd, donde n=4); la FIG. 4 muestra una comparación del informe acumulativo total promedio liberado ^g/cm2) después de 3 h para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se analizan (media ± sd, donde n=4 para 1%, n=16 para 2,5%, n=20 para 3,75% y n=12 para 5%) ; la FIG 5 muestra una cantidad total de imiquimod que se recupera después del balance de masa para cada formulación (ver también las tablas 35-40 para análisis estadísticos) (media ± sd, ver tabla 34 para n números de cada muestra) ; la FIG. 6 muestra una cantidad total de imiquimod recuperada para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinada (media ± sd, ver tabla 34 para n números de cada muestra) ; la FIG. 7 muestra una cantidad total de imiquimod recuperada para los promedios de cada concentración de imiquimod de cada una de las matrices de la piel. las FIGS. 8 A-C muestran la representación microscópica de 13 formulaciones de imiquimod, es decir, lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara 3M, lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® Graceway 3M y formulaciones 110, 123, 125, 126, 182, 183, 195, 197, 250, 256 y 257 (t=0, 1, 2, 3 y 6 meses) magnificación = x400; la FIG. 9 muestra la representación microscópica de formulaciones de placebo Pbol-Pbo4 (t=0, 1, 2, 3 y 6 meses) magnificación = x400; las FIGS. 10 A-B muestran la representación microscópica de 10 formulaciones de imiquimod, es decir, formulaciones, 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124, después de 1 mes de estabilidad (t=0 y 1 mes) magnificación = x400; la FIG. 11 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera ^g/cm2) durante un período de 3 horas para el lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® 3M, la bolsita de crema de imiquimod Aldara 3M, el lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® Graceway 3M y la formulación 257, una formulación de imiquimod al 1% (media ± sd, donde n=4); la FIG. 12 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera (µ?/cm2) durante un periodo de 3 horas para cuatro formulaciones de imiquimod al 2,5%, es decir, formulaciones 110, 123, 125 y 250 (media ± sd, donde n=4) . la PIG. 13 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera (µ?/a?2) durante un periodo de 3 horas para cinco formulaciones de imiquimod al 3,75%, es decir, formulaciones 182, 183, 195, 197 y 256 (media ± sd, donde n=4) y la FIG. 14 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod liberado (µ?/?p?2) durante un periodo de 3 horas para el lote de crema de imiquimod Aldara® 3M (¦) de 2,5% (A), 3,75% ('), lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® Graceway (¦) y formulación 257 de las formulaciones de imiquimod (¦) (media ± sd, donde n=4) . la FIG. 15 muestra las tasas de eliminación total observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 16 muestra las tasas de eliminación total observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 17 muestra las tasas de eliminación total contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observado en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 18 muestra las tasas de eliminación total contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observado en la población por protocolo (PP) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales . la FIG. 19 muestra las tasas de eliminación parcial (>75%) observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 20 muestra las tasas de eliminación (>75%) observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 21 muestra las tasas de eliminación >50% observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 22 muestra las tasas de eliminación >50% contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observado en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales . la FIG. 23 muestra el cambio porcentual medio con respecto a la linea de base en el -conteo de verrugas contra la semana de análisis observada en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 24 muestra el resultado medio de la suma de reacción local de la piel por semana de análisis, población de seguridad, en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 25 muestra las tasas de eliminación total observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 26 muestra las tasas de eliminación total observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 27 muestra las tasas de eliminación total contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observadas en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la PI6. 28 muestra las tasas de eliminación total contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observadas en la población por protocolo (PP) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 29 muestra las tasas de eliminación parcial (>75%) observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un. tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 30 muestra las tasas de eliminación parcial (>75%) observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. . la FIG. 31 muestra las tasas de eliminación >50% observadas en la población con intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 32 muestra las tasas de eliminación >50% contra la semana de análisis durante el periodo de evaluación observado en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de una dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 33 muestra el cambio porcentual promedio a partir de la linea de base en el conteo de verrugas contra la semana de análisis observada en la población con intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 34 muestra el resultado promedio de la suma de reacción local de la piel por semana de análisis, población de seguridad, en un estudio de un tratamiento con imiquimod de dosis inferior de las verrugas genitales. la FIG. 35 muestra las concentraciones promedio en suero de imiquimod y metabolitos de imiquimod en el día 1 (escala lineal y semilogaritmica) . la FIG. 36 muestra las concentraciones promedio en suero de imiquimod y metabolitos de imiquimod en el dia 21 (escala lineal y semilogaritmica) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para ilustrar y proporcionar una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas que acompañan a las mismas, la siguiente descripción detallada y los ejemplos se dan con referencia a los métodos y composiciones novedosas.

En un aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende imiquimod un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, el cual comprende un ácido graso. Mientras que la presente invención puede ser incorporada en varias formas diferentes, se discuten en la presente varias modalidades específicas en el entendido de que la presente descripción deberá considerarse solamente como una ejemplificación de los principios de la invención y no se pretenderá limitar la invención a las modalidades descritas o ilustradas.

Como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "sustancialmente menos irritante" significa formulaciones que no causan irritación inaceptable a la piel en pruebas de irritación a la piel de repetición convencionales en el conejo albino, tal como aquel descrito en Draize y colaboradores, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics" , preparado por la División of Pharmacology of the Food and Drug Administration publicado originalmente en 1959 por la Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kans. (2- impresión 1965), incorporada en la presente a modo de referencia.

A menos que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades, tasas y propiedades numéricas de ingredientes, condiciones de reacción y demás utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones deben entenderse como modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente".

Todas las partes, porcentajes, tasas, etc. en la presente están en peso a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un/a" o "el/la" se utilizan de manera intercambiable y pretenden incluir también a las formas plurales y se incluyen dentro de cada significado, a menos que expresamente se establezca de otra manera. También como se utiliza en la presente, "por lo menos uno" pretende significar "uno o más" de los elementos listados. Las formas de palabra singular pretenden incluir las formas plurales y de igual manera se utilizan en la presente intercambiablemente cuando sea apropiado y se incluyen dentro de cada significado, a menos que expresamente se establezca de otra manera. Excepto en los casos donde se señale de otra manera, las formas mayúsculas y minúsculas de todos los términos se incluyen dentro de cada significado.

El término "bioequivalencia o bioequivalente", como se utiliza en la presente, se refiere a formulaciones de menor concentración de dosificación en las que son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (tasa y grado de absorción) después de la administración en la misma dosificación y cantidad molar son similares a tal grado que sus efectos terapéuticos, en cuanto a seguridad y eficacia, son. esencialmente los mismos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significa ausencia de una diferencia significativa en la tasa y grado al que el imiquimod se vuelve disponible de tales formulaciones al sitio de acción de imiquimod cuando se administra a la misma dosis molar bajo condiciones similares, por ejemplo, la tasa a la cual el imiquimod puede dejar tal formulación y la tasa a la cual el imiquimod puede cruzar la capa córnea y/o volverse disponible en el sitio de acción para tratar las verrugas genitales o perineales externas (EGW) . En otras palabras, hay un alto grado de similitud en las biodisponibilidades de dos productos farmacéuticos de imiquimod (de la misma forma galénica) de la misma dosis molar, que es probable que no produzcan diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos o reacciones adversas o ambos. Los términos "bioequivalenpia", así como "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" también se utilizan en la presente como se define y/o se utiliza por (a) la FDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ('C.F.R.', Título 21 y/o (c) Health Canadá.

El término "biodisponibilidad o biodisponible", como se utiliza en la presente, significa generalmente la velocidad y grado de absorción de imiquimod en la circulación sistémica y, más específicamente, la velocidad o mediciones propuestas para reflejar la velocidad y el grado al cual el imiquimod se vuelve disponible en el sitio de acción o se absorbe de un producto de fármaco y se vuelve disponible en el sitio de acción. En otras palabras, y a modo de ejemplo, el grado y velocidad de absorción de imiquimod de una formulación de menor concentración de dosificación de la presente invención se refleja por una curva de concentración de tiempo de imiquimod en la circulación sistémica.

"Equivalencia farmacéutica o equivalente farmacéuticamente", como se utiliza en la presente invención, se refiere a formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención que contienen la misma cantidad de imiquimod, en las mismas formas de dosificación, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, para la misma ruta de administración y cumplen con los mismos compendios o comparables u otros estándares aplicables de identidad, concentración, calidad y pureza, que incluyen potencia y, cuando corresponda, uniformidad y/o estabilidad del contenido.

"Equivalencia terapéutica o terapéuticamente equivalente", pretende significar aquellas formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación las cuales (a) producirán el mismo efecto clínico y el perfil de seguridad cuando se practiquen las duraciones cortas de la terapia para tratar las EGW de acuerdo con la presente invención y (b) son equivalentes farmacéuticos, por ejemplo, contienen imiquimod en la misma forma de dosificación, tienen la misma ruta de administración y tienen la misma concentración de imiquimod. En otras palabras, la equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de imiquimod de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación) cuando se administra a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación proporcionará esencialmente la misma eficacia y toxicidad.

"Tmá ' significa el momento en que se alcanza la concentración en suero de imiquimod máxima en estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, cuando la velocidad de la absorción de imiquimod iguala la tasa de eliminación de imiquimod. En otras palabras, el momento en que se observa Cm¾x para imiquimod. " máx" significa la concentración en suero de imiquimod máxima que se alcanza en estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, cuando la velocidad de absorción de imiquimod iguala la tasa de eliminación de imiquimod. En otras palabras, es la concentración en suero máxima, la concentración en suero más alta observada durante la dosificación o intervalo de muestreo de imiquimod.

"Cniin" refiere a la concentración en suero de imiquimod medible mínima; por ejemplo, la concentración en suero de imiquimod que se observa inmediatamente antes de la dosificación en los días 7, 14, 21 y 22 (24 horas después de la dosis) .

"T½" significa el momento requerido para que se elimine la mitad de la cantidad de concentración en suero de imiquimod máxima, una vez que se logra el estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención. Por ejemplo, la vida media de eliminación evidente para el imiquimod, que se calcula como aproximadamente 0,693/?? de acuerdo con el ejemplo 24.

"AUC0-24 " significa el área bajo la curva de concentración de imiquimod en suero contra un de tiempo de 24 horas después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, una medida de exposición de imiquimod durante un periodo de 24 horas. Por ejemplo, el área bajo la curva de concentración en suero de imiquimod contra el tiempo, de 0 a 24 horas, que se calcula utilizando la regla trapezoide lineal o extrapolada a 24 horas en casos donde los valores expresados no son obtenibles hasta aquel intervalo de tiempo.

"AUCo-t" significa el área bajo la curva de concentración en suero de imiquimod contra el tiempo, de 0 al tiempo de la última concentración distinta de cero en el día 1, que se calcula utilizando la regla trapezoide lineal.

" RAOC" significa la tasa de acumulación, que se calcula como el valor AUC0-24 durante la administración de dosis múltiple de imiquimod dividida entre el valor AUC0-24 después de la primera dosis (es decir, el día 21/dia 1) o las tasas de acumulación que se calculan para un metabolito de imiquimod solamente si se encuentran disponibles los intervalos de tiempo distintos de cero suficientes para estimar razonablemente AUCQ- "AUCo-inf" significa el área bajo la curva de concentración en suero de imiquimod contra el tiempo, de 0 al infinito; AUCo-inf que se calcula en el día 1 como AUC(o-inf) = AUC(0-t) + Ct/Kei (donde Ct = última concentración distinta de cero equipada, AUCo-t = AUC desde tiempo cero al tiempo de la última concentración distinta de cero y Kei = constante de tasa de eliminación) .

"Rcmáx" significa la. tasa de acumulación, calculada como el valor Cmáx durante la administración de dosis múltiple- dividida entre el valor CmáX después de la primera dosis (es decir, día 21/dia 1) .

"?? EFF" significa la constante de tasa de eliminación eficaz, calculada como —In ( l-l/RAuc) /tau .

"T¼ EFF" significa la vida media eficaz para la acumulación, calculada como 0, 693AzEFF. ???" se refiere a una constante de tasa de eliminación, es decir, la velocidad a la cual el imiquimod desaparece del sitio de medición una vez que se logra el estado estable después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención. En otras palabras, la constante de tasa de eliminación evidente, que se calcula utilizando la regresión lineal en la porción terminal de la concentración In contra el perfil de tiempo.

"Media geométrica", se refiere a un promedio estadístico de un conjunto de números transformados frecuentemente utilizados para representar una tendencia central en los datos altamente variables. Se calcula a partir de los datos transformados utilizando potencias o logaritmos y luego transformados nuevamente a la escala original después de promediar .

"Relación media geométrica", se refiere a- una relación de dos medias geométricas, donde la "prueba media LS geométrica" es el numerador de la relación media geométrica y la "referencia media LS geométrica" es el denominador de la relación media geométrica.

"RH", se refiere en la presente a la humedad relativa. "cPs", se refiere en la presente a centipoise. "h", se refiere en la presente a horas.

"ITT", se refiere a una población con intención de tratar.

"Pbo", se refiere al placebo.

"EOS", se refiere al final del estudio.

"V", se refiere al vehículo.

"AE", se refiere en la presente a eventos adversos.

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas, tales como cremas, ungüentos, espumas, geles, lociones y recubrimientos de adhesivos que contienen imiquimod y un ácido graso tales como ácido isoesteárico, linoleico, oleico no refinado, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene bajas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y comercializado por CRODA; ver por ejemplo, www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Las formulaciones de la invención proporcionan penetrabilidad deseable del imiquimod en la piel.

El compuesto imiquimod es un agente antiviral conocido que también se conoce por inducir la biosintesis de interferón. Se puede preparar utilizando el método divulgado en la patente de EUA N° 4.689.338, la descripción de la cual se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad. El compuesto se puede utilizar para tratar la verrugas genitales y perineales externas (EGW) . La cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad eficaz para tratar las EGW para lograr la eliminación total de la verruga o reducción o eliminación parcial de la verruga, para prevenir la recurrencia de tal enfermedad y/o para promover la inmunidad contra tal enfermedad con un perfil de seguridad aceptable. Un ejemplo de una cantidad eficaz de imiquimod en una formulación de la presente invención es entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 4,25% en peso basado en el peso total de una formulación, más preferiblemente entre aproximadamente 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%,* 3,75%, 4,0% y 4,25%, aun más preferiblemente entre aproximadamente 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75% y 4,0%, y todavía aun más preferiblemente entre aproximadamente 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% y 3,75%. Son mucho más preferibles las formulaciones de imiquimod de la presente invención que contienen aproximadamente 2,5% de imiquimod o aproximadamente 3,75% de imiquimod en peso basado en el peso total de la formulación.

De igual forma, un periodo o duración acortado, como se contempla en la presente invención, será para periodos reducidos de tiempo eficaces para tratar las EG como se discutió en la presente anteriormente, por ejemplo, hasta 8 semanas o menos, nuevamente dependiendo de la formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención que se selecciona para la aplicación diaria y preferentemente hasta 6 semanas o menos o hasta 4 semanas o menos. A modo de ejemplo, los periodos cortos del tratamiento con las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación para tratar las EGW, incluyen: aplicar una cantidad eficaz de imiquimod, tal como por la vía de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención al área afectada con EGW, de la siguiente manera: aplicar una cantidad eficaz una vez por día en el área de tratamiento de la verruga hasta que se logre la eliminación total, por ejemplo, entre aproximadamente 28 dosis y 56 dosis aplicadas una vez por día, tal como aplicar una cantidad eficaz una vez por día hasta aproximadamente 8 semanas o menos, hasta aproximadamente 6 semanas o menos o hasta aproximadamente 4 semanas o menos para de esta manera tratar las EGW.

Un ácido graso, tal como ácido isoesteárico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico refinado, tal como ácido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico el cual tiene bajas impurezas polares, tales como peróxidos, un valor de peróxido bajo y comercializado por CRODA; ver por ejemplo, www.crodausa.com), un ácido oleico no refinado mezclado con cantidades eficaces de antioxidantes o mezclas de los mismos se incorporan en las formulaciones de la presente invención. La cantidad total de ácido graso presente en una formulación es preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 45% en peso basado en el peso total de una formulación. Se debe entender que cuando el ácido oleico se selecciona como un ácido graso, esa estabilidad puede presentar problemas. Asi, los estabilizadores, tales como antioxidantes y similares, se pueden requerir para preservar la elegancia y estabilidad farmacéutica sobre la vida de la formulación de ácido oleico.

Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en una forma tal como crema, ungüento, espuma, gel, loción, composición adhesiva sensible a la presión u otras formas conocidas por aquellos expertos en la técnica, cada forma particular contiene imiquimod y ácido graso en cantidades particulares y opcionalmente contienen varios elementos adicionales. Las cantidades preferidas del fármaco y ácido graso y las cantidades y tipos de elementos opcionales utilizados en las formulaciones de la invención se discuten a continuación con referencia particular a las cremas, ungüentos y composiciones adhesivas.

Una crema de acuerdo con la invención contiene 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y ácido graso.

La cantidad de l-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c] -quinolin- 4-amina presente en una crema es preferiblemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 9% en peso, y más preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso, y más preferiblemente aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,75%, basado en el peso total de la crema.

La cantidad total de ácido graso presente en una crema de la invención preferiblemente es aproximadamente 3% a aproximadamente 45% en peso, y más preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso, basado en el peso total de la crema.

Opcionalmente, una crema de la presente invención puede contener emolientes, emulsionantes, espesantes y/o conservantes.

Los emolientes, tales como alcoholes de cadena larga, por ejemplo, alcohol cetilico, alcohol estearilico y alcohol cetearilico hidrocarburos, tales como vaselina y aceite mineral ligero o lanolina acetilada se puede incluir en una crema de la invención. Una crema puede contener uno o más de estos emolientes. La cantidad total del emoliente en una crema de la invención es preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, y más preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso basado en el ¦ peso total de la crema .

Los emulsionantes, tales como agentes no iónicos activos en la superficie, por ejemplo, polisorbato 60 (disponible de ICI Americas) , monoestearato de sorbitán, poligliceril-4 oleato y éter polioxietilen (4) laurilico o catiónico trivalente de una crema de la. invención. Una crema puede contener uno o más emulsionantes. Generalmente la cantidad total del emulsionante es preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 14%, y más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso basado en el peso total de la crema.

Se pueden utilizar los espesantes farmacéuticamente aceptables, tales como goma de Xantano, goma Guar, goma VeegumMRK (disponible de R. T. Vanderbilt Company, Inc.) y alcoholes de cadena larga (es decir alcohol cetilico, alcohol estearilico o alcohol cetearilico) . Una crema puede contener uno o más espesantes. La cantidad total del espesante presente es preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 12% en peso basado en el peso total de la crema.

Los conservantes, tales como metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico pueden estar presentes en una crema de la invención. La cantidad adecuada de tal (es) conservante (s) se conoce por aquellos expertos en la técnica.

Opcionalmente, se pueden incluir en una crema de la invención un agente de solubilización adicional, tales como alcohol bencílico, ácido láctico, ácido acético, ácido esteárico, ácido salicílico y cualquier ácido alfa-hidroxi, tales como ácido glicólico o ácido clorhídrico.

Si se utiliza un agente de solubilización adicional, la cantidad presente es preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 12% en peso basado en el peso total de la crema .

Opcionalmente, una crema de la invención puede contener un humectante tal como glicerina, potenciadores de penetración a la piel tal como estearato de butilo y agentes de solubilización adicionales.

Generalmente, una crema consiste en una fase oleosa y una fase acuosa mezcladas conjuntamente para formar una emulsión. Preferiblemente, la cantidad de agua presente en una crema de la invención es aproximadamente 45% a aproximadamente 85% en peso basado en el peso total de la crema. La fase oleosa de una crema de la invención se puede preparar combinando en primer lugar 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina o l-(2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y el ácido graso (si la crema contiene alcohol bencílico también se puede agregar en este momento) y calentando con agitación ocasional a una temperatura de aproximadamente 50°C a 85°C. Cuando la 1-isobutil-lfí-imidazo [4 , 5-c] quinblin-4-amina o l-(2-metil-propil) -lfl-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina parece estar completamente disuelta, se agregan los ingredientes de la fase oleosa restantes y se continúa calentando hasta que parezca haberse completado la disolución.

La fase acuosa se puede . preparar combinando todos los otros ingredientes y calentando con agitación hasta que parezca haberse completado la disolución.

Las cremas de la invención generalmente se preparan agregando la fase acuosa a la fase oleosa con ambas fases a una temperatura de aproximadamente 65°C a 75°C. La emulsión resultante se mezcla con un aparato mezclador adecuado para dar la crema deseada.

Un ungüento de la invención contiene una base de ungüento además de la 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y un ácido graso.

La cantidad de l-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina presente en un ungüento de la invención es preferiblemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 9%, y más preferiblemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso basado en el peso total del ungüento.

La cantidad total de ácido graso presente en un ungüento de la invención es preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 45%, y más preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 25% basado en el peso total del ungüento.

Se puede utilizar una base de ungüento farmacéuticamente aceptable, tales como petrolato o polietilenglicol 400 (disponible de Union Carbide) en combinación con polietilenglicol 3350 (disponible de Union Carbide) . La cantidad de la base de ungüento presente en un ungüento de la invención es preferiblemente aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso basado en el peso total del ungüento.

Opcionalmente, un ungüento de la invención también puede contener emolientes, emulsionantes y espesantes. También son generalmente adecuados para el uso en un ungüento de la invención los emolientes, emulsionantes y espesantes y las cantidades preferidas de los mismos descritos anteriormente en relación con las cremas.

Un ungüento de acuerdo con la invención se puede preparar combinando 1-isobutil-lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina con ácido graso y calentando con agitación ocasional a una temperatura de aproximadamente 65°C. Cuando 1-isobutil-líí-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metil-propil) -1H-imidazo[4, 5-c] qninolin-4-amina parece haberse disuelto completamente, se agregan los ingredientes restantes y se calientan a aproximadamente 65°C. La mezcla resultante se mezcla con un mezclador adecuado al mismo tiempo que se deja enfriar a temperatura ambiente.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina, un ácido graso y un polimero adhesivo sensible a la presión.

La cantidad de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4 -amina o 1- (2-metilpropil) -líí-imidazo [4 , 5-c] quino-lin-4-amina presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 9% en peso, y más preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 7% en peso basado en el peso total de la composición adhesiva. La cantidad de ácido graso presente es preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso, y mucho más preferiblemente aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso, basado en el peso total de la composición adhesiva.

Preferiblemente, el polimero adhesivo utilizado en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es de manera sustancial químicamente inerte a 1-isobutil-lfí- imidazo [4 , 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metil-propil) -1H- imidazo ( 4 , 5-c] qüinolin-4-amina. El polímero adhesivo está preferiblemente presente en una cantidad de aproximadamente 55% a aproximadamente 85% en peso basado en el peso total de la composición. Los polímeros adhesivos adecuados incluyen adhesivos acrilicos que contienen, como constituyente principal (es decir, por lo menos aproximadamente 80% en peso de todos los monómeros en el polímero) un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol de alquilo, que contiene 4 a 10 átomos de carboN0 Los ejemplos de monómeros adecuados son aquellos discutidos a continuación en relación con el "Monómero A". Estos polímeros adhesivos además pueden contener cantidades menores de otros monómeros, tales como el "Monómero B" listado a continuación.

Los adhesivos preferidos incluyen copolímeros acrilicos adhesivos sensibles a la presión que contienen Monómeros A y B de la siguiente manera: el Monómero A es un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol de alquilo, el alcohol de alquilo que contiene de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 8 átomos de carbono, y aun más preferiblemente 8 átomos de carboN" Ejemplos de Monómeros A adecuados son acrilatos de n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo y 2-etilhexilo. El Monómero A más preferido es acrilato de isooctilo.

El Monómero B es un monómero reforzador seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico; ácido metacrílico; acrilatos y metacrilatos de alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; acrilamida; metacrilamida; acrilamidas sustituidas con alquilo inferior (es decir, el grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono) tal como butil acrilamida terciario; diacetona acrilamida; n-vinil-2-pirrolidona; éteres de vinilo, tal como éter butilico terciario de vinilo; etilenos sustituidos, tales como derivados de anhídrido maleicó, itaconato de dimetilo y formiato de monoetilo y perfluoro-n-butirato de vinilo. Los Monómeros B preferidos son ácido acrílico, ácido metacrílico, los acrilatos y metacrilatos de alquilo mencionados anteriormente, acrilamida, metacrilamida y las acrilamidas sustituidas con alquilo inferior descritas anteriormente. El Monómero B aun más preferible es acrilamida.

En una modalidad de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo sensible a la presión que contiene a los Monómeros A y B como se exponen anteriormente preferiblemente contienen el Monómero A en una cantidad en peso de aproximadamente 80% a aproximadamente 98% del peso total de todos los monómeros en el copolímero. El Monómero A está más preferiblemente presente en una cantidad en peso de aproximadamente 88% a aproximadamente 98%, y está aun más preferiblemente presente en una cantidad en peso de aproximadamente 91% a aproximadamente 98%. El Monómero B en tal copolímero está preferiblemente presente en el copolímero adhesivo sensible a la presión en una cantidad en peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 12%, y aun preferiblemente 2 a 9% del peso total de los monómeros en el copolímero.

En otra modalidad de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo comprende aproximadamente 60 a aproximadamente 80% en peso (y preferiblemente aproximadamente. 70 a aproximadamente 80% en peso) del éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico mencionado anteriormente de un alcohol de alquilo (es decir, onómero A descrito anteriormente) basado en el peso total de todos los monómeros en el copolímero; aproximadamente 4 a aproximadamente 9% en peso basado en el peso total de todos los monómeros en el copolímero de un monómero reforzador seleccionado del grupo que consiste en ácido acrilico, ácido metacrílico, un acrilato o metacrilato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo, acrilamida, metacrilamida, una acrilamida sustituida con alquilo inferior, diacetona acrilamida y N-vinil-2-pirrolidona, y aproximadamente 15 a aproximadamente 35% en peso (y preferiblemente aproximadamente 15 a aproximadamente 25% en peso) de acetato de vinilo basado en el peso total de los monómeros en el copolímero. En esta modalidad el éster de ácido acrílico o metacrílico preferido es acrilato de isooctilo y el monómero reforzador preferido es acrilamida.

Se conocen los copolímeros adhesivos descritos anteriormente y los . métodos de preparación, por lo tanto son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, descritos por ejemplo, en la patente de EUA N° 24.906 (Ulrich) , cuya descripción se incorpora en la presente a modo de referencia. La reacción de polimerización se puede llevar a cabo utilizando un iniciador de radical libre, tal como peróxido orgánico (por ejemplo, peróxido de benzoilo) o un compuesto azo orgánico (por ejemplo, 2,2'- azobis (2, 4-dimetilpentanonitrilo) , disponible bajo la designación comercial. "Vazo 52" de DuPont) .

Puesto que - los adhesivos sensibles a la presión, tales como aquellos descritos anteriormente, son inherentemente gomosos y pegajosos y son adecuadamente estables al calor y a la luz, no hay necesidad de agregar agentes que aumenten la pegajosidad o los estabilizadores. Sin embargo, tales se pueden agregar si se desea.

Opcionalmente, una composición adhesiva sensible a la presión de la invención también puede contener uno o más potenciadores de penetración a la piel, tales como monolaurato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo y N, N-dimetildodecilamina-N-óxido, ya sea como un solo ingrediente o como una combinación de dos o más ingredientes. El (los) potenciador (es) de penetración a la piel preferiblemente forman una mezcla sustancialmente homogénea con el polímero o copolímero adhesivo sensible a la presión. La cantidad total del (de) los potenciador (es ) de penetración a la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 25% en peso, más preferiblemente aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso basado en el peso total de la composición adhesiva.

Cuando el potenciador de penetración a la piel es un solo ingrediente, es preferiblemente un potenciador de penetración a la piel, tales como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, oleato de etilo o monolaurato de glicerilo.

Cuando se utiliza un potenciador de penetración a la piel de combinación, es preferiblemente una combinación, tales como: oleato de etilo con monolaurato de glicerilo, oleato de etilo con N, -dimetildodecilamina-N-óxido, monolaurato de glicerilo con N, -dimetildodecilamina-N-óxido y oleato de etilo con monolaurato de glicerilo y N, N-dimetildodecilamina-N-óxido.

Se puede preparar una composición adhesiva sensible a la presión de la invención combinando el adhesivo seco, 1-isobutil-ltf-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina, ácido graso y el (los) potenciador (es) de penetración a la piel con un solvente orgánico. Los solventes orgánicos preferidos son métanol y acetato de etilo. El contenido total de sólidos del recubrimiento adhesivo se encuentra preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 35% basado en el peso total del recubrimiento adhesivo. La mezcla resultante se agita o se mezcla durante un período de aproximadamente 20 a 72 horas. Cuando se utiliza este método, se prefiere que el 1-isobutil-lfí-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina esté en forma micronizada (es decir, tamaño de partícula de 1-2 mieras en diámetro) . Opcionalmente, la- mezcla se puede calentar durante agitación.

En un método preferido, el 1-isobutil-lH-imidazo- [4,5-c]-quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina se combina con el ácido graso y se agita a 40°C hasta que parezca haberse completado la disolución. Se agregan los ingredientes restantes y se agita la mezcla durante un período de aproximadamente 20 a 72 horas.

Las composiciones adhesivas sensibles a la presión descritas anteriormente se recubren preferiblemente en superficie de un soporte adecuado de material de lámina, tal como una película, para formar un material de lámina recubierto adhesivo sensible a la presión. Un material de lámina recubierto adhesivo sensible a la presión de la invención se puede preparar mediante el recubrimiento de cuchilla de un revestimiento de liberación adecuado a un espesor uniforme predeterminado con una formulación adhesiva húmeda. Luego se seca este revestimiento de liberación de recubrimiento adhesivo y se lamina en un soporte utilizando los métodos convencionales. Los revestimientos de liberación adecuados incluyen revestimientos de liberación convencionales que comprenden un material de lámina conocido, tales como una tela de poliéster, una tela de polietileno o una tela de poliestireno o papel recubierto de polietileno, recubierto con un recubrimiento de tipo silicona adecuado, tal como aquel disponible bajo la designación comercial Daubert 164Z, de Daubert Co. El soporte puede ser oclusivo, no oclusivo o una película respirable como se desee. El soporte puede ser cualquiera de los materiales convencionales para las cintas adhesivas sensibles a la presión, tales como polietileno, particularmente polietileno de baja densidad, polietileno de baja densidad lineal, polietileno de alta densidad, fibras de nylon aleatoriamente orientadas, polipropileno, copolímero de etileno-vinilacetato, poliuretano, rayón y similares. También son adecuados los soportes que están en capas, tales como compuestos de polietilenaluminio-polietileN0 El soporte debe ser sustancialmente no reactivo con los ingredientes del recubrimiento adhesivo. El soporte actualmente preferido es polietileno de baja densidad.

El material de lámina recubierto adhesivo sensible a la presión de la invención puede hacerse en forma de un artículo, tales como una cinta, parche, lámina, vendaje o cualquier otra forma conocida por aquellos expertos en la técnica.

Preferiblemente, un artículo en forma de parche se hace con un material de lámina recubierto adhesivo de la invención y aplicado a la piel de un mamífero. El parche se reemplaza como sea necesario con un parche fresco para mantener el efecto terapéutico deseado particular de la 1-isobutil-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina.

Los valores de viscosidad inherentes expresados en los ejemplos a continuación se obtuvieron con el método convencional utilizado por aquellos expertos en la técnica. Las mediciones de la viscosidad de las soluciones diluidas del adhesivo, cuando se comparan con controles que funcionan en las mismas condiciones, demuestran claramente los pesos moleculares relativos. Los valores comparativos - son los significativos, no se requieren las cifras absolutas. En los ejemplos, se obtuvieron los valores de viscosidad inherentes utilizando un viscómetro Cannon-Fenske #50 para medir el tiempo de flujo de 10 mi de una solución de polímero (0,2 g de polímero/decilitro de tetrahidrofurano, en un baño de agua controlado a 25°C) . Los ejemplos y los controles se ejecutaron en condiciones idénticas. El procedimiento de prueba realizado y los aparatos utilizados se explican en detalle en el Textbook of Polymer Science, F. W. Billmeyer, Wiley-Interscience, 2- Edición, 1971 con el título: Polymer chains and their characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, páginas 84-85, cuya descripción y libro de texto se incorporan a modo de referencia .

Como se indicó en la presente anteriormente y de acuerdo con la presente invención, la presente contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación bioequivalentes o intercambiables. A modo de ejemplo, las formulaciones tópicas de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% bioequivalentes o intercambiables, como se contemplan por la presente invención, incluyen a aquellas formulaciones de imiquimod al 3,75% que tienen perfiles en suero in vivo comparables, es decir, en donde los siguientes parámetros in vivo son los mismos o pueden variar hasta aproximadamente ±25% o más, cuando tales formulaciones al 3,75% se administran tópicamente a diario a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación de acuerdo con las duraciones cortas de la terapia de la presente invención: A modo de ejemplo, una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de la presente invención, cuando se aplica aproximadamente 250 mg de tal formulación (aproximadamente 9,375 mg de imiquimod) o menos diariamente durante 21 días a las EGW en el área genital/perianal con un área de verruga total mayor o igual a 100 mm2, se logra el estado estable aproximadamente el día 7 y proporciona un perfil en suero in vivo seleccionado de uno o más de los siguientes: (a) un Tmáx medio del día 21 de aproximadamente 9,7 horas con una desviación estándar ("SD") de aproximadamente 4,0, un Tmáx medio de aproximadamente 12 horas y una Tmáx medio geométrico de aproximadamente 8,3 horas y un coeficiente de variación ("CV") de aproximadamente 41%; (b) una Cmáx promedio del día 21 de aproximadamente 0,488 ng/ml con una desviación estándar de aproximadamente 0,368, una Cmá media de aproximadamente 0,45, una CraáX media geométrica de aproximadamente 0,39 ng/mL y un coeficiente de variación de aproximadamente 75%; (c) un T½ del día 21 de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 54 horas y preferiblemente un T½ medio de aproximadamente 24,1 horas con una desviación" estándar de aproximadamente 12, un T½ medio de aproximadamente 22,8 horas y un T½ medio geométrico de aproximadamente 21 horas y un coeficiente de variación de aproximadamente 51%; (d) un AUCo-24 del día 21 de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 14 ng-hr/mL y preferiblemente un AUCo-24 media de aproximadamente 6,8 ng. hr/mL con una desviación estándar de aproximadamente 3,6, un AUCo-24 media de aproximadamente 6,6 ng-hr/mL y un AUCo-24 media geométrica de aproximadamente 5,8 ng-hr/mL y un coeficiente de variación de aproximadamente 53%; (e) una ?? del dia 21 de aproximadamente 0,013 hr"1 y aproximadamente 0,102 hr"1 y preferiblemente una ?? media de aproximadamente 0,037 hr-1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,02, una ?? media de aproximadamente 0,03 hr"1 y un Iz media geométrica de aproximadamente 0,03 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 60%; (f) una Cmin del dia 21 de aproximadamente 0, 025 a aproximadamente 0,47 y preferiblemente una Cmin media de aproximadamente 0,158 con una SD de aproximadamente 0,121, una Cmin media de aproximadamente 0,14 y una Cmin media geométrica de aproximadamente 0,11 y un coeficiente de variación de aproximadamente 77%; (g) en el día 14/7 (una relación de la concentración mínima en el día 14 sobre la concentración mínima en el día 7), una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,13 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,7; (h) en el día 21/14 (una relación de la concentración mínima en el día 21 sobre la concentración mínima en el día 14) , una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 0,84 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,3; (i) en el día 22/21 (una relación de la concentración mínima en el día 22 sobre la concentración mínima en el día 21) una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,12 con un intervalo de confianza ("CI") dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,6; (j) una concentración en suero de imiquimod pico media de aproximadamente 0, 488 ng/mL. en el día 21; (k) una RAUC del día 21 de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 7 y preferiblemente una RAUC media de aproximadamente 2,2 con una desviación estándar de aproximadamente 1,8, una RAUC media de aproximadamente 1,8 y una RAUC media geométrica de aproximadamente 1,7 y un coeficiente de variación de aproximadamente 81%; (1) una Cmáx del día 21 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 y preferiblemente una RCmáX media de aproximadamente- 2,3 con una desviación estándar. de aproximadamente 1,6, una RCmáX media de aproximadamente - 1,7 y una RCmáx media geométrica de aproximadamente 1,8 y un coeficiente de variación de aproximadamente 70%; (m) una L zeff del día 21 de aproximadamente 0,006 hr"1 a aproximadamente 0,09 hr-1 y preferiblemente una LXzeff media de aproximadamente 0,04 hr"1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,03, una l zeff mediana de aproximadamente 0,03 hr"1 y una lAzeff media geométrica de aproximadamente 0,03 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 69%; (n) un ½eff del día 21 de aproximadamente 8 hr a aproximadamente 111 hr y preferiblemente un T½eff medio de aproximadamente 31 hr con una desviación estándar de aproximadamente 30, un T½eff medio de aproximadamente 22 hr y un T¼eff medio geométrico de aproximadamente 23 hr"1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 97%; (o) una CmáX del día 21 en pacientes femeninos aproximadamente 61% mayor en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (0,676 contra 0,420 ng/mL) y exposición sistémica total AUC 0-24 8% mayor en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (7,192 contra 6,651 ng-hr/mL) cuando no se normalizó la información según la dosis; (p) una Cmáx del dia 21 en pacientes femeninos aproximadamente 35% mayor que en sujetos masculinos (0,583 contra 0,431 ng/mL) y AUC 0-24 aproximadamente 6% inferior en sujetos femeninos que en sujetos masculinos (6,428 contra. 6,858 ng-hr/mL) cuando se utiliza la normalización de la dosis para ajustar las diferencias en la dosificación y expresadas sin sujetos que hayan perdido una aplicación del fármaco de estudio durante la última semana de dosificación y/o (q) un Tmáx medio que ocurre aproximadamente dos veces más rápidamente en sujetos femeninos (aproximadamente 6,50 horas) que en sujetos masculinos (aproximadamente 12,0 horas).

De acuerdo con la presente invención, una concentración en suero pico media se logra con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,7% de los ejemplos 23-26. Más específicamente, se logra una concentración en suero pico media de aproximadamente 0,488 ng/mL con una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación al 3,75% de los ejemplos 23-26 después de que se aplica aproximadamente 9,4 mg de imiquimod en el área de tratamiento afectada cada día por hasta 8 semanas.

Además, esta invención proporciona la siguiente prueba de eficacia clínica: el área de la verruga disminuye en 45% de un promedio de 108,3 mm2 a partir de la línea de base a 43,2 mm2 en el día 21 (tabla 14.1.2.1). El valor P de <0,0001 para este cambio de línea de base indicó una disminución estadísticamente significativa (<0, 050) en el área de la verruga después de 3 semanas de tratamiento.

Mientras que las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se pueden formular en cualquier forma conocida en la técnica, tales como una crema, ungüento, espuma, gel, loción o composición adhesiva sensible a la presión o parche, debe entenderse que las cremas, ungüentos, espumas, geles y lociones se pueden envasar en cualquier contenedor adecuado, tales como bolsitas o paquetes de dosis unitaria o tubos o contenedores de dosis múltiple. Una cantidad envasada de una formulación farmacéutica de imiquimod contemplada por la presente invención incluye cualquier cantidad adecuada, tal como aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg o más, y preferiblemente aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 500 mg de bolsitas o paquetes de dosis unitaria .

Ejemplos de varias modalidades de la presente invención serán además ilustrados con referencia a los siguientes ejemplos. Así, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención, pero no se pretende que sean limitativos de los mismos. Las partes y porcentajes están en peso a menos de que se especifique de otra manera. Se describen ejemplos de cremas, ungüentos y composiciones adhesivas sensibles a la presión contemplados por la presente invención en la patente de EUA N° 4.689.338 y la patente de EUA N° 5.238.944, las cuales se incorporan en la presente a modo de referencia en sus totalidades. Las modificaciones de %,. por ejemplo, para imiquimod y el vehículo, para generar formulaciones de imiquimod como se describen en la presente son también contempladas en la presente invención. Además, las formulaciones descritas y divulgadas en la patente de EUA N° 7.655.672, publicación de patente de EUA N° 2007/0123558, N° de serie 11/276.324, publicación de patente de EUA N° 2007/0264317, N° de serie de EUA 11/433.471, US2007/0900550 y publicación de PCT N° WO2008098232 (Al), también se contemplan en la presente invención y se incorporan en la presente a modo de referencia en sus totalidades.

MÉTODO PREPARATIVO 1 Preparación a escala de laboratorio de copolímero de isooctilacrilato/acrilamida .

Se agregaron 114 gramos a una botella de vidrio de boca estrecha: 18,6 g de acrilato de isooctilo, 1,4 g de acrilamida, 0,04 g de peróxido de benzoilo, 27,0 g de acetato de etilo y 3,0 g de metanol. La solución se purgó durante 35 segundos con nitrógeno a una velocidad de flujo de 1 litro por minuto. La botella se selló y se colocó en un baño de agua rotatorio a 55°C durante. 24 horas para efectuar la polimerización esencialmente completa. El polímero se diluyó con acetato de etilo/metanol (90/10) a 23,2% de sólidos y tuvo una viscosidad inherente medida de 1,26 dl/g en acetato de etilo.

MÉTODO PREPARATIVO 2 Preparación a escala de planta piloto de copolímero de isooctilacrilato/acrilamida Se cargaron 155 kg de isooctilacrilato, 11,6 kg de acrilamida, 209,1 kg de acetato de etilo y 23,2 kg de metanol a un reactor seco, limpio. Se aplicó agitación media. El lote se desoxigenó con nitrógeno mientras se calentaba a una temperatura de inducción de 55°C. Se cargaron al reactor 114 g de iniciador LucidolMR70 (disponible de Pennwalt Corp.) de acetato de etilo mezclado con 2,3 kg. La temperatura se mantuvo a 55°C a lo largo de toda la reacción. Después del tiempo de reacción de 5,5 horas, se cargaron al reactor 114 g de iniciador LucidolMR70 mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo. Después del tiempo de reacción de 9,0 horas, se cargaron al reactor 114 g de un iniciador de LucidolMR70 adicional mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo. La reacción se continuó hasta que la conversión del porcentaje fuera mayor que 98% según la medición mediante la evaluación cromatográfica de gas de la concentración de monómero residual. La solución de polímero resultante se diluyó a 25-28% de sólidos con acetato de etilo/metanol (90/10) y tuvo una viscosidad Broookfield medida de 17.000-21.000 centipoises utilizando la varilla #4 a 12 rpm. El polímero tuvo una viscosidad inherente medida de 1,3-1,4 dl/g en acetato de etilo.

Se encontró que el procedimiento mencionado anteriormente proporcionaba un adhesivo sensible a la presión que es equivalente en la práctica de la presente invención a un adhesivo sensible a la presión preparado de acuerdo con el método preparativo 1.

Se recubrió una solución de sólidos de 25-30% del copolímero adhesivo de acrilato de isooctilo: acrilamida (93:7) en acetato de etilo/metanol (90:10) sobre un revestimiento de liberación de dos caras utilizando un aplicador con cuchillo y recubrimiento a 0,5 mm en espesor. El laminado recubierto de adhesivo se secó primero a 82 °C durante 3 minutos y luego a 116°C durante 3 minutos. Se quitó el recubrimiento de adhesivo seco luego del revestimiento de liberación y se colocó en una botella de vidrio. El procedimiento anterior dio como resultado una reducción de la cantidad de cualquier monómero residual en el copolímero adhesivo.

MÉTODO PREPARATIVO 3 Preparación de copolímero de acrilato de isooctilo : acrilamida : acetato de vinilo (75:5:20) El procedimiento del método preparativo 1 anterior de acrilato, 8,0 g de acrilamida, 32,0 g de acetato de vinilo, 0,32 g de peróxido de benzoilo, 216,0 g de acetato de etilo y 24,0 g de alcohol metílico. El polímero resultante se diluyó con la mezcla de acetato de etilo/alcohol metílico a 21,52% de sólidos. El polímero adhesivo tuvo una viscosidad inherente medida de 1,40 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0,15 g/dl. Su viscosidad Brookfield fue 2.300 centipoise.

MÉTODO PREPARATIVO 4 Preparación de copolímero de acrilato de isooctilo: acrilamida: acetato de vinilo (75:5:20) Se preparó un lote maestro combinando 621,0 g de acrilato de isooctilo, 41,4 g de acrilamida, 165,6 g de acetato de vinilo, 1,656 g de 2, 2' -azobis (2, 4-dimetilpentanonitrilo) (disponible de DuPont Company como Vazo.TM.52), 884,52 g de acetato de etilo y 87,48 g de metanol. Se colocó en una botella de un cuarto ámbar una porción de 400 g de la solución resultante. La botella se purgó durante dos minutos con nitrógeno a una velocidad de flujo de 1 litro por minuto. Se selló la botella y se colocó en un baño de agua rotatorio a 45°C durante 24 horas para efectuar la polimerización esencialmente completa. El copolímero se diluyó con 250 g de acetato de etilo/metanol (90/10) a 26,05% de sólidos y tuvo una viscosidad inherente medida de 1,27 dl/g en acetato de etilo a una concentración de 0,15 g/dl. Su viscosidad Brookfield fue 5580 centipoise.

EJEMPLO 1 Una crema de acuerdo con la presente invención se prepara a partir de los siguientes ingredientes: Los materiales listados anteriormente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: se pesaron glicerina, metilparabeno, propilparabeno y agua en un vaso de precipitados de vidrio de 4 litros, luego se calentaron en una placa caliente con agitación hasta que los parabenos de ácido isoesteárico y 1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina se pesaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 8 litros y se calentaron en una placa caliente hasta que la amina estuvo en solución (la temperatura alcanzó 69°C) . Se agregaron alcohol bencílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán a la solución de ácido isoesteárico y se calentaron en una placa caliente hasta que todo el material se disolvió (la temperatura alcanzó 75°C) . Con ambas fases a aproximadamente la misma temperatura (65o-75°C) , se agregó la fase acuosa a la fase oleosa. Se mezcló la mezcla con un homogenizador durante 13 minutos, luego se colocó en un baño de agua fría y se mezcló con un propulsor de 3 pulgadas durante 40 minutos (la temperatura fue 29°C) . Se colocó la crema resultante en frascos de vidrio.

EJEMPLOS 2-9 Utilizando el método general del ejemplo 1, se preparan las formulaciones de crema mostradas en las tablas 1 y 2.

Tabla 1 aBrijMR30 (éter polioxietilen ( 4 ) laurílico) se encuentra disponible de ICI Americas, Inc.

Tabla 2 aBrijMR30 (éter polioxietilen ( 4 ) laurilico) se encuentra disponible de ICI Americas, Inc.

EJEMPLO 10 Se prepara una crema de acuerdo con la presente invención a partir de los siguientes ingredientes en la siguiente tabla 3: Tabla 3 a itconolMR14 (oleato de poliglicerilo) se encuentra disponible de Witco Chemical Corp. Organics División. bVeegumMRK (silicato de aluminio de magnesio coloidal) se encuentra disponible de R. T. Vanderbilt Company Inc.

Los materiales listados anteriormente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se pesaron el 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y el ácido isoesteárico en un frasco de vidrio y se. calentaron con agitación ocasional hasta que se disolvió la amina (la temperatura alcanzó 68°C) . A esta solución se agregó, petrolato, aceite mineral, estearato de aluminio, alcohol cetilico, WitconolMR14 , lanolina acetilada y propilparabeN0 La mezcla se calentó a 75°C. En un vaso de precipitados separado, se combinaron metilparabeno y agua y se calentaron hasta que se disolvió el parabeno (la temperatura alcanzó 61°C) . Se agregó el VeegumMRK a la solución acuosa y se calentó a 75°C durante 30 minutos mientras se mezclaba con un homogenizador . Con ambas fases a 75°C, se agregó la fase acuosa lentamente a la fase oleosa mientras se mezclaba con un homogenizador. Se continuó el mezclado durante 30 minutos mientras que se mantenía una temperatura a aproximadamente 80°C. Luego se tapó el frasco y se dejó enfriar la formulación.

EJEMPLO 11 Se prepara un ungüento de acuerdo con la presente invención a partir de los ingredientes en la siguiente tabla 4: Tabla 4 Los materiales listados anteriormente se combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se colocaron en un frasco de vidrio el 1-isobutil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina y el ácido isoesteárico y se calentaron con agitación hasta que se disolvió la amina. Se agregaron los ingredientes restantes y se calentó la mezcla resultante hasta 65°C y luego se mezcló mientras que se dejó enfriar a temperatura ambiente.

EJEMPLO 12 Utilizando el procedimiento general del ejemplo 11 se preparó un ungüento que contiene los ingredientes de la siguiente tabla 5.

Tabla 5 EJEMPLOS 13-15 Las cremas de la presente invención se preparan utilizando los ingredientes mostrados en la tabla 6. El ejemplo 1 excepto que el alcohol bencílico se utilizó con el ácido isoesteárico para disolver el 1-isobutil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina.

TABLA 6 EJEMPLO 16 Se preparó una crema de acuerdo con la presente invención partir de los ingredientes de la siguiente tabla 7.

Tabla 7 Se combinan los materiales listados anteriormente de acuerdo con el siguiente procedimiento: se combinaron ácido isoesteárico y 0,8 g de l-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina en un frasco de vidrio y se calentaron con agitación hasta que se disolvió la amina. Se agregaron a esta solución los ingredientes restantes de fase oleosa y se calentó la mezcla hasta aproximadamente 70°C Se pesaron los ingredientes de la fase acuosa en un vaso de precipitados separado y se calentaron con agitación hasta que se disolvieron la amina y el parabeN0 Con ambas fases a aproximadamente 70 °C se agregó la fase acuosa a la fase oleosa y se mezcló con un propulsor hasta que se enfrió la mezcla a temperatura ambieníe.

EJEMPLO 17 Una mezcla de 5,9415 g de copolimero adhesivo de acrilato de isooctilo: acrilamida 93:7 preparado en el MÉTODO PREPARATIVO 2 anteriormente, 1,5126 g de ácido isosteérico, 2,0075 g de oleato de etilo, 0,3021 g de monolaurato de glicerilo, 0,2936 de 1-isobutil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (micronizada) y 23,7 g de acetato de etilo:metanol 90:10 se colocó en un frasco de vidrio pequeño. El frasco se colocó en un agitador horizontal y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. Se recubrió la formulación a un espesor de 20 mils y un revestimiento Daubert 164Z de 5 mil. Se secó el laminado en horno durante 3 minutos a 40,5°C (105°F), durante 2 minutos a 85°C (185°F) y durante 2 minutos a 98,8°C (210°F) . El recubrimiento adhesivo resultante contuvo 59,1% de copolímero adhesivo acrilato de isooctilo: acilamida 93:7, 15,0% de ácido isoesteárico, 20,0% de oleato de etilo, 3,0% de monolaurato de glicerilo y 2,9% de 1-isobutil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina . Luego se laminó el material con 3 mil de soporte de polietileno de baja densidad y se troqueló en parches 2,056 cm.sup.2.

EJEMPLOS 18-20 Materiales de lámina recubierta adhesivos sensibles a la presión preparados utilizando 1-isobutil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina no micronizada.

Utilizando el método general del ejemplo 17 se preparan las formulaciones mostradas a continuación. Se utilizó 1-isobutil-lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina o l-(2-metilpropil) lH-imidazo- [4, 5-c] quinolin-4-amina molidos con un mortero o mano de mortero. El adhesivo fue el copolímero de acrilato de isooctilo : acrilamiada 93:7 preparado en el método preparativo 1 anterior. El solvente fue acetato de etilo :metanol 90:10. Todas las formulaciones en la siguiente tabla 8 se mezclaron a temperatura ambiente.

Tabla 8 EJEMPLO 21 Se preparó una formulación con los mismos componentes en las mismas proporciones que en el ejemplo 18 utilizando un método diferente. Se combinó el l-isobutil-lH-imidazo [4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina con los ácidos oleico e isoesteárico y se agitó a 40°C hasta que se completó la disolución de 1-isobutil-lH-imidazo- [4, 5-c] quinolin-4-amina o 1- (2-metil-propil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina . Se agregaron los ingredientes restantes y se agitaron a 40°C durante 72 horas. Los parches que miden 2, 056 ctn.sup.2 se prepararon por el método general del ejemplo 17.

EJEMPLO 22 Se preparó una mezcla de 2,4734 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c] -quinolin-4-amina o 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina, 3,3315 g de ácido isoesteárico y 6,6763 g de ácido oleico. A 1,8738 g de la mezcla anterior se agregó 2,8750 g del copolimero adhesivo de acrilato de isooctilo : acilamida 93:7 preparado en el método preparativo 2 anterior, 0,2548 g de oleato de etilo, 0,0510 g de N,N-dimetildodecilamina-N-óxido, 0,0820 g de monolaurato de glicerilo (de Lauricidin, Inc.) y 14,0457 g de acetato de etilo/metanol 90:10. Se agitó lo anterior durante · 30 horas a temperatura ambiente en un agitador horizontal. Luego se prepararon los parches transdérmicos generalmente de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 17.

EJEMPLO 23 Formulaciones de crema farmacéutica tópica de imiquimod Se prepararon las cremas de acuerdo con la presente invención utilizando los ingredientes mostrados en este ejemplo 23.

Se combinaron los materiales listados a continuación en este ejemplo 23 de acuerdo con el siguiente procedimiento para hacer las formulaciones de crema en la siguiente tabla 9 de este ejemplo 23: Tabla 9. Formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación Excipiente» *p/p %p/p ¦ %p/p ¦ %p/p %p/p %P/P Formulacióa 1 2 3 4 5 6 Ácido grato* 15.00 · 15.00 15.00 20.00 15.00 20.00 Alcohol ceülico 2.20 220 220 2.20 2J20 2.20 Alcohol eitearflico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 Vaselina Atante 1.00 3.00 2.00 3.00 6.00 3.00 Polysorbate 60 3.40 3.40 3.40 3.40 3.00 3.00 Monoestearato de 0.60 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 Sorbitan Glicerirja 2.00 2.00 5.00 2.00 5.00 3.00 Goma de xantano 0.50 0.50 0.50 0.50 0.75 0.75 Agua purificada 68.98 56.98 64.98 61.98 60.73 60.73 Alcohol bencílico 2.0O 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabeno 0.20 0-20 0.20 020 0.20 0.20 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Imiquimod 1.00 1.00 1.00 i.oo. 1.00 1.00 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientes p/p *P/P %p/p %p/p ¾p/p FonxD ilación 7 8 9 10 11 12 Acido graso' 15.00 15.00 1S.00 25.00 18.0 25.00 Alcohol ce tilico 2.20 2O0 2.20 2.20 Z20 2.70 Alcohol este-rflico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3.80 VnifBna Alante 3.00 6.00 6.00 3.00 5.00 3.00 Polysorbate 60 3.40 3.40 3.00 3.40 3.00 3.40 Monoettearato de 0.60 0.60 1.00 0.50 1.00 0.60 Sorbttan Glicerina 2.00 3.00 5.00 2.00 5.00 2.00 Goma de xantano 0.50 0.50 OJO ASO OJO 0.50 Agua purificada 66.98 60.98 60-98 57.08 58.98 55.78 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 020 0.20 Exdpicntes *P/P %p p . %P *p p p %p/p Fui ululación 25 26 27 28 29 30 Acido graio* 15.00 15.00 15.00 25.00 18.0 25.00 Alcohol cetüico 2.20 2.20 2.20 20 2.20 Z70 Alcohol eitcuüico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3.80 Vaselna füarrtt 3.00 6.00 6.00 3.00 5.00 3.00 Potyicibate 60 3.40 3.40 3.00 3.40 3.00 3.40 Monoeiteaxato de 0.60 0.60 1.00 0.50 1.00 0.60 Sorhilan Glicerim 2.00 5.00 5.00 2.00 5.00 OO Coma de xantano OJO 0-50 0.50 0.50 0.50 0.50 Agua piiri£cada 66.73 60.73 60.73 36.83 58.73 55.53 Alcohol bencílico ZOO- 2.00 2.00 2.00 . 2.00 OO Meolpanbeoo 020 0.20 020 0.20 0.20 020 Propilpuabeoo 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Imiquiniod 1.23 125 123 1.25 IOS 125 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 &ápiexxea * * %n/p %tVp *P P *p p Fonmilación 31 32 33 34 35 36 Ácido grato* 23.00 15.00 20.00 20.00 20.00 20.00 Alcohol cedlíeo 2.20 ZOO 2.20 220 Z20 220 Alcohol ea-sar-Uco 3.10 2.00 3.10 3.10 3.10 3.10 Vauttna Santa 3.00 3.40 5.00 3.00 5.00 3.00 PolyioAate 60 3.40 3.80 3.40 3.40 3X0 3.40 Monoeiteaxato de 0.6? 0-2 0.60 0.60 0.60 0.60 Sorbiran Gliccrma 2.00 3.00 2.00 5.00 5.00 OO Goma de xar_ano 1.00 0.30 0.50 0-50 0.50 OJO Agua purificada 56.23 · ¿6.83 59.73 58.73 56.73 61.73 Alcohol bencílico 100 i 00 2.00 ZOO 2.00 ZOO Metilparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 020 020 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 IndaubDod 125 1-25 1-23 1.23 125 125 Total ^ 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientei *p p *p p *P p *p p Formula s?? 49 50 51 52 53 54 Acido pito' 23.00 15.00 20.00 20.00 20.00 20.00 Alcohol cetílico 120 2.0O 120 2-20 120 · 2.20 Alcohol eitearüico 3.10 2.00 3.10 3.10 3.10 3.10 \'asclhn Ofa ntc 3.00 3.40 5.00 3.00 5.00 3.00 Polyjorbate 60 3.40 3.80 3.40 3.40 3.40 3.40 Monocsteatato de 0.60 02 0.60 0.60 0.60 0.60 Sorhttsn GliceiÍEO 2.00 3.00 2.00 5.00 5.00 2.00 Goma de ¡caita-» 1.00 OJO 0.50 0.50 0.50 0-50 Agua purificada 55.98 66-58 59.48 58.48 56.48 61.48 Alcohol bencflioo 100 2.00 2.00 100 2.00 200 Meálparabeno 0-20 0-20 0.20 0.20 0.20 020 Propüparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Tmíiprimf-i 1-50 1-50 1-50 1.50 I.S0 1.50 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipiente! *p/p *p/p *p p *p p %p/p %p/p Formularían 55 56 57 58 59 60 Acido graao' 15.00 15.00 15.00 20.00 15.00 20.00 Alcohol cetíhco 2.20 220 2.20 220 120 2.20 Alcohol ea earüico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 Vnie-ra fflantt 1.00 3.00 2.00 3.00 6.00 3.00 Pol iorbate 60 3.40 3.40 3.40 3.40 3.00 3.00 Moocerteanto de 0.60 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 Sorbían Glicerina 2.00 2.0O 5.00 100 5.00 3.00 Goma de xantaxto 0-50 0.50 0.50 0.50 0.75 0.75 Agua purificada 61.23 66.23 64-23 61-23 59.98 59.98 Alcohol bencílico 2.00 100 100 100 100 2.00 Me- parabeno 0.20 0.20 0-20 0.20 020 0.20 Propilp-rabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Ttrnqr-mf-i 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Exápieatei %p/p %p/p *p p *p/p *P/P %p/p Formula cióa 73 74 75 76 77 78 Acido gcaio* 10.00 12.50 25.00 10.00 15.00 20.00 Alcohol cetOico 2.20 2.20 2.70 4.00 4.00 Z20 Alcohol eitearflico 3.10 3.10 3.80 ZOO ZOO 3.10 V.iriku fllantt 5.00 5.00 3.00 3.40 2.80 3.00 Pol iorbate 60 3.40 3.40 3.40 3.80 3.00 3.00 Menoettearato de 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 1.00 Sorban GUcerina 5.00 5.00 ZOO 1.00 3.00 3.00 Goma de xantano 0.50 0.50 0.50 OJO 0.70 0.75 Agua purificada 65.98 63.48 •54.78 7028 6428 59.73 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 OO OO ZOO Metüparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 020 020 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Trnlnilimori ZOO ZOO OO ZOO OO 2.00 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipiente! *p/p p p %p p %p/p %pp %p/p Formulación 7 80 81 82 83 84 Acido graao* 10.00 12.50 25.00 10.00 15.00 25.00 Alcohol cotlbco 2.20 2-20 2.70 4.00 4.00 2.70 Alcohol estearflico 3.10 3.10 3.80 OO OO 3.80 Vaielliia fibn 5.00 5.00 3.00 3.40 2.10 3.00 Polyiorbate 60 3.40 3.40 3.40 3.80 3.00 3.40 Monoestearato de 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 0.60 Sur— ítan Glicerina 5.00 5.00 OO 1.00 3.00 ZOO Goma de xantano OJO OJO 0.50 OJO 0.70 0.50 Agua purificada 65.98 63.48 54.78 7028 64.28 54.78 Alcohol bendHco 2.00 ZOO ZOO OO OO 2.00 Metilparabeno 020 020 020 020 020 0.20 .

Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 IzDÍQUixsod 2.00 ZOO 2.00 2.00 ZOO 2.00 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientes %P/P P/P %P/P %P/P *P/P %p p Forxnulacióxi 109 110 111 112 113 114 Acido graso* 15.00 15.00 15.00 20.00 15.00 20.00 Alcohol cetíüco 220 2.20 Z20 220 2.20 2.20 Alcohol estearilico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3,10 V'.iíUn» tHatite 2J0 3.00 2.00 3.00 6.00 3.00 Polyiorbate€0 3.40 3.40 3.40 3.40 3.00 3.00 Monoestearato de 0.60 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 Sorbitan Ghcerina 2.00 2.00 5.00 2.00 5.00 3.00 Goma de xanrano 0.Í0 0.50 0.50 0.50 075 0.75 Agua purificada 65.98 65.48 63.48 60.48 59.23 59.23 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabes» 0.20 020 020 0.20 OJO 020 Propüpanbeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Inúquím xi 2.50 2.50 2J0 2.50 2.50 2.50 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientes %p/p p/p %p/p %p/p %P/P %p/p Formulación 127 128 129 130 131 132 Acido graso" 15.00 18.00 15.00 20.00 12.50 20.00 Alcohol cetüico 2.00 2.00 2.00 2.00 120 220 Alcohol estearílico 2.00 2.00 2.40 2.40 3.10 3.10 Vaselina fllnrtle 3.40 2.80 3.40 2.80 5.00 3.00 Polysor ate 60 3.00 3.80 3.00 3.00 3.40 3.00 Moaoesteaiato de 1.00 1.00 0.20 0.20 0.60 1.00 Sorbitan Gli cerina 3.00 2.00 1.00 3.00 6.00 3.00 Coma de xantano 0.30 0.70 0.70 0,30 - 0.50 0.75 Agua purificada 65.08 62.48 67.08 61.08 61.48 58.73 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 lnilquiinod 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientei %p/p *p p %p/p *P P *p/p ¾p p Formulación 157 158 159 160 161 162 Ácido grato * 25.00 15.00 20.00 20.00 20.00 20.00 Alcohol cetQico 120 2.00 220 220 220 220 5 Alcohol ettearílico 3.10 100 3.10 3.10 3.10 3.10 Ya tribu Atante 3.00 3.40 5.00 3.00 5.00 3.00 Polysorbate 60 3.40 3.80 3.40 3.40 3.40 3.40 Monoestearato do 0.60 02 0.60 0.60 0.60 0.60 Soxbitaji Glicerii-i 100 3.00 DO 5.00 5.00 100 Gama de xastoxio 1.00 030 OJO OJO OJO 0.50 Agua purificada 54-23 64.83 59.98 56.73 54.73 59.73 Alcohol bendUco 100 100 100 100 2.00 100 Metüparabeno 020 020 020 020 0.20 0.20 Propüparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 .02 0.02 bniauiined 325 305 . 325 325 325 325 Totel 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 10 15 20 Exápienei %p/p * p *p/p %p/p %p/p *p p Fcnnulaáoxi 169 170 171 172 173 174 Acido grato* 15.00 10.00 12.50 19.00 . 20.00 25.00 5 Alcohol cetiLco ZOO 220 2.20 2.20 220 2.70 Alcohol ettearlhco 2.40 3.10 3.10 3.10 3.10 3.80 Vastttna Oíanle 3.40 5.00 5.00 3.00 3.00 3.00 Pol iorbate 60 3.00 3.40 4.00 3.40 3.40 3.40 Monoestearato de 020 0.60 0.60¦ 0.60 0.60 0.60 SoT dtan Cliccx iii 1,00 4.00 5.00 2.00 6.00 ZOO Corra de 3ur_aao 0.70 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 - Agua purificada 66.58 65.48 61.38 60.48 56.48 5328 Alcohol benc-tico 2.00 2.00 2.00 2.00 1.00 2.00 Metilpaiabeno 020 020 0.20 0.20 020 020 ' Propüparabeoo 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 -miqui-nod 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 10 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 20 25 Excipientes %p/p %p/p %P/P %p/p %p/p *p/p Formulación 193 194 195 196 197 198 Ácido grato' 25.00 20.00 20.00 20.00 20.00 21.00 Alcohol «mico 220 4.00 2.20 220 2.20 220 Alcohol estearuico 3.10 2.40 3.10 3.10 3.10 3.10 Vaselina Oíanle 3.00 3.40 5.00 3.00 5.00 5.00 Polysorbate 60 3.40 3.80 3.40 3.40 3.40 3.40 Monoestearato de 0.60 1.00 0.60 0.60 0.60 0.60 Sortdtan Clicerím 2.00 3.00 2.00 5.00 5.00 5.00 Coma de xantano 1.00 0.70 0.50 0.50 0.50 0.50 Agua purificada 53.73 55.73 57.23 56.23 54.23 53.23 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Metilparabeno 0.20 0.20 0.20 0.20 020 0.20 Propilparabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Imiquiinod 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 Total 1 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Excipientes *p/p »p P %p p »p/p *p/p ¾p/p Formulación 199 200 201 202- 203 204 Acido graso* 20.00 25.00 22.50 20.00 20.00 22.50 Alcohol cetílico 2.20 2.70 2.20 4.00 2.20 2.20 Alcohol estearilico 3.10 3.80 3.10 2.40 3.10 3.10 Vastan» mantt 6.00 3.00 3.00 3.40 5.00 4.00 Polyiorbate 60 3.00 3.40 3.40 3.80 3.40 3.40 Monoestearato de 1.00 0.60 0.60 1.00 0.60 0.60 Sorbitaii Glicerma 5.00 2.00 2.00 3.00 2.00 2.00 Goma de xantano OJO OJO 1.00 0.70 0.50 0.50 Agua purificada 52.98 52.78 55.98 55.48 56.98 55.48 Alcohol bencílico 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 ZOO Metilparabeno 020 0.20 0.20 0.20 0.20 020 Propilparaberjo 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 Imiauimod¦ 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 Total 100.00 100.00 100.00 ' 100.00 100.00 100.00 Excipientes %p/p *p/p »p/p %p p *p/p . %p/p Fuiwulacion 217 218 219 220 221 222 Acido grato* 15.00 15.00 15.00 20.00 15.00 20.00 Alcohol cetüico 220 2.20 . 2.20 220 220 Z20 Alcohol estearllico 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 3.10 Vmettne fllant* 1.00 3,00 2.00 3.00 6.00 3.00 Polysorbate 60 3.40 3.40 3.40 3.40 3.00 3.00 Monoestearato de 0.60 0.60 0.60 0.60 1.00 1.00 Sorbían Glicenm 2.00 2.00 5.00 100 5.00 3.00 Gcma de x amano 0.50 0.50 0.50 0.50 0.75 0.75 Agua pucificada 65.73 63.73 61.73 58.73 57.48 57.48 Alcohol bencílico 2.00 ZOO 2.00 ZOO ZOO OO Mctilparabeno 0.20 0.20 020 0.20 020 0.20 Propilpaiabeno 0.02 0.02 0.02 0.02 0.O2 0.02 Imiquimod 425 425 425 4.25 42S 425 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 ido graso al que se hace referencia en esta tabla 9 puede ser, por ejemplo, ácido linoleico (la), ácido esteárico (sa) , ácido palmitico (pa) , ácido isoesteárico (isa), ácido oleico no refinado (uoa) , ácido oleico refinado, tal como ácido oleico súper refinado (roa) o mezclas de los mismos.

Se limpian inicialmente antes de comenzar la manufactura el área de trabajo, todos los recipientes y equipo. Se colocan un contenedor de vidrio de 2 L y una hoja agitadora de paleta sobre una balanza y se registra el peso. Luego se remueve la paleta del recipiente. Se pesan el ácido isoesteárico y el alcohol bencílico directamente en el contenedor de vidrio de 2 L. Luego se pesa el imiquimod en el contenedor de vidrio de 2 L y se utiliza una espátula para asegurar que el imiquimod se humedezca con el ácido isoesteárico y la mezcla de alcohol bencílico. Luego se calienta el contenedor de 2 L en un baño de agua a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un mezclador Heidolph (nota: se coloca papel de aluminio alrededor de la parte superior del recipiente y la paleta para el mezclador, para limitar la evaporación) . Se inspecciona la solución visualmente para confirmar que se haya disuelto el imiquimod completamente antes del mezclado con alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina filante, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán. Se pesan luego el alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina filante, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán directamente en el contenedor de 2 L y se continúa mezclando en aproximadamente 55 ± 5°C hasta que la fase oleosa esté completamente en solución. Separadamente, se colocan aproximadamente 2 L de agua en un vaso de precipitados y se calientan a 55 ± 5°C mientras se agita con un seguidor magnético. Brevemente, se transfiere aproximadamente 500 mi del agua calentada en un vaso de precipitados de 1 L y se coloca en el baño de agua mantenido a aproximadamente 55 ± 5°C. Luego se pesa la mitad de la cantidad de glicerina requerida para la formulación final en el vaso de precipitados junto con la cantidad total de metilparabeno y propilparabeno al agua (donde tanto el metilo como el propilparabeno se pesan primero en botes de pesado, se utiliza una pipeta para remover una porción del agua calentada para lavar afuera los botes de pesado para asegurar la transferencia total tanto del propil como del metilparabeno en la fase acuosa) . Se agita la mezcla continuamente a aproximadamente 55 ± 5°C (esta es la fase acuosa) . Luego se agrega la glicerina restante a un frasquito de 28 mi y se agrega la goma de xantano y se mezcla utilizando un mezclador de cabeza superior pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) con la paleta unida durante aproximadamente 10 min. Luego se agregan la glicerina y la mezcla de xantano lentamente en el vórtice de la fase acuosa y se utiliza una alícuota adicional de aproximadamente 20 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente en la fase acuosa para asegurar la transferencia completa. Luego se calienta la fase acuosa a aproximadamente 55 ± 5°C hasta que la mezcla de goma de xantano se disperse complet y eventualmente en la fase acuosa. Las temperaturas de tanto la fase acuosa como de la fase oleosa se mantienen a aproximadamente 55 ± 5°C. Luego se transfiere la fase acuosa a la fase oleosa y se incrementa la velocidad del mezclador Heidolph durante la adición. Luego se homogeniza la mezcla a alta velocidad durante aproximadamente 3 min y se transfiere inmediatamente nuevamente a la mezcla Heidolph; sin embargo, se mezclan los contenidos . de la muestra homogenizada, aproximadamente 2 L, a aproximadamente temperatura ambiente y se dejan enfriar a aproximadamente 35°C. Luego se vuelven a pesar el contenedor y los contenidos y la paleta del mezclador de cabeza superior, y el peso de la paleta y el vaso de precipitados de 2 L, como se determinó anteriormente, se sustraen para determinar el peso total de la formulación restante. Luego se constituye el peso total (aproximadamente 1 kg) de la crema con el peso del agua calentada (nota: agua evaporada durante el calentamiento, la cual necesita corregirse en este momento) . Luego se transfiere la mezcla nuevamente al mezclador Heidolph a aproximadamente temperatura ambiente y se mezcla hasta que · la temperatura de la formulación esté por debajo de aproximadamente 28 °C. Luego se coloca la tapa del contenedor en el recipiente y se almacena a temperatura ambiente .

Se cree que las formulaciones de menor concentración de dosificación de este ejemplo 23 son estables y coherentes con las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara comercialmente disponible. Más preferiblemente, se cree que las formulaciones de dosificación inferior de este ejemplo 23, especialmente como aquellas formulaciones de menor concentración de dosificación en donde el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, presentan lo siguiente: (1) Estabilidad. Cuando se miden las formulaciones de imiquimod de la presente invención en HPLC a 25°C/60%RH, 30°C/65%RH y 40°C/75%RH durante 1, 2, 3 y 6 meses, demuestran estabilidad coherente con la crema de imiquimod al 5% Aldara®. (2) Productos de degradación. No se detectaron productos de degradación en las formulaciones de la presente invención, en sus temperaturas de almacenamiento recomendadas actuales de aproximadamente 4-25°C. Además, no se detectaron productos de degradación en ninguna de las temperaturas o intervalos de tiempo mencionados bajo "Estabilidad" anteriormente, cuando se analizan a aproximadamente 318 nm. (3) Homogeneidad. La cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones en cualquiera de las temperaturas mencionadas anteriormente y los intervalos de tiempo es entre aproximadamente 90 a aproximadamente 110% p/p de esta manera para demostrar la buena homogeneidad. (4) Contenido de alcohol bencílico. Las formulaciones de la presente invención también se encuentran dentro de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir, entre 1,0% p/p y 2,1% p/p, en cualquiera de las temperaturas mencionadas anteriormente y los intervalos de tiempo en cuanto al contenido de alcohol bencílico. (5) Estabilidad microscópica. No hay cambio en el tamaño de la partícula y no se detectan cristales en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25°C/60%RH y se analizan durante un período de seis meses. (6) Estabilidad macroscópica. No hay cambios físicos obvios en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25°C/60%RH y se analizan durante un período de seis meses . (7) Viscosidad. Las formulaciones de la presente invención se encuentran dentro del intervalo de las especificaciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir, entre 2.000 cPs y 35.000 cPs, cuando se almacenan a 25°C/60%RH y se analizan durante un período de 6 meses, estabilidad de pH. Las formulaciones de la presente invención se encuentran dentro del intervalo de las especificaciones de la crema de imiquimod al 5% Aldara®, es decir, entre pH 4,0 y pH 5,5 cuando se almacenan a 25°C/60%RH y se analizan durante un período de 6 meses. (8) Prueba de eficacia conservante ("PET") . Las formulaciones de la presente invención demuestran suficientes reducciones en conteos de unidades que forman colonias para cada uno de los organismos con las formulaciones que se inoculan, es decir, S. aureus, E. coli, Ps. Aeruginosa, C. albicans y A. niger, a 2-8°C y 40°C durante un período de prueba de 28 días y cumplen los requisitos especificados tanto en la USP como en la EP. (9) Liberación in vitro de imiquimod. La crema de imiquimod al 5% Aldara libera las cantidades más altas estadísticamente significativas (p<0,05) de imiquimod durante un período de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, película de polietileno microporosa 3M N° 9711 CoTranMR. No hay diferencia estadística (p<0,05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod 3,75% p/p. No hay diferencia estadística (p<0,05) en la cantidad acumulativa total del imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p. La crema de imiquimod al 5% Aldara® también de manera estadísticamente significativa libera (p<0,05) imiquimod a una velocidad mayor durante un período de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, película de polietileno microporosa 3M N° 9711 CoTranR. No hay diferencia estadística (p<0,05) entre las tasas de liberación de imiquimod para cualquiera de ¦ las formulaciones de imiquimod al 3,75% p/p. No hay diferencia estadística (p<0,05) entre las tasas de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p. Así, cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en una formulación, más rápida y mayor es la cantidad total de imiquimod que se libera de tal formulación; la cantidad y las tasas de liberación de imiquimod son dependientes de la - concentración y las velocidades y cantidades de liberación de imiquimod de las formulaciones de la presente invención, son . lineales y proporcionales a la dosis para la crema de imiquimod al 5% Aldara®. · (10) Permeabilidad a la piel in vitro de imiquimod (estudio de célula de Franz) . Con respecto a los análisis estadísticos, no hay diferencia estadística entre las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención y la crema de imiquimod al 5% Aldara® en cuanto a la cantidad de imiquimod recuperada del fluido receptor, epidermis y dermis combinadas. No obstante, hay una diferencia proporcional a la dosis estadísticamente significativa (p<0,05) entre la cantidad de imiquimod recuperada de cada una de la matrices con respecto a la concentración de imiquimod en las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención y la crema de imiquimod al 5% Aldara® tanto para la dosis no absorbida como para la capa córnea. De este modo, hay una liberación de dosis lineal entre la cantidad de imiquimod que se aplica y se recupera en cada una de las matrices, es decir, fluido receptor, dosis no absorbida, capa córnea, epidermis y dermis.

Se utiliza el análisis estadístico ANOVA en el nivel de confianza del 95% para analizar los datos de estabilidad generados, incluyendo los datos generados para los experimentos de membrana y permeación a la piel.

También se cree que las formulaciones de la presente invención, que incluyen las formulaciones identificadas en este ejemplo 23, tienen valores de balance hidrofílico-lipofílico (HLB) entre aproximadamente 12 y 15, y más preferiblemente entre aproximadamente 12,4 y aproximadamente 13,4.

I Caracterización física y prueba Se realiza lo siguiente para la caracterización física de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación, por ejemplo, formulaciones identificadas en la tabla 12 y la tabla 18 y para las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de prueba, por ejemplo, las formulaciones de imiquimod identificadas en las tablas 13-17. - (A) Método analítico - ensayo de HPLC Se proporciona un resumen de un método de HPLC en la tabla 10.

Tabla 10. Resumen de la metodología de HPLC (B) Preparación de reactivos de HPLC Fase móvil: Se pesa aproximadamente 2,0 g de sulfato de sodio de octilo (OSS) en un vaso de precipitados grande y se mezcla con aproximadamente 990 mi de agua ultrapura milli.Q y aproximadamente 10,0 mi de trietilamina (TEA). Se sónica la mezcla y se agita durante aproximadamente 5 min para disolver los sólidos. Luego se coloca un medidor de pH en la mezcla y se ajusta el pH de la solución OSS/TEA a aproximadamente 2,0 con H3PO4 concentrado, se agita continuamente durante el procedimiento de ajustamiento. Luego se filtra la mezcla completa a través de un filtro 0,2 µp?. El filtrado se mezcla con acetonitrilo (grado de HPLC) en la relación de aproximadamente acuosa : acetonitrilo 72:28 en volumen.

Diluyante de muestra Se mezclan conjuntamente aproximadamente 250 mi de acetonitrilo (grado de HPLC) , aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HCl concentrado en un matraz volumétrico de 1 L.

Fluido receptor Se diluye aproximadamente 100 mi de una solución de HCl 1N estandarizada comercialmente disponible a aproximadamente 1000 mi con agua ultra pura illi-Q.

Estándares Se preparan los estándares de imiquimod, como se describe en diluyente de muestra y fluido receptor, para la prueba de estabilidad y el receptor para las pruebas de liberación de membrana. Inicialmente, se prepara una solución madre de imiquimod disolviendo aproximadamente 25 mg de imiquimod en aproximadamente 50 mi de solvente (ya sea el diluyente de muestra o fluido receptor) para dar una concentración de aproximadamente 500 µg/ml en el diluyente de muestra o el fluido receptor.

Se prepara un intervalo de calibración como se muestra en la tabla 11 para cada ejecución de HPLC.

Tabla 11. Preparación de estándares de calibración Estándar de combinación También se prepara la siguiente solución estándar de combinación, por lo cual, se pesan aproximadamente 500 mg de metilparabeno y aproximadamente 50 mg de propilparabeno en un solo matraz volumétrico de 250 mi y se diluye al volumen con el diluyente de muestra anterior, para formar la solución de parabenos. Además, también se pesan aproximadamente 500 mg de imiquimod y aproximadamente 200 mg de alcohol becilico en un solo matraz volumétrico de 100 mi y luego se transfiere aproximadamente 10 mi de la solución de parabenos en el imiquimod/alcohol bencílico volumétrico que se constituye al volumen con el diluyente y se sónica para disolverse completamente .

Estándares de impureza Se preparan separadamente los estándares de impureza en una concentración de aproximadamente 50 p.g/ml en el diluyente de muestra y se analizan en cada ejecución de HPLC. Los estándares de impureza que se incluyen en cada ejecución de HPLC son como se muestra a continuación: • N-propil imiquimod • N-metil imiquimod • 4-hidroxi imiquimod • 4-cloro imiquimod Tabla 12 En la 13, quince fomiulacioiiei de imiqciimod al 2.3% p/p se manufacturan en loto de 100 g. Cada una de las quince fomrulacianej ? estiman pan la apariencia macroscópica y microscópica, como es discutido después en la presente.

Tabli 13 Tabla 14 Tottl 19.4 I 13.4 [ VIA 13.4 I 1Z4 I 13.4 13.4 14.4 I 134 I 13.4 i 134 I Tabla 15 En la tabla 16, se muestran las composiciones para la crema de imiquimod al 5% Aldara® y las formulaciones de crema de imiquimod al 1%. También se muestran en la tabla 16 cuatro formulaciones de placebo Pbol, Pbo2, Pbo3 y formulación Pbo4, Tabla 16 (C) Después de un proceso de fabricación de 1 kg como se describe en este ejemplo 23, se remueven muestras 3 x 150 mg (superior, medio y fondo) de cada lote de volumen de 1 kg utilizando una pipeta de desplazamiento positiva y se extraen y se analizan como se describe en la sección denominada "Contenido de imiquimod" descrita más adelante en la presente.

(D) Preparación de muestras de estabilidad Cada uno de los lotes de 1 kg se subrepartió individualmente en alícuotas en frascos de polvo de vidrio de 21 x 60 mi, donde: (B) 5 x 50 g (25°C/60%RH t= Oh, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses ) (C) 5 x 50 g (30°C/65%RH - t= Oh, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses) (D) 5 x 50 g (40°C/75%RH - t= Oh, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses) (E) 1 x 60 g (muestra PET, colocado a 2-8°C) (F) 1 X 20 g (colocado a 2-8°C) (G) 1 X 20 g (colocado a -20°C) (H) La formulación restante, se divide en 3 alícuotas adicionales y cada una se coloca a 25°C/60%RH, 30°C/65%RH y 40°C/75% RH.

Todos los lotes se caracterizan en función de los protocolos que se muestran en la sección denominada Protocolo para la estimación de formulaciones. Una vez que se remueve cada alícuota de las condiciones de estabilidad relevante en cada intervalo de tiempo, se coloca la alícuota restante de cada muestra en una nevera a 2-8 °C para futuras referencias en caso de ser necesario.

Después del intervalo de tiempo de estabilidad de 1 mes, se monitorea el contenido de alcohol bencílico de las formulaciones, para todos los intervalos de tiempo subsiguientes, se analizan las formulaciones de placebo mediante la HPLC. De este modo, no hay mediciones t=0 para el contenido de alcohol bencílico para las formulaciones de placebo Pbol, Pbo2 y Pbo3.

(E) Protocolo para la estimación de las formulaciones Los protocolos que se utilizan para la estimación de las formulaciones son los siguientes: (1) Apariencia macroscópica La apariencia macroscópica se determina mediante el examen visual de las características físicas que incluye la apariencia y textura de cada crema. La apariencia macroscópica se realiza en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C, de la siguiente manera: (A) Utilizando un cuchillo de paleta Granton® medio, se remueve de su contenedor una alícuota pequeña de muestra (aproximadamente 1 a 2 g) y se coloca sobre la superficie de un cuchillo de paleta Granton® grande.

(B) Luego se utiliza el cuchillo de paleta Granton® medio para extender la crema sobre la superficie del cuchillo de paleta Granton® grande: mediante un movimiento hacia atrás y hacia adelante de la espátula hasta que se obtiene una capa visualmente uniforme de crema en el cuchillo de paleta Granton® grande.

(C) Se registran las observaciones visuales de la crema, las cuales están basadas en la presencia de grumos, graduales o facilidad de esparcimiento sobre la superficie de la espátula. (2) Apariencia microscópica Las formulaciones se ven bajo un microscopio de luz (Microscopio de Luz Leica DM3 FD198536) , para determinar el tamaño de partícula, la uniformidad y la ausencia de materiales particulados. Las imágenes digitales de cada formulación se toman en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C, de la siguiente manera : (A) El microscopio se instala de modo que la cámara (cámara digital Nikon Cool Pix 4500) se una a los lentes de relé del microscopio y se coloca el lente objetivo 40x en su lugar para ver la muestra. Ajustes de la cámara: Tamaño de imagen: 1280 x 960 píxeles, calidad de imagen: buena.

(B) Se coloca una pequeña gota de la formulación sobre una platina de microscopio (platinas de microscopio Fisher-brand, Cat N° 7101) para ser vista utilizando una micro-espátula. Luego se cubre la platina de microscopio utilizando una cubierta de vidrio (cubierta de vidrio Fisher-brand, ancho: 22-32 mm, espesor: 0,13-0,17 mm) .

(C) Luego se coloca la platina de " microscopio con la formulación bajo el objetivo 40x. Utilizando la perilla de ajuste fino del microscopio de luz, se origina la platina en el enfoque más definido para conseguir una vista clara.

(D) Una vez que se obtiene una vista clara definida, se toman las imágenes (magnificación x400) .

(E) Se determinan - los tamaños de partícula de las formulaciones preparadas utilizando una gratícula (Olympus, Objective Micrometer, 0,01 mm) . Se miden la uniformidad completa y el tamaño de partícula utilizando la escala en una gratícula calibrada. Se seleccionan cinco ubicaciones aleatorias en cada platina para cada formulación para estimar la uniformidad y el tamaño de la partícula. (3) Contenido de imiquimod Se mide el contenido de imiquimod de las formulaciones en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C y 40°C. Las muestras de estabilidad de 30°C se remueven del gabinete de estabilidad en cada intervalo de tiempo y se colocan a aproximadamente 2-8 °C para referencia futura, de la siguiente manera: (2) Se remueve aproximadamente 150 mg de la formulación de cada muestra y se transfiere a un matraz volumétrico de 50 mi. (3) Luego se agregan aproximadamente 30—40 mi de diluyente (aproximadamente 250 mi de acetonitrilo (grado de HPLC) , aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HC1 concentrado y se mezclan conjuntamente en un matraz volumétrico de 1 L) al matraz volumétrico que contiene la alícuota de la formulación. (4) Luego se mezcla la muestra en vórtice durante aproximadamente 1 minuto o hasta que la formulación se haya visiblemente dispersado, completamente en el diluyente. (5) Luego se sónica la muestra durante aproximadamente 5 min y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. (6) Luego se llena la muestra al volumen con el diluyente y se mezcla al invertir el matraz volumétrico. (7) Esta etapa se sigue mediante filtración a través de un filtro de 0,45 mm directamente en un frasquito de HPLC de 2 mi y se corruga la tapa. (8) Luego se analiza la muestra en la HPLC utilizando el método descrito en la sección denominada Método analítico Ensayo de HPLC descrito anteriormente, con las soluciones estándar como se describió anteriormente en las secciones denominadas Estándar de combinación y Estándar de impureza. Este método también permite la detección y medición del alcohol bencílico . (4) Sustancias relacionadas/productos de degradación Después de la extracción y el análisis, como se describió anteriormente en el Contenido de imiquimod, los cromatogramas para cada formulación se comparan con aquellos generados por los estándares de impureza, como se describió anteriormente en los Estándares de impureza, para identificar si hay algún pico de degradación presente. Como los conservantes tienen tiempos de retención similares a los productos de degradación, los cromatogramas se ven a una absorbancia de longitud de onda 318 nm en la cual los conservantes no se absorben, para confirmar la ausencia de . los productos . de. degradación. (5) Mediciones de pH Se mide el pH de las formulaciones en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) . El protocolo de medición de pH es como se muestra a continuación: (4) Se aplica una muestra pequeña de la formulación sobre la superficie de una banda de papel de pH (papel de pH Fisher-brand: FB33045, Intervalo de pH 0,5-5,5) y se esparce uniformemente sobre la superficie utilizando una espátula. (5) Luego se deja el papel de PH con la formulación sobre este durante 10 min para asegurar que el papel absorba la crema (que se confirma mediante cambio de color) . (6) Luego se determina el pH de la formulación comparando el color sobre la banda del papel de pH con un intervalo de colores (gráfica de color) que se proporciona con el papel de pH de Fisher-brand. (6) Viscosidad de la curva de flujo (mediciones de Bohlin CVO de reologia) Se mide la reologia de las formulaciones en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C. (7) Metodología de oscilación de reologia (Bohlin CVO) Se miden el cruzamiento y los valores G1 de las muestras de estabilidad de ICH para todas las muestras t=0. Ver por ejemplo, las tablas 18 y 26. El punto de 'cruzamiento' indica la estructura, elástica de la formulación, y un punto de cruzamiento alto indica que se requiere más fuerza para descomponer la formulación y asi proporcionar una indicación para la estabilidad a mayor plazo de las formulaciones de crema. El valor G1 es una medición de la parte elástica de la formulación, mediante la cual un valor G1 alto indica una formulación más rígida que se 'recupera' más fácilmente del esfuerzo de corte aplicado. (8) Mediciones de viscosidad (Brookfield) Se mide la viscosidad de las formulaciones en cada intervalo de tiempo (t = 0, 1, 2, 3 y 6 meses) para las muestras de estabilidad de 25°C. (9) Protocolo de prueba de eficacia de conservación La prueba de eficacia de conservación se realiza en las formulaciones 110, 126, Pbo4 y 182 que se almacenan a aproximadamente 2-8 °C y aproximadamente 40°C durante aproximadamente 3 meses. La prueba de eficacia de conservación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito conforme a la metodología descrita en los documentos USP 2007 y EP 2007. Los intervalos de tiempo, en los cuales se prueban las muestras inoculadas son: Oh, 24h, 48h, 7 días, 14 días, 21 días y 28 días.

Se realiza la validación del método utilizando cultivos de Staphylococcus aureus para confirmar el efecto de neutralización del caldo D/E, para este propósito se utilizan 110 y 182 para confirmar la neutralización de los conservantes.

II Estudios de liberación de articulos de prueba a través de las membranas sintéticas (A) Clasificación In v±txo de los perfiles de liberación a través de las membranas sintéticas Se compara la liberación de imiquimod de 13 formulaciones (n=4 para cada una) utilizando la metodología basada en los principios de la FDA y las directrices de SUPAC-SS. Las formulaciones que se prueban incluyen: la muestra de volumen de 1 kg de crema de imiquimod al 5% Aldara® de 3M, bolsita de crema de imiquimod al 5% Aldara® (producto comercial) , lote de 1 kg de crema de imiquimod al 5% Aldara® de Graceway y formulaciones 257(1%), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 y 183. El protocolo para la investigación es como se muestra a continuación: Se monta una membrana sintética (película de polietileno microporosa 3M N° 9711 CoTranMR) en una célula de Franz pequeña (ver FIG. 1) con un fluido receptor (0,1 N de HC1) para asegurar las condiciones de sedimentación (se equilibra durante un mínimo de 30 min antes de la dosificación) . Se aplica una dosis infinita de la formulación (se dispersan 230 a 250 µ? utilizando una pipeta de desplazamiento positiva calibrada) a la membrana (utilizando la punta de la pipeta para propagar ligeramente sobre la superficie) y la difusión de imiquimod que se mide con el tiempo (n=4 por formulación) . Brevemente se remueven 200 µ? del fluido receptor utilizando una jeringa Hamilton 250 µ? en cada intervalo de tiempo (0, 15,-30, 60, 120 y 240 min) y se analiza sobre la HPLC utilizando el método, como se describe en el Método analítico—ensayo de HPLC. Se remueve la muestra del fluido receptor en cada intervalo de tiempo y se reemplaza con el fluido receptor previamente calentado fresco (32°C) .

III Estudio In vitro de pexmeacion de la piel (A) Métodos analíticos (1) Detalles del método de centelleo licniido Se agregan las muestras a un frasquito de centelleo y se agregan aproximadamente 4 mi de cóctel de centelleo (Hionic-flúor) . Se tapa el frasquito y se agita utilizando un mezclador de vórtice hasta que se mezcla la muestra con el cóctel de centelleo. Luego se colocan los frasquitos de centelleo en rejillas antes de analizarlos en el contador de centelleo, utilizando los ajustes listados como se muestra a continuación.

Modelo de contador de centelleo: Beckman LS 5000 CE Ajuste de isótopo: C Tiempo de conteo: 5 min Modo de cálculo: SL DPM Muestras de conteo: 1 vez Réplicas: 1 Inactivación del control: Si (B) Pureza radioactiva de imiquimod 1C (1) Preparación del extracto El material marcado con radioisótopos es como se muestra a continuación: Extracto de imiquimod (°14) : se suministra una actividad especifica de aproximadamente 57 mCl/mmol con una pureza radioquímica de aproximadamente 99,2% como un polvo en un frasquito de dosis múltiple de borosilicato con tapón de rosca adicional .

Se preparan las soluciones madre del estudio mediante la adición de 1 mi de ácido isoesteárico al polvo de imiquimod utilizando una aguja y jeringa insertada a través del septum del frasquito. Luego se coloca el tapón de rosca de forma segura y se agita el frasquito en un mezclador de vórtice hasta que se disuelva todo el imiquimod en el ácido isoesteárico. También se confirma la homogeneidad. Esto da como resultado una solución madre que contiene aproximadamente 1.000 Ci/ml.

(C) Preparación de las formulaciones El método para la preparación de un lote radioactivo de aproximadamente 100 g es como se muestra a continuación: • Se colocan el contenedor de vidrio y la paleta mezcladora unida en una balanza y se registra el peso antes de que se remuevan el contenedor y la paleta.

· Se agrega la cantidad de imiquimod requerida para la formulación en peso y se agregan el ácido isoesteárico restante (menos 1,38 g) y el alcohol bencílico al contenedor.

• Se calienta la. mezcla completa en un baño de agua a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un mezclador de-cabeza superior pequeño (IKA®-Werke Lab Egg) y la paleta unida.

• Se agregan alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina filante, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán en el vaso de precipitados y se mezclan a aproximadamente 55 ± 5°C hasta que la fase oleosa esté completamente en solución.

· Separadamente, se calientan aproximadamente 200 mi de agua en un vaso de precipitados a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un seguidor magnético.

• Se transfieren aproximadamente 50 mi del agua calentada en un vaso de precipitados y se coloca en un baño de agua mantenido a aproximadamente 55 ± 5°C y se agregan la mitad de la glicerina, metil hidroxiparabenos y propil hidroxiparabenos (donde se pesan primero tanto el metil como el propil parabenos en botes de peso) al agua y se agita a aproximadamente 55 ± 5°C (esta es la fase acuosa) .

· Se agrega la glicerina restante a un frasquito de 28 mi con la goma de xantano y se mezcla utilizando un mezclador de cabeza superior pequeño (I A®-Werke Lab Egg) . con la paleta unida durante aproximadamente 10 min.

• Luego se agregan la mezcla de glicerina y xantano en el vórtice de la fase acuosa, utilizando aproximadamente una alícuota de 5 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente en la fase acuosa.

• Se continúa- el mezclado de la fase acuosa, durante al menos aproximadamente 5 min. - - · Se transfiere la fase acuosa a la fase oleosa, incrementando la velocidad de agitación durante la adición.

• Se agita la mezcla a alta velocidad manteniendo la temperatura a aproximadamente 55 ± 5°C durante 30 min.

• Se remueve el recipiente del mezclador y se homogeniza utilizando la cabeza de 1 cm durante aproximadamente 3 min.

• Se continúa el mezclado mientras se enfría hasta aproximadamente 35 °C y se completa el peso total de la crema con el peso del agua calentada. Se transfiere la mezcla al agitador de cabeza superior y se continúan el enfriamiento y la agitación a aproximadamente 25°C.

• Luego se reparten las formulaciones en alícuotas en los frasquitos de tapón de rosca y se sellan con Parafilm® colocado alrededor de la tapa superior de rosca.

• Se pesan aproximadamente 9,862 g de la formulación en un frasquito y se coloca en un baño de agua a aproximadamente 5°C.

Luego se agregan aproximadamente 138 mg de solución madre del estudio marcada con radioisótopos a la formulación y se mezcla la formulación completamente utilizando una espátula mientras se enfria.

D) Control de homogeneidad Después de la fabricación de la;s formulaciones, se realiza la siguiente prueba: Para cada una de las formulaciones, se pesan tres . alícuotas- (parte superior, media y fondo del lote) de aproximadamente 5 mg de manera exacta directamente en un frasquito de centelleo, donde se agregan aproximadamente 4 mi del cóctel de centelleo. Luego se cuantifican todas de las muestras directamente en el contador de centello líquido ("LSC") para confirmar la homogeneidad dentro de ± 10%.

(E) Estudio de célula de Franz El método involucra el uso de la piel humana de espesor completo que se monta en una célula de Franz con aproximadamente 0,01 N de ácido clorhídrico como el fluido receptor para asegurar las condiciones de sedimentación. Se aplica una dosis de formulación equivalente a aproximadamente 10 mg/cm2 en la membrana y se mide la difusión de imiquimod con el tiempo. Se utiliza la piel humana de la cirugía de reducción cosmética. Se remueve la grasa subcutánea de manera mecánica antes de la preparación de la sección de la piel para el estudio. Se aplican las formulaciones (6µ) en la superficie de la membrana utilizando una pipeta de. desplazamiento positiva. Se realiza la investigación en varios experimentos. Se utilizan aleatoriamente dos donantes de piel y se asignan a todos los experimentos de modo que se prueba cada formulación en ambos donantes de piel. Cada experimento consiste en dos formulaciones aleatoriamente asignadas (n=6 células por formulación) y dos formulaciones de comparador (n=6 células por comparador) . Luego se llena el compartimiento receptor de las células de Franz con el fluido receptor y se fijan las células en un baño de agua mantenido a aproximadamente 3 °C. Se agitan los contenidos del compartimiento receptor continuamente mediante seguidores magnéticos pequeños. Se toman muestras t=l, 8 y 24 h de fluido receptor del compartimiento receptor y se reemplazan con el fluido receptor fresco y se analizan mediante el contador de centelleo.

(F) Balance de masas Al final del experimento, se lleva a cabo un experimento de balance de masas, donde se cuantifica la cantidad de 14Cimiquimod que permanece en el compartimiento donante, residuo de superficie, capa córnea (SC) , epidermis restante, dermis y el compartimiento receptor. Este método involucra la remoción del SC al quitar y procesar la cinta de la capa epidérmica restante y la dermis utilizando los procedimientos estándar. El protocolo para el balance de masas es como se muestra a continuación: Dosis no absorbida: se limpia la superficie de cada cámara donante de célula de Franz suavemente con un hisopo utilizando 5 movimientos en sentido horario y antihorario. Se repite este procedimiento en 4 ocasiones alternando hisopos húmedos (fluido receptor) y secos. Se agregan los hisopos al cóctel de centelleo antes del análisis. Se remueven dos bandas de cinta de la piel y se consideran formulación no absorbida e incluidas en la actividad de superficie, total. Se remueve la capa córnea (SC) al quitar- cuidadosamente la cinta de la membrana diez-veces utilizando la cinta adhesiva Scotch. Colectivamente, se coloca cada cinta en un frasquito de centelleo al cual se le agregan 4 mi de cóctel de centello antes del análisis. Capa epidérmica: se remueve la sección restante de la epidermis (después de quitar la cinta) cuidadosamente de la dermis con un escalpelo. Se coloca la epidermis en un frasquito de vidrio que contiene 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 72 h antes del análisis mediante el LSC. Se coloca la capa dérmica restante en un frasquito de vidrio que contiene aproximadamente 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 72 h antes del análisis mediante el LSC.

(G) Análisis de datos Se utiliza el análisis estadístico ANOVA en un nivel de confianza de 95% para analizar los datos generados por los experimentos de liberación de membrana y de permeabilidad de la piel .

Un ejemplo del análisis estadístico ANOVA es como se muestra a continuación: Basada en la Nivel N Media Desv. +— ^— 1— Estándar Fcnnulación X 4 4605.5 626.9 (--?-) Formulación Y 4 1862.8 185.9 ¦<-·-) Formulación 2> 4 1845.6 206.4 (-*-) +— +_ —. 1— +— 0 1500 3000 4500 Mediante lo cual, no se - muestra ninguna - importancia (p>0,05) mediante dos histogramas de solapamiento (por ejemplo Y y Z), mientras que se puede identificar una diferencia significativa (P<0,05) mediante dos histogramas que no se solapan (por ejemplo, X e Y y X y Z). La amplitud de cada histograma es un reflejo de la desviación estándar agrupada de todos los conjuntos de datos.

IV Resultados y discusión (A) Análisis del producto de degradación Se descubre que no se pueden detectar los conservantes (alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeno) a aproximadamente 318 en las formulaciones de imiquimod. Así, mediante análisis de las formulaciones de imiquimod en esta longitud de onda, se permite la detección de los productos de degradación, si los hubiera, en presencia de conservantes. Sin embargo, no se identificaron productos de degradación a aproximadamente 318 nm para cualquiera de las formulaciones de imiquimod probadas hasta y que incluyen el intervalo de tiempo de estabilidad de 6 meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C.

La tabla 17 y la FIG. 2 muestran un resumen de los descubrimientos, mediante lo cual el análisis microscópico simple de las formulaciones de imiquimod identifica formulaciones con tamaños de partículas inconsistentes y la gran agregación del material. Se listan en la tabla 13 y la tabla 14 el- resumen y la composición de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación.

T-bb 17 (B) Aumento progresivo y estabilidad de ICH (1) Homogeneidad En la tabla 19, las formulaciones 245, 121 y 193 muestran signos de separación de fase. Todas las otras formulaciones en la tabla 19 muestran buena homogeneidad y se subreparten en alícuotas subsiguientemente y se colocan en estabilidad como se describió anteriormente en la Preparación de muestras de estabilidad.

Tabla 19. Resultados de homogeneidad de lotes de 1 kg, donde se remueven las muestras de la parte superior, media y fondo del lote para la comparación de homogeneidad.

(C) Estabilidad (1) Estabilidad de imiquimod en las formulaciones En la tabla 20, el imiquimod en las formulaciones es estable tanto en aproximadamente 25°C como aproximadamente 40°C durante un periodo de 6 meses aproximadamente, aunque los resultados para 3 y 6 meses tanto en aproximadamente 25°C como aproximadamente 0°C lucen consistentemente mayores que los intervalos de tiempo previos. Esto podría atribuirse a una cantidad pequeña de evaporación de agua de los contenedores. Además, todas las muestras son consistentes con la muestra de crema de imiquimod al 5% Aldara® comercialmente suministrada. No se detectan productos de degradación en cualquiera de las muestras en la tabla 20 en cualquiera de las temperaturas- y los intervalos de tiempo cuando se analizan a aproximadamente 318 nm. Con referencia a la especificación de la formulación, la cantidad de especificación de imiquimod que se recupera de las muestras en la tabla 20 está entre aproximadamente 90%-110% p/p, confirmando así que las muestras se encuentran dentro de su especificación objetivo. En otras palabras, y a modo de ejemplo, la cantidad de especificación de imiquimod que se recupera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% preferidas de la presente invención se encontrarán dentro de entre aproximadamente 2,25% y aproximadamente 2,75% p/p y la cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones de imiquimod al 3,75% preferidas de la presente invención se encontrarán dentro de entre aproximadamente 3,38% y aproximadamente 4,12% p/p. De este modo, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de recuperación de imiquimod de las formulaciones preferidas se encuentra dentro de aproximadamente la especificación de 100% ± 10% p/p de sus concentraciones obj etivo . (2) Estabilidad de alcohol bencílico en las formulaciones En la tabla 21, se encuentra que el contenido de alcohol bencílico cae a lo largo de las pruebas de estabilidad. La mayor pérdida observada está en los placebos; Pbo4 (1,08±0,02% p/p), Pbol (1,01+0,03% p/p) , Pbo2 (1,04+0,08% p/p) y Pbo3 (1,11±0,00% p/p) y la formulación activa 257 (1%) (1,37±0,01% p/p) que muestran una pérdida en alcohol bencílico a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 6 meses inferior al 2,0% p/p. El intervalo especificado para el alcohol bencílico en las formulaciones de crema de imiquimod al 5% Aldara® (1,0 a 2,1% p/p) está dentro de la especificación para la crema de imiquimod al 5% Aldara . La disminución en el contenido de alcohol bencílico de las formulaciones es posiblemente el resultado ; de la formación de un éster (isostearato de bencilo) , mediante lo cual hay una reacción entre los excipientes de alcohol bencílico y ácido isoesteárico.

Tabla 21. Cantidad de Alcohol Bencílico qae se Recapera de las Formulaciones cuando las formulaciones que se Almacenan a 25SC y 40*C durante un Periodo de 6 Meses. Las Áreas Crices Realzadas Indican los Puntos de Tiempo Que No Se Prueban Debido al Rechazo/Omisión de las Formulaciones (N=3±Sd).

LO o LD OI (D) Estabilidad microscópica de las formulaciones En la tabla 22, no hay cambio en el tamaño de particular en cualquiera de las formulaciones probadas a aproximadamente 25°C durante aproximadamente un período de 6 meses. Además, y con relación a las fotografías microscópicas presentadas en las FIGS. 8A-C y 9, no se detectan cristales. A efectos de completitud y como referencia, se muestran en las FIGS. 10A-B las imágenes de las formulaciones rechazadas después de un mes de estabilidad.

Tabla 22. Resultados del tamaño de partícula de las formulaciones cuando se ven bajo un microscopio a 25°C durante un período de 6 meses .

(E) Estabilidad macroscópica de las formulaciones En la tabla 23, no hay cambios físicos obvios en las formulaciones que se prueban durante el programa de estabilidad de '6 meses, con excepción de los placebos, que llegan a ser notablemente menos viscosos. Ver también las tablas 24-26.

Tabla 23. Apariencia macroscópica cuando se almacenan las formulaciones de imiquimod a aproximadamente 25°C durante un período de aproximadamente 6 meses.

Tabla 24. Datos de estabilidad para 10 formulaciones, es decir, formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255 , rechazadas después de 1 mes de estabilidad, con respecto a la prueba de espátula, viscosidad visual y tamaño de partícula (como se determina mediante microscopio) .

Tabla 25. Datos de estabilidad de pH para 10 formulaciones de imiquimod, es decir, formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas después de 1 mes de estabilidad.

Tabla 26. Datos de estabilidad de viscosidad para formulaciones de imiquimod, es decir, formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 y 255, rechazadas después de 1 mes de estabilidad.

(F) Resultados de estabilidad de viscosidad Brookfield de las formulaciones En la tabla 27, las mediciones de viscosidad Brookfield son notoriamente variables y, de esta forma, hay fluctuaciones en las mediciones de las formulaciones durante un periodo de aproximadamente 6 meses cuando se almacenan a aproximadamente 25°C. Se observan las variaciones en los resultados además si se altera la varilla o la velocidad de la rotación de la varilla. Aunque la mayoría de las formulaciones se miden utilizando los mismos ajustes y la varilla; las formulaciones de placebo (Pbol, Pbo2, Pbo3 y Pbo4) dan como resultado las mediciones de esfuerzo de torsión por debajo del umbral requerido para las mediciones exactas y subsiguientemente las lecturas son inexactas. Se hacen intentos para cambiar los' ajustes y las varillas; sin embargo, los resultados son vastamente diferentes y asi poco fiables. Ver también las tablas 24-26.

Tabla 27. Mediciones de viscosidad y reologia de las formulaciones de imiquimod almacenadas a 25°C durante un periodo de 6 meses.

Los resultados no fiables y no presentados como el esfuerzo de torsión se encontraron fuera del intervalo (debido a la baja viscosidad) para el viscosimetro Brookfield utilizando los ajustes y la varilla utilizada para todas las otras muestras. Se investigaron varillas y ajustes alternativos; sin embargo, los resultados fueron vastamente diferentes a las lecturas anteriores. **mediciones no registradas, ya que la prueba fue solamente requerida para la selección y el desarrollo de las formulaciones iniciales. (6) Resultados de la viscosidad Bohlin También como se muestra en la tabla 27, los resultados de viscosidad Bohlin difieren de los resultados de la viscosidad Brookfield y parecen ser más coherentes para todas las formulaciones. Se observa una caída en la viscosidad para la formulación 257 (1%) y las formulaciones de placebo, Pbol-4, durante el estudio de estabilidad de 6 meses, mediante lo cual-la viscosidad cae aproximadamente 50%. Todas las formulaciones se encuentran dentro del intervalo de las especificaciones para la formulación de crema de imiquimod al 5% Aldara® (2.000 a 35.000 cps) . Ver las tablas 24-26.

(H) Estabilidad de pH de las formulaciones La tabla 28 muestra que la especificación para todas las formulaciones que se prueban se encuentran dentro de las especificaciones de crema de imiquimod al 5% Aldara® (pH 4,0 a 5,5). Se observa una variación ligera en el pH durante el período de 6 meses para todas las formulaciones. Ver también las tablas 24-26.

Tabla 28. pH para las formulaciones de imiquimod cuando se almacenan a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C durante un periodo de 6 meses . Las áreas grises indican que no se realiza ninguna prueba PH Formulación 1-0 Mi» W meses t"J meses meses 23*C «re 25*C 4CC 2TC 40*C 25*C «re Imiquimod al í¾ ¦ 4.1 44 44 44 44 4.7 4J 44 Aldtnl* 3 miquimod al ó% 4.1 4J 44 44 44 44 44 4.3 Alde*" Oratmray 257(11^ 44 44 44 4 44 4.1 4.1 3.9 110 4.7 4.7 4.7 4.7 44 4.1 44· .110 44 44 44 44 44 44 44 112 4.3 4.3 44 44 4.3 44 4 44 193 .4.7 44 43 44 4J 4.7 44. 44 12} +4. 4.7 4.7 4.7 4.7 4.3 4.1 44 I2S 4J 44 44 44 ' 44 4.1 4.1 ase 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 4.4 44 44 197 44 4.7. 4.7 4,7 '4.7 44 44 44 1S3 4.3 44 44 44 44 4J 4.1 125 44 4J 44 44 44 44 44 4.1 4.1 * muestra a 30°C analizada mientras que se separó por fases la muestra a 40°C.

(I) Prueba de eficacia de conservación La tabla 29 muestra los conteos viables finales de las inoculaciones del organismo que se agregan a las formulaciones.

Tabla 29. Conteos viables totales que se obtienen para los inoculados del organismo en las formulaciones de imiquimod.

Organismo Mirai para 182 y Cfu/ml para 126 y 110 Pbo4 Staphylococcus atare 2.4E+08 3.1E+08 Eschertehia cotí 1.7E+08 2.1E+08 Pseuc monas aeruglnosa 9.0E+07 1.1E+ 8 Candida albicara 1.0E+08 1.1E+ 8 Aspergtíha rtlgtr 1.7E+07 1.6E+Q8 La tabla 30 muestra el conteo unitario de formación de colonia (cfu) para Staphylococcus , aureus después de que se realiza la validación de PET en dos formulaciones almacenadas a aproximadamente 2-8 °C.

Tabla 30. Conteos viables que se obtienen para Staphylococcus aureus que son formulaciones inoculadas después de la validación de PET.

La prueba de eficacia de conservación ("PET") es un procedimiento utilizado para demostrar la actividad antimicrobiana de una formulación con respecto al sistema de conservación utilizado. En la tabla 31, se expresan conteos de célula que se recuperan de las formulaciones inoculadas en varios intervalos de tiempo. Los datos muestran que se encuentran presentes suficientes reducciones logarítmicas en las formulaciones a aproximadamente 2-8 °C y aproximadamente 40°C y cumplen los requerimientos que se especifican tanto en el USP como EP.

Tabla 31. C nte s de Formación de Colonia que se recuperan (Cfu/MI) para Cada Organismo de las Formula ciones de Iimqiiimod, durante 28 Días.

(J) Estudios de liberación de articulos de prueba través de las membranas sintéticas La FIG. 3 indica que hay una tendencia entre las concentraciones de imiquimod presentes en la formulación en comparación con la cantidad que se libera. Los resultados presentados en la FIG. 4 y el análisis estadístico correspondiente, donde se puede ver que cuanto mayor es la concentración de imiquimod en la formulación, mayor es la liberación de imiquimod, confirman lo dicho anteriormente. Sin embargo, la formulación 183 (3,75% p/p de imiquimod) da una liberación acumulativa estadísticamente mayor (a un nivel de confianza del 95%) de imiquimod en comparación con las formulaciones al 2,5% p/p. Todas las formulaciones al 5% p/p (es decir, lote de crema de imiquimod al 5% Aldara , lote Graceway de crema de imiquimod al 5% Aldara® y bolsita de crema de imiquimod al 5% Aldare ) , dan como resultado cantidades significativamente mayores (p<0,05) de imiquimod liberado durante un período de tiempo de 3 h en comparación con las formulaciones de imiquimod al 1%, 2,5% y 3,75% p/p. No hay diferencia estadística (p>0,05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3,75% p/p, de igual manera no hay tampoco diferencia estadística (p>0,05) de las formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p.

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad acumulativa total media que se libera (µ/cm2) después de 3 h (de los resultados que se presentan en la FIG. 3) : Fuente DF 33 S F P Formulación 12 86439222 72032» 19.40 0.000 Error 39 14484370 371394 Total 51 100923592 S- 609.4 R-Sq- 85.fi5% R-Sq(edj)-I1.23¾ Cu al 95* Individual Para la Media Basada en la Devs. Estándar Acumulada Desv.

Nivel Media Estándar Aldm3M SH 5332.» 734.2 (_._) Bol-ira de Aldara 4603.5 636.9 (--*-) 110 186X1 185.9 (-·— ) 2S0 1145.6 206,4 (-·-) 182 3161J 774.9 (-*-) 193 304&2 9Úa (-·-) 123 4 2134.1 369.0 (-'-) 236 4 2918.7 59.3 (-?— ) 197 4 2766.0 929.1 (-*— ) 183 4 3453.2 364.4 (-?-) MedPhsrm Akbra 4 48133 ¿60.7 (-?--) 257% 4 586.9 170-2 +- 0 1500 3000 4500 Desv. Estándar » 609.4 ngirnp¾iifl Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad acumulativa total media que se libera ( µq/cm2 ) después de 3 h para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se prueban (de los resultados que se presentan en la FIG. 4) : 3 -3937701 275*3800 79.1« 0.000 41 1«943171 333434 31 I00335M 59* 3 - 13.19»* -83.14*4 m I70J> X5<m 1ß 19t*A 3«9.9 3.731* 20 304W.I 703-S C-) 5.0OH ia 4917.1 6Í9.4 El resultado para la' tasa de . liberación presentada en la tabla 32, indica que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida es la tasa de liberación de imiquimod. Similar a los resultados de la cantidad acumulativa permeada, no hay diferencia estadística (p>0,05) entre los resultados para las formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p (tabla 32 y FIG. 12) y de igual manera para las formulaciones de imiquimod al 3,75% p/p (tabla 32 y FIG. 13. Ver también las FIGS. 11 y 14.

Tabla 32. Comparación del lujo medio de imiquimod (ug/cm2) durante un periodo de 3h para las pruebas de liberación de membrana (media ± sd, donde N=4) que se presentan como una función de tiempo de 15 min a 3h. yiujo^ tiempo Formulaciones Media ± ad Imiquimod al3% 3720.65 ± 569.38 Alelara* Qraceway Volumen de Crema Imiquimod al 5% 3873.38 « 479.64 Boliita de Crema Imiquimod al 59¾ Afdara* 3M 3319-56 ± 49432 257 (1%) 504.40 ± 148.43 123 (2.5%) 1539.39 ± 48236 250 (2.5%) 1396.68 ± 173.65 125 (2.5%) 1592.98 ± 324.51 110 (2-3%) 1518.29 ± 151.17 182 (3.75%) 2410.03 ± 599.08 195 (3.75%) 2310.06 ± 597.59 256 (3-75%) 2424.87 ± 28.09 197 (3.75%) 2116-53 ± 723.60 183 (3.75%) 2516.84 ± 357.41 - Análisis estadístico AN0VA (nivel de confianza del 95 % ) : cantidad media de imiquimod liberada { µ?/a 2 ) durante un período de 3 horas para los estudios de liberación de membrana (media ± sd, donde n=4 ) presentados como una función de Vtiempo de 15 min a 3h (de los resultados presentados en la tabla 32) : Fuente DP . SS MS F P Formulación 12 45353042 3779420 19.05 0.000 Error 39 77392670 198443 Total 51 53092309 S -445.3 R-Sq"8i42H R-Sq(adD« 80.94% Cii al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivd N Media Estándar Crema Imiquimod al 5% 3873.4 479.6 AMan* 3M Volumen Crema Imiquimod al 5* 4 3319.6 494.3 AMan* 3M Bolsita no 4 1318-3 1512 <-·-> 250 4 1396.7 173.6 (-·-> 182 4 2410.0 599.1 (--?-) 195 4 2310.1 597.6 (-*-) 123 4 1S39.4 482.4 (_._) 125 4 1593.0 324J (-*-) 256 4 2424.9 28.1 <-?-) 197 4 2116.5 723.6 <- 1S3 4 2516.8 . 357.4 (-?-) Crema Imiquimod al 5% 4 3720.6 569.4 Qrace ey* 257 IH 4 504.4 148.4 (—?--) 0 1200 2400 3600 Desv. Estándar Acumulada m 4 3.3 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : comparación de la cantidad media de imiquimod liberada ( µg/cm2 ) durante un período de 3 horas para el lote de 1 kg de crema de imiquimod al 5% Aldara® 3M, la bolsita de crema de imiquimod al 5% Aldara® 3M, el lote de 1 kg de crema de imiquimod al 5% Aldara® Grace ay y 257, formulación de imiquimod al 1% (media ± sd, donde n=4) - ver FIG. 11: Fuente DF SS S F P Formulación 3 57378855 19126285 54.74 0.000 Error 12 4192460 349372 Total 15 61571315 S - 591.1 R-Sq- 3.19% . R-Sq (et© - 91A9¾ CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Rstándar Acumulada Nivel N Media Estándar - - + 1 3M AMer * ítt 4 3332J • 734-2 ("-*¦ Bosita de Aldara 4 4403-5 62A3 edPtunn Abian 4 4ÍI3.3 660.7 <-·-> U2F W 4 SÍ6.9 170.2 (— ·-) 0 1600 3200 4800 Desv. Estándar Acumulada «· 391.1 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : comparación de la cantidad media de imiquimod liberada ^g/cm2) durante un período de 3 horas para las formulaciones 123, 250, 125 y 110 de imiquimod al 2,5% (media ± sd, donde n=4)- ver FIG. 12: Fuente DF SS S F P Formulación 3 274778 91293 0.55 0.659 Error 12 2004990 167083 Total 13 2279769 S -408.8 R-Sq - 12.05% R-Sq («4J) = <«)0H CIs al 95% Individual Para la Media Basada DeSV. K+tA-nAar AmmiilaHa Desv.

Nivel N Media Estándar GW0O2 4 1862.8 . 185.9 awooe 4 1845.6 206.4 OW037 4 2094.9 574.6 QW039 4 2134.1 369.0 1500 1800 2100 2400 Desv. Estándar Acumulada 408.8 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (µ?/??2) durante un período de 3 horas para las formulaciones 182, 195, 256, 197 y 183 de imiquimod al 3,75% (media ± sd, donde n=4)-ver FIG . 13: Fuente S P Formulación 4 10*4063 271016 0.49 0.743 Error 15 8286917 553461 Total 19 9370981 3—743.3 I 8e - U.37M ?-Sq (adj> - IUOM Ole al 9.5% Individual Para la Media Basada Deav. Estándar Acumulada Deav.

Nivel N Media Estándar QW030 4 3161.3 774.9 OW033 4 3046-2 988.3 OWD40 4 2918.7 59.3 O 041 4 2766.0 929.1 OW042 4 3433.2 564.4 2400 3000 3600 420O- Dc»v. Bjtiiidax Acumulada "" 743.3 Como se discute conforme a la FIG. 14 en la Breve descripción de los dibujos, la FIG. 14 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (µ?/?p?2) durante un período de 3 horas para el (¦) lote de crema de imiquimod Aldara® 3M 2,5% (A), 3,75% (·), (¦) lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® Graceway y (¦) formulación 257 de las formulaciones de imiquimod (media ± sd, donde n=4) .

Basado en los resultados: parece que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida y mayor es la cantidad de imiquimod que se libera, lo que sugiere que la cantidad y tasa de liberación dependen de la concentración.

(K) Estudio de permeabilidad de la piel in vitro (1) Homogeneidad Primero se realiza la fabricación de las formulaciones (aproximadamente lotes de 100 g) , luego se mezclan con el material etiquetado radioactivo. Se preparan los lotes omitiendo aproximadamente 1,38 g de ácido isoesteárico que se agrega con el imiquimod marcado con radioisótopos. La homogeneidad de las formulaciones de prueba, ver la tabla 33, se mide como se describió anteriormente en el Control de homogeneidad y se confirman todas las composiciones para cumplir con el criterio (<10%CV) .

Tabla 33. Homogeneidad de radioactividad para las formulaciones de imiquimod (2) Estudio de célula de Franz Los datos que se muestran en la tabla 34 corresponden a la cantidad real de imiquimod que se recupera para cada formulación de las diversas matrices, la cual se representa gráficamente en la FIG. 5. La FIG. 6 representa la cantidad total de imiquimod que se recupera para cada formulación en la epidermis, dermis y el fluido receptor combinados.

Tabli 34. Cantidad de Lmiquimod que te Recnpen dapn i de la Investigación dd Balanci de Mam Los únicos datos rechazados de aquellos presentados en la tabla 34, FIG. 5 y FIG. 6 son valores atipicos obvios que se observan de acuerdo con la falla de la célula.

En la FIG. 7 se muestran los datos promedio para las formulaciones al 5%, 1%, 3,75% y 2,5% p/p que muestran la cantidad de imiquimod que se recupera de la fracción no absorbida, en la capa córnea y en la epidermis, dermis y el fluido receptor combinados. Estos datos muestran que hay una liberación de dosis lineal entre la cantidad de imiquimod aplicada y recuperada en cada una de las matrices. Ver tabla 35 para la estabilidad de los estándares de calibración en el fluido receptor gastado y las tablas 36-40 para el análisis Tabla 35. Estabilidad de estándares de calibración en el fluido receptor gastado (almacenado en frasquitos de tapa encrimpable HPLC en cada temperatura (donde se comparó la recuperación con T=0) Tabla 36-40. Análisis estadístico para la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas del fluido receptor (de los resultados que se presentan en la FIG. 5) se muestra en la tabla 36: Tabla 36 Fuente DF SS MS P 14 0.12075 0.01006 1.84 0.066 Error 52 028455 0.00547 Total 64 0.40330 3 - 0.07397 R-Sq - 29.79% R-Sq (adj) - 13.59% CIs al 5% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel Media Estándar Crema Imiquimod al 96 4 0.05250 0.05909 ) Alda»* 3M 110 .5% 6 0.00000 0.00000 25 2.5% 5 0.00400 0.00894 1823.75% 6 0.07833 0.14400 1953.73% 4 0.08250 0.14500 123 2.5% 5 0.01200 0.01095 1252.5% 6 0.02333 0.02503 2563.75% 5 0.15600 0.14064 1973.75% 5 0.05800 0.06611 183 3.75% 4 0.01750 0.01708 126 5 0.00600 0.00894 Crema Imiquimod al 5% 6 0.02833 0.03312 Aldani* Gracevtmy 25 0%) 4 0.00500 0.00577 0.000 0.080 0.160 0:240 Desv. Kstanriar Acumulada™ 0.07397 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas de la dosis no absorbida (de los resultados que se presentan en la FIG. 5): se muestra en la tabla 37: Tabla 37 Fuente DF . SS S P CI 12 50777 4231 16.85 0.000 Error 32 13071 251 Total 63848 S - 15.85 R-Sq - 79.53% R-Sq (adj) - 74.80% CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media F.itdnHar Crema Imiquimod al 5% 4 132.75 33.25 Aldara* 3M 11015% 6 5193 9.69 2502.5% 5 82.46 . 6.57 (— »-) 1823.75% 6 85.75 9.63 (-?÷) 1953.75% 4 74.19 13.80 (-»— ) 1232.5% 5 68.33 7.10 (—·-) 125 .5% 6 72.82 9.61 <-?-) 2563.75% 5 71.73 16.15 (-*— 1973.75% 5 · 110-54 13.91 <-*.-) 183 3.75% 4 113.85 23.27 (—·-)· 126· 5 63.98 11.78 Crema Imiquimod al 5 6 127.06 23.46 <-*-) Aldan* Gracewe 257 (1%) .4 28.88 920 35 70 105 140 Desv. Estándar Acumulada - 15.85 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas de la capa córnea (de los resultados que se presentan en la FIG. 5): se muestra en la tabla 38: Tabla 38 Fuente DF SS S Cl 12 21479 1790 Error 52 13848 266 Total 64 35327 S - 16J2 -Sq- 60.80% I R-S<i (adJ)- 51.75% CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media F«Hnriür Crema Imiquimod al 5% 4 74,38 21.17 (_-*—) AlxW 3M Crema Imiquimod al 5% 6 80.78 28.60 Aldan* Graceway 257 (1%) 4 12.49 7.49 25 50 75 Desv. Estándar Acumulada— 6.32 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza al 95%) : cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas de la epidermis (de los resultados que se presentan en la FIG. 5) : se muestra en la tabla 39: Tabla 39 Fuente DF SS MS F P a 12 187*78 15.65 3.26 0.002 Error 52 249.79 4.80 Total 64 437.57 8 = 2.192 R-Sq» 42.91% R-Sq (adj)- 29.74% CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel Media Estándar Crema Imiquimod al 5% 6.600 3.823 ( * ) Aldan* 3M AM * Gtaccraray 257 (1%) 0.415 0273 ( * ) H— 3.0 6.0 9.0 Desv. Estándar Acumulada™ 1192 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza al 95%) : cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masas de la dermis (de los resultados que se presentan en la FIG. 5) : se muestra en la tabla 40: Tabla 40 Fuente DF SS MS P Cl 12 340.72 2939 3.29 0.001 Error 52 448.34 8.62 Total 64 789.06 S «2.936 R.-Sq-43.18% R.-Sq<adl) - 30.07% CIs al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel Media Crema Imiquimod al 5% 4 3.960 0.825 <-—?— .) Aldam* 3M 110 X3% 6 2.323 1.068 (— — ) 2502.3% 5 1.164 0.663 (- — ) 1823.75% . . 6S31 5.445 ) 193 3.75% 4 2.413 1.733 ( — »— ) 123 2.5% 5 " 1.796 0.715 (~ —?— ) 1252.5% 1.518 1.020 ( — ) 2563.75% 5 9.030 5.303 (— -* ) 197.3.73% 3 2.332 2.036 (- . 183 3.75% 4 5.110 4.638 ( ·— -) 126 5 4.436 3.626 ( *— ) Crema Imiquimod al 5% 6 2.758 1.721 (— * ) Aldan* Grace o 257 (1%) 4 1.533 2.099 (- -) +— ___._+___ —4— '· 0.0 3.5 7.0 10J Desv. Estándar Acumulada "~ XS36 Los resultados que se presentan en la FIG. 6 indican que el suministro del imiquimod en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados de las formulaciones 182, 195 y 256 son similares a la formulación de crema de imiquimod al 5% Aldara® cuando se comparan los promedios. Con respecto a los análisis estadísticos, no hay diferencia estadística (p>0,05) en la cantidad de imiquimod que se recupera del fluido receptor, epidermis y dermis combinados entre 110(2,5%), 126(2,5%), 123(2,5%), 182(3,75%), 195(3,75%), 256(3,75%), 197(3,75%) y 183 (3,75%) cuando se comparan con la formulación de crema de imiquimod al 5% Aldara .

En la tabla 41, se presenta el análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : la cantidad de imiquimod que se recupera para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados (de los resultados que se presentan en la FIG. 6) : Tabla 41 Fuente DF SS MS F P Cl 11 340.72 28.39 3.29 0.001 Error 52 44334 8.62 Total 64 789.06 3 - 3.819 R-Sq- 3.05% R-Sq (*8) -29.91% CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media 257 (1%) 1.958 2J57 ( · ) 1102.5% 3.572 2.706 ( * ) 2502-5% 3.524 1.445 ( ) 1232.5% 6.010 4.296 ( ? ) 1252.3% 2.663 0.837 ( · ) 12625% 6.804 3.538 ( «7-— ) Cls al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. Desv. Estándar Acumulada Nivel N Media Estándar Crema Imiquimod al 5% 6 5.682 2.671 AMm* Gncewsy 257 (1%) -» J0.613 4.211 ( -» -) —-i (— ¦÷ + 0.0 5.0 10.0 15.0 Desv. Estándar Acumulada - 3.819 Los resultados que se presentan en la FIG. 7 y el análisis estadístico de las tablas 42-46 indican que hay una clara tendencia proporcional a la dosis entre la cantidad de imiquimod que se recupera de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en la formulación tanto para la dosis no absorbida como para la capa córnea. También se observa para la epidermis la tendencia en estos datos (con respecto a los valores promedio en el análisis estadístico) .

En las tablas 42-46 se muestra el análisis estadístico para la cantidad total de imiquimod recuperado de cada una de las matrices (formulaciones al 1%, 2,5%, 3,75% y 5% p/p) .

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : la cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la dosis no absorbida (de los resultados presentados en la FIG. 7) en la tabla 42: Tabla 48 Fuente £jp SS .{rfS F P 3 44198 14733 33J3 0.000 Error 61 25293 415 Total 64 69491 3 -20.36 R-Sq- 63.60% R-Sq (aaJ) - 61.81% CIs al 95% Individual Para la Media Basada en la O esv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media Estándar + » +¦ +? 1? · 28.88 920 (- CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Están ar Acumulada Desv.

Nivel N Media Estándar 2.5% 27 64.0* Itf.24 3.75% 24 90.75 22.48 5% 10 13933 26.99 (_«_) 35 70 IOS 140 Desv. Estándar Acumulada— 20-36 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad total de imiquimod que se recupera, para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la capa córnea (de los resultados presentados en la FIG.7) : en la tabla 43: Tabla 43 CIs al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media Estándar -+— + 1% 4 12.49 7.49 (— -· ) 2.5% 27 31.34 12.57 (-·-) 3.75* 24 43.74 15.85 (¦' S% , 10 78.22 24.79 + , -h ,.—— + +. 0 25 50 75 Desv. Estándar Acumulada " 15.98 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) : cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la epidermis (de los resultados presentados en la FIG. 7): en la tabla 44: Tabla 44 Fuente DP 33 M3 F P Cl 3 55.23 1L 2 2M 0.040 Error 61 382.32 6-27 Total 64 437.37 S - 2.504 R-Sq - 12.63% R-Sq (adJ) - SJ3H CIs al 9S% Individual Para la Media Basada en la Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media Estándar m 4 0.413 0-273 < ? ) 2.5H 27 2.621 2.137 ("·-) 3.73% 24 3.303 2.729 (— ·-) 5% 10 4.37 3200 ( * ) 0.0 5.0 Desv. Katándar Acumulada -2J04 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 9 cantidad total de imiquimod que se recupera para concentración de imiquimod combinada para cada una de matrices de la dermis (de los resultados presentados en la 7) : en la tabla 45: Tabla 45 Fuente DF SS MS F P 3 147.4 49.1 4.67 0.005 Error 61 641.7 10.5 Tottl 64 789.1 S -3243 R-Sq- 18.68% R-Sq(idJ)- 14.6SH CIs al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. F*t Acumulada Desv.

Nivel N Media 1H 4 1.333 2.099 2.SH 27 2223 157 (— «— ) 3.75% 24 5.407 4.694 CIs al 95% Individual Para la Media Basada en la Desv. Estándar Acumulada Desv.

Nivel N Media Estándar' 10 3239 1.502 ( *- y— 0.0 2.5 5.0 7.5 Desv. Estándar Acumulada™ 32 3 Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%) cantidad total de imiquimod que se recupera para 1 concentración de imiquimod combinada para cada una de la matrices del fluido receptor (de los resultados presentados e la FIG. 7) : en la tabla 46: Tabla 46 Fuente DF SS S P P Cl 3 0.07047 0.02349 428 0.008 Error 61 0.33483 0.00549 Tote] 64 0.40530 S - 0.07409 RrSq- 1739% R-s«MD - 13J2H CIs al 95% Individual Para la Media Basada Desv. Estándar Acumulada Nivd N Media Estándar — +— 4- *. »- m 4 0.00500 0.00577 ( « ) 2-5% 27 0.00926 O.01J42 3.75H 24 0.080S3 i 1632 (— »— ) 5% 10 0.03800 0.04392 ( ? ) •0.030 0.000 0.050 0.100 Desv. Estándar Acumulada— 0.07409 Las siguientes tablas 47-49 resumen los resultados para las formulaciones 126, 182 y Pbo4.

Tabla 47. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones . Porcentaje de imiquimod que se recupera de cada formulación en comparación con teórico cuando se almacena a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 48. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones .

Identificación de imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses (confirmada mediante la HPLC) .

Tabla 49. Estabilidad de alcohol bencílico en las formulaciones. Cantidad de alcohol bencílico que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 50. Estabilidad de alcohol bencílico en las ormulaciones . Identi icación de alcohol bencílico cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmada mediante la HPLC) .

Tabla 51. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Cantidad de metilparabenos que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.

Tabla 52. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Identificación de metilparabenos cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses (confirmada mediante la HPLC) .

Tabla 53. Estabilidad de propilparabenos en formulaciones. Cantidad de propilparabenos que se recupera cada una de las formulaciones cuando las formulaciones almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 54. Estabilidad de propilparabenos en las formulaciones . Identificación de propilparabenos cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses (confirmada mediante la HPLC) .

T-l mes' Tal meses T-3 meses T-«\ meses Formulücionc i ?·0 2F «re 3K «•c «re ¦-re «•c IU Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface 12« Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface PBQ4 Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Satisface Tabla 55. Estabilidad microscópica de las formulaciones. Resultados del tamaño de partícula para cada formulación que se determina mediante la microscopía óptica a 25°C durante un periodo de 6 meses.

Tabla 56. Estabilidad de pH de las formulaciones. Resultados de la prueba de pH para cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses. El área gris indica que no se realizó ninguna prueba.

Tabla 57. Estabilidad macroscópica de las formulaciones. Resultados de la prueba de apariencia macroscópica cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses .

Tabla 58. Viscosidad Brookfield y Bohlin. Resultados de la viscosidad y las mediciones de reologia para las formulaciones que se almacenan a 25°C durante un periodo de 6 meses.

*Resultados no presentados ya que el esfuerzo de torsión se encuentra fuera del intervalo (debido a la baja viscosidad) para el viscosimetro Brookfield basado en el ajuste y la varilla que se utilizan para todas las otras muestras. Se investigan las varillas y los ajustes alternativos; sin embargo, los resultados son considerablemente diferentes en comparación con las lecturas previas. ** no se registraron mediciones.

Tabla 59. Identificación de 4-hidroxi imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de meses (confirmada mediante HPLC a 318 nm) .

EJEMPLO 24 Dos estudios de fase 3, aleatorios, doble ciego, controlado por placebo, multicentro, eficacia y seguridad de las cremas de imiquimod al 2,5% y 3,75% en el tratamiento de verrugas genitales externas Este ejemplo 24 estudiará un régimen de tratamiento de duración más corto utilizando concentraciones menores de imiquimod para permitir más dosificación frecuente. Las concentraciones menores de imiquimod deberían permitir la dosificación diaria para que el régimen de tratamiento corto total (hasta 8 semanas de tratamiento) aún pueda proporcionar una eliminación adecuada de las verrugas genitales/perianales externas .

El programa de desarrollo clínico para las formulaciones de concentraciones menores de imiquimod investigará una población de pacientes similar a aquella evaluada en el programa de desarrollo para Aldara®. Además de las concentraciones menores, la modificación clave ocurre para el régimen de tratamiento mismo ya que el tratamiento con las cremas imiquimod al 2,5% y 3,75% será una vez al dia durante un máximo de 8 semanas, en lugar del régimen actualmente aprobado de 3 veces por semana con Aldara por hasta 16 semanas. Cada concentración se evaluará contra el placebo para determinar el perfil de riesgo-beneficio con cada uno de este régimen de tratamiento.

OBJETIVO DEL ESTUDIO El principal objetivo de este ejemplo es comparar la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la crema de placebo, aplicadas una vez al dia durante hasta 8 semanas, en el tratamiento de verrugas genitales externas (EGW) .

El objetivo secundario de este estudio es proporcionar información acerca de la reaparición de las EGW.

DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO Este es un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, multicentro de las cremas de imiquimod al 2,5% 3,75% en el tratamiento de las EGW. Se estudiarán dos tratamientos de investigación: aplicación una vez al dia de la crema de imiquimod al 2,5% para un máximo de 8 semanas y una vez al dia de la crema de imiquimod al 3,75% para un máximo de 8 semanas. El estudio consistirá en una consulta de selección y un periodo de evaluación que incluye un periodo de tratamiento de 8 semanas como máximo y un periodo de no tratamiento de 8 semanas como máximo. Se les hará un seguimiento a los sujetos con eliminación total al final del estudio (EOS) por un máximo de 12 semanas en caso de .reaparición. Durante el periodo de evaluación, se les hará un seguimiento a los sujetos hasta haber logrado la eliminación total de todas las verrugas. Cualquier sujeto que logre la eliminación total de la verruga en cualquier- momento en la consulta de la semana 16 entrará en el periodo de seguimiento de- 12 semanas como máximo para la evaluación de la reaparición. La duración total del estudio es de un máximo de 28 semanas a partir de la aleatorización.

Se seleccionarán de manera aleatoria aproximadamente 450 sujetos con por lo menos 2 y hasta 30 verrugas genitales/perianales externas. Los sujetos serán clasificados por elegibilidad de estudio durante las 4 semanas antes de la aleatorización. Durante el periodo de selección, se registrará el historial clínico, que incluye historial de la verruga genital/perianal e historial del tratamiento de la verruga e información demográfica, incluyendo el sexo, la edad y la raza. Además, se realizará un examen físico para cada sujeto, que incluye signos vitales y pruebas de laboratorio de seguridad clínica. Si se indica clínicamente, se puede realizar un monitoreo de enfermedades de transmisión sexual (STD) . Los sujetos que presenten resultado positivo para las STD pueden participar en el estudio si cumplen con los criterios de inclusión/exclusión. Para los sujetos mujeres, se realizará un examen pélvico/Papanicolau a menos que haya disponible un resultado de Papanicolau normal (negativo) realizado dentro de los 6 meses a partir de la inscripción.

Los sujetos calificados serán seleccionados de manera aleatoria para recibir uno de- los 3 tratamientos: crema de imiquimod al 2,5%, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Los sujetos . se aplicarán, la crema de estudio una vez al día durante un máximo de 8 semanas. Los sujetos serán estratificados según el sexo y serán seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con una relación de asignación de 2:2:1 a favor de los tratamientos activos. Todos los sujetos serán observados cada 2 semanas durante hasta 16 semanas, dependiendo de la eliminación total de todas las verrugas de linea de base y nuevas.

En el periodo de evaluación, los sujetos se aplicarán la crema de investigación en el área de tratamiento identificado durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no ha logrado la eliminación total de las verrugas en la consulta de la semana 8 (final del tratamiento, EOT) , se le hará un seguimiento durante un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que lograron la eliminación total de las verrugas en cualquier momento antes de la semana 16 completarán los procedimientos para la consulta EOS y entrarán inmediatamente en el periodo de seguimiento para controlar la reaparición. En el periodo de seguimiento, se controlará a los sujetos cada 4 semanas durante hasta 12 semanas o hasta la reaparición de las verrugas. Las cremas de imiquimod al 2,5% y 3,75% que serán utilizadas en este ejemplo 24 tienen las mismas formulaciones que las cremas de imiquimod al 2,5% y 3,75% que se utilizaron en los estudios de las EGW mostrados en los ejemplos 23-26, que se describen en la solicitud de patente de EÜA N° de serie 12/636.613, presentada el día 11 de diciembre del 2009,- la cual se. incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

Se realizarán evaluaciones clínicas, que incluyen conteo de verrugas y estimación de las reacciones locales a la piel y registro de eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes. También se realizarán pruebas de laboratorio de seguridad antes del tratamiento y en la consulta EOS.

Número de estudio: GWQ1-0805 Objetivos: El objetivo primario de este estudio fue comparar la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod 3,75% con las de la crema de placebo, aplicada una vez al día durante hasta 8 semanas, en el tratamiento de las EGW. El objetivo secundario de este estudio fue proporcionar información en la reaparición de las EGW.

Metodología: Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, multicentro, que comparó la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con las del placebo en el tratamiento de las EGW. El estudio consistió en una consulta de selección y un periodo de evaluación que incluye un periodo de tratamiento de 8 semanas como máximo y un periodo de no tratamiento de 8 semanas como máximo. Los sujetos que lograron la eliminación total al final del estudio (EOS) entraron en un periodo de seguimiento de 12 semanas como- máximo para la evaluación de la reaparición. El estudio tuvo una duración máxima de 28 semanas a partir de la aleatorizacion.

Los- sujetos que cumplieron con los requisitos durante el periodo de clasificación se estratificaron según el sexo y se seleccionaron de manera aleatoria en una relación 2:2:1 a la crema de imiquimod al 2,5%, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Se les programó a los sujetos 1 consulta de selección de preestudio y luego se les programó las consultas cada 2 semanas durante hasta 16 semanas durante el periodo de evaluación, dependiendo de la eliminación total de las verrugas de linea de base y nuevas. Durante el periodo de evaluación, los sujetos se aplicaron la crema de investigación en el área de tratamiento identificada durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no logró la eliminación total de las verrugas en la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT) , se controló al sujeto durante un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que lograron la eliminación de todas las verrugas en cualquier momento antes de la semana 16, completaron los procedimientos para la consulta EOS y cumplieron con los requisitos para entrar inmediatamente en el periodo de seguimiento para controlar la reaparición. Durante el periodo de seguimiento, los sujetos se controlaron cada 4 semanas durante hasta 12 semanas o hasta la reaparición de las verrugas.

Las evaluaciones clínicas incluyen conteos de la cantidad de verrugas, estimaciones de las reacciones locales de- la piel (LSR) y registros de eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes.- En centros seleccionados, se realizó la fotografía e consultas designadas. También se realizaron las pruebas de laboratorio antes del tratamiento y en la consulta EOS para estimar la seguridad.

Se presenta esquemáticamente el diseño del estudio en las tablas 50 y 61 a continuación.

Tabla 60 Diseño del estudio - Periodo de evaluación Nota: En cualquier momento durante el período de evaluación (es decir, cualquier momento después de la consulta 2), un sujeto que logró la eliminación de todas las verrugas del período de evaluación y cumplió con todos los requisitos para entrar al seguimiento para el período de reaparición.

Tabla 61 Diseño de estudio - Seguimiento para el periodo de reaparición Período de Seguimiento (Solamente en sujetos qu* eliminaron todas las verrugas) Semana 4 Semana 8 Semana 12 Post-EOS Post-EOS Post-EOS Seguimiento de la consulta 1 Seguimiento de la coiunlta 2 Seguimiento de li consulta J Discusión del diseño de estudio, que incluye la selección de los grupos de control Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, multicentro. Se incluyó un grupo de control de placebo en el diseño de estudio para evaluar el efecto de imiquimod en el tratamiento de las EGW. Los medicamentos del estudio fueron idénticos con excepción de la ausencia de imiquimod en la crema de placebo y la concentración de imiquimod (2,5% o 3,75%) en las formulaciones activas.

Se seleccionó el diseño de estudio doble ciego, en el cual se ocultó la asignación del tratamiento a los sujetos, investigadores y todos los individuos involucrados en la ejecución del estudio, monitoreo y recolección de datos, para proporcionar una evaluación imparcial de los medicamentos del estudio. La comparación de cada grupo de imiquimod con el grupo de placebo proporciona una prueba imparcial del efecto de imiquimod.

Se seleccionó el periodo de tratamiento de 8 semanas basado en la experiencia de mercado del uso de Aldara para tratar las EGW, donde parece inusual una duración del tratamiento mayor de 8 semanas. Se observaron los sujetos que no experimentaron una eliminación durante el periodo de tratamiento durante un periodo de no tratamiento adicional de hasta 8 semanas. Una vez que se logró la eliminación en cualquier momento durante el estudio, se observaron los sujetos durante un periodo de seguimiento de 12 semanas para determinar si reaparecieron las EGW.

Selección de población de estudio Se estimó inscribir aproximadamente 450 sujetos en una relación 2:2:1, aproximadamente 180 en cada grupo de tratamiento activo y 90 en el grupo de placebo. Participaron 45 centros de estudio de investigación en los Estados Unidos (EUA) en el estudio, aunque 2 centros no inscribieron ningún sujeto. Los centros de estudio podían inscribir un máximo de 30 sujetos por centro. Se detuvo la inscripción en todos los centros cuando se alcanzó el objetivo de inscripción de estudio.

Criterios de inclusión Los sujetos podían participar en el estudio si cumplían con los siguientes criterios de inclusión: 1. Estar dispuestos y ser capaces de dar consentimiento informado (para los sujetos menores de 18), se requirió que el padre/tutor legal diera consentimiento informado escrito y se requirió que el sujeto proporcionara asentimiento escrito de acuerdo con las normas locales; 2. Tener por lo menos 12 años de edad al momento de selección inicial; 3. Estar dispuestos y ser capaces de participar en el estudio como pacientes ambulatorios, hacer consultas frecuentes al centro de estudio durante los periodos de tratamiento y seguimiento y cumplir con todos los requerimientos del estudio; 4. Tener un diagnóstico de verrugas genitales/perianales externas con por lo menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas localizadas en una o más de las siguientes ubicaciones anatómicas : • En ambos sexos: áreas inguinal, perineal y perianal, • En hombres: sobre el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio, • En mujeres: en la vulva. 5. Tener áreas de verruga total de por lo menos 10 mm2; 6. Considerarse que gozan de buena salud basado en los resultados de un historial clínico, examen físico y perfil de laboratorio de seguridad; 7. En caso de ser mujeres y poseer capacidad reproductiva, tener una prueba de embarazo con suero negativa en la selección y una prueba de embarazo de orina negativa antes de la aleatorización y estar dispuestas a usar anticoncepción efectiva y 8. En caso de ser hombres o un compañero hombre de un sujeto mujer, estar dispuestos a usar condones en las actividades sexuales durante el estudio.

Criterios de exclusión Se excluyeron los sujetos del estudio si cumplieron con cualquiera de los siguientes criterios: 1. Haber recibido cualquiera de los tratamientos tópicos y/o destructivos para las verrugas genitales externas dentro de 4 semanas (dentro de 12 meses para imiquimod y dentro de 12 semanas para sinecatequinas) antes de la inscripción (es decir, la consulta de aleatorización) ; 2. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los intervalos de tiempo indicados antes de la inscripción: Medicamento/Tratamiento Intervalo de reposo farmacológico Cualquiera de las vacunas HPV comercializadas o 12 meses de investigación Imiquimod 2 meses Sinecatequinas (Veregen®) semanas Interferón/inductor de interferón semanas Fármacos citotóxicos semanas Terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras semanas Fármacos antivirales orales (con excepción de semanas aciclovir oral y fármacos relacionados con aciclovir para terapia de herpes supresora o aguda; o oseltamivir para la profilaxis o terapia aguda contra la influenza) Fármacos antivirales tópicos (que incluyen 4 semanas aciclovir tópico y fármacos relacionados con aciclovir) en las áreas de la verruga Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de la 4 semanas verruga Corticosteroides orales y parenterales (se 4 semanas permite esteroides inhalados/ intranasales) Cualquier terapia de prescripción tópica para 4 semanas cualquiera dé las afecciones en las áreas de la verruga Procedimientos o cirugías 4 semanas dermatológicos/cosméticos en las áreas de la verruga 3. Tener cualquier evidencia (física o de laboratorio) de enfermedad clínicamente significativa o inestable y/o cualquier afección que podría haber interferido con la respuesta al tratamiento de estudio o alterado el historial natural de las EGW; 4. Ser actualmente participantes en otro estudio clínico o haber completado otro estudio clínico con un fármaco o dispositivo de investigación dentro de las pasadas 4 semanas; 5. Tener dependencia química conocida o activa o alcoholismo según lo estime el investigador; 6. Tener alergias conocidas al fármaco de estudio o cualquier excipiente en la crema de estudio; 7. Estar actualmente inmunosuprimidos o tener un historial de inmunosupresión; 8. Tener una cirugía planeada que podría causar una interrupción del tratamiento de estudio; 9. Tener compañeros sexuales actualmente en el tratamiento con un tratamiento aprobado o de investigación para las EGW; 10. Tener cualquiera de las enfermedades actuales o recurrentes en el área genital o de- tratamiento; 11. Tener cualquiera de las infecciones genitales no tratadas o no estables (diferentes a verrugas genitales) ; 12. Tener cualquiera de las siguientes afecciones: • infección del virus de inmunodeficiencia humana conocido (VIH) ; · historial actual o pasado de infección de HPV de alto riesgo (por ejemplo, HPV 16, 18, etc.); • un brote de herpes genital en las áreas de la verruga dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; • verrugas internas (rectal, uretral, vaginal/cervical) que requirieron o que se sometieron a tratamiento; • una enfermedad dermatológica (por ejemplo, psoriasis) o afección de la piel en las áreas de la verruga que puede haber causado dificultad en el examen; 13. Si es mujer, tener anormalidades clínicamente significativas en el examen pélvico o tener resultados de prueba de laboratorio que muestren patología de alto grado (por ejemplo, lesión intraepitelial escamosa de alto grado, displasia moderada o grave, carcinoma de célula escamosa) ; 14. Si es mujer, estar amamantando o embarazada o que planea quedar embarazada durante el estudio.

Eliminación de pacientes de la terapia o evaluación Los sujetos podían retirarse del estudio o ser retirados por el investigador en cualquier momento sin perjuicio de su cuidado médico futuro. Cualquier sujeto que no cumpliera con los criterios de inclusión y que cumpliera con los de exclusión podía ser retirado para que no siguiera participando del estudio.

Los sujetos también podían ser suspendidos si el investigador determinaba que la LSR o AE eran de grave intensidad, eventos graves o de una duración suficiente para garantizar la interrupción o si un sujeto requería el tratamiento para una enfermedad u otra afección sospechada dentro del área tratamiento o circundante. Si se suspendía un sujeto debido a una LSR, la LSR se registraba como un AE y el sujeto se controlaba hasta que el AE se resolviera para la satisfacción del investigador.

Cualquier sujeto que recibió el fármaco de estudio y fue descontinuado prematuramente del estudio se regresó al centro del estudio para los procedimientos al EOS. No se reemplazaron los sujetos que fueron descontinuados prematuramente del estudio por cualquier razón.

Tratamientos administrados Los productos de prueba fueron crema de imiquimod al 2,5% y crema de imiquimod al 3,75%. La terapia de referencia fue crema de placebo. Los sujetos se aplicaron el fármaco de estudio en una capa delgada una vez al día a cada verruga identificada en la linea de base y cualquier verruga nueva que apareciera durante .. el periodo de tratamiento. Se aplicó un máximo de 1 paquete (250 mg) de fármaco de estudio para una dosis dada (250 mg de crema al 3,75% es equivalente a 9,375 mg de imiquimod y 250 mg de crema al 2,5% es equivalente a 6,25 mg de imiquimod) . Se aplicó el fármaco de estudio antes de las horas de sueño normales y se removió aproximadamente 8 horas más tarde con jabón y agua leve. Los sujetos debían continuar aplicándose la crema de estudio en todas las verrugas/áreas de verruga identificadas hasta que se eliminen todas las verrugas.

Los productos de investigación, crema de imiquimod al 2,5% y crema de imiquimod al 3,75%, contenían imiquimod, ácido isoesteárico, alcohol bencílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, vaselina filante, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, agua purificada y goma de xantaN0 La crema de placebo contenía los mismos ingredientes que las formulaciones activas con excepción de imiquimod.

Método para asignar pacientes a los grupos de tratamiento Los sujetos se asignaron aleatoriamente a los tratamientos de estudio en una relación 2:2:1 (crema de imiquimod al 2,5%: crema de imiquimod al 3,75%: crema de placebo).

Selección de dosis en el estudio El régimen de dosificación aprobado para la crema (imiquimod) Aldara®, 5% para EGW es de 3 veces por semana hasta que se eliminan las verrugas, hasta 16 semanas de tratamiento. Este protocolo estudió- un régimen de tratamiento más corto, en duración y utilizó concentraciones inferiores de imiquimod para permitir una dosificación más frecuente. Se seleccionaron las concentraciones inferiores de imiquimod utilizadas en este estudio para permitir una dosificación diaria para que el régimen de tratamiento acortado completo (8 semanas en comparación con un régimen de tratamiento de 16 semanas para Aldara) igualmente pudiera proporcionar eliminación adecuada de las EGW.

Selección y sincronización de dosis para cada paciente Se asignaron aleatoriamente los sujetos que cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los de no exclusión en una relación 2:2:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento (crema de imiquimod al 2,5%: crema de imiquimod al 3,75%: o crema de placebo).

Se aplicó cada dosis de fármaco de estudio en el sujeto en aproximadamente el mismo momento del día. Para reducir el riesgo de la. eliminación del fármaco de estudio de actividades higiénicas y físicas diarias, se aplicó el fármaco de estudio justo antes de las horas de sueño normales del sujeto.

Los sujetos debieron lavar el área de tratamiento con jabón leve y agua antes de aplicarse el medicamento de estudio y debieron dejar secar el área completamente para luego aplicarse el medicamento de estudio una vez al día. Los sujetos debieron aplicarse una capa delgada de crema de estudio en cada verruga identificada en la línea de- base y en cualquier nueva verruga que hubiera aparecido durante el período de tratamiento. Solamente debía aplicarse un máximo de un paquete de crema de estudio por aplicación.

Se alentó a los sujetos a dejarse aplicada la crema de estudio durante aproximadamente 8 horas, preferiblemente durante las horas de sueño normales y no debían lavarse el área de tratamiento, nadar, ducharse o bañarse o tener contacto sexual mientras que estuviera en la piel el medicamento de estudio. Los sujetos podían lavarse la crema de estudio con jabón y agua en cualquier momento después de aproximadamente 8 horas de la aplicación. Los sujetos debieron continuar aplicándose la crema de estudio durante un máximo de 8 semanas o hasta que el investigador determinara que habían logrado la eliminación total de todas las verrugas (de línea de base y nuevas). Los sujetos no debían compensar las dosis perdidas.

Durante el estudio se permitieron períodos de descanso o interrupciones temporales de dosificación debido a las reacciones locales intolerables de la piel, si el investigador o sujeto (padre o tutor legal) decidió que la aplicación del fármaco de estudio debía ser interrumpida. Los sujetos que se colocaron en un período de descanso tuvieron que ser observados por el investigador antes de que se reanudara el tratamiento con el fármaco de estudio para evaluar si la recuperación del sitio de tratamiento fue suficiente. Las dosis perdidas debido al período de descanso no se contaron como dosis perdidas en la evaluación de cumplimiento del sujeto con el régimen de tratamiento. El programa de consulta de estudio y los procedimientos no se debían alterar debido a las dosis o períodos de descanso. Si un sujeto experimentaba una reacción local fuerte en un área de tratamiento pero no en otras áreas tratadas, podía detener temporalmente la aplicación de la crema de estudio en aquella área afectada mientras que continuaba el tratamiento de estudio en las otras áreas.

Tratamiento de nuevas verrugas Durante el período de tratamiento, se trató con la crema de estudio cualquier verruga nueva que apareciera en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo. No se permitió que se trataran las verrugas presentes en la línea de base ni las verrugas nuevas durante el período de no tratamiento (es decir, de la consulta de la semana 8/EOT a la consulta de la semana 16) .

Cegamiento Este estudio se realizó como un estudio doble ciego, es decir, se ocultó la asignación de tratamiento a los sujetos, los investigadores y su personal y el equipo de investigación clínica .

Los suministros de tratamiento para cada sujeto incluyeron los equipos de tratamiento durante 8 semanas de tratamiento. Cada equipo de tratamiento contenía 4 cajas de suministro de crema de estudio y una caja de emergencia, cada caja contenía un suministro de 2 semanas de crema de estudio. En la consulta de aleatorización/día 1, se asignó un número de aleatorización a cada sujeto. Se le asignó a cada sujeto el siguiente número de equipo de tratamiento disponible al sitio, comenzando con el número más bajo para cada sexo y procediendo en forma numérica hacia el número más alto.

Se podía acceder al código de aleatorización para cada sujeto por la vía del doble ciego, etiqueta arrancada, pero tuvo que interrumpirse para un sujeto individual solamente en una situación de emergencia, tal como un evento adverso serio (SAE) . El supervisor de estudio o jefe de proyecto tuvo que ser informado antes de cualquier desenmascaramiento de emergencia. En caso de poder acceder al código para un sujeto, el investigador debía documentar rápidamente el desenmascaramiento prematuro del producto de investigación en el sistema electrónico de formulario de informe del caso (eCRF) .

No se realizó desenmascaramiento prematuro. Se revelaron las asignaciones del tratamiento aproximadamente 3 meses después del contacto del último sujeto después de que se respondieran todas las consultas de datos y que haya sido bloqueada la base de datos.

Terapia previa y concomitante En cada consulta, se revisaron los medicamentos y terapias previas y concomitantes. Se registraron el nombre de el medicamento (nombre comercial o genérico) , la indicación para el uso y fechas de inicio y la finalización para cualquier medicamento utilizado.

Medicamentos/tratamientos restringidos Se prohibieron los siguientes medicamentos, preparaciones y tratamientos que podrían potencialmente afectar los resultados del estudio durante el mismo: 1. Crema de imiquimod al 5% (Aldara®) 2. Cualquiera de las vacunas HPV comercializadas o de investigación; 3. Sinecatequinas (Veregen) ; 4. Interferón o inductores de interferón; 5. Fármacos citotóxicos; 6. Terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras; 7. Corticosteroides orales y parenterales (se permite esteroides inhalados/intranasales) ; 8. Fármacos antivirales orales (con la excepción de aciclovir oral y fármacos relacionados con aciclovir para la terapia de herpes supresora o aguda u oseltamivir para la profilaxis o terapia aguda de la influenza) ; 9. Fármacos antivirales tópicos (que incluyen aciclovir tópico y fármacos relacionados con aciclovir) en las áreas de tratamiento; 10. Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de tratamiento; 11. Cualquiera de los medicamentos de indicación tópica en las áreas de tratamiento; 12. Procedimientos o cirugías dermatológicas/cosméticas en las áreas de tratamiento.

Cumplimiento del tratamiento El personal del centro de estudio le preguntó cuidadosamente a cada sujeto y revisó el diario de estudio en cada consulta de estudio de tratamiento para cerciorarse de que el sujeto se haya dosificado con el fármaco de estudio tal como se le indicó. Se contó y se registró la cantidad de paquetes de estudio usados, no usados y regresados y se discutió cualquier discrepancia con el sujeto. Durante el período de tratamiento, el personal del centro de estudio continuó instruyendo al sujeto con los procedimientos de dosificación hasta que el sujeto demostró el cumplimiento con la aplicación del fármaco de estudio. Si en algún momento el investigador sintió que un sujeto había perdido una cantidad importante de dosis (excluyendo los períodos de descanso) o que no cumplió con los requisitos del estudio, el investigador debía ponerse en contacto con el jefe del proyecto o supervisor del estudio para revisar el estado de cumplimiento del sujeto y determinar las medidas a tomar.

Variables de eficacia y seguridad Mediciones de eficacia y seguridad evaluadas En la tabla que sigue a continuación se presenta un programa de consultas y procedimientos de estudio. La documentación . fuente se completó en cada consulta del sujeto, y los datos capturados en los documentos de origen se ingresaron subsiguientemente en eCRF por el investigador o la persona designada. El evaluador que realizó el conteo de las EGW y la evaluación LSR a la línea de base debió realizar estas evaluaciones en las consultas subsiguientes, en caso de que sea posible.

Se tomaron las fotografías del área de tratamiento en centros seleccionados, solamente con fines informativos. Solamente se fotografiaron los sujetos que habían firmado un formulario de consentimiento fotográfico. No se fotografió a ninguno de los sujetos menores de 18 años (19 en Nebraska, Alabama, Alaska o Wyoming) . No se les tomó fotografías del área de tratamiento a la mayoría de los sujetos que participaron en este ensayo. Canfield Scientific, Inc proporcionó cámaras, instrucciones detalladas para tomar las fotografías y artículos relacionados con la fotografía a los centros de estudio.

Criterios de evaluación: Evaluación de eficacia CONTEO DE VERRUGAS GENITALES/PERIANALES EXTERNAS (EGW) Para poder participar de este estudio, los sujetos debían tener por lo menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas en el área genital/perianal en las consultas de selección y aleatorización/día 1. En cada consulta de estudio incluyendo la selección, se documentó el número de verrugas, incluyendo nuevas verrugas, en los documentos de origen y eCRF para, cada una de las siguientes ubicaciones anatómicas: · En ambos sexos: áreas inguinal, perineal y perianal; • En hombres: sobre el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio (en caso de estar circuncidado, el área del prepucio se marca como "no corresponde") ; • En mujeres: en la vulva.

Se incluyeron en el ,conteo de lesión como lesiones separadas a las verrugas visibles a simple vista.

En caso de que los márgenes o limites de algunas verrugas no pudieran ser discernidos debido a las reacciones locales de la piel que oscurecen el campo, se hizo el mejor cálculo para la estimación clínica del número de verrugas en cada ubicación anatómica y se incluyó el conteo.

De ser posible, el mismo investigador que contó las verrugas en la línea de base completó los conteos de verruga en las consultas de estudio subsiguientes.

MEDICIÓN DEL ÁREA DE VERRUGA EN LA LÍNEA DE BASE En las consultas de selección y aleatorización/dia 1, se midió el tamaño de cada verruga o grupo de verrugas en longitud y ancho. Las áreas de verruga totales fueron por igual al menos 10 mm2 a los efectos de poder participar en el este estudio. El investigador midió el área total de la verruga de linea de base que se trataría en mm2. El área total de la verruga de línea de base fue la suma de áreas individuales para cada verruga o grupo de verrugas. Se prefirió . que - el mismo investigador midiera cada una de las áreas de la verruga del sujeto en ambas consultas. Si las áreas de la verruga no eran continuas, las áreas totales debían ser calculadas y registradas en los documentos de origen y eCRF.

TRATAMIENTO DE NUEVAS VERRUGAS Durante el período de tratamiento, cualquier nueva verruga que apareciera en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo se trató con la crema de estudio. No se permitió el tratamiento para cualquier verruga, de línea de base o nueva, durante el período de no tratamiento (es decir, de la consulta al EOT a la consulta de la semana 16) .

Evaluaciones de seguridad Las evaluaciones de seguridad incluyen evaluaciones visuales de reacciones locales de la piel (LSR) en cada consulta de estudio después de la consulta de selección, que incluye cualquiera de las interrupciones temporales (es decir, períodos de prueba) requeridos en respuesta a LSR; todos los informes de AE y SAE, con su gravedad y relación al fármaco de estudio; resultados de pruebas clínicas de laboratorio (que incluyen pruebas de embarazo de orina para mujeres que poseen capacidad reproductiva) ; exámenes pélvicos con Papanicolau en mujeres; descubrimientos de un examen físico general en la consulta de selección y afecciones dermatológicas intercurrentes que ocurren dentro o fuera del área de tratamiento.

En el protocolo se brinda la información completa sobre la definición de AE y SAE, el procedimiento para expresarlos y la evaluación de otros parámetros de seguridad.

EVENTOS ADVERSOS A los sujetos se los consultó de manera indirecta con respecto a los AE durante cada consulta de estudio. Se registraron todos los AE que ocurrieron durante el período de estudio en el eCRF apropiado. La descripción de los AE incluyó los datos de comienzo y resolución (duración) , gravedad, relación al tratamiento de estudio u otra terapia, medida adoptada (si la hubiera) y resultado. Si el investigador lo consideró necesario, debió ponerse en contacto con el promotor con respecto a cualquier AE que ocurriera después de que el sujeto terminara la participación en el estudio. Para la satisfacción del investigador se siguieron cualquier AE o LSR relacionado con el tratamiento que continuara al final del estudio. Se definió el período de estudio, con fines de expresar los AE, como el periodo desde la selección previa al estudio o el inicio de cualquiera de los procedimientos de estudio hasta el final del periodo de seguimiento.

Un evento adverso se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica que fue temporalmente relacionado con los procedimientos de protocolo, que incluyen la administración de un producto farmacéutico en cualquier dosis, pero que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Los valores o resultados de laboratorio de . otros procedimientos de diagnóstico considerados por el investigador como clínicamente significativos se capturaron como AE y se resumieron en consecuencia .

Las reacciones locales de la piel no se registraron como AE a menos que se extendieran más allá del área de tratamiento anatómico, en caso de que necesitaran cualquiera de las intervenciones médicas o si la LSR diera como resultado la interrupción del estudio por parte del sujeto. Las reacciones del sitio de aplicación diferentes a aquellas descritas como LSR (por ejemplo, vesículas, quemaduras, comezón, sangrado, dolor y endurecimiento) se registraron como AE.

Gravedad: Los términos utilizados para describir la gravedad de un AE fueron leve, moderado y grave. Estos términos se definieron de la siguiente manera: • Suave - El sujeto era consciente de los signos y síntomas pero los signos y síntomas fueron fácilmente tolerados .

• Moderado - Los signos y síntomas fueron suficientes para limitar, pero no para prevenir, la actividad diaria usual para el sujeto.

• Grave - El sujeto fue incapaz de realizar la actividad diaria usual.

Eventos adversos serios: Un SAE era cualquier AE que, en cualquier dosis, dio como resultado cualquiera de los siguientes: muerte, AE que ponen en riesgo la vida, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, discapacidad/incapacidad persistente o significativa o una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Un evento se consideró serio cuando, basado en el juicio médico apropiado, puso en peligro al sujeto y puede haber requerido intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados listados anteriormente.

Un AE que pone en riesgo la vida era cualquier AE que, en cualquier dosis, colocó al sujeto, desde el punto de vista del investigador, en riesgo de muerte inmediato a causa de la reacción tal como ocurrió. No incluyó una reacción o evento que, de haber sido más grave, podría haber causado la muerte.

REACCIONES LOCALES DE LA PIEL Las reacciones locales de la piel en el tratamiento y/o áreas circundantes inmediatas se identificaron clínicamente en las siguientes categorías: eritema, edema, supuración/exudado, descamación/peladura/sequedad, costras/formación de costras y erosión/ulceración. El investigador evaluó visualmente . el tratamiento y las áreas circundantes inmediatas y clasificó la intensidad de cada categoría LSR utilizando las escalas en. las tablas 62 y 63 en cada consulta de estudio después de la consulta de selección.

Tabla 62 Escala, de reacción local de la piel.

Reacción Definiciones de gravedad local de la 1 (Leve) 2 (Moderada) 3 (Grave) piel Eritema Ninguna Enrojecimiento Enrojecimiento Enrojecimiento débil a leve moderado intenso Edema Ninguno Hinchazón/- Hinchazón/- Hinchazón/- endurecimiento endurecimiento endurecimiento levemente fácilmente evidente visible o palpable apenas palpable Supuración/- Ninguno Exudado mínimo Exudado Exudado exudado moderado intenso Descamación/- Ninguna Sequedad/desea Sequedad/desea Sequedad/desea peladura/- mación leve macion macion grave sequedad moderada Costras/ Ninguno Formación de Costras Escara formación de costras serosas costras Tabla 63 Escala de reacción local de la piel (erosión/ulceración) Reacciones locales Definiciones de gravedad de la piel . . . o - 2 3 Erosión/ulceración Ninguna Erosión Ulceración La intensidad de erosión/ulceración se recolectó originalmente como 0 = Ninguna, 1 = Erosión y 2 = Ulceración. Para lograr la coherencia en el análisis de intensidades LSR y valor total, estos se registraron como 0 = Ninguna, 2 = Erosión y 3 = Ulceración.

Las reacciones locales de la piel se evaluaron independientemente de los AE y se registraron como AE solamente si se extendieron más allá del área circundante inmediata, si requirieron cualquier intervención médica o si la LSR dio como resultado la descontinuación del sujeto del estudio. Otras reacciones del sitio de aplicación no listadas anteriormente (por ejemplo, ampollas, quemaduras, comezón, sangrado, dolor, y endurecimiento) se registraron como AE.

AFECCIONES DERMATOLÓGICAS INTERCURRENTES Que ocurren dentro del área de tratamiento • Afecciones dermatológicas - Los sujetos que experimentaron afecciones dermatológicas dentro del área de tratamiento que no estaban relacionadas a la crema de estudio o que podían haber sido exacerbadas por esta podían ser suspendidos del estudio si estas afecciones perjudicaban el conteo de las verrugas y las evaluaciones LSR. En tal circunstancia, los procedimientos de EOS tuvieron que completarse .

• Herpes genitales - Un sujeto que tuvo un brote de herpes genitales que requirieron el tratamiento durante el estudio en las áreas de verrugas genitales podía permanecer en el estudio pero debía detener la dosificación con la crema de estudio. Si el brote de herpes fue distal del área de las verrugas y no interfirió con la aplicación del fármaco de estudio o evaluación de las verrugas, el sujeto debió permanecer en el estudio y podía continuar la dosificación con la crema de estudio. Los sujetos podían recibir el tratamiento para el herpes genital con aciclovir oral, famciclovir y valaciclovir .

Que ocurren fuera del área de tratamiento • Afecciones dermatológicas - Los sujetos que experimentaron afecciones dermatológicas fuera del área de tratamiento o área inmediatamente circundante del área de tratamiento podían recibir los tratamientos para estas afecciones con excepción de los tratamientos listados anteriormente .

· Verrugas vaginales y/o cervicales - Durante el estudio, los sujetos que desarrollaron verrugas vaginales y/o cervicales tuvieron que ser controlados por el investigador durante todo el periodo de tratamiento. Estas enfermedades podian ser tratadas después de que el sujeto saliera del estudio.

· Neoplasia intraepitelial vulvar o neoplasia intraepitelial vaginal - Si se diagnosticó neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal durante el estudio, el investigador tenia que consultar con el supervisor médico si el sujeto debía continuar su participación en el estudio.

· Verrugas de la mucosa rectal o uretral - Las verrugas rectal y uretral podían ser tratadas con terapia convencional solamente después de que el sujeto saliera del estudio.

PERÍODOS DE DESCANSO Un período de descanso era una interrupción temporal de la dosificación debido a las LSR intolerables. Las dosis que se perdieron debido a un incumplimiento del régimen de tratamiento por parte del sujeto no se consideraron período de descanso. El investigador estableció los períodos de descanso del tratamiento diario según fuera necesario, con reanudación del tratamiento a discreción de este.

PRUEBAS CLÍNICAS DE LABORATORIO Pruebas de laboratorio: se les tomó muestras a los sujetos en la consulta de selección del preestudio y en la consulta de EOS para el análisis de los siguientes parámetros: · Hematología: hemoglobina, hematocrito, conteo de glóbulos rojos (RBC) , conteo de glóbulos blancos (WBC) con diferencial, y conteo de plaquetas; • Química con suero': glucosa (sin ayuno) , nitrógeno de urea de sangre (BUN) , creatinina, colesterol, bilirrubina total, aminotransferasa de aspartato (AST) , aminotransferasa de alamina (ALT) , lactato deshidrogenasa (LDH) , fosfatasa alcalina (AP) , potasio, sodio, calcio, cloruro, proteína total, albúmina y fósforo; • Prueba de embarazo con suero: mujeres que poseen capacidad reproductiva se sometieron a la prueba de embarazo con suero en la consulta de selección y el resultado de la prueba tenía que ser negativo para que el sujeto pudiera participar en el estudio; • ürinálisis: color/apariencia, glucosa, pH, cetonas, gravedad específica, examen microscópico y proteína; Las muestras se analizaron en un laboratorio central, Covance Central Laboratory Services, 8211 Scicor Drive, Indianápolis, Indiana 46214. Cualquier resultado de prueba de laboratorio que el investigador considerara clínicamente significativo se registró como un AE.

Pruebas de embarazo de orina: Las mujeres que poseen capacidad reproductiva se sometieron a una prueba de embarazo de orina (UPT) en la selección (además de una prueba de embarazo con suero) , la consulta de aleatorización/día 1, cada 4 semanas durante el período de evaluación y en la consulta de EOT. En caso de que la UPT o la prueba de embarazo con suero fuera positiva antes de la aleatorización, no se le permitió al sujeto inscribirse en el estudio. Cualquier sujeto que se embarazó durante el tratamiento se suspendió del tratamiento adicional. Si hubo una sospecha de embarazo en cualquier momento durante el periodo de tratamiento, se obtuvo una muestra de orina y se analizó. Todos los embarazos tuvieron que ¦ expresarse inmediatamente al supervisor médico y seguirse hasta la resolución. Los sujetos debieron continuar con las consultas de seguimiento.

Clasificación de enfermedad de transmisión sexual (STD) : Si correspondía o si se indicaba clínicamente, se realizaba una clasificación de STD en la consulta de selección. Esto no se consideró parte del protocolo.

EXAMEN FÍSICO GENERAL En la consulta de selección, el investigador completó un examen físico general que incluyó la medición de presión de sangre, frecuencia del pulso, temperatura, peso y frecuencia de respiración.

EXAMEN PÉLVICO Y PAPANICOLAU Para los sujetos mujeres, se realizó un examen pélvico que incluye un Papanicolau en la consulta de selección a menos que se encuentre disponible un resultado de Papanicolau normal (negativo) realizado dentro de los 6 meses a partir de la inscripción. Podían ser inscriptos los sujetos con resultados de Papanicolau negativos (normal) . Podían participar de la inscripción los sujetos con células escamosas atípicas de importancia no determinada (ASCUS) o lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL) si mediante el seguimiento clínico usual no había sospecha de un alto grado de la patología. No se inscribieron en el estudio los sujetos con resultados que muestran alto grado de patología y se les debió realizar un seguimiento apropiado o derivarlos a su médico de cabecera para el cuidado adicional. La prueba ThinPrep® (es decir, Papanicolau) fue la única que se realizó en este estudio.

Las muestras se analizaron en un laboratorio central, South Bend Medical Foundation, Inc., 530 N. Lafayette Blvd. , South Bend, IN 46601. Los sujetos con un resultado de Papanicolau (negativo/normal) obtenido dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción no necesitaron repetir la prueba.

OPORTUNIDAD DE MEDICIONES Las verrugas genitales externas se diagnostican clínicamente y se tratan en América del Norte y en otros lugares. Un conteo de la cantidad de las EGW clínicamente visibles por un investigador calificado es una medición apropiada de la eficacia de un tratamiento para las EGW. Las evaluaciones de seguridad, que incluyeron el monitoreo de AE y la prueba clínica de laboratorio y que siguieron las directrices médicas estándar, son medidas aceptables que proporcionan evaluaciones de salud general. Debido a que se sabe que la terapia de imiquimod está asociada con LSR, el tipo y gravedad de estos se monitorearon separadamente de otros AE. Estas mediciones se reconocen generalmente como apropiadas para los fines de este estudio.

Análisis de eficacia VARIABLE DE EFICACIA PRIMARIA La variable de eficacia primaria fue el. estado del sujeto con respecto a la eliminación total de todas las verrugas (de línea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas al EOS (semana 16) , como determina el investigador.

VARIABLES DE EFICACIA SECUNDARIA Y TERCIARIA Las variables de eficacia secundarias fueron las siguientes : · Estado del sujeto con respecto a la eliminación parcial de las verrugas de línea de base, definidas como por lo menos una reducción al 75% en el número de verrugas de línea de base, al EOS/semana 16.

• Cambio porcentual con respecto a la línea de base al EOS en la cantidad total de verrugas.

• Estado del sujeto con respecto a la eliminación total de todas . las verrugas al EOS y permanencia sin verrugas en todas las áreas anatómicas, como determina el investigador, hasta el final del seguimiento para el período de reaparición.

· Tiempo de línea de base para la eliminación total de todas las verrugas, como determina el investigador.

Las variables de eficacia terciaria son las siguientes: • Estado del sujeto con respecto a la eliminación total de todas las verrugas (de linea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas, al EOT/semana 8.

• Estado del sujeto con respecto a una reducción de por lo menos 50% en el número de verrugas de linea de base al EOS/semana 16.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS PARA LOS ANÁLISIS DE EFICACIA Se realizaron análisis de eficacia en la población ITT y en la población PP. Para la variable de eficacia primaria, se hicieron imputaciones para puntos de datos faltantes utilizando las últimas observaciones extrapoladas (LOCF, análisis primario) , tomando como falla todas las observaciones perdidas (análisis de sensibilidad) y utilizando casos observados (análisis de apoyo) . Para la población ITT, los sujetos que no tenian datos posteriores a la linea de base se incluyeron en el análisis utilizando los datos de linea de base. El análisis de la población PP utilizó casos observados, excepto para la eliminación total y para la reaparición.

Análisis de la variable de eficacia primaria Se analizó el criterio de valoración de la eficacia primaria, tasa de eliminación total al EOS, utilizando estadísticas Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , realizando estratificación según el sexo y sitio.

Todas las comparaciones por pares del tratamiento activo contra placebo se hicieron utilizando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquiera de las pruebas era significativa a un nivel de importancia de 0,025, entonces la prueba se consideraba significativa. De otra manera, si ambas pruebas eran significativas a 0,05, entonces ambas pruebas se consideraron significativas. Los grupos de tratamiento al 3,75% y 2,5% se compararon entre si en el nivel 0,05 de importancia si se encontró que por lo menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo utilizando la prueba de Hochberg.

En el análisis primario de la tasa de eliminación total, se analizó la estadística Breslow-Day en el nivel del 10% para la heterogeneidad de las razones de posibilidades a través de los sitios de análisis. Se siguió un descubrimiento de importancia estadística en esta prueba mediante análisis exploratorio para caracterizar la fuente de heterogeneidad.

Análisis de variables de eficacia secundaria La tasa de eliminación parcial de variable de eficacia secundaria se analizó utilizando las estadísticas Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , realizando la estratificación según el sexo y sitio. Se analizó el cambio porcentual a partir de la línea de base al EOS en el conteo de las verrugas utilizando el análisis de covarianza (ANCOVA) , controlando el conteo de las verrugas de. línea de base, según el sexo y sitio de análisis.

La cantidad de los sujetos que no tenían verrugas antes del EOS o en ese momento y permanecieron sin verrugas al final del ' período de seguimiento de la recurrencia se resumió por conteo de frecuencia e intervalo de confianza al 95%. Se analizó el tiempo para la eliminación total utilizando la prueba Cochran- antel-Haenszel en el contexto de un análisis de supervivencia Kaplan-Meier .

Para el análisis de variables de eficacia secundaria, solamente se utilizó el método LOCF para la población ITT- y casos observados para la población PP. Se analizaron todos los datos de consultas provisionales utilizando períodos de ventana en la consulta.

Las variables de eficacia secundaria se compararon con pares utilizando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg.

• Si se encontró que por lo menos uno de los grupos activos era superior al placebo en la variable de eficacia primaria de la eliminación total de acuerdo con el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg, la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (=75%) se comparó con cada uno de los grupos activos y el placebo.

• Si se encontró que la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (=75%) era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, se analizó la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual a partir de la línea de base al EOS en el conteo de las verrugas.

• Si se encontró que la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual a partir de la línea de base al EOS en el conteo de las verrugas era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, se analizó la variable de eficacia secundaria de los sujetos con eliminación total al EOS y que se mantuvieron libres de verrugas al final del período de seguimiento de la remisión.

• Si se encontró que la variable de eficacia secundaria de los sujetos con eliminación total al EOS . y que se mantuvieron libres de verrugas al final del período de seguimiento de la remisión era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, se analizó la variable de eficacia secundaria de tiempo de la línea de base a la eliminación total.

El cambio porcentual a partir de la línea de base en el conteo de las EGW en cada consulta posterior a la línea de base se resumió según la media, desviación estándar, mediana e intervalo por grupo de tratamiento. Se resumió la cantidad de reaparición de las verrugas según el grüpo de tratamiento y la consulta de estudio utilizando períodos de ventana en la consulta .

Análisis de variables de eficacia terciaria Los criterios de valoración de eficacia terciaria, la tasa de eliminación total al EOT y el estado del sujeto con respecto a una reducción de por lo menos el 50% en el conteo de las verrugas de linea de base, se analizaron utilizando las estadísticas Cochran- antel-Haenszel (CMH) , realizando la estratificación según el sexo y sitio.

Periodos de ventanas entre la consulta Para el análisis del conteo de las verrugas, se resumieron los datos mediante las consultas de análisis. Se asignaron las consultas de análisis de. acuerdo con el día de estudio real de la evaluación como se ilustra en la tabla 64.

Tabla 64. Periodos de ventanas entre la consulta Todas las consultas (programadas o no programadas) se asignaron a una consulta de análisis. Si se asignó más de 1 evaluación a una consulta de análisis, se utilizó la evaluación con el menor conteo de verrugas dentro del periodo de ventana para el análisis. El día de estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de aleatorización más uno excepto para las consultas de seguimiento. Para las consultas de seguimiento, el día de estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de consulta de. fin de estudio (EOS) más uN° Análisis de seguridad Se analizaron todas las variables de seguridad utilizando la población de seguridad. Las variables de seguridad incluyeron las siguientes: • Reacciones locales de la piel.

• Períodos de descanso durante el período de tratamiento: La cantidad y porcentaje por grupo de tratamiento de los sujetos que requirieron un período de descanso (1 o más).

El número de días de dosificación perdidos debido a los períodos de descanso.

El número de días de dosificación antes del comienzo del primer período de descanso.

• Eventos adversos .

· Resultados de prueba clínica de laboratorio.

EVENTOS ADVERSOS Los eventos adversos se codificaron utilizando la terminología de. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA, versión 11.0). Un AE emergente del tratamiento se definió como un AE que comenzó o empeoró en gravedad después del día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio. Si un AE tuvo una fecha de inicio completamente perdida, se consideró un evento "emergente de tratamiento", a menos que la fecha de finalización fuera antes de la fecha de aleatorización.

Los AE emergentes del tratamiento y todos los AE se resumieron para cada grupo de tratamiento por la incidencia completa de por lo menos un evento, incidencia por la clase de órgano del sistema e incidencia por la clase de órgano del sistema y término preferido. Cada sujeto contribuyó solamente una vez a cada una de las cantidades, independientemente del número de ocurrencias (eventos) que experimentó el sujeto.

Los AE emergentes del tratamiento se resumieron según la gravedad (leve, moderada o grave) y la relación con el producto de estudio (relacionado, no relacionado) . Los eventos se consideraron no relacionados con el producto de estudio si la relación fue "no relacionada" o "probablemente no relacionada".

De manera similar, los eventos relacionados fueron aquellos que fueron "probablemente relacionados" o "relacionados". Se asumió que un AE estaba relacionado con el fármaco de estudio si la relación con el fármaco de estudio era desconocida. Para los AE que ocurrieron más de una vez, el AE que estaba más relacionado con el fármaco de estudio en aquel periodo se utilizó en el resumen de AE por la relación con las categorías al fármaco de estudio. De manera similar, el AE con la intensidad máxima en aquel periodo se utilizó en el resumen de AE por la gravedad. Si se perdió la gravedad o se desconoció, se entendió que es grave.

Se resumió la incidencia de los AE para el análisis de subgrupo según el sexo, el subgrupo de edad y el número de ubicaciones anatómicas (es decir, una ubicación contra múltiples ubicaciones) . Se listaron por sujeto AE (SAE) serios y AE que llevaron a la interrupción del estudio.

REACCIONES LOCALES DE LA PIEL Se resumieron las intensidades de LSR por conteos de frecuencia y el valor por grupo de tratamiento y consulta de estudio para cada tipo de LSR. Se clasificaron a las LSR de la siguiente manera: • Eritema (0=Ninguno, l=Enrojecimiento débil a leve, 2=Enroj ecimiento moderado, 3=Enroj ecimiento intenso) , • Edema (0=Ninguno, l=hinchazón/endurecimiento levemente visible o apenas palpable, 2=Hinchazón/endurecimiento fácilmente palpable, 3=Hinchazón/endurecimiento evidente) , • Secreción/Exudado (0=Ninguno, l=Exudado mínimo, 2=Exudado moderado, 3=Exudado abundante), • Descamación/peladura/sequedad (0=Ninguno, l=Sequedad/descamación levé\ 2=Sequedad/descamación moderada, 3=Sequedad/descamación grave) , • Formación de costras/Costras (0=Ninguno, l=Formación de costras, 2=Costras serosas, 3= Escara), • Erosión/Ulceración (0=Ninguno, 2=Erosión, 3=Ulceración) . La intensidad de la erosión/ulceración se consideró originalmente como 0=Ninguno, l=Erosión y 2=Ulceración . Para lograr coherencia en el análisis de intensidades LSR y puntuación total, estos se registraron como 0=Ninguno, 2=Erosión y 3=Ulceración.

También se presentaron la reacción más intensa (posterior a la linea de base) e incidencia de cualquier reacción (posterior a la linea de base) para cada tipo de LSR mediante la distribución de frecuencia y valor medio por grupo de tratamiento. Los datos se analizaron utilizando los periodos de ventana en la consulta.

Se computarizó el valor total de LSR (adición de 6 puntos) y se resumió por grupo de tratamiento en cada consulta de estudio.

PERÍODOS DE DESCANSO El periodo de descanso fue una interrupción temporal de dosificación debido a las LSR intolerables u otros AE. Las dosis perdidas debido a un incumplimiento del sujeto con el régimen de tratamiento no se consideraron un periodo de descanso. El inicio de un periodo de descanso fue la primera fecha en la cual no se aplicó el medicamento del estudio debido al "periodo de descanso". El final del periodo de descanso fue la primera fecha de aplicación luego del inicio del periodo de descanso. Se analizó la cantidad y el porcentaje de los sujetos que requirieron un periodo de descanso (1 o más) por grupo de tratamiento utilizando estadísticas CMH. Se analizó el número de días de dosificación perdidos debido a los períodos de descanso y el número de días de dosificación antes del comienzo del primer período de descanso utilizando la prueba Wilcoxon. En este análisis, solamente se incluyeron los sujetos que experimentaron un período de descanso.

PACIENTES DE ESTUDIO Disposición de los sujetos Periodo de evaluación La disposición del sujeto para el período de evaluación se representa en la tabla 65 a continuación.

Tabla 65 Disposición del sujeto - Periodo de evaluación (Población ITT) Crem Imí<]tiiiiiod Sujetos Totales, n (9) 3.75% lacebo Total .

Amatorizado 204 202 103 511 Período de evaluación completado* 149(73.0) 139(68.8) 77(733) 365 (71.4) No lo completaron 89(43.6) 90(44.6) 68 (64.8) 247(483) Estudio terminado, completad» 7(3.4) 6(3J3) .2(1.9) 15 (2.9) Ingresaron al Seguimiento , completado 23(26.0} 43(21.3) 7(6.7) 103(20.2) Periodo de evaluación descontinu 5307.0) 63(31.2) 28(26.7) 146 (28.6) Razone i para la de tcontím fanón durante el periodo de evaluación. n<*> Razone, de seguridad (AEi) 3(1.5) 4(2.0) 0 7(14) Petición del inre i ti gado? 2(1.0) 0 1(1.0) 3(0.6) Petición del sujeto (no A£) 11(3.4) 10(3.0) 4(3.8) 23(4.9) Flta de eficacia 0 0 0 0 Incumplimiento 2(1.0) 3(1.5) 3<2.9) 8(1.6) Uso de terapia concomitante 0 1(P.5) 0 1(0.2) No Ingresaron al legatanlento 35012) 40(19.8). 19(18.1) 94(18.4) Otro (no KA) ^ 2(1-0) 5C5) 1(1.0) 8(1.6) * AE = evento adverso. a: Basado en la estimulación del investigador (CRF página 31), incluye sujetos que (1) eliminaron todas las verrugas antes del EOS/semana 16 o en el momento, (2) no las eliminaron a la semana 16.

Un sujeto en el grupo de tratamiento al 2,5% tuvo un conteo de verrugas de cero al EOS pero la razón para la interrupción fue la "petición del sujeto" debido a la crioterapia concomitante. Otro sujeto en el grupo de tratamiento al 2,5% tuvo un conteo de verrugas de cero en la consulta de la semana 8 pero no se eliminaron las verrugas al EOS. Un sujeto se aleatorizó al grupo de tratamiento al 2,5% pero se incluyó en el grupo de 3,7% para el análisis de seguridad.

Un sujeto en el grupo de imiquimod al 2,5% que interrumpió el estudio tras su petición, también se registró como interrumpido debido a un evento adverso.

De 911 sujetos que se clasificaron, 511 (56,1%) se aleatorizaron y 400 (43,9%) no quedaron seleccionados. La razón más frecuente para la no selección (194 sujetos [48,5% de los 400 que no quedaron seleccionados] ) fue que el sujeto no tuvo un diagnóstico cínico de verrugas genitales/perianales externas y no tuvo entre 2 y 30 verrugas localizadas en las áreas inguinal, perineal y perianal. 204 (doscientos cuatro) sujetos se aleatorizaron en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 202 sujetos se aleatorizaron en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 105 sujetos se aleatorizaron en el grupo de placebo. En total, 71,4% de los sujetos completó el estudio de evaluación, y en los grupos de tratamientos individuales 73,0%, 68,8% y 73% en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y los grupos de placebo, respectivamente, completaron el estudio. No poder continuar con el período de seguimiento, fue la razón más común para la interrupción del período de. evaluación y representó el retiro de por lo menos 17% de los sujetos en cada grupo de tratamiento. No hubo diferencia apreciable en los porcentajes de los sujetos que no pudieron continuar con el período el seguimiento o las veces en que llegaron a perder el período de seguimiento. De los sujetos que se retiraron del estudio, una cantidad considerable de sujetos se interrumpió al principio, es decir, no tuvieron una consulta posterior a la línea de base: 16 de 55 (29, 1%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 21 de 63 (33, 3%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 7 de 28 (25%) en el grupo de placebo. Ninguno de los sujetos interrumpió el estudio debido a la falta de eficacia. - De los 511 sujetos aleatorizados en los grupos de tratamiento, 222 fueron hombres y 289 fueron mujeres. Los porcentajes similares de los sujetos de hombres y mujeres en cada grupo de tratamiento completaron el período de evaluación. Con la excepción de los sujetos que mostraban ' eliminación de las EGW (un porcentaje más alto de mujeres en comparación con los hombres libres de las EGW) , las características de disposición dentro de los sexos fueron similares a aquellos en la población completa.

Período de seguimiento de 2a reaparición La disposición del sujeto para el período de seguimiento se representa en la tabla 66 a continuación.

Tabla 66 Disposición del. sujeto - Periodo de. seguimiento (Población ITT) AE = evento adverso. a Sujetos excluidos interrumpidos debido a la reaparición de verrugas genitales externas.

En total, 103 sujetos entraron al período seguimiento para la reaparición, 53 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 43 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 7 sujetos en el grupo de placebo.

En total, 11 sujetos fueron interrumpidos del período de seguimiento. De los 6 (11,3%) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,7, 5 (9,4%) sujetos no pudieron continuar con el seguimiento y 1 (1,9%) fue debido a petición del sujeto. Se interrumpieron 5 sujetos del periodo de seguimiento en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%, 3 (7,0%) sujetos no pudieron continuar con el periodo de seguimiento y 1 (2,3%) cada uno debido a petición del sujeto u 'otro' (ambos no AE) ... Ninguno, de . los sujetos en. el grupo de placebo se- interrumpió del periodo de seguimiento.

Desviaciones del protocolo El personal clínico o estadístico realizó una revisión conjunta de los datos, antes de dar a conocer los códigos de tratamiento, para realizar la determinación final de cada estado del sujeto con respecto a la inclusión en la evaluación PP.

Un total de 142 sujetos tuvo mayores desviaciones de protocolo y se excluyó de la población PP: 60 en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 58 en el grupo de tratamiento al 2,5% y 24 en el grupo de placebo. Se excluyó un total de 140 sujetos debido a la imposibilidad de continuar con el seguimiento (lo que explica aproximadamente dos tercios de los sujetos excluidos de la población PP) e incumplimiento del tratamiento. Tres sujetos que incumplieron también fueron excluidos de la población PP por otras razones: un sujeto (grupo de imiquimod al 2,5%) había tomado medicamentos de exclusión para la prueba, un sujeto (3,75%) tuvo un área de verrugas <10 mm2 y un sujeto (placebo) había utilizado imiquimod como un tratamiento previo a las EG dentro del período de exclusión. Un sujeto fue excluido de la población PP debido a que el sujeto recibió kits de cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y 1 sujeto fue excluido debido a que había tomado medicamentos de exclusión.

Un total de 4 sujetos (todas mujeres) recibieron kits de medicamentos de estudio de los grupos del sexo incorrecto. El sujeto 10-001 recibió el kit de medicamento de estudio #M5341 (2,5%), el sujeto 10-009 recibió el kit de medicamento de estudio # M5426 (placebo), el sujeto 10-011 recibió el kit de medicamento de estudio 5427 (3,75%) y el sujeto 22-013 recibió equipo de medicamento de estudio M5314 (3,75%) en lugar del siguiente kit de mujer disponible. Para todos los análisis, estos 4 sujetos se analizaron de acuerdo con su sexo actual (mujer) .

EVALUACIÓN DE EFICACIA Conjunto de datos analizados La cantidad de sujetos en cada población de análisis se presenta en la tabla 67 a continuación.

Tabla 67 Cantidad (%) de sujetos en poblaciones de análisis Crema Imiquimod Poblaciones 3.7SH 1SV, Placebo Total Población ITT 204 202* OS 511 Población PP 144 144 81 369 Población éi itgmidad 205* 201' 105 511 Seguimiento para la 53 43 7 103 población de reapar ación a El sujeto 04/025 se aleatorizó originalmente al grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5%; sin embargo, en la semana 2, el sujeto recibió incorrectamente un kit del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75% asignado a otro sujeto. Para el análisis de seguridad se utiliza la dosis más alta recibida (3,75%) y para el análisis de eficacia, se utiliza el tratamiento aleatorizado original de 2,5%.

Se incluyó un total de 511 sujetos en la población ITT y de seguridad. De estos, se incluyeron 369 sujetos en la población PP. Se eligió un total de 103 sujetos para entrar al periodo de seguimiento, que conformaron la población de seguimiento de reaparición.

Características demográficas y otras características de linea de base Preestudio/Demografias de linea de base Las características demográficas y la línea de base para la población ITT se presentan en la tabla 68 a continuación.

Tabla 68 Resumen demográfico por grupo de tratamiento Población ITT Crema Imiquimod 175% 15% Placebo Total (N=304) (N-203) (74-105) (N-511) Edad en año» Media (SD) 318(11.0) 33.1 (10.1) 33.3 (10.8) 33.1 (10.6) Medio 29.5 31.0 30.0 30.0 Mínimo, ?¾»?«~¾ 15470.0 18 60.0 19.0, 66.0 15.0,70.0 5ezo,a(%) Hombro 38 (43.1) 85(42.1) 49 (46.7) 222 (43.4) Mujer 116(50.3) 117 (575) 56(533) 289(56.6) Blanco 141 (69.1) 133 («5.8) 76(72.4) . 350 (68 J) Negro Africano Americano 55 (27.0) «(317) 27 (25.7) 148 (29.0) Otra 3(4.0%) 3 (1.5%) 2(10%) 13 (2.5%) Enria n(%) Hispano 12 (5.9) 21 (10.4) 8(7.6) 41 (8.0) No H pano 192 (94.1) 181 (89.0 97 (92.4) 470(910) gQ„ deniación estándar Las características demográficas fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento. Apenas más de la mitad de los sujetos fueron mujeres. En total, 68,5% de los sujetos eran caucásicos y más del 89% de los sujetos en cada grupo de tratamiento eran no hispánicos. La edad promedio varió de 32,8 años en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75% a 33,3 años en el grupo con placebo. Las características demográficas en la población PP fueron similares a aquellas en la población ITT.

Historial clínico Las afecciones expresadas más frecuentemente fueron hipertensión (53 sujetos), depresión (42 sujetos) y alergias estacionales (35 sujetos) .

Historial del tratamiento de verrugas genitales externas El tratamiento de las EGW previo se expresó en 50,5%, 52,5% y 47,6% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y placebo, respectivamente. La crioterapia, el tratamiento expresado más frecuentemente, se había realizado en 51 (25,0%) sujetos en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, en 46 (22,8%) de los sujetos en el grupo de tratamiento al 2,5% y en 22 (21,0%) de los sujetos en el grupo con placebo. Otros tratamientos incluyeron imiquimod (en un total de 45 sujetos), ácido acético (en un total de 33 sujetos) , terapia láser (en un total de 29 sujetos) , "otros" tratamientos (en 24 sujetos) , podofilina (en 23 sujetos) , podofilotoxina (en 21 sujetos) y escisión quirúrgica (23 sujetos) y electrodesecación (13 sujetos) .

Medicamentos anteriores y concomitantes 17 sujetos (8,3%) en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 20 sujetos (9,9%) en el grupo de tratamiento al 2,5% y -6 sujetos (5,7%) en el grupo con placebo estaban tomando medicamentos anteriores, es decir, medicamentos que se interrumpieron antes de la fecha de aleatorización. Los medicamentos previos más comunes fueron los antibacterianos para el uso sistémico en 2,9% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 2,5% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 3,8% del grupo de placebo. 134 (65, 4%) sujetos en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 121 (60,2%) sujetos en el grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 63 (60,0%) sujetos en grupo con placebo recibieron una o más medicamentos concomitantes durante este estudio. Más del 10% de los sujetos en uno o más de los grupos de tratamiento recibieron las siguientes clases de medicamentos concomitantes: • Analgésicos, recibidos por 20,5% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 20,4% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 20,0% del grupo con placebo; • Antibacterianos para el uso sistémico, recibidos por 15,1% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 17,4% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 14,3% del grupo con placebo; · Productos anti-inflamatorios y anti-reumáticos , recibidos por 14,1% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 11,9% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 13,3% del grupo con placebo; · Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, recibidos por 12,7% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 10,0% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 12,4% del grupo con placebo; • Psicoanalépticos, recibidos por 10,2% del grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 8,0% del grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 8,6% del grupo con placebo.

Número de linea de base de verrugas genitales externas Se presenta un resumen de los conteos de verrugas genitales externas en la linea de base y otros datos de linea de base relevantes a las EGW del sujeto en la tabla 69 para la población ITT.

Tabla 69 Datos de verrugas genitales externas de linea de base por grupo de tratamiento - Población ITT Crema Imiquimod 3.75* Plicato Total (N-204) (N-J03) (N-10S) OWU) Área <k Ttrruga total (mu2) Media (SD) 1.0.2(321.9) 161.1 (367.4) 200.7(374.9) 164.9(331.4) fttedidiiD 53 61 57 ífmoo» M-dcs 9,3419 10,4000 10, 1950 9,4000 Canteo de crrura total Media (SD) 8.7(7.5) 7.7(6.3) 7.7(43) · 8.1 (6.8) Mediar» d 3 6 6 Mínimo. a-i-» ¾ « . 2, 30 129 2, 48 Años deida el Diagnóstico Media 4.» 5.8 3.5 5.4 Dcsriacion £standar 7.4 7.Í 7.9 •7.6 Mediano 10 13 12 12 Mínimo, M ximo 0.0,39.4 0.0, 33.4 0.0,334 0439.

Ubicación anatómica. Hombre i , o 88 25 49 222 Inguinal 24(273) 17(200) 19(38.1) 60(27.0) Periné*. 8(9.4) 3 (4.1) "(7.7) Pericial 8 (9.1 6(7.1) 5 (102) 19(8.6) Glande del Pene 9(100) 11 (119) 3 (10-1) 23(11.3) Eje del Pene 71 (80.7) 76(89.4) 390M) 186(83.8) Escroto 19(21.6) 16(18,8) 14 (216) 49(22.1) Prepucio 0 204) 2(4.1) 4(1.8) Ubicación "^*", Mujeres'*, n 1)6 . 117 56 289 U (9J) 19(16.2) 4(7-1) 34(11.8) 61 (32.6) 53(45.3) 29(31.8) 143 (49 -J) Feritsil 53 (45.7) 51 (43.6) 26(46.4) 130(45.0) VUIYI 86(74.1) 78(66.7) 31 (55.4) 193 (6 J) Número do tratamiento arotonico árcal, n ftbr-Hombrcia Total Hombrel 88 (100)· 83(100) 49(100) 222(100) Crema 3.7SH Plaetbo Total (G?04) (G?202) (N-10S) (N-511) 1 49(55.7} 48 (56.5) 25 (31.0) 122 (55.0) 2 30(34.1) Ti 09A) 12(24.5) 67Q02) 3 í(9.1) 10(11.1) 10(204) 28 (116) 4 10.1) 2(2.4) 2 (4.1) 5 (2.3) (continiBifa) mko irai, n ftU-Mujerci'' Total Mujgroi 116(100) 117 (100) 56 (100) 289 (100) 1 47(405) 53 (45.3) 28(500) 128 (44,3) 2 46(39.7) 48 (41.0) 23(41.1) 117 (40-5) ' 3 20(17-2) 12(103) 4(7.1) 36(12-5) 4 3(2.6) 4 (3.4) 1 (1.8) 8 (2.8) desviación estándar . a: Denominador basado en la cantidad de hombres en el grupo de tratamiento. b: Denominador basado en la cantidad de mujeres en el grupo de tratamiento.

El área de verruga total media fue de 164,9 mm2 en total y varió de 150,2 mm2 en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75% a 200,7 mm2 en el grupo de placebo. El conteo de verrugas total media fue de 8,1 en total y varió 7,7 en el grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y el placebo a 8,7 en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%.

En los hombres, las áreas más comúnmente afectadas fueron el eje del pene (83,8%), el área inguinal (27,0%) y el escroto (22,1%). En las mujeres, las áreas más comúnmente afectadas fueron la vulva (67,5%), el área perineal (49,5%) y el área perianal (45,0%). Más de 50% de los sujetos en el subgrupo de mujeres y más de 40% de los sujetos en el subgrupo de hombres tuvieron dos o más ubicaciones anatómicas afectadas con las verrugas en la linea de base.

Mediciones de cumplimiento del tratamiento El cumplimiento se basó en el número de aplicaciones recibidas (donde un periodo de descanso se contó como una aplicación) dividida entre el número de aplicaciones propuestas o entre el número de paquetes utilizados (donde un día de periodo de descanso se contó como un paquete utilizado) , dividido entre el número de paquetes que se pretendía utilizar conforme al régimen de tratamiento definido por el protocolo, según cuál fuera mayor. El incumplimiento del régimen de tratamiento se definió como el cumplimiento menor a 75% o mayor a 125%.

El cumplimiento del tratamiento medio total fue 83,2% en el grupo de tratamiento de imiquimod al 3,75%, 86,5% en grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5% y 91,1% en el grupo de placebo. De los 142 sujetos excluidos de la población PP, 140 no cumplieron con el régimen de tratamiento, lo que incluye a muchos sujetos que no pudieron continuar con el seguimiento. Las proporciones de cumplimiento fueron apenas superiores en los sujetos que eliminaron sus EGW durante el estudio (87,7%, 91,8% y 97,8% en el grupo de imiquimod al 3,75, imiquimod al 2,5% y placebo, respectivamente) en comparación con los sujetos que no las eliminaron (81,1%, 84,5% y 90,4% en el grupo de imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y placebo, respectivamente) .

Análisis de eficacia Tasa de eliminación total de todas las verrugas TASA DE ELIMINACIÓN TOTAL AL FINAL DEL ESTUDIO La variable de eficacia primaria en este estudio fue la cantidad de los sujetos con eliminación total de todas las verrugas (aquellas presentes, en la linea de base y las nuevas verrugas) al EOS (es decir, 8 semanas después del EOT) . Se realizó el análisis primario en la población ITT con imputación (LOCF) para información faltante. El análisis de la población PP utilizó solamente casos observados. Los resultados de estos análisis para la población ITT se muestran en la tabla 70. Se presentan gráficamente los resultados para la población ITT en la figura 15.

Tabla 70 Cantidad de sujetos con eliminación total de las verrugas en la consulta de la semana 16/final del estudio Crema Imiquimod 3.75% W% Placebo Población ITT (LOCF) D N*(¾) 60/204 <?SU) 30/202(24.3) 9 103 (3.6) 95HCI 23.3,36.2 19.0, 3L3 4.0, 15.6 Valor ?t> Placebo <?.???·* <o.ooi*» Valor PTI crema imiquinod al 1 % 0.187 Hombres n/N*(%) 15/88(17.0) 13/8505 J) 2/49(4.1) 95HCI 95,2t6 8.4,24.7 0.5, 14.0 Valor PTI Placebo 0.019" 0.034" Valor PTI crema ¡miqumod al i. j 0.639 Mujerci a/N*(S) 45 116 (38 J) 37/11701.6) 756(12.5) 95% (3 29.9, 8 J 23.3,40.9 5.2,24.1 Valor PTI Placebo <0J»1" 0.012" Valor PTI crema imiquimod al 2.-5% 0.204 LOCF = última observación extrapolada, CI al 95% = intervalo de confianza del 95% a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificados según el sitio de análisis (subgrupos por sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando las estadísticas binomiales exactas.

Los valores P Breslow-Day para los hombres de la población ITT (LOCF) son crema de imiquimod al 3,75% vs placebo = 0,933, crema de imiquimod al 2,5% vs placebo = 0,691 y crema de. imiquimod al 3,75% vs crema de imiquimod al 2,5% = 0,773.

Los valores P Breslow-Day para las mujeres de la población ITT (LOCF) son crema de imiquimod al 3,75% vs placebo = 0,731, crema de imiquimod al 2,5% vs placebo = 0, 757 y crema de imiquimod al 3,75% vs crema de imiquimod al 2,5% = 0,942.

En la población ITT, la tasa de la eliminación total de las EGW al EOS fue significativamente más alta (P<0,001) en los grupos de tratamiento activos, 29,4% en el grupo de imiquimod al 3,75% y 24,8% en el grupo de imiquimod al 2,5%, en comparación con el placebo (8,6%). Como se mostró en la tabla anterior, los sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75% tuvieron una tasa más alta de eliminación total que los sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Sin embargo, la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa (P=0,187).

Los resultados fueron similares en los análisis según el sexo. Las tasas de eliminación total al EOS fueron de forma estadística significativas más altas en los 2 grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en ambos sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres .

Debido a las desviaciones de GCP, se llevó a cabo un análisis adicional en el cual se excluyeron 2 sitios de estudio (sitios 13 y 18) del análisis primario. La remoción de los datos de eficacia de estos 2 sitios no impacta materialmente en los resultados: el análisis primario, las tasas de eliminación total de activos en comparación con el placebo incrementan numéricamente .

Las tasas de la eliminación total al EOS en la población ITT se ilustran en la figura 15.

La variable de eficacia primaria se analizó para la población PP, en su total y por sexo, utilizando casos observados (OC) . Los resultados para la población PP se muestran en la tabla 71.

Tabla 71 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas en la consulta de la semana 16/final del estudio población PP (casos observados) Crem a Imiquimo*] 3.73% Ptaceho Población PP (OO, al EOS 49/144 (34.0) 43/144(295) 9/81 (t 1.1) Inte rodo da roiiflania al 95% 263, 42.4 22.3, 38.0 3.2, 20.0 Valor P Placebo 0.00l" 0.001·· — Valor P v* crema imiquimod al 0-243 Hombres - níN*CH) 12/39(20-3) 12 64 (18.1) 2/36 (3.6) Intervalo da confianza al 95% 11.0, 32.8 10.13, 30J 0.7. 18.7 Valor Pve Placebo 0.026·· 0.011·· Valor P?» crema ímí^uimod al 2.5% 0J68 Mujo res n/N*(¾) 37/85 (43J) 3I/W*(38J) 7/43 (13.6) Intervalo de confluiría al 95% 32.8, 54.7 28.1, 50-3 6.3,29.3 Valor P v» Placebo 0.002·· 0.009·* Valor P?» crema ímitjuimod al 2.5% 0.434 CI al 95% = intervalo de confianza del 95%, OC = Casos observados . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificados según el sitio de análisis (subgrupos por sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando la distribución binomial exacta.

La eliminación total se llevó al siguiente paso una vez lograda.

En la población PP, en general, las tasas de eliminación total al EOS fueron más altas que aquellas en la población ITT para todos los grupos de tratamiento: 34,0% en el grupo de imiquimod al 3,75%, 29,9% en el grupo de imiquimod al 2,5% y 11,1% en el grupo de placebo. Las respuestas mayores en los grupos de tratamiento activos fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo (P<0,001 para los grupos de tratamiento activos) . Como ocurrió en el caso en la población ITT, la tasa de eliminación total fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratamientos activos no fue estadísticamente significativa.

Los resultados fueron similares en el análisis según el sexo. En todos los grupos de tratamiento en la población PP, las tasas de eliminación total al EOS fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres. Las tasas de eliminación total fueron de manera estadística significativamente más altas en los 2 grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo para ambos sexos.

Las tasas de eliminación total al EOS en la población PP se ilustran en la figura 16.

TASAS DE ELIMINACIÓN TOTAL AL FINAL DEL TRATAMIENTO Un resumen de la tasa de eliminación total al EOT para la población ITT, en su total y por sexo, se proporciona en la tabla 72.

Tabla 72 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) 4/10.(35) 11.0,21.4 1.0, J 0.002** 0.012·· - 0.460 - - 8 W. <9.1) «13 (7.1) 1/49 (10) 4.0, 17.1 , 14.7 0.1, 10J 0.092 0322 - 0.347 -· - DfH*(H) 24/118 (20.7) 22/117(111) 3/5í(3.4) a a» 13.7.29.2 12.2,27.1 1.1, 14.9 0.009*· 0.02í" - 0.116 - LOCF = última observación extrapolada, CI = intervalo de confianza del 95%. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificados según el sitio de análisis (subgrupos por sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por- vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando .el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando la distribución binomial exacta.

En la semana 8/EOT, 15,7% de los sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 13,9 de los sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 3,8% de los sujetos en el grupo de placebo habían alcanzado la eliminación total. La tasa de eliminación total al EOT fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% (P = 0, 002) y en el grupo de imiquimod al 2, 5% (P = 0,012) en comparación con el grupo de placebo. La tasa de eliminación en el grupo de imiquimod al 3,75% fue ligeramente más alta que en el grupo de imiquimod al 2,5%, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.

La tasa de eliminación total al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo solamente en el subgrupo de mujeres. En. todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación ' total fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres. Los porcentajes ligeramente más altos de hombres en el grupo de imiquimod al 3,75% logró la eliminación total en comparación con aquellos en el grupo de imiquimod al 2,5%.

Se proporciona un resumen de la eliminación total al EOT para la población PP en la tabla 73.

Tabla 73 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas al final del tratamiento Población PP (casos observados) Croma Irnic]uiood 3.759*. Placaba Población PP (OQ, al EOT 26/144 <18.1) 24/144 (16.7) 4/81 (4.9) CI al UtSW 12.1,233 " 11.0, 73? 1.4, 12-2 valor P vm placebo 0.010*· 0.019*· valor Pvs crema imiquimod al 2.53» 0.602 7/59(11.9) 6 64 (9.4) 1/36 (2.8) CI al 95% 4.9, 22.9 3 J. 19J 0.1, 14J ralor P?* placebo 0.206 0.13O valor P?» crema imiquimod al ÍSft 0.400 Mujare» 19/15 (22.4) isgoc-2.5) 3/43.(6.7) aai as» 14.0.3X7 13.», 332 1.4, 183 valor Pf» placebo 0.024*· 0.041*· valor Pv» craau ímquiiiioi] al 0.934 CI al 95% = intervalo de confianza del 95%, 0C = Casos observados . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

Los valores P se toman de la prueba Cochran- antel- Haenszel, estratificados según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificados según el sitio de análisis (subgrupos por sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando la distribución binomial exacta.

La eliminación total se llevó al siguiente paso una vez lograda.

En la población PP, la tasa de eliminación total al EOT fue significativamente más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo (P=0,010 para el imiquimod al 3,75% vs el placebo y P=0,019 para el imiquimod al 2,5% vs placebo). La diferencia entre los grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa.

En la población PP, las tasas de eliminación total para los hombres y mujeres fueron más altas que aquellas en la población ITT. Las tasas de eliminación total en el subgrupo de mujeres en ambos grupos de tratamiento activos fueron esencialmente los mismos y fueron significativamente más altos en comparación con aquellos en el grupo de placebo. Un porcentaje ligeramente más alto de hombres en el grupo de imiquimod al 3,75% logró la eliminación total que aquellos en el grupo de imiquimod al 2,5%. En ambos grupos de tratamiento en hombres, la diferencia en la tasa de eliminación no fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo de placebo. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres.

TASAS DE ELIMINACIÓN TOTAL POR SEMANA DE CONSULTA En la figura 17 se muestra gráficamente un resumen por consulta de tasas de eliminación total en la población ITT durante el período de evaluación.

Como se muestra en la figura 17, la tasa de' eliminación total fue más alta en los grupos de tratamiento de imiquimod en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 4 y las diferencias fueron estadísticamente significativas en la semana 8 (EOT) y en lo sucesivo. Esto incluye la evaluación de la semana 8 /fin del tratamiento y la evaluación de la semana 16/fin del estudio.

En los sujetos mujeres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 6. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en las semanas 8, 10 y 16. La diferencia entre los grupos de tratamientos activos no fue estadísticamente significativa en cualquier momento de tiempo durante el período de evaluación. En los sujetos hombres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación de la semana 10 a la semana 16. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en las semanas 14 y 16. La diferencia entre los grupos de tratamientos activos no fue estadísticamente significativa en cualquier momento de tiempo durante el período de evaluación.

En la figura 18 se muestra un. resumen por consulta de las tasas de eliminación total en la población PP durante el período de evaluación.

Los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 6. La diferencia en la tasa de eliminación entre los 2 tratamientos activos no fue estadísticamente significativa.

En los sujetos mujeres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5% en comparación con el placebo en la semana 8 y la semana 16. La diferencia entre los grupos de tratamientos activos no fue estadísticamente significativa en ningún momento de tiempo durante el período de evaluación. En los sujetos hombres, la tasa de eliminación fue significativamente más alta en el grupo 3,75% en comparación con el placebo en la semana 10, semana 14 y semana 16. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en la semana 16. La diferencia entre los grupos de tratamientos activos no fue estadísticamente significativa en ningún momento de tiempo durante el período de evaluación.

Tasas de eliminación parcial TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (>75%) AL FINAL DEL ESTUDIO La cantidad de los sujetos, en su total y por sexo, que tuvieron una eliminación parcial (reducción >75% de línea de base en el conteo de verruga) durante el estudio se resume en la tabla 74 para la población ITT. La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos el 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base.

Tabla 74 Cantidad de sujetos con eliminación parcial (>75%) al final del estudio, población ITT Crema Imiquimod 3.75% Placebo Población ITT (LOCP al EOS 78/204 (38.7) 63 203 (31 J} 11/105 (10.5) C3 al 93% 3X0, 45.8 24.9.38.1 53, 18.0 P n Placebo 0?01*· ?.001·· valor Pw% Crema Imiquimod al 9.5% 0.07» Hombrea QN'(%) 21/88 (233) 19/8. (22.4) 3/49 (6.1) CI al 93% ISA, 34.1 14.4, 32.7 1.3. 16.9 valor Pt% Placebo OJOM** 0.013·* ?alar P n C ema Imiqu od al í.5% 0.776 Mujareí nW(H) 38/116 (50.0) 44 17 (37.6) 8/56 (14.3) CI al 95% 40.6,59.4 28.8, 47.0 6.4.26J valor P » Placebo .001** 0.002·· valor P?· Crema Imiqu 0.OSO« CI al 95% = intervalo de confianza del 95%. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

La eliminación parcial se definió como por lo menos una reducción de al menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel.-Haenszel, estratificados según el sexo y sitio de análisis (subgrupos por sexo) , o estratificados según el sitio de análisis (subgrupos por sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento Bonferroni modificado con Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon utilizando la distribución binomial exacta.

En la población ITT, la diferencia en la tasa de eliminación parcial (>75%) al EOS entre cada uno de los grupos de tratamiento de imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa (P<0,001). La tasa de eliminación parcial (>75%) fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa.

En los análisis según el sexo, la tasa de eliminación >75% al EOS fue significativamente más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo tanto para hombres como para mujeres. La tasa de eliminación >75% en el subgrupo de mujeres fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación >75% fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

En la figura 19 se ilustran las tasas de eliminación parcial (=75%) al EOS en la población ITT.

Un resumen de la tasa de eliminación parcial (=75%) .al EOS para la-población PP, en su total y por sexo se presenta en la tabla 75. Las tasas de eliminación =75% al EOS se presentan gráficamente en la figura 20 para la población PP.

Tabla 75 Cantidad de sujetos con eliminación parcial (=75%) al final del estudio-Población PP (casos observados) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población PP (OC) , al EOS n/Na (%) 65/144 (45,1) 55/144 (38,2) 11/81 (13,6) 95% de CI 36,8, 53 , 6 30,2, 46,7 7,0, 23,0 valor P vs placebo <0,001** <0,001** — valor P vs crema de 0, 128 — — imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 16/59 (27,1) 18/64 (28,1) 3/36 (8,3) 95% de CI 16,4, 40,3 17,6, 40,8. 1,8, 22,5 valor P vs placebo 0,011** 0,014** valor P vs crema de 0,696 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 49/85 (57,6) 37/80 (46,3) 8/45 (17,8) 95% de CI 46,4, 68,3 35,0, 57,8 8,0, 32,1 valor P vs placebo <0, 001** 0, 001** valor P vs crema de 0, 112 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC = casos observados a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados. - La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

En la población PP, la tasa de eliminación parcial (=75%) al EOS fue más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. La diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa (P<0,001). No hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa de eliminación parcial (=75%) entre los grupos de tratamiento activos. Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos en el análisis después de la semana 4. A continuación se presentan los resultados del análisis a través del tiempo.

Como en la población PP total, la tasa de eliminación =75% fue significativamente más alta con imiquimod al 3,75% y con imiquimod al 2,5% contra el placebo en cualquier sexo. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento activos en cualquiera de los sexos.

En la figura 20 se ilustran las tasas de eliminación parcial (=75%) al EOS en la población PP.

TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (=75%) AL FINAL DEL TRATAMIENTO En la tabla 76 se resume la cantidad de sujetos que tuvieron una reducción de 75% o mayor de la línea de base en el conteo de verrugas al EOT para la población ITT.

Tabla 76. Cantidad de sujetos con eliminación parcial (>75%) al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% ¦ Placebo Población PP (LOCF) , en EOT n/Na (%) 60/204 (29,4) 44/202 (21,8) 8/105 (7,6) 95% de CI 23,3, 36,2 16,3, 28,1 3,3, 14,5 valor P vs placebo <0, 001** 0, 003** valor P vs crema de 0,054 imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 19/88 (21,6) 11/85 (12,9) 1/49 (2,0) 95% de CI 13,5, 31,6 6,6, 22,0 0,1, 10,9 valor P vs placebo 0, 002** 0, 029** valor P vs crema de 0,134 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 49/116 (35,3) 33/117 (28,2) 7/56 (12,5) 95% de CI 26,7, 44,8 20,3, 37,3 5,2, 24,1 valor P vs placebo 0,001** 0,027** valor P vs crema de 0,193 imiquimod al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 9% intervalo de confianza. a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran- antel-Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =75% en EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa .

La tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta con ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en cualquiera de los sexos. No hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquier subgrupo de sexo.

En la tabla 77 se proporciona la tasa de eliminación parcial (=75%) al EOT para la población PP.

Tabla 77. Cantidad de sujetos con eliminación parcial ) (>75%) al final del tratamiento - Población PP (Casos observados) Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población PP (OC) , al EOT n/Na (%) 51/144 (35,4) 39/144 (27,1) 8/81 (9,9) 95% de CI 27, 6, 43,8 20,0, 35,1 4,4, 18, 5 valor P vs placebo <0, 001** 0, 003** Valor P vs crema de 0, 047** imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 16/59 (27,1) 11/64 (17,2) 1/36 (2,8) 95% de CI 16,4, 40,3 8,9, 28,7 0,1, 14, 5 valor P vs placebo 0, 007** 0, 031** Valor P vs crema de 0,090 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 35/85 (41,2) 28/80 (35,0) 7/45 (15,6) 95% de CI 30,6, 52,4 24,7, 46,5 6,5, 29,5 valor P vs placebo 0,003** 0, 036** Valor P vs crema de 0,220 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC = casos observados, EOT = final del tratamiento. a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

En la población PP total, la tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. La tasa de eliminación parcial (=75%) en el grupo de imiquimod al 3,75% fue significativamente más alta (P=0, 047) que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%.

La tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo para ambos sexos. No hubo diferencia significativa entre los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquiera de los sexos.

TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (=75%) POR CONSULTA DE ANÁLISIS Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% y al 2,75% en comparación con el placebo en todos los momentos del análisis después de la semana 6 y fueron significativamente más altas para el imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5% en las semanas 6, 12 y 14.

En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16. En el subgrupo de mujeres, la diferencia entre los grupos de tratamiento activos fue estadísticamente significativa (P=0,050).

Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de análisis después de la semana 8 y fueron significativamente más altas para el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5% en las semanas 6 y 10.

SUJETOS CON UNA REDUCCIÓN DE POR LO MENOS 50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS AL FINAL DEL ESTUDIO La tabla 78 proporciona un resumen de la tasa de eliminación =50% al EOS para la población ITT (en su total y por sexo) . Los resultados se presentan gráficamente en la figura 21.

Tabla 78 Cantidad de los sujetos con eliminación del ¿50% al final del estudio - Población ITT (LOCF) Crema de Imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo Población ITT (LOCF) , al EOS n/Na (%) 101/204 (49,5) 87/202 (43, 1) 21/105(20,0) 95% de CI - 42,5, 56,6 36,1, 50,2 12,8, 28,9 valor P vs placebo <0, 001** <0,001** valor P vs crema de 0, 154 imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 27/88(30,7) 29/85(34,1) 5/49 (10, 2) 95% de CI 21,3, 41,4 24,2, 45,2 3,4, 22,2 valor P vs placebo 0, 007** 0, 002** valor P vs crema de 0,617 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 74/116(63,8) 58/117 (49, 6) 16/56(28, 6) 95% de CI 54,4, 72,5 40,2, 59,0 17,3, 42,2 valor P vs placebo <0, 001** 0, 009** valor P vs crema de 0, 027** imiquimod al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 9% de intervalo de confianza. a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados. - La eliminación del 50% se definió como una reducción de por lo menos 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOS fue significativamente más alta en cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod en comparación con el placebo. La tasa de eliminación =50% fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa.

La tasa de eliminación =50% al EOS fue significativamente más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo para ambos sexos. La tasa de eliminación =50% al EOS fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el grupo de imiquimod al 2,5% para mujeres únicamente. En los hombres, la tasa de eliminación =50% fue más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% que en el grupo de imiquimod al 3,75%. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Los resultados en la población PP (en su total y por sexo) fue similar a los resultados en la población ITT.

SUJETOS CON SEDUCCIÓN DEL =50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS AL FINAL DEL TRATAMIENTO La tabla 79 proporciona un resumen de la tasa de eliminación =50% al EOT para la población ITT (en su total y por sexo) .

Tabla 79 Cantidad de sujetos con eliminación del =50% al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población ITT (LOCF) , al EOT n/Na (%) 89/204 (43,6) 74/202 (36, 6) 18/105 (17, 1) 95% de CI 36,7, 50,7 30,0, 43,7 10,5, 25, 7 valor P vs placebo <0,001** <0, 001** valor P vs crema de 0, 103 imiquimod al2,5% Hombres n/Na (%) 31/88 (35,2) 25/85 (29, 4) 5/49(10,2) 95% de CI 25,3, 46,1 20,0, 40,3 3,4, 22,2 valor P vs placebo <0, 001** 0,012** valor P vs crema de 0,412 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 58/116(50,0) 49/117 (41, 9) 13/56(23,2) 95% de CI 40, 6, 59,4 32,8, 51,4 13,0, 36,4 valor P vs placebo <0, 001** 0,016** valor P vs crema de 0, 152 imiquimod al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 9% de intervalo de confianza. a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación del 50% se definió como por lo menos una reducción del 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =50% de EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos que el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa. La tasa de eliminación =50% al EOT fue significativamente, más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo para ambos subgrupos de sexo. No hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquiera de los sexoa. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación =50% al EOT fueron más altas en mujeres que en hombres.

Los resultados fueron similares en la población PP. En la población PP .total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el grupo de placebo. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación =50 % fue significativamente más alta en ambos de los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo.

SUJETOS CON REDUCCIÓN DEL >50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS POR SEMANA DE ANÁLISIS Como se muestra en la figura 22 para la población ITT total, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16 (P<0,001 para el imiquimod al 3,75% e imiquimod al 2,5% vs placebo) y en los momentos de evaluación posteriores a la línea de base después de la semana 4. La tasa de eliminación =50% en el grupo de imiquimod al '3,75% fue más alta que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.

En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16. En el subgrupo de mujeres, la diferencia entre los grupos de tratamiento activos fue estadísticamente significativa (P=0,027).

Los resultados de la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. En comparación con el placebo, la tasa de eliminación =50% fue significativamente más alta en el tratamiento activo en todos los momentos de análisis después de la semana 4. La tasa de eliminación =50% en el grupo de imiquimod al 3,75% fue más alta que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Conteos, cambio en las verrugas y cambio porcentual a partir de la linea de base en los conteos de las verrugas Los resúmenes de los conteos de las EGW, cambio en los conteos de las EGW con respecto a la línea de base y cambio porcentual a partir de la línea de base en los conteos de las EGW durante el transcurso del estudio se presentan en la tabla 80 a continuación. Los cambios porcentuales medios en los conteos de las EGW a través del tiempo se presentan gráficamente en la figura 23.

Tabla 80 Resumen del conteo de verrugas genitales externas de linea de base al final del tratamiento/al final del estudio Población ITT (LOCF) Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N = 204) (N = 202) (N = 105) Línea de base Media 8,7(7,5) 7,7 (6,3) Mediana 6 • 5 Min, Max 2, 48 2, 30 29 lor P vs placebo 0,180 0, 727 r P vs imiquimod al 0,158 2,5% Semana 8/EOT Media 5,5(7,2) 5,3(5,6) 7,2(6,6) Mediana 3 3 5 Min, max 0, 51 0,25 0,30 Semana 16/EOS Media 5,0(7,3) 4,7(5,7) 7,1(6,8] Mediana 3 3 4 Min, max O, 65 0,29 0,31 Cambio de la linea de base a EOS Media 3,7(7,1) 3,0(4,9) 0,6(3,7) Mediana 2 1 0 Min,.. max 43, 40 30, 7 15, 11 Valor P vs placebo <0,001** <0,001** Valor P vs imiquimod al 0,643 2,5% Cambio porcentual de la linea de base a EOS Media 40, 9(56, 9) 37,7(46, 2) .7, 8 (46, 8) Mediana 46,8 19,1 0,0 Min, max 100, 160 100, 67 100, 183 valor P vs placebo <0,001** <0,001** valor P vs imiquimod al 0,641 2, 5% Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según el sexo y sitio de análisis, tomando dos grupos de tratamiento por vez. El cambio a partir de la linea de base se calcula como el valor posterior a la linea de base menos el valor de linea de base. El cambio de los valores P de línea de base se toman del análisis de covarianza (ANCOVA) , que controla el conteo de verrugas de la linea de base, el sexo y el sitio de análisis. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg.

El conteo de las EGW medio en la línea de base fue similar entre todos los grupos de tratamiento para la población ITT. Al EOT los conteos de las EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y más altos en el grupo de placebo. Al EOS los conteos de las EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 2,5% y más altos en el grupo de placebo. Al EOS, el cambio medio a partir de la línea de base fue significativamente más alto en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo. La diferencia en el cambio medio entre los grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa.

En los subgrupos por sexo, los conteos de las EGW de línea de base fueron más altos en el grupo de imiquimod al 3,75% y en el grupo de imiquimod al 2,75% en ambos sexos en comparación con el placebo, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa. El cambio medio y el cambio porcentual medio a partir de la línea de base en el conteo de las EGW fueron significativamente mayores para ambos grupos de tratamiento activos contra el placebo en hombres' y mujeres.

Como se muestra en la figura 23 para la población ITT, el porcentaje de disminución medio a partir de la línea de base en el conteo de verrügas en los dos grupos de tratamiento activos fue consistentemente mayor que el placebo y las diferencias entre los dos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo fue estadísticamente significativa en todos los momentos de análisis posterior a la línea de base después de la semana 4. Las diferencias de los grupos de imiquimod al 3,75% y de imiquimod al 2,5% no fueron estadísticamente significativas en ningún momento durante el estudio.

En la tabla 81 se presentan para la ' población PP, resúmenes de conteo de las EGW, el cambio a partir de la línea de base en los conteos de las EGW y el cambio porcentual a partir de la línea de base en los conteos de las EGW durante el transcurso del estudio.

Tabla 81 Resumen del conteo de verrugas genitales externas de linea de base al final de tratamiento y al final del estudio - Población PP (Casos observados) Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Linea de base N 144 144 81 Media 8,4 (7,2) 7,6(6,4) 7,8(6,3) Mediana 6 5 6 Min, Max 2, 32 2, 30 2, 29 Valor P vs placebo 0, 174 0,726 Valor P vs imiquimod al 0, 340 2,5% Final del tratamiento (EOT) N 119 125 72 Medio 5,3(7,7) 4,7 (5,2) 7,3(6,3) Mediano 3 3 5 Min, max .0, 51 0, 25 0, 23 Final del estudio (EOS) N 87 93 65 Medio 6,4(9,0) 5,2 (5,8) 7,8(7,0) Mediano 4 3 6 Min, max 0, 65 0, 29 0, 31 Cambio de la linea de base a EOS N 87 93 65 Medio 3,1(7,3) 3,0(5,5) 0,2(3,7) Mediano 2 1 0 Min, max 25, 40 30, 5 15, 11 Valor P vs placebo 0,024** <0, 001** Valor P vs imiquimod al 0,208 2,5% Cambio porcentual de la linea de base a EOS N 87 93 65 Medio 30,6(56,2) 28, 9 (40, 8) 2, 9(45, 9) Mediano 33, 3 20, 8 0, 0 Min, max 100, 160 100, 67 100, 183 Valor P vs placebo <0, 001** <0, 001** Valor P vs imiquimod al 0,346 2,5% Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según el sexo y sitio de análisis, tomando dos grupos de tratamiento por vez. El cambio a partir de la linea de base se calcula como el valor posterior a la linea de base menos el valor de linea de base. El cambio de los valores P de linea de base se toman del análisis de covarianza (ANCOVA) , que controla el conteo de verrugas de linea de base, sexo y sitio de análisis. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg.

El conteo de las EGW medio en la línea de base fue similar a través de los grupos de tratamiento para la población PP. Tanto al EOT como al EOS, los conteos de las EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 2,5% y más altos en el grupo de placebo en la población PP. Al EOS, el cambio medio y el cambio porcentual medio a partir de la línea de base en el conteo de las EGW fue significativamente más alto en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo, sin embargo la diferencia entre los grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa.

En el grupo de mujeres únicamente, el cambio medio y el cambio porcentual medio a partir de la linea de base en el conteo de las EGW al EOS fue significativamente más bajo en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activos. En hombres, el cambio medio y el cambio porcentual medio fueron más bajos en ambos grupos de tratamiento activos, en comparación con el placebo. La diferencia en el cambio medio fue significativa únicamente para el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia en el cambio porcentual medio fue significativa para los grupos tanto de imiquimod al 3,75% como al 2,5%.

El porcentaje de disminución medio a partir de la linea de base en el conteo de verrugas en los 2 grupos de tratamiento activos fue consistentemente mayor que el placebo. 'Las diferencias entre los grupos de tratamiento activos y el placebo fueron estadísticamente significativas en todos los momentos posteriores a la línea de base después de la semana 4 con excepción del grupo de imiquimod al 2,5% en la semana 12. Las diferencias entre los grupos de imiquimod al 3,75% y de imiquimod al 2,5% no fueron estadísticamente significativas en ningún momento de tiempo de análisis.

Tiempo para completar la eliminación Los resúmenes del tiempo para completar la eliminación se muestran en la tabla 82 a continuación.

Tabla 82 -Tiempo de la eliminación (días) para la población ITT Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N = 204) (N = 202) (N = 105) Todos los sujetos ( aplan-Meier) N 204 202 105 1er cuartil 71, 0 101, 0 >57 Tiempo medio para 123,0 >101 >112, 0 completar la eliminación, que incluye todos los sujetos, dias Valor P vs placebo <0, 001 <0,001 Valor P vs crema de 0, 474 - - imiquimod al 2,5% Solo sujetos que lograron OS- la eliminación N 60 50 9 1er cuartil 47,0 43,0 34,0 Tiempo medio para 60,0 63,0 71,0 completar la eliminación, que incluye únicamente sujetos que lograron la eliminación, dias 3er cuartil 81,5 100,0 91,0 Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel Haenszel que compara las curvas de supervivencia en la estructura Kaplan-Meier , tomando 2 grupos de tratamiento por vez .

Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para el grupo de tratamiento con ITT, el tiempo medio para completar la eliminación en la población ITT fue estadísticamente de manera significativa más corto en los 2 grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo (P<0,001 que- usa la prueba de rango logarítmico). La diferencia entre los dos- grupos de tratamiento de imiquimod no fue estadísticamente significativa ( =0,474).

Para esos sujetos que lograron la eliminación total, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 60 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 63 días en el grupo de imiquimod al 2,75% y 71 días en el grupo de placebo.

Los . resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. Entre el subconjunto de sujetos que lograron la eliminación total en la población PP, el tiempo medio para la eliminación fue de 64 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 63 días en el grupo de imiquimod al 2,5% y 71 días en el grupo de placebo.

La eliminación total se logró más rápidamente en sujetos mujeres en comparación con los hombres tanto en las poblaciones de ITT como de PP.

Tasa de eliminación total sostenida en la semana 12 del periodo de seguimiento de reaparición La cantidad de sujetos que permanecieron sin verrugas en el periodo de seguimiento o que tuvieron una reaparición de las EGW. se presentan en la tabla 83 a continuación.

Tabla 83 Velocidad de reaparición de verrugas Seguimiento para la población de. reaparición (LOCF) Crema de Imiquimod 75% 2,5% Placebo = 53) (N = 43) (N = 7) Seguimiento de reaparición - semana 12 Sujetos que permanecieron 34/53(64,2) 29/43(67,4) 7/7 (100,0) sin verrugas*, n/N(%) Sujetos que tuvieron una 10/53(18,9) 7/43(16,3) 0 reaparición, n/N(%) Inasistencia en la 9/53(17,0) 7/43(16,3) 0/7(0,0) consulta de la semana 12 95% de intervalo de 9,4, 32,0 6,8, 30,7 confianza a incluye aquellos que tuvieron una consulta dentro del periodo de ventana sin verrugas. 34 sujetos (64,2%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 29 sujetos (67,4%) en el grupo de imiquimod 2,5% y 7 sujetos (100%) en el grupo de placebo lograron la eliminación total al EOS que se sostuvo durante todo el periodo de seguimiento de 12 semanas. No había datos para 9 sujetos (17,0%) en el grupo de imiquimod al 3,75% y 7 sujetos (16,3%) en el grupo de imiquimod al 2,5%, de modo que su estado de reaparición no se supo, pero se sabe que por lo menos 18,9% del grupo de imiquimod al 3,75% y 16,3% del grupo de imiquimod al 2,5% en la población de seguimiento en caso de reaparición han mostrado reaparición de las EGW dentro de 12 semanas de la eliminación inicial.

Problemas estadísticos/analíticos Ajustes para covariables El análisis de eficacia primaria se basó en una prueba CMH, estratificada según, el- sexo y sitio- de análisis. Los análisis secundarios se realizaron en una cantidad de subgrupos. No se estimaron otros ajustes para las covariables.

Manejo de abandonos o datos altantes Para el análisis ITT primario, se realizaron las observaciones faltantes debido a la interrupción temprana usando el LOCF. Los datos de selección se extrapolaron en caso de no existir datos de linea de base para el sujeto. Los datos de linea de base se extrapolaron en caso de no existir datos posteriores a la linea de base para el sujeto. Se realizaron análisis adicionales de la variable de eficacia primaria en los cuales (1) todas las observaciones faltantes se consideraron como fallas y (2) usando únicamente casos observados, sin imputaciones. Los resultados de estos análisis adicionales se presentan en la tabla 84 a continuación.

Tabla 84 Cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio (análisis de sensibilidad y respaldo) Población ITT Crema de Imiquimod 75% 2,5% Placebo = 204) (N = 202) (N = 105) Población ITT (todos los sujetos con datos faltantes se contaron como fallas) n/Na(%) 60/204(29,4) 51/202(25,2) 9/105(8,6) 95% de CI 23,3, 36,2 19,4, 31,8 4,0, 15,6 Valor P vs placebo <0,001** <0,001** Valor P vs crema de 0,231 imiquimod al 2,5% Población ITT (casos observados) n/Na(%) 60/204(29,4) 50/202(24,8) 9/105(8,6) 95% de CI 23,3, 36,2 19,0, 31,8 4,0, 15,6 Valor P vs placebo <0,001** 0,001** Valor P vs crema de 0,231 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC = casos observados a: n/N= cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados. - Los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel- Haenszel, estatificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez.

Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomiales exactas.

Los resultados de estos análisis adicionales son idénticos a aquellos obtenidos basados en LOCF para todos los grupos de tratamiento .

Estudios multicentro A fin de obtener por lo menos 6 sujetos por sitio por grupo de tratamiento activo, se combinaron sitios de investigación que producen menos de 15 sujetos por orden de proximidad geográfica. Se determinó la composición exacta de estos "sitios de análisis" y se documentó antes de interrumpir el estudio ciego. La estratificación para los análisis CMH se basó en los sitios de análisis, no en los sitios de investigación reales.

Comparación múltiple/multiplicidad El criterio de valoración de eficacia primaria, tasa de eliminación total al final del estudio, se analizó usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , que estratifica según el sexo y sitio. Como se mencionó anteriormente, todas las comparaciones en pares del tratamiento activo contra el placebo se hicieron usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquiera de las pruebas era significativa en un nivel de 0,025 de importancia, entonces esa prueba se consideró significativa. De otra manera, si ambas pruebas eran significativas en 0,05, entonces ambas pruebas se consideraron significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se compararon entre si en el nivel de 0,05 de importancia si, mediante el uso de la prueba de Hochberg, se descubrió que por lo menos uno de estos grupos de tratamiento es diferente al de placebo.

Las cuatro variables de eficacia secundaria se sometieron a prueba jerárquicamente usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg para conservar el error de tipo 1. En primer lugar, únicamente si el criterio de valoración primario mostró importancia estadística se podía someter a prueba la primera variable de eficacia secundaria. Si la variable de eficacia secundaria anterior mostró importancia estadística entonces la siguiente variable de eficacia secundaria podía someterse a prueba, etc.

Uso de un "subconjunto de eficacia" de sujetos Se analizaron variables de eficacia para un subconjunto por protocolo (PP) de sujetos. La población PP incluyó todos los sujetos en la población ITT que no tuvieron violaciones de protocolo mayores: 144 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 144 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 81 sujetos en el grupo de placebo. Las características demográficas y de línea de base en la población PP fueron similares a aquellas en la población ITT, aunque el área de verruga total media disminuyó en el grupo de imiquimod al 3,75%.

En el análisis de la variable de eficacia primaria, los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. La cantidad de sujetos con eliminación total en la semana 16/EOS fue estadísticamente de manera significativa mayor en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo.

Los resultados en la población PP para las otras variables de eficacia también fueron similares para aquellos de la población ITT.

Examinación de subgrupos La variable de eficacia primaria se resumió sin la prueba estadística en función del sitio investigador, el sitio de análisis, la especialidad investigadora, el sexo, el subgrupo de edad, el subgrupo de raza, el subgrupo de conteo de las EGW de línea de base, las áreas de verrugas de línea de base, las ubicaciones anatómicas (inguinal, perineal, perianal, glande del pene, eje del pene, escroto, prepucio o vulva) , el número de ubicaciones anatómicas afectadas por EGW (es decir, una ubicación contra múltiples), si era el primer episodio de las EGW, la duración a partir del primer diagnóstico de las EGW, los períodos de descanso (sí o no) y el tratamiento previo con imiquimod (sí o no) .

En general, se incrementaron las tasas de eliminación total en una manera dependiente de dosis sin considerar el subgrupo. El efecto del subgrupo más notable se observó en el análisis según sexo. La eliminación total al EOS se logró en 17,0%, 15,3% y 4,1% de sujetos hombres y por 38,8%, 31,6% y 12,5% de mujeres en grupos de 3,75%, 2,5% y de placebo, respectivamente .

La eliminación total tendió a ser más alta en los siguientes subgrupos: • Mujeres; · Conteo de verrugas de linea de base más bajo (< 7 en comparación con >7); • Área de verruga de linea de base < 70mm2 • Sujetos con verrugas en el área perianal, perineal y glande del pene; · Sujetos que tomaron un periodo de descanso (observados en los grupos de imiquimod pero no en el placebo) ; • Sin tratamiento con imiquimod previo (observado en los grupos de imiquimod pero no de placebo) .

En el grupo de imiquimod al 3,75%, la tasa de eliminación total fue mayor en sujetos mayores (>35 años) en comparación con sujetos menores.

Cuando se analizó según el sitio de análisis o los subgrupos del sitio de investigación, la tasa de eliminación total fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en 12/24 sitios de análisis y 17/43 sitios de investigación.

Cuando se analizó según los subgrupos de especialidad del sitio del investigador, las tasas de eliminación totales más altas se observaron en los sitios que se especializan en ginecología (sitos donde se inscribieron más mujeres) o enfermedades infecciosas. En los sitios que se especializan en dermatología y urología, las tasas de eliminación disminuyeron con el incremento de la dosis de imiquimod. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento lograron la eliminación total en los sitios que se especializan en dermatología o urología (sitios en los cuales únicamente se inscribieron sujetos hombres) o enfermedades infecciosas.

Análisis adicional según el sexo Se realizaron análisis adicionales de los datos para explorar el posible efecto del sexo sobre la eficacia. De los 511 sujetos aleatorizados en el ensayo, 222 (43,4%) fueron hombres y 289 (56,6%) fueron mujeres. Porcentajes similares de hombres y mujeres completaron el período de evaluación. La imposibilidad de continuar el seguimiento y la solicitud del sujeto fueron las razones más comunes para la interrupción del estudio en ambos sexos. El plazo de la imposibilidad de continuar el seguimiento fue similar en los grupos de tratamiento activos para ambos sexos. Sin embargo, en los hombres, el porcentaje más alto de sujetos que no pudieron continuar con el seguimiento estuvieron en el grupo de imiquimod al 3,75% y en mujeres, el. porcentaje más alto de sujetos que no pudieron continuar con el seguimiento estuvieron en el grupo de imiquimod al 2,5%.

Como en la población total, la respuesta con la crema de imiquimod al 3,75% fue significativamente superior a aquella con placebo en ambos sexos. Las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres en comparación con hombres en todos los grupos de tratamiento tanto para la población ITT como para la. PP, que incluyen los análisis de sensibilidad y respaldo de la población ITT.

Un resumen de la eliminación total de todos los sitios anatómicos al EOS en función de las ubicaciones anatómicas afectadas en la linea de base se presenta en la tabla 85 a continuación. Cabe destacar que una mayoría de sujetos de cada sexo presentaba más de un sitio anatómico afectado en la línea de base.

Tabla 85 Eliminación total al final del estudio por la ubicación anatómica de linea de base - Población ITT (LOCF) Crema de Imiquimod 3, 75% 2, 5% Placebo Ubicación anatómica de (N = 204) (N = 202) (N = 105) linea de basa- Ambos sexos-n/N ( % ) a Inguinal 3/35(8,6) 7/36(19,4) 1/23(4,3) Perineal 26/67(38,8) 18/61(29,5) 2/32(6,3) Perianal 28/61(45,9) 19/57(33,3) 4/31(12,9) Hombres-n/N(%)a Inguinal 1/24(4,2) 2/17 (11, 8) 1/19(5,3) Perineal 1/6(16,7) 1/8 (12,5) 0/3(0,0) Perianal 3/8(37,5) 0/6(0,0) 0/5(0,0) Glande del pene 4/9(44,4) 3/11 (27, 3) 0/5(0,0) Eje del pene 10/71(14,1) 12/76(15,8) 2/39(5,1) Escroto 0/19(0,0) 1/16(6,3) 0/14 (0,0) Prepucio — 0/2 (0,0) 0/2(0,0) Mujeres-n/N (%)a Inguinal 2/11(18,2) 5/19(26,3) 0/4 (0,0) Perineal 25/61(41,0) 17/53 (32, 1) 2/29(6,9) Perianal 25/53(47,2) 19/51(37,3) 4/26 (15, 4) Vulva 31/86(36,0) 22/78 (28,2) 5/31 (16, 1) a: Se incluyen sujetos con eliminación total en el numerador.

En las áreas anatómicas comunes a ambos sexos, las áreas perineales y perianales afectadas fueron relativamente comunes en mujeres: pocos hombres tuvieron enfermedades de linea de base en aquellas áreas. Las mujeres con las EGW perineales o perianales en la linea de base demostraron tasas relativamente altas de eliminación total al EOS. El tercer sitio anatómico más común, el área inguinal, estuvo presente en más hombres en los grupos de imiquimod al 3,75% y de placebo pero comparables en ambos sexos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Las mujeres en los grupos de tratamiento activos tuvieron una tasa más alta de eliminación total que los hombres. Las tasas de eliminación más bajas ocurrieron en sujetos con el área inguinal afectada (en la linea de base) en todos los grupos de tratamiento. Las tasas de eliminación total al EOS por la ubicación anatómica de linea de base para cada sexo se muestran en la tabla 85.

Las áreas anatómicas más comúnmente afectadas con EGW en la linea de base en hombres fueron en el eje del pene, el área inguinal y de escroto. Las tasas de eliminación total fueron más altas en los sujetos cuyos EGW en la linea de base estaban en el glande del pene y el área perianal para el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con él grupo de imiquimod al 2,5% y placebo. En las mujeres, la vulva, las áreas perineales y perianales fueron las áreas más comúnmente afectadas con EGW en la linea de base. Las tasas de eliminación total fueron las más altas con el imiquimod al 3,75% para todas las áreas anatómicas de linea de base con excepción del área inguinal en muj eres .

Las tasas de eliminación total fueron más altas en sujetos que tomaron un periodo de descanso del tratamiento con imiquimod en comparación con aquellos que no tomaron un periodo de descanso. Las tasas de eliminación total en hombres y mujeres fueron más altas para los sujetos de >35 años de edad que en sujetos más jóvenes. Las mujeres con un primer diagnóstico de las EGW en el periodo de un año tuvieron tasas de eliminación más altas que aquellas con una historia de las EGW más prolongada. Los hombres con un primer diagnóstico de las EGW después de un año tuvieron tasas de eliminación más altas que aquellos con una historia de las EGW menos prolongada .

Análisis exploratorio de eliminación total especifica anatómica En este estudio, los sujetos se aplicaron medicamento de estudio en las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas en la linea de base. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio. Estas nuevas verrugas pueden haber aparecido dentro de las áreas anatómicas que ya. presentaban EGW en la linea de base y/o estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en "nuevas" áreas anatómicas que no habían sido expuestas al medicamento de estudio al inicio del tratamiento. Se trataron nuevas verrugas con el medicamento de estudio cuando aparecieron, pero no recibieron un tratamiento completo, debido a que el tratamiento no se prolongó más de 8 semanas a partir de la aleatorización.

Se realizó un análisis exploratorio de eliminación total dentro de las áreas anatómicas específicas afectadas con EGW en la línea de base para la población ITT total y por sexo.

Dosis de fármaco, concentración de fármaco y relaciones a la respuesta Este estudio examinó la eficacia de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%, que se suministró una vez al día durante un máximo de 8 semanas. Los sujetos se aplicaron a ellos mismos un máximo de 1 paquete (250 mg) del fármaco de estudio por aplicación. No se planeó recolección de muestras para las determinaciones farmacocinéticas en este estudio, por lo tanto, no se realizó análisis de la concentración de fármaco. · Se observó una respuesta a la dosis en este estudio. La crema de imiquimod al 3,75% demostró consistentemente tasas de eficacia más altas en comparación con la crema de imiquimod al 2,5% para toda las mediciones de eficacia primarias y secundarias, tanto en la población ITT como en la PP. La diferencia entre los dos grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa para el análisis de eficacia primario, las variables de eficacia secundarias y terciarias. - Conclusiones de la eficacia Los productos de investigación de la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% cumplen con los criterios de eficacia como se define en este protocolo.

• Para el criterio de valoración primario (la tasa de eliminación total de las EGW en la semana 16/EOS) , los resultados de la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% fueron de manera estadística significativamente superiores a los resultados de la crema de placebo (P<0,001). Este efecto se expresó tanto en la población ITT como en la PP. En la población ITT, las tasas de eliminación total fueron 29,4% y 24,8%, respectivamente, en los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75% y 2,5% en comparación con el 8,6% en el grupo de placebo. Los resultados en el grupo de imiquimod al 3,75% fueron numéricamente pero no estadísticamente más altos que en el grupo de imiquimod al 2,5%.

• La tasa de eliminación total al final del tratamiento (EOT) fue de manera estadística significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo total y en el subgrupo de mujeres tanto en la población ITT como en la PP.

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación total fueron significativamente mayores en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en cada momento de tiempo de análisis después de la semana 8 tanto en la población ITT como en la PP. Las tasas de eliminación fueron más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa en ningún momento de tiempo durante el período de evaluación.

· La tasa de eliminación parcial (=75%) en ambos grupos de tratamiento activos fue de manera estadística significativamente mayor a la crema de placebo en la semana 16/EOS para la población ITT y la población PP (en total y en ambos sexos) . Los resultados fueron significativamente mayores para los grupos de tratamiento activos en todos los momentos de análisis después de la semana 4 para las poblaciones ITT y PP.

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron significativamente mayores en ambos grupos de tratamiento activos en cada momento de análisis después de la semana 6 (población ITT) y semana 8 (población PP) . Los resultados fueron significativamente mayores para el imiquimod al 3,75% contra imiquimod al 2,5% en las semanas 6, 12 y 14.

• La tasa de eliminación =50% al EOS fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo tanto en la población ITT como en la PP. Los resultados fueron más altos en el grupo de imiquimod al 3,75% contra imiquimod al 2,5%, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación =50% fueron significativamente superiores en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en cada momento de análisis después de la semana 4 tanto en la población ITT como en la PP.

• Las tasas de eliminación total y parcial fueron consistentemente más altas en el subgrupo de mujeres en comparación con el subgrupo de hombres en todos los grupos de tratamiento. El cambio medio y el cambio porcentual a partir de la línea de base en los conteos de las EGW fueron consistentemente más altos en mujeres en comparación con los hombres en los grupos de tratamiento activos.

• Al EOS, el cambio porcentual medio a partir de la linea de base en el conteo de verrugas con la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% fue de manera estadística significativamente más alta que con el placebo (P<0,001) en las poblaciones ITT y PP.

• Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para el grupo de tratamiento ITT, el tiempo medio para completar la eliminación en la población ITT fue de manera estadística significativamente más corto en los 2 grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo (P<0,001) mediante el uso de la prueba de CMH) . La diferencia entre los dos grupos de tratamiento con imiquimod no fue estadísticamente significativa (P=0,474). Para esos sujetos que lograron completar la eliminación, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 60 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 63 días en el grupo de imiquimod al 2,75% y 71 días en el grupo de placebo. • 34 de 53 sujetos (64,2%) en el grupo de imiquimod al 3,75% permanecieron completamente libres de las EGW durante el período de seguimiento de 12 semanas, mientras que 10/53 sujetos tuvieron reaparición de verrugas. Se desconoce el estado para 9/53 sujetos. 29 de 43 sujetos (67,4%) en el grupo de imiquimod al 2,5% (con 7 sujetos ausentes) y 7 de 7 sujetos en el grupo de placebo permanecieron libres de las EGW durante el período de seguimiento. De esta manera, se sabe que por lo menos 64,2% del grupo de imiquimod al 3,75% y 67,4% del grupo de imiquimod al 2,5% en la población de seguimiento en caso de reaparición tienen eliminación sostenida de todos los sitios anatómicos durante por lo menos 12 semanas de la eliminación inicial.

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD Grado de. exposición Se presenta un. resumen completo de la exposición del fármaco de estudio para la población ITT en la tabla 86 a continuación. Un sujeto se adjudicó originalmente de manera aleatorizada al grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%; sin embargo, en la semana 2, el sujeto recibió incorrectamente un kit de grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% asignado a otro sujeto. Para el análisis de seguridad se usó la dosis más alta recibida (imiquimod al 3,75%) y el sujeto se consideró como parte de la población de seguridad en lugar de la población ITT.

Tabla 86 Exposición completa al fármaco de estudio Población ITT Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N = 204) (N = 202) (N = 105) Duración del tratamiento, díasa-Todos los sujetos N 172 163 89 Medio ± SD 50,0(15,6) 50,8(15,3) 54,7(10,9) Mediano 56 56 56 Min, Max 1, 89 3, 97 13 , 73 Número total de paquetes usados N 164 159 86 Medio ± SD 43,8(14,4) 45,1(14,2) 52 , 7(9, 5 ) Mediano 48 51 56 Min, Max 6, 72 3, 65 13 , 76 Cantidad de días tratados" N 172 163 89 Medio ± SD 43,7(15,4) 45,6(15,5) 52,0(10,9) Mediano 50 52 55 Min, Max 1, 74 3, 92 13 , 69 Porcentaje del cumplimiento del tratamientoc N 191 180 97 Medio ± SD 83,2(26,7) 86,5(23,2) 91 , 1 ( 20 , 8 ) Mediano 95 96 98 Min, Max 0, 116 13, 118 25 , 123 SD= Desviación estándar min=minimo, max=máximo a Duración del tratamiento: es la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1. La última dosis se define como la última fecha en la medicamento de estudio. b dias tratados: es la duración del tratamiento menos los días de periodo de descanso y las dosis perdidas. c basado ya sea en el cumplimiento del uso del paquete como en el cumplimiento de los días de tratamiento cualquiera que sea mayor.

La duración del tratamiento media, número de paquetes de medicamento de estudio y número de días fueron numéricamente más altos en el grupo de placebo en comparación con los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75% y 2,5%.

Basado en los datos disponibles, en promedio, los sujetos usaron 43,8 paquetes de imiquimod al 3,75%, 45,1 paquetes de imiquimod al 2,5% y 52,7 paquetes de placebo. La duración media del tratamiento fue de 50,0 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 50,8 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 54,7 días en el grupo de placebo. Cuando los períodos de descanso y las dosis perdidas se restaron, el número total de días tratados se redujo a 43,7, 45, 6 y 52,0 días en el imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y grupos de placebo, respectivamente.

El número medio de los paquetes usados, cantidad de días tratados y porcentaje de cumplimiento de tratamiento fueron más altos en los hombres que en las mujeres en los grupos de tratamiento activos en las poblaciones ITT y de seguridad. La duración media de tratamiento fue más alta en hombres que en mujeres para el grupo de imiquimod al 2,5% en la población ITT. No hubo diferencia entre sexos en el grupo de placebo.

Eventos adversos (AE) Breve resumen de eventos adversos En la tabla 87 a continuación se proporciona un resumen de la incidencia total de AE para la población de seguridad.

Tabla 87 Resumen de eventos adversos-Población de seguridad Crema de Imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier AE, 103 (50, 2) 101 (50, 2) 43(41,0) n(%) Número de AE 286 227 75 Sujetos con cualquier: AE relacionado con el 40(19,5) 37 (18, 4) 3(2,9) tratamiento3, n(%) SAE, n(%) 7(3,4) 2(1,0) 1(1,0) AE de intensidad grave, 15(7,3) 10(5,0) 4 (3,8) n(%) AE que conduce a la 3(1,5) 5(2,5) 0 interrupción del estudio, n(%) AE=evento adverso, SAE=evento adverso serio a: Incluye AE "probablemente relacionados" y "relacionados" .

Los conteos reflejan cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que muestran uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar únicamente una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después del día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

El sujeto 03/012 en el grupo de imiquimod al 2,5%, que interrumpió el estudio por solicitud del sujeto (CRF página 31) también se registró como separado del estudio debido a un evento adverso.

La cantidad de sujetos que experimentaron algún AE (que incluyen aquellos no considerados con el tratamiento emergente) fue similar en los grupos de tratamiento activos (103 [50,2%] y 101 [50,2%] en los grupos de imiquimod al 3,75% 2,5%, respectivamente) y más bajos en el grupo de placebo (43, [41,0%]). La cantidad de sujetos con AE considerados como relacionados con el tratamiento o serios en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activos y más bajo en el grupo de placebo. 7 (3,4%) sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75% experimentaron un SAE. La cantidad de sujetos con un SAE o que se retiraron del estudio debido a un AE fue bajo en los otros dos grupos de tratamiento.

En la tabla 88 a continuación se proporciona un resumen completo de la incidencia de los AE emergentes del tratamiento.

Tabla 88 Resumen de eventos adversos emergentes de tratamiento - Población de seguridad Crema de Imiquimod 75% 2,5% Placebo = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier AE, 91(44,4) 82(40,8) 34(32,4] n(%) Número de AE 216 167 51 Sujetos con cualquier: AE relacionado con el 40(19,5) 37(18,4) 3(2,9) tratamiento3, n(%) AE del sitio de 35(17,1) 33(16,4) 3(2,9) aplicación, n(%) SAE, n(%) ' 6(2,9) 2(1,0) 1(1,0) AE de intensidad grave, 14(6,8) 9(4,5) 3(2,9) n(%) AE que conduce a la 3(1,5) 5(2,5) 0 interrupción del estudio, n(%) AE=evento adverso, SAE=evento adverso serio a: Incluye AE "probablemente relacionados" y "relacionados" .

Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que muestran uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar únicamente una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después del dia 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

La cantidad de sujetos con AE emergentes del tratamiento fue similar en los grupos de tratamiento .activos (91[44,4%] y 82 [40,8%] en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente) y más bajo en el grupo de placebo (34[32,4%]). La cantidad de sujetos con AE considerados como emergentes del tratamiento o graves en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activos y más bajo en el grupo de placebo. Un porcentaje más alto de sujetos en los grupos de tratamiento activos tuvo reacciones de sitio de aplicación en comparación con el placebo. La cantidad de sujetos con un SAE o que se retiró del estudio debido a un AE fue relativamente bajo en todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos más frecuentes Un AE emergente del tratamiento se definió como un AE que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco de estudio y no más de 30 dias después de la última aplicación del fármaco de estudio. La incidencia de los AE emergentes del tratamiento que ocurren más comúnmente se presenta por el término preferido en la tabla 89 a continuación.

Tabla 89 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes (=1% en cualquier grupo de tratamiento activo) - Población de seguridad Crema de Imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier AE, 91 (44, 4) 82 (40, 8) 3 (32, 4) n(%) Dolor en el sitio de 17(8,3) 8(4,0) aplicación Prurito en el sitio de aplicación 8(3,9) 14 (7,0) 1(1,0) Irritación en el sitio de 12(5,9) 8(4,0) 1(1,0) aplicación Nasofaringitis 4(2,0) 7(3,5) 6(5,7) Infección del tracto 5(2,4) 4(2,0) 2(1,9) respiratorio superior Infección del tracto 4(2,0) 3(1,5) 2(1,9) urinario Candidiasis vaginal 1(0,5) 7 (3,5) 1(1,0) Congestión nasal 2(1,0) 5(2,5) 1(1,0) Dolor de cabeza 3(1,5) 3(1,5) 1 (1,0) Prurito genital 4(2,0) 2(1,0) 1(1,0) Eritema del escroto 2(1,0) 5(2,5) 0 Influenza 1(0,5) 3(1,5) 2 (1,9) Sarpullido en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) 0 aplicación Úlcera en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) aplicación Náuseas 3(1,5) 1(0,5) 1(1,0) Sarpullido 3(1,5) 1(0,5) 1(1,0) Úlcera del escroto 2(1,0) 3(1,5) 0 Sinusitis 3(1,5) 0 2(1,9) Infección en el sitio de 1(0,5) 3(1,5) 0 aplicación Ampollas en el sitio de 3(1,5) 1(0,5) 0 aplicación Congestión nasal 3(1,5) 1(0,5) 0 Ansiedad 3(1,5) 0 0 Enfermedad similar a 0 3(1,5) 0 influenza Dolor musculoesquelético 3(1,5) 0 0 Dolor del escroto 3(1,5) 0 0 AE= evento adverso Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar únicamente una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco de estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

El AE expresado con una incidencia total mayor fue el dolor en el sitio de aplicación, que se expresó en 8,3% de los sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 4,0% de sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 0,0% de sujetos en el grupo de placebo .

El prurito en el sitio de aplicación ocurrió con una frecuencia más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% (7,0%) en comparación con el grupo de imiquimod al 3,75% (3,9%) y 0,0% en los grupos de placebo. La nasofaringitis ocurrió con una frecuencia más alta en el grupo de placebo (5,7%) en comparación con el grupo de imiquimod al 3,75% (2,0%) y el grupo de imiquimod al 2,5% (3,5%). Con estas excepciones, la incidencia de los AE individuales fue similar en los dos grupos de tratamiento activos y más bajo en los grupos de placebo.

Los síntomas similares a la gripe y ciertos otros defectos i sistémicos se han observado con el tratamiento con imiquimod al 5%. La incidencia de estos AE fue muy baja en el estudio actual. Estos eventos se expresaron en este estudio en los grupos de imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, de la siguiente manera: • la nausea se expresó en 3 (1,5%), 1 (0,5%) y 1 (0,5%) sujetos; · la influenza se expresó en 1(0,5%), 3 (1,5%) y 2 (1,9%) suj etos ; • enfermedad similar a influenza se expresó en 0, 3 (1,5%) y 0 sujetos; • la mialgia se expresó en 1 (0,5%), 1 (0,5%) y 0 sujetos; · la pirexia se expresó en 1(0,5%), 1 (0,5%) y 0 sujetos; • los escalofríos se expresaron en 0, 1 (0,5) y 0 sujetos; Eventos adversos según la clase de órganos del sistema La incidencia de los AE se presenta en la tabla 90 a continuación según la clase de órgano en el sistema.

Tabla 90 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento según la clase de órgano de sistema - Población de seguridad Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Trastornos generales y trastornos 42(20,5) 37(18,4) 5(4,8) en el sitio de administración Infecciones e infestaciones 36(17,6) 37(18,4) 20(19,0) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales 11(5,4) 10(5,0) 4(3,8) Trastornos gastrointestinales 11(5,4) 6(3,0) 3(2,9) Trastornos de la piel y tejido 11(5,4) 3(1,5) 2(1,9) subcutáneo Trastornos del sistema reproductor 10(4,9) 13(6,5) 2(1,9) y de las mamas Trastornos de tejido 7(3,4) 4(2,0) 1(1,0) musculoesquelético y conjuntivo Lesión, envenenamiento y 6(2,9) 3(1,5) 4(3,8) trastornos del tejido conjuntivo Trastornos psiquiátricos 4(2,0) 1(0,5) 1(1,0) Trastornos del sistema nervioso 3(1,5) 5(2,5) 1(1,0) Investigaciones 2(1,0) 0 1(1,0) Trastornos renales y urinarios 2(1,0) 0 1(1,0) Neoplasmas benignos, malignos y no 2(1,0) 0 0 especificados (incluyen quistes y pólipos ) Trastornos del sistema inmune 1(0,5) 1(0,5) 1(1,0) Procedimientos quirúrgicos y 1(0,5) 1(0,5) 1(1,0) médicos Trastornos endocrinos 1(0,5) 0 0 Trastornos de metabolismo y de 1(0,5) 0 0 nutrición Trastornos vasculares 1(0,5) 0 0 Trastornos sanguíneos y linfáticos. 0 2(1,0) 0 AE= evento adverso Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar únicamente una vez en cada fila de la tabla.

Las clases de órgano del sistema en el cual se expresaron los AE con una incidencia de =5% en por lo menos un grupo de tratamiento fueron trastornos generales y trastornos en el sitio de administración, infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema reproductor y de las mamas, trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo .

Eventos adversos según la intensidad La mayoría de los AE fueron de intensidad leve o moderada. Cuatro AE se clasificaron como graves en por lo menos 2 sujetos en cualquier grupo de tratamiento: • prurito en el sitio de aplicación, expresado en un sujeto (0,5%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 0 sujetos en el grupo de placebo; • irritación en el sitio de aplicación, expresada en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 0 sujetos de placebo; • sarpullido en el sitio de aplicación, expresado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 0 sujetos en los grupos de tratamiento con imiquimod al 2,5% y de placebo; • eritema del escroto, expresado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 1 sujeto (0,5%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 0 sujetos en el grupo de placebo.

Eventos adversos según la relación al tratamiento En la tabla 91 a continuación se resumen los AE emergentes del tratamiento según grupo de tratamiento y según relación al tratamiento de estudio.

Tabla 91 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el tratamiento Población de seguridad Crema de Imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier AE 40(19,5) 37 (18,4) 3(2, 9) relacionado con el tratamiento, n( ) Sujetos con cualquiera los siguiente relacionados con tratamiento : SAE, n( ) 0 0 0 AE de intensidad grave, 9(4,4) 9(4,5) 1(1,0) n(%) AE que conduce a la 1(0,5) 3(1,5) interrupción del fármaco de estudio, n(%) Dolor en el sitio de 16(7,8) 8(4,0) aplicación Prurito en el sitio de 7(3,4) 14(7,0) 1(1,0) aplicación Irritación en el sitio de 11(5,4) 8(4,0) 1(1,0) aplicación Sarpullido en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) aplicación Úlcera en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) aplicación Sangrado en el sitio de 2(1,0) 1(0,5) 1(1,0) aplicación Ampollas en el sitio de 3(1,5) 1(0,5) aplicación Descarga de secreción 2(1,0) 2(1,0) Reacción en el sitio de 2(1,0) 0 aplicación Dermatitis en el sitio de 1(0,5) 0 aplicación Descarga en el sitio de 1(0,5) 0 aplicación Eritema en el sitio de 2(1,0) 0 aplicación Erosión en el sitio de 1(0,5) 0 aplicación Parestesia en el sitio de 0 K l , aplicación Hinchazón en el sitio de 0 0 aplicación Eritema de escroto 4 (2,0) 0 Úlcera del escroto 3(1,5) 0 Edema del escroto 2(1,0) 0 Prurito genital 1(0,5) o Dolor en el escroto 0 o Sarpullido genital 1(0,5) o Dolor pélvico 1(0,5) o Trastorno del pene 1(0,5) o Prostatitis 0 o Irritación del escroto 0 o Trastorno de la vulva 1(0,5) o Ulceración de la vulva 1(0,5) o Prurito vulvovaginal 0 o Infección en el sitio de 1(0,5) 3(1,5) 0 aplicación Celulitis en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Pústulas en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación Celulitis 0 1(0,5) 0 Foliculitis 0 .1(0,5) 0 Infección fúngica 1(0,5) 0 0 Influenza 1(0,5) 0 0 Infección del escroto 1(0,5) 0 0 Absceso estafilococal 0 1(0,5) 0 Hemorragia hemorroidal 1(0,5) 0 0 Hemorroides 0 1(0,5) 0 Náuseas 0 1(0,5) 0 Dolor de la ingle 0 1(0,5) 0 ialgia 1(0,05 0 0 Dolor en la extremidad 0 1(0,5) 0 Sarpullido 1(0,5) 0 0 Costra 0 1(0,5) 0 Exfoliación de la piel 1(0,5) 0 0 Dolor del nodo linfático 0 1(0,5) 0 Sensación de ardor 0 1(0,5) 0 Disuria 1(0,5) 0 0 AE= evento adverso Los controles reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más AE que se dirigen a la clase de órgano del sistema edDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla. Relacionado con el tratamiento incluye probablemente relacionado y relacionado.

Se observaron eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento en 40 sujetos (19,5%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 37 (18,4%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 3 (2,9%) en el grupo de placebo. Los AE relacionados con el tratamiento más frecuentemente expresados fueron dolor en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación. Los AE en el sitio de aplicación fueron los AE relacionados con el tratamiento más frecuentemente expresados seguidos por los AE que afectan el escroto. Los AE relacionados con el tratamiento únicamente expresados en el grupo de placebo fueron el prurito en el sitio de aplicación, la irritación en el sitio de aplicación, el sangrado en el sitio de aplicación y la parestesia, cada uno en un sujeto (1,0%).

Los AE relacionados con el tratamiento de intensidad grave se expresados en 9 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 9 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto en el grupo de placebo. La mayoría de los AE fueron las reacciones en el sitio de aplicación y todos se resolvieron sin secuelas.

Eventos adversos según subgrupo Los AE emergentes del tratamiento se analizaron según el sexo, la edad, según la cantidad de áreas anatómicas afectadas por las EGW y según el conteo de verrugas de línea de base. Como en la población completa las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE más comúnmente expresados fueron los AE relacionados con el tratamiento en todos los subgrupos de todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos según el sexo En la tabla 92 a continuación se proporcionan los resúmenes de los análisis según el sexo.

Tabla 92 Eventos adversos emergentes del tratamiento según el sexo - Población de seguridad conduce a la interrupción del estudio Cualquier 14(15,9) 9(10,6) 0(0,0) 21(17,9) 24 (20,7) 3(5,4) reacción en el sitio de aplicación La incidencia total de los AE fue más alta en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento. Los AE relacionados con el tratamiento y los SAE se expresaron en un porcentaje más alto de mujeres que en hombres en los grupos de tratamiento de imiquimod al 3,75% y de placebo pero no en el grupo de imiquimod al 2,5%. Los AE graves se expresaron en un porcentaje más alto de mujeres en los grupos de imiquimod al 2,5% y de placebo, pero no en el grupo de imiquimod al 3,75%. La incidencia de los SAE y AE que conducen a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento sin considerar el sexo. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE más comúnmente expresados en los 2 grupos de tratamiento con imiquimod. Cada uno de los AE serios y las reacciones en el sitio de aplicación se expresaron en 3 sujetos mujeres (5,4%) en el grupo de placebo.

Eventos adversos según la edad: Tal como sucedió en la población total, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE emergentes del tratamiento más comúnmente expresados en ambos grupos de edad para los dos grupos de tratamiento con imiquimod.

En los grupos de tratamiento activos, la incidencia de los AE emergentes del tratamiento fue similar en sujetos más jóvenes (= 35 años) y mayores (> 35 años) dentro de cada grupo de tratamiento. Los AE emergentes del tratamiento se expresaron en 45,1%, 40,8% y 31,8%, respectivamente, de sujetos más jóvenes en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo en comparación con 43,1%, 40,8% y 33,3%, respectivamente, de los sujetos mayores en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo.

En los grupos de tratamiento activos, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación fue ligeramente más alta en sujetos más jóvenes que en sujetos mayores; sin embargo, dentro de cada subgrupo de edad, hubo poca diferencia entre los tratamientos activos. Se expresaron pocos AE relacionados con el tratamiento o reacciones en el sitio de aplicación en sujetos en cualquier subgrupo de edad que recibieron el placebo.

Eventos adversos según el número de áreas anatómicas: Como en la población total, los AE emergentes del tratamiento más comúnmente expresados y los AE relacionados con el tratamiento en ambos subgrupos para todos los grupos de tratamiento fueron las reacciones en el sitio de aplicación.

En los dos grupos de tratamiento activos, porcentajes similares de sujetos en los subgrupos de un área y múltiples áreas se expresó un AE emergente del tratamiento. En el grupo de placebo, los sujetos en el subgrupo de múltiples áreas se expresó un porcentaje más alto de AE emergentes del tratamiento que aquellos en el subgrupo de una sola área (36,5% contra 28,3%, respectivamente). Para los AE relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación, hubo poca diferencia en la incidencia de AE entre los subgrupos en cualquiera de los grupos de tratamiento.

Eventos adversos según el contoo de verrugas de linea de base: En los sujetos con 7 verrugas o menos en la linea de base, la incidencia de los AE fue de 43,9%, 39,5% y 32,8%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, mientras que en sujetos con más de 7 verrugas en la linea de base, la incidencia de los AE fue de 45,1%, 42,9% y 31,6%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo.

En los sujetos con 7 verrugas o menos en la linea de base, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento fue de 19,5%, 16,9% y 4,5%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, mientras que los sujetos con más de 7 en la linea de base, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento fue de 19,5%, 20,8% y 0%, respectivamente, en los grupo de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo.

Hubo poca diferencia en la incidencia de los AE emergentes del tratamiento, los AE relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación entre los subgrupos en cualquiera de los grupos de tratamiento activos. En el grupo de placebo, los sujetos con 7 verrugas o menos tuvieron una incidencia más alta de reacciones en el sitio de aplicación que los sujetos con más de 7 verrugas.

Reacciones locales de la piel Las reacciones locales de - la - piel se evaluaron por el., investigador en cada consulta que incluye la linea de base (antes del tratamiento). En la linea de base, 5,4%, 6,0% y 8,6% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, tuvieron por lo menos una reacción LSR (valor de intensidad de LSR >0) . Las LSR posteriores a la linea de base más intensos (es decir, aquellos con la clasificación de intensidad más alta) en el área de tratamiento que se evaluaron por el investigador durante el transcurso del estudio se resume en la tabla a continuación (tabla 93) . La suma máxima potencial de los valores de las LSR fue 18 (seis tipos de LSR cada uno con valor potencial máxima de 3 ) .

Tabla 93 Distribución de frecuencia de las reacciones locales de la piel posteriores a la linea de base más intensas en el área de tratamiento - Población de seguridad Cantidad (%) de sujetos Imiquimod Tipo de reacción Intensidad 3,75% 2,5% Placebo (N=205) (N=201) (N=105) Eritema N 189(100) 180(100) 98(100) 0=ninguna 50(26,5) 64(35, 6) 67(68,4) l=rojez tenue a leve 49(25,9) 49(27,2) 19(19,4) 2=rojez moderada 71(37,6) 47(26, 1) 11(11,2) 3=rojez intensa 19(10,1) 20(11, 1) 1(1,0) >0 (cualquier reacción) 139(73,5) 116(64,4) 31(31,6) Puntuación media (SD) 1, 31(0, 97 1,13(1,02 0,45(0,73 ) ) ) Edema N 189(100) 180(100) 98 (100) 0=ninguna 108(57,1) 111(61,7) 89(90,8) l=hinchazón/endurecimient 59(31,2) 47(26, 1) 8(8,2) o visible leve/apenas palpable 2=hinchazón/endurecimient 19(10,1) 16(8,9) 1(1,0) o fácilmente palpable 3=hinchazón/endurecimient 3(1,6) 6(3,3) 0 o grave >0 (cualquier reacción 81(42,9) 69(38,3) 9(9,2) Puntuación media (SD) 0,56(0,74 0,54 (0,79 0, 10 (0, 4 ) ) ) Supuración/exudado N 189(100) 180(100) 98 (100) 0=ninguna 124(65,6) 125(69,4) 95(96, 9) l=exudado mínimo 49(25, 9) 41(22,8) 3(3,1) 2=exudado moderado 12(6,3) 12(6,7) 0 3=exudado abundante 4(2,1) 2(1,1) 0 >0 (cualquier reacción) 65(34,4) 55(30, 6) 3(3,1) Puntuación media (SD) 0,45(0,71 0,39(0,66 0,03(0,17 ) ) ) Descamación/peladura/sequeda N 189(100) 180(100) 98(100) u 0=ninguna 129(68, 3) 144(80,0) 87(88,8) l=sequedad/descamación 52(27,5) 28(15,6) 11(11,2) leve 2=sequedad/descamación 8(4,2) 6(3,3) 0 moderada 3=sequedad/descamación 0 2(1,1) 0 grave >0 (cualquier reacción) 60(31,7) 36(20,0) 11(11,2) Puntuación media (SD) 0,36(0,56 0,26(0,57 0,11(0,32 ) ) ) Costras/formación de costras N 189(100) 180(100) 98 (100) 0=ninguna 141 (74, 6) 141(78,3) 93(94, 9) Información de costras 41(21,7) 30(16,7) 5(5,1) 2=costra cerosa 6(3,2) 8(4,4) 0 3=Escara 1(0,5) 1(0,6) 0 >0 (cualquier reacción) 48 (25, 4) 39(21,7) 5(5,1) Puntuación media 0,30(0,55 0,27(0,57 0,05(0,22 ) ) ) Erosión/ulceración N 189(100) 180(100) 98 (100) 0=ninguna 116(61,4) 118(65,6) 92(93,9) 2=erosión 51(27,0) 40(22,2) 5(5,1) 3=ulceración 22 (11, 6) 22(12,2) 1(1,0) >0 (cualquier reacción) 73(38, 6) 62(34,4) 6(6,1) Puntuación media (SD) 0,89(1,16 0,81(1,16 0,13(0,53 ) ) ) SD = Desviación estándar Nota: Con fines de análisis, "Erosión" se categoriza como 2= Moderada y "Ulceración" se categoriza como 3= Grave.

El denominador para la reacción más intensa es la cantidad de sujetos con por lo menos una evaluación posterior a la linea de base.

Como se muestra en la tabla anterior, la incidencia, de cada tipo de LSR fue más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo. Para cada LSR, la cantidad de sujetos con cualquier reacción y el valor de intensidad medio fueron más altos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, de alguna manera más bajos en el grupo de imiquimod al 2,5% y más bajos en el grupo de placebo. La incidencia de las LSR graves fue similar entre los grupos de tratamiento activos dentro de cada categoria de LSR y más bajo en el grupo de placebo.

El eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia y la mayor intensidad media en los 3 grupos de tratamiento. El eritema grave se expresó en 10,1% de sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 11,1% de sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1,0% de sujetos en el grupo de placebo. El valor de intensidad media fue más alto en el grupo de tratamiento activo (1,31 y 1,13 en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) en comparación con el placebo.

El edema clasificado como grave se expresó en 1,6% y 3,3% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente, en comparación con ningún sujeto en el grupo de placebo. Los valores de intensidad medios fueron más altos en los grupos de tratamiento activos (0,56 y 0,54 en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,10 en el grupo de placebo.

Para erosión/ulceración se expresaron reacciones graves (ulceración) en 11,6% y 12,2% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente, en comparación con 1,0% de sujetos en el grupo de placebo. El valor de intensidad media fue más alto en los grupos de tratamiento activos (0,89 y 0,81 en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,13 en el grupo de placebo .

La mayoría de casos de supuración/exudado, descamación/ peladura y costra/formación de costras fueron leves en intensidad. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento tuvieron una reacción considerada grave.

En la tabla- 94 -a continuación se presenta un resumen de sujetos que tuvieron cualquier reacción local de la piel posterior a la línea de base.

Tabla 94 Resumen de sujetos que tuvieron cualquier reacción local de la piel durante el estudio - Población de seguridad Cantidad (%) de sujetos Imiquimod Reacción mas intensa (posterior a la linea de 3,75% 2, 5¾ Placebo base) (N=205) (N=201) (N=105) N 189 180 98 0=ninguna 41(21,7) 57(31,7) 57 (58,2) l=leve 41(21,7) 42 (23,3) 26(26, 5) 2=moderada 74(39,2) 48(26,7) 13(13,3) 3=grave 33(17,5) 33(18,3) 2(2,0) >0 (cualquier reacción) 148(78,3) 123(68,3) 41 (41, 8) Puntuación media (SD) 1,5(1,0) 1,3(1,1) 0,6(0,8) SD = Desviación estándar Nota: Con fines de análisis, "Erosión" se categoriza como 2=Moderada y "Ulceración" se categoriza como 3= Grave.

El denominador para la reacción más intensa es la cantidad de sujetos con por lo menos 1 evaluación posterior a la linea de base.

Como se observa en las LSR individuales, la cantidad de sujetos que expresan una LSR en cada categoría de intensidad fue más alta en el grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo y de alguna manera fue más alta con el imiquimod al 3,75% que. con el. imiquimod al.2,5%- Se. expresaron reacciones graves en 17,5%- de sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75% y 18,3% de sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con 2,0% de sujetos en el grupo de placebo. El valor medio para la reacción LSR más intensa fue ligeramente más alto en el grupo de imiquimod al 3,75% (1,5) que en el grupo de imiquimod al 2,5% (1,3).

El valor total de las LRS media se muestra por semana de estudio en la figura 24.

El eritema fue el contribuidor principal al registro de la suma de las LSR en todos los grupos de tratamiento, como se determina mediante inspección visual. En los grupos de tratamiento con imiquimod, el valor total de las LSR media alcanzó su punto máximo en la semana 2, disminuyó ligeramente durante el período de tratamiento y disminuyó rápidamente cuando se discontinuó el tratamiento. Los valores LRS medios en el grupo de placebo fueron más altos en la semana 4 pero fueron considerablemente más bajos que aquellos observados con el tratamiento activo.

Periodos de descanso x En la tabla 95 a continuación se presentan los resúmenes de los periodos de descanso para la población de seguridad.

Tabla 95 Resumen de los periodos de descanso - Población de seguridad Crema de Imiquimod 3,75% 2,51 Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos que requieren 67 (32,7) 55 (27, 4) 3(2,9) periodos de descanso, n/N(%)a Valor P vs placebo <0, 001 <0, 001 NA Valor P vs crema de 0,234 NA NA imiquimod al 2,5% N° de días de dosificación perdidos debido al periodo de descanso13 N 67 55 3 Medio (SD) 10,3(8,1) 9,3(6,7) 6,7(4,7) Mediano 7 7 5 Valor P vs Placebo 0,522 0,526 NA Valor P vs crema al 2,5% 0, 714 NA NA N° de días de dosificación antes del inicio del primer periodo de descanso" N 67 55 3 Medio (SD) 18, 3 (11, 5) 18,9(13,7) 25,7(4,0) Mediano 14 14 28 Valor P vs Placebo 0, 151 0, 192 NA Valor P vs crema al 2,5% 0,924 NA NA N°=número SD=desviación estándar; NA=no aplica a los valores P se toman de la prueba de Cochran- antel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. b los valores P se toman de la prueba de la suma de rangos de ilcoxon, tomando dos grupos de tratamiento por vez.

Cantidades significativamente mayores de sujetos en los grupos de tratamiento activos, en comparación con el placebo, tomaron un periodo de descanso durante el estudio (P <0,001). No hubo diferencia significativa entre los tratamientos activos en la cantidad de sujetos que tomaron un periodo de descanso (32,7% y 27,4% en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) . No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la duración media de los períodos de descanso o el número medio de días de dosificación antes de los períodos de descanso.

Análisis de eventos adversos Las reacciones en el sitio de aplicación se expresaron comúnmente para los productos aplicados tópicamente. A continuación se presenta un análisis adicional de estos eventos .

En la tabla 96 a continuación se muestran las reacciones en el sitio de aplicación expresadas en este estudio.

Tabla 96 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos en el sitio de aplicación emergentes del tratamiento - Población de seguridad Crema de Imiquimod 75% 2,5% Placebo = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier 35(17,1) 33(16,4) 3(2,9) reacción en el sitio de aplicación, n(%) Número de reacciones en 59 54 4 el sitio de aplicación Cantidad (%) de sujetos con cualquier: Reacción en el sitio de 33(16,1) 32(15,9) 3(2,9) aplicación relacionada3 n(%) Reacción en el sitio de 0 0 0 ¦ aplicación grave, n(%) Reacción en el sitio de 6(2,9) 6(3,0) 1(1,0) aplicación grave, n(%) Reacción en el sitio de 1(0,5) 3(1,5) 0. aplicación que conduce a la interrupción del estudio, n(%) Trastornos generales y 35(17,1) 32(15,9) 3(2,9) afecciones del sitio de administración, n(%) Dolor en el sitio de 17(8,3) 8(4,0) 0 aplicación Prurito en el sitio de 8(3,9) 14(7,0) 1(1,0) aplicación Irritación en el sitio de 12(5,9) 8(4,0) 1(1,0) aplicación Sarpullido en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) 0 aplicación Úlcera en el sitio de 2(1,0) 3(1,5) 0 aplicación Sangrado en el sitio de 2(1,0) 1(0,5) 1(1,0) aplicación Ampollas en el sitio de 3(1,5) 1(0,5) 0 aplicación Reacción en el sitio de 1(0,5) 2(1,0) 0 aplicación Dermatitis en el sitio de 1(0,5) 1(0,5) 0 aplicación Descarga en el sitio de 1(0,5) 1(0,5) 0 aplicación Eritema en el sitio de 0 2(1,0) 0 aplicación Resequedad en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Erosión en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación Hipersensibilidad en el 0 1(0,5) 0 sitio de aplicación Edema en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Parestesia en el sitio de 0 0 1(1,0] aplicación Hinchazón en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Infecciones e 2(1,0) 4 (2,0) 0 infestaciones, n(%) Infección en el sitio de 1(0,5) 3(1,5) 0 aplicación Celulitis en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Pústulas en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación a: incluye eventos adversos "probablemente relacionados" y "relacionados" .

Nota: Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más AE que se dirigen la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar únicamente una vez en cada fila de la tabla.

La incidencia de los AE en el sitio de aplicación y los AE en el sito de aplicación relacionados con el tratamiento fue similar en los grupos de estudio de tratamiento con imiquimod al 3,75% y 2,5%. Pocos sujetos en cualquiera de los grupos de tratamiento expresaron eventos en el sitio de aplicación graves o eventos en el sitio de aplicación que condujeron al retiro del estudio. No se expresaron reacciones en el sitio de aplicación graves en cualquier grupo de estudio.

Listado de muertes. Otros eventos adversos serios y otros eventos adversos significativos Muertes Hubo una muerte en el estudio (un hombre caucásico de 28 años de edad seleccionado de forma aleatorizada al grupo de imiquimod al 3,75%). El sujeto estuvo sometiéndose al tratamiento para las EGW en el glande del pene, el eje del pene y en el área inguinal. Al momento del evento (herida de bala en el pecho) el sujeto se había aplicado un número desconocido de paquetes de crema de imiquimod al 3,75%. La herida fatal de bala en el pecho ocurrió en el día 40 del estudio. El sujeto estaba recibiendo paracetamol 650 mg po prm y Benzamicina tópica 90 g qhs al momento de la hospitalización.

Otros eventos adversos serios En la tabla 97 a continuación se presentan eventos adversos serios.

Tabla 97 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos graves - Población de seguridad Crema de Imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con cualquier evento 7(3,4) 2(1,0) 1(1,0) adverso serio, n(%) Sujetos con cualquier SAE 6(2,9) 2(1,0) 1(1,0) emergente del tratamiento, n(%) Sujetos con cualquier SAE 0 0 0 relacionado con el tratamiento, n(%) Eventos adversos serios Melanoma maligno 2(1,0) Ansiedad 1(0,5) Pensamientos suicidas 0 Dolor de pecho 1(0,5) Di erticulitis 1(0,5) Herida de bala de arma 1(0,5) Control inadecuado de diabetes 1(0,5) mellitus Artritis 0 Disnea 1(0,5) Cistectomía de ovarios 0 Trastorno de la vesícula 1(0,5) biliar4 Carcinoma pancreático3 1(0,5) Cáncer epitelial ovárico3 1(0,5) Obstrucción del ducto biliar3 1(0,5) Dolor abdominal3 1(0,5) Distensión abdominal3 1(0,5) NA NA Pneumotorax3 1(0,5) NA NA Infección relacionada 1(0,5) NA NSA catéteres* Obstrucción gástrica3 11(0,5) NA NA Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se contó únicamente una vez en cada fila de la tabla. a: Al sujeto 03/014 se le diagnosticó cáncer durante la selección. Todos los eventos expresados para este sujeto se clasificaron como SAE no emergente del tratamiento.

Se expresaron pocos SAE durante el estudio. La incidencia total de los SAE fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en los grupos de imiquimod al 2,5% y de placebo. Los SAE emergentes del tratamiento ocurrieron en 6 sujetos (2,9%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1,0%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto (1,0%) en el grupo de placebo. No hubo tendencias evidentes. Ningún sujeto expresó SAE relacionados con el tratamiento en cualquiera de los grupos de tratamiento. 2 SAE (ansiedad e pensamientos suicidas) se registraron como continuos, 2 SAE (diabetes y cistectomia de ovarios) derivaron con secuelas y todos los otros SAE derivaron sin secuelas.

Otros eventos adversos significativos En la tabla 98 se presentan AE emergentes del tratamiento que condujeron a la interrupción del estudio.

Tabla 98 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción del estudio - Población de seguridad Crema de Imiquimod 3,75% 2,5% , Placebo (N = 205) (N = 201) (N = 105) Sujetos con un AE que conduce 3(1,5) 5(2,5) 0 a la interrupción del estudio n(%) Sujetos con un AE relacionado 1(0,5) 3(1,5) 0 con el tratamiento que conduce a la interrupción del estudio, n(%) Eventos adversos que conducen a. la interrupción, n(%) Dolor en el sitio de 1(0,5) 2(1,0) 0 aplicación Herida de bala de arma 1(0,5) 0 0 Melanoma maligno del seno 1(0,5) 0 0 derecho' Melanoma maligno de la 1(0,5) 0 0 extremidad lateral inferior derecha Hipersensibilidad Eritema en el sitio de 0 1(0,5) o aplicación Irritación en . el sitio de 0 1(0,5) o aplicación Prurito en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación Eritema del escroto 0 1(0,5) o Úlcera del escroto 0 1(0,5) 0 Dolor en el nodo linfático 0 1(0,5) 0 Dolor pélvico 0 1(0,5) o Dolor en la ingle 0 1(0,5) 0 Úlcera en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación Celulitis 0 1(0,5) 0 Infección en el sitio de 0 1(0,5) 0 aplicación Pensamientos suicidas 0 1(0,5) 0 Los conteos reflejan cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla.

Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco de estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio. Relacionado con el tratamiento incluye probablemente relacionado y relacionado.

La incidencia de los AE que condujo a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento. La cantidad de sujetos con cualquier AE que conduce a la interrupción del estudio fue más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% que en el grupo de imiquimod al 3,75%. Ningún sujeto en el grupo de placebo interrumpió el estudio debido a los AE. Únicamente un sujeto en el grupo de imiquimod al 3,75% y 3 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% expresaron AE relacionados con el tratamiento que condujeron a la interrupción del estudio. El sujeto 06/021 (imiquimod al 3,75%) interrumpió el estudio debido a dolor en el sitio de aplicación. En el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% el sujeto 04/022 interrumpió el estudio debido a dolor en el sitio de aplicación, el sujeto 12/010 interrumpió el estudio debido a eritema en el sitio de aplicación, irritación en el sitio de aplicación, dolor en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación y el sujeto 18/016 interrumpió el estudio debido a eritema del escroto y úlcera del escroto en un área de no tratamiento, dolor de nodo linfático, dolor pélvico, dolor en la ingle y úlcera en el sitio de aplicación. Todos (excepto el eritema del escroto y úlcera del escroto en un área de no tratamiento) fueron reacciones del sitio de aplicación. Todos estos AE se resolvieron sin secuelas.

Análisis y discusiones de eventos adversos serios y otros eventos adversos significativos Ocurrió una muerte (grupo de imiquimod al 3,75%) entre los sujetos en este estudio. La incidencia de los SAE fue baja en este estudio. Ningún SAE se consideró relacionado con el tratamiento del estudio. Pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de un AE. Las reacciones en el sitio de aplicación relacionadas con el tratamiento respondieron a menos de la mitad de los AE que conducen al retiro del estudio. Únicamente dos SAE (ansiedad y pensamientos suicidas) se observaron como continuos y 2 SAE (diabetes y cistectomia de ovario) se resolvieron con secuelas.

Evaluación clínica de laboratorio Para la mayoría de las variables hematologicas, químicas y de urinálisis, la mayoría de los sujetos fueron normales en la selección y al EOS. Se observaron cambios ocasionales normales en la selección hacia arriba o abajo de los límites del intervalo normal; sin embargo, no fue evidente la relación de dosis-respuesta.

Para las determinaciones químicas clínicas, los cambios de normal a alto se registraron más frecuentemente para ALT (15/155 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 11/146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/80 en el grupo de placebo), AST (11/155 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 4/144 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 3/79 en el grupo de placebo) y glucosa (8/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 10/146 en el grupo de imiquimod al 2,5%y 4/79 en el grupo de placebo). Se observó bajo colesterol en 6/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 8/146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 5/82 en el grupo de placebo. También se observó alto colesterol en 9/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/146 en el grupo de imiquimod al 2,5%y 6/82 en el grupo de placebo. Los cambios de normal a bajo se registraron más frecuentemente para colesterol (9/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 7/146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 3/82 en el grupo del placebo).

En el análisis hematológico, los cambios de normal a alto se expresaron más frecuentemente para neutrófilos (5/155 en el grupo de imiquimod al 3,75%/ 7/147- en el grupo de imiquimod al 2,5% y 6/80 en el grupo del placebo). Los cambios de normal a bajo se expresaron más frecuentemente para WBC (6/155 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/147 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 4/80 en el grupo del placebo).

El cambio más comúnmente expresado en el estudio fue un cambio de normal a alto en la proteina de orina (37/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 35/143 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 17/79 en el grupo de placebo). Sin embargo, en la selección, 24,4%, 20,3% y 16,5% en el grupo de imiquimod al 3,75%, grupo de imiquimod al 2,5% y grupo de placebo, respectivamente, tuvieron altas concentraciones de proteina urinaria. Otros descubrimientos de urinálisis incluyeron cambios de normal a alto para leucocito esterasa (12/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 13/143 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/79 en el grupo de placebo) y sangre en la orina (11/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/143 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/79 en el grupo de placebo).

Embarazos y resultados 5 mujeres se embarazaron durante el estudio, 2 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 en el grupo de placebo. Todos los embarazos se descubrieron después de que el sujeto había tomado la última dosis del medicamento de estudio. La exposición al medicamento de estudio fue 45 paquetes y desconocido de crema de imiquimod al 3,75%, desconocido y- 24 paquetes de crema de imiquimod al 2,5% y 55 paquetes de crema de placebo. Se deben determinar los resultados de los embarazos.

Además, un sujeto en el grupo de 2,5% expresó que estaba embarazada justo después de que se observó un resultado de prueba de orina negativo en la consulta de la semana 8. La exposición al medicamento de estudio fue de 55 paquetes.

Conclusiones de seguridad • La exposición media al medicamento de estudio fue de aproximadamente 44 paquetes, 45 paquetes y 53 paquetes de la medicamento de estudio en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La duración media del tratamiento fue similar entre los grupos de estudio y variaron de 50,0 días en el grupo de imiquimod al 3,75% a 54,7 días en el grupo de placebo.

• Los. AE emergentes del tratamiento se expresaron en 44,4%, 40,8% y 32,4% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La mayoría de los AE fueron leves o moderados en intensidad. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE más frecuentemente expresados. Los eventos adversos de las clases de órganos del sistema "trastornos generales" y "afecciones en el sitio de administración" e "infecciones e infestaciones" fueron los más frecuentemente expresados. Las incidencias de estos eventos fueron similares en los grupos de tratamiento activos.

· En este estudio, la incidencia de los síntomas sistémicos (es decir, síntomas similares a la gripe, etc.) notados previamente con el imiquimod al 5% fue baja (<1%) .

• Los SAE emergentes del tratamiento se expresaron en 6 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto en el grupo de placebo. Ninguno de los SAE se consideró relacionado con el tratamiento.

• Los AE emergentes del tratamiento que condujeron a la interrupción del estudio se expresaron en 3 sujetos, 5 sujetos y ningún sujeto en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. De esos TEAE que conducen a la interrupción, 4 sujetos se retiraron del estudio para TEAE considerados relacionados con el tratamiento: 1 sujeto en el grupo de imiquimod al 3,75% y 3 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Todas (excepto la eritema de escroto y úlceras de escroto en un área de no de tratamiento) fueron reacciones en el sitio de aplicación.

• La incidencia de los TEAE y los AE graves fue más alta en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento y la incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación fue más alta en las mujeres que en los hombres en los grupos de tratamiento activos.

• Los eventos adversos que conducen a la interrupción del estudio fueron extraños en todos los grupos de tratamiento sin considerar el sexo.

· Las reacciones locales de la piel se expresaron en 78,3%, 68,3% y 41,8% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La incidencia y gravedad de la LSR fue más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. El eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia y mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones locales de la piel coincidieron con el periodo de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando finalizó el tratamiento. Las LSR de intensidad grave fueron similares en los grupos activos.

· Se tomaron periodos de descanso 67 sujetos (32,7%), 55 sujetos (27,4%) y 3 sujetos (2,9%) en los grupos de imiquimod al 3,75% de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La frecuencia, duración y número de días de dosificación antes del periodo de descanso fueron similares en el grupo de tratamiento activo y más bajo en el grupo de placebo.

• No hubo evidencia de tendencias clínicamente significativas en las mediciones de signos vitales o mediciones clínicas de laboratorio. Un sujeto en el grupo de placebo expresó un AE de laboratorio que se consideró clínicamente significativo, los AE se consideraron no relacionados con el tratamiento.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES GENERALES Discusión En este estudio clínico controlado por placebo, doble ciego, se seleccionaron 511 sujetos con EGW diagnosticados por examen clínico de forma aleatoria para recibir el tratamiento con crema de imiquimod al 3,75%, crema de imiquimod al 2,5% o una crema de placebo equivalente. Durante el período de evaluación, los sujetos se aplicaron el medicamento de estudio una vez al día en el (las) área(s) de tratamiento identificada ( s ) durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no logró la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento [EOT] ) , el sujeto se controló como máximo 8 semanas adicionales sin tratamiento. Los sujetos que se determinaron que habían logrado la eliminación total de todas las verrugas en cualquier momento hasta los procedimientos de la semana 16 (fin del estudio [EOS] ) completaron los procedimientos para la consulta de fin del estudio y estaban aptos para ingresar inmediatamente al período de seguimiento para la determinación de la reaparición de verrugas. Durante el periodo de seguimiento, los sujetos se controlaron cada 4 semanas durante hasta 12 semanas o hasta la reaparición de verrugas. La crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% demostraron eficacia y tolerabilidad en comparación con el placebo para el tratamiento de las EGW. En total, 71,1% de sujetos completaron el periodo de evaluación y las tasas¦ de interrupción fueron similares en todos los grupos de tratamiento. El cumplimiento con el régimen de tratamiento diario varió de 83,2% en el grupo de imiquimod al 3,75% a 91,1% en el grupo de placebo.

Se ha demostrado que el imiquimod es un tratamiento seguro y eficaz para las EGW. El régimen de dosificación para el producto actualmente probado, crema de imiquimod al 5%, es de 3 veces por semana durante hasta 16 semanas. La experiencia clínica ha mostrado que el cumplimiento con este régimen es complejo ya que la duración de tratamiento es prolongado y el programa de aplicación no es intuitivo. El estudio actual se designó para evaluar la crema de imiquimod en concentraciones más bajas para permitir un régimen de dosificación diario más intuitivo y un régimen de tratamiento reducido (hasta 8 semanas) .

Eficacia La eficacia se demostró para la primera medición de eficacia así como también para las mediciones de eficacia secundarias y terciarias para la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5%. Los resultados para todas las mediciones de eficacia para las cuales se realizó la prueba estadística fueron altamente de manera estadística significativamente en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo tanto en las poblaciones ITT como PP.

Las mediciones de la reducción de verrugas mostraron efectos de tratamiento pronunciados para el producto de concentración- más alta (tasas de eliminación totales de 29,4%, 24,8% y 8,6%; tasas de eliminación =75% de 38,7%, 31,2% y 10,5%; cambio porcentual medio en el conteo de verrugas de -40,9%, -37,7% y -7,8% y por lo menos 50% de reducción en el conteo de verrugas en 49,5%, 43,1% y 20,0% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, en la población ITT) .

Se debe observar que la variable de eficacia primaria usada en este estudio (eliminación total de todas las verrugas, tanto las de línea de base como las recientemente emergidas, en todas las áreas anatómicas evaluadas) fue muy conservadora. Las verrugas se contaron en todas las áreas estimadas sin distinción como aquellas verrugas identificadas en la línea de base o aquellas recientemente identificadas. En este estudio, los sujetos se aplicaron el medicamento de estudio en las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas en la línea de base. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio y estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en las áreas anatómicas afectadas en la linea de base asi como también en áreas anatómicas recientemente afectadas. Se trataron nuevas verrugas con el medicamento de estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un tratamiento completo, debido a que el tratamiento no se prolongó más allá de 8 semanas a partir de la consulta de aleatorización/dia 1. Los sujetos que no. eliminaron completamente todas las verrugas a la consulta de la semana 8/EOT siguieron por un máximo de 8 semanas sin periodo de tratamiento. 1 Como en las evaluaciones durante la fase de tratamiento diario, los sujetos se evaluaron para la presencia de las EGW en todas las áreas anatómicas y no se hicieron distinciones entre la linea de base y las verrugas recientemente evidentes. Ya que se basaron las mediciones de eficacia en la eliminación total de todas las verrugas y no solo las verrugas presentadas en la linea de base, el desarrollo de nuevas verrugas disminuiría potencialmente las tasas de eliminación total y parcial.

[0529] Se realizaron análisis de subgrupo para la variable de eficacia primaria. En general, se incrementaron las tasas de eliminación total de manera dependiente de dosis sin considerar el subgrupo. El efecto del subgrupo más notable se observó en el análisis según sexo; las tasas de eliminación totales fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento. Las tasas de eliminación absolutas más altas en mujeres que en hombres se han observado previamente con la crema de imiquimod al 5% asi como también con otros tratamientos tópicos y puede ser, en parte, debido a la distribución de verrugas en las mujeres (por ejemplo, piel menos queratinizada) .

Además del subgrupo de sexo, las tasas de eliminación totales tendieron a ser más altas en los sujetos con <7 verrugas en la linea de base, en sujetos con un área de verruga de línea de base <70 mm2, en sujetos que tomaron un período de descanso, en sujetos sin tratamiento con imiquimod previo, en sujetos cuyas EGW primero se diagnosticaron dentro de 1 año y en sujetos con verrugas de línea de base en las áreas anatómicas con piel menos queratinizada (tales como, el área perianal, área perineal, sobre el glande del pene o sobre la vulva) . Cabe destacar que los datos demográficos de línea de base para la población en total sugieren que las EGW en esta cohorte de estudio fueron de duración relativamente perdurable (años medio/mediano desde la diagnosis de 5,4/2,2 años).

Seguridad La aplicación diaria de la crema de imiquimod al 3,75% o 2,5% fue generalmente bien tolerada en este estudio. Pocos sujetos interrumpieron el estudio debido a eventos adversos. Se observaron muy pocos eventos adversos serios y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. La cantidad de sujetos con AE relacionados con el tratamiento fue más alta en los grupos de tratamiento activos (19,5% y 18,4% en el imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) que con el placebo (2,9%), pero no hubo diferencia en las tasas de incidencia entre los grupos de imiquimod. La mayoría de los AE fueron leves o moderados en intensidad y se resolvieron sin secuelas .

La mayoría- de AE considerados relacionados con el tratamiento ocurrieron en la clase- de órganos del sistema "trastornos generales y afecciones del sitio de administración" y se previeron con el . imiquimod. En su mayoría, estos representaron varios síntomas de reacción en el sitio de aplicación, tales como dolor, irritación y prurito. La cantidad de sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación fue similar en los grupos de tratamiento activos.

Las reacciones anticipadas en el área de aplicación también se capturaron de manera separada como reacciones locales de la piel (LSR) . La frecuencia e intensidad de las LSR fueron más altas en los tratamientos activos en comparación con el placebo. El eritema fue la LSR expresada con la frecuencia más alta y la intensidad media más alta en todos los grupos de tratamiento. Las LSR de intensidad grave fueron similares entre los grupos activos. Las reacciones locales de la piel coincidieron con el período de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando finalizó el tratamiento.

No hubo pruebas de tendencias clínicamente significativas en las mediciones de signos vitales o mediciones de laboratorio clínico .

Conclusión Las formulaciones de la crema de imiquimod al 3,75% y al 2,5% demostraron eficacia sustancial para el tratamiento de las EGW. Todas las mediciones de eficacia para las cuales se realizó la prueba estadística fueron significativamente superiores en los grupos de - tratamiento con imiquimod' al 3,75% y al 2,5% en comparación con el placebo tanto en las poblaciones ITT como PP. La diferencia entre el imiquimod al 3,75% y el imiquimod al 2,5% no alcanzaron importancia estadística en ningún momento durante el estudio. El tratamiento con cualquiera de las formulaciones de imiquimod dio como resultado incrementos más altos en las reacciones locales de la piel en comparación con la crema de placebo; el eritema fue la LSR expresada con la frecuencia más alta y la intensidad media más alta en todos los grupos de tratamiento. Para ambas cremas activas, el número y gravedad de las reacciones locales de la piel disminuyó rápidamente después de la terminación del tratamiento. Los eventos adversos más frecuentemente expresados fueron las reacciones en el sitio de aplicación expresadas en los grupos de tratamiento activos; sin embargo, pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de eventos adversos, lo que indica que estos eventos fueron manejables y generalmente bien tolerados.

Número de estudio: GW01-0801 Objetivos: El objetivo primario de este estudio es comparar la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la crema de placebo, aplicadas una vez al día por hasta 8 semanas, en el tratamiento de las verrugas genitales externas (EGW) . El objetivo secundario de este estudio es proporcionar información acerca de la reaparición de las EGW.

Metodología: Esto fue un estudio multicentro, controlado por placebo, doble ciego, aleatorizado que comparó la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con aquella de placebo en el tratamiento de las EGW. Los sujetos considerados elegibles durante el período de selección se estratificaron según el sexo y se aleatorizaron en una relación de 2:2:1 a la crema de imiquimod al 2,5%, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Se les programó a los sujetos una consulta de selección previa al estudio y luego se les programó consultas cada 2 semanas por hasta 16 semanas durante el período de evaluación, dependiendo de la eliminación de todas las verrugas nuevas y de línea de base. Durante el período de evaluación, los sujetos se aplicaron la crema de investigación al área de tratamiento identificada durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no logró la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT) , el sujeto se controló hasta un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que se consideraron que habían logrado la eliminación de todas las verrugas completaron los procedimientos para la consulta de fin del estudio (EOS) en cualquier momento hasta la semana 16 y quedaron aptos para ingresar inmediatamente al período de seguimiento para determinación de reaparición. Durante el período de seguimiento, los sujetos se monitorearon cada 4 semanas por hasta 12 semanas o hasta la reaparición de verrugas.

Las evaluaciones clínicas incluyeron el conteo de las verrugas y la evaluación de las reacciones locales de la piel (LSR) y registro de eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes. En los centros seleccionados, se realizó la fotografía en consultas designadas. También se realizaron pruebas de laboratorio antes del tratamiento y en la consulta EOS para evaluar la seguridad.

Cantidad de sujetos (total y para cada tratamiento) Se planeó inscribir aproximadamente 450 sujetos en una relación de 2:2:1. La inscripción real fue de 470 sujetos y la población ITT y la población de seguridad comprendieron 470 sujetos (195 de imiquimod al 3,75%, 178 de imiquimod al 2,5% y 97 de placebo) . La población por protocolo (PP) comprendió 347 sujetos (137 de imiquimod al 3,75%, 134 de imiquimod al 2,5% y 76 de placebo) .

Criterios de inclusión: Los sujetos podían participar en el estudio si cumplían con los siguientes criterios de inclusión: 1. Estar dispuestos y ser capaces de dar el consentimiento informado para sujetos menores de 18, se requirió que el padre/tutor legal para dar consentimiento informado escrito y se requirió que el sujeto proporcionara asentimiento por escrito de acuerdo con las reglas locales; 15. Tener por lo menos 12 años de edad en el momento de la selección inicial; 16. Estar dispuestos y ser capaces de participar en el estudio como pacientes externos, haciendo consultas frecuentes al centro de estudio durante el tratamiento y períodos de seguimiento y cumplir con todos los requisitos del estudio; 17. Tener un diagnóstico de verrugas genitales/perianales externas con por lo menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas localizadas en una o más de las siguientes ubicaciones anatómicas : • En ambos sexos: áreas inguinales, perineales y perianales; · En hombres: sobre el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio; • En mujeres: en la vulva; 18. Tener áreas de verrugas totales de por lo menos 10 mm2; 19. Considerarse que gozan de buena salud con base en los resultados de una historia clínica, examen físico y perfil de laboratorio de seguridad; 20. Si es mujer y posee capacidad reproductiva, tener una prueba de embarazo de suero negativo al momento de la selección y una prueba de embarazo de orina negativa antes de la aleatorización y estar dispuesta a usar un anticonceptivo eficaz y 21. Si es hombre o una pareja hombre de un sujeto mujer, estar dispuesto a usar condones para las actividades sexuales durante el estudio.

Criterios de exclusión: Los sujetos se excluyeron del estudio si cumplían con cualquiera de los siguientes criterios: 1. Haber recibido cualquiera de tratamientos tópicos y/o destructivos para verrugas genitales externas dentro de 4 semanas (dentro de 12 meses para imiquimod y dentro de 12 semanas para sinecatequinas) antes de la inscripción (es decir, la consulta de aleatorización) ; 22. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los intervalos de tiempo indicados antes de la inscripción: Sinecatequinas (VeregenMR) 12 semanas Interferón/inductor de interferón - 4 semanas Fármacos citotóxicos 4 semanas Inmunomoduladores o terapias inmunosupresoras 4 semanas Fármacos antivirales orales (con excepción de aciclovir 4 semanas oral y fármacos relacionados con aciclovir para herpes de terapia supresora o aguda u oseltamivir para profilaxis o terapia aguda de influenza) Fármacos antivirales tópicos (que incluyen aciclovir 4 semanas tópico y fármacos relacionados con el aciclovir) en las áreas de las verrugas Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de las verrugas 4 semanas Corticosteroides orales y parenterales (se permiten 4 semanas esteroides inhalados/intranasales) Cualquier terapia de prescripción tópica para cualquiera 4 semanas de las afecciones en las áreas de las verrugas Procedimientos o cirugías dermatológicos/cosméticos en 4 semanas las áreas de las verrugas 23. Presentar prueba (física o de laboratorio) de enfermedad clínicamente significativa o inestable y/o cualquier afección que podia haber interferido con la respuesta al tratamiento de estudio o alterado la historia natural de las EG ; 24. Participar actualmente en otro estudio clínico o haber completado otro estudio clínico con un fármaco o dispositivo de investigación dentro de las últimas 4 semanas; 25. Tener una dependencia química o de alcoholismo conocidos o activos según lo evalúe el investigador; 26. Tener alergias conocidas al fármaco de estudio o cualquier excipiente en la crema de estudio; 27. Estar actualmente inmunosuprimido o haber tenido una historia de inmunosupresión; 28. Tener una cirugía planeada que causaría la interrupción del tratamiento de estudio; 29. Tener pareja sexuales actualmente en tratamiento con un tratamiento aprobado o de investigación para las EGW; 30. Tener cualquier malignidad actual o recurrente en el área genital o de tratamiento; 31. Tener cualquiera de las infecciones genitales no tratadas o inestables (diferentes a las verrugas genitales) ; 32. Tener cualquiera de las siguientes afecciones: • infección del virus de inmunodeficiencia humano (HIV) conocida; • historia actual o pasada de alto riesgo de infección de HPV (por ejemplo, HPV 16, 18, etc.); • un brote de herpes genitales en las áreas de las verrugas dentro de 4 semanas antes de la inscripción; • verrugas internas (rectales, uretrales, de la vagina/ cervicales) que requerían o estaban sometidas a tratamiento; • una enfermedad dermatológica (por ejemplo, psoriasis) o afección de la piel en las áreas de las verrugas que pueden haber causado dificultad en la examinación; 33. Si es mujer, tener anormalidades clínicamente significativas en el examen pélvica o tener resultados de prueba laboratorio que muestren patología de alto grado (por ejemplo, lesión intraepitelial escamosa de alto grado, displasia moderada o grave, carcinoma celular escamoso) ; 34. Si es mujer, estar amantando o embarazada o que planea quedar embarazada durante el estudio.

Producto de prueba, dosis y modo de administración Los productos de prueba fueron la crema de imiquimod al 2,5% y crema de imiquimod al 3,75%. La terapia de referencia fue la crema de placebo. Los sujetos se aplicaron el fármaco de estudio en una capa delgada una vez al día en cada verruga identificada en la línea de base y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento.

Se aplicó un máximo de 1 paquete (250 mg) del fármaco de estudio para una dosis dada (250 mg de crema al 3,75% es equivalente a 9, 375 mg de imiquimod y 250 mg de crema al 2,5% ese equivalente a 6,25 mg de imiquimod) . El fármaco de estudio se aplicó antes de las horas de sueño normales y se quitó aproximadamente 8 horas después con jabón suave y agua. Los sujetos continuaron aplicándose la crema de estudio en todas las verrugas/áreas de verruga identificadas hasta que se eliminaron todas las verrugas.

Los productos de investigación, crema de imiquimod al 2,5% y crema de imiquimod al 3,75%, contenían imiquimod, ácido isosteárico, alcohol bencílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, vaselina filante, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, agua purificada y goma de xantaN0 La crema de placebo contenía los mismos ingredientes que las formulaciones activas con excepción de imiquimod.

Los sujetos que cumplen con todos los criterios de inclusión y cumplen con los de no exclusión se asignaron aleatoriamente en una relación de- 2:2:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento (crema de imiquimod al 2,5%: crema de imiquimod al 3,7%: o crema de placebo).

El sujeto debía aplicarse cada dosis del fármaco de estudio aproximadamente en el mismo momento del día. Para reducir el riesgo de la remoción del fármaco de estudio mediante las actividades higiénicas o físicas diarias, el fármaco de estudio debía aplicarse justo antes de las horas de sueño normales del sujeto.

Los sujetos debían lavarse el área de tratamiento con jabón suave y agua antes de aplicar el medicamento de estudio, dejando que el área se secara completamente y luego aplicarse el medicamento de estudio una vez al día. Los sujetos se aplicaron una capa delgada de crema de estudio en cada verruga identificada en la línea de base y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. Únicamente debían aplicarse hasta un paquete de crema de estudio por aplicación.

Se les aconsejó a los sujetos dejarse puesta la crema de estudio durante aproximadamente 8 horas, preferiblemente durante las horas de sueño normales y no debían lavarse el área de tratamiento, nadar, bañarse o ducharse o tener contacto sexual mientras que el medicamento de estudio estuviera sobre la piel. Los sujetos podían removerse la crema de estudio con jabón y agua en cualquier momento después de aproximadamente 8 horas de aplicación. Los sujetos debían continuar aplicándose la crema de estudio por un máximo de 8 semanas o hasta que el investigador determinara que habían .logrado la eliminación total de todas las verrugas (de línea de base y nuevas) . Los sujetos no debían recuperar ninguna dosis perdida.

Se permitieron períodos de descanso o interrupciones temporales de dosificación debido a reacciones locales de la piel intolerables durante el estudio si el investigador o sujeto (o padre o tutor legal) decidían que la aplicación del fármaco de estudio se debía interrumpir. Los sujetos que se colocaron en un período de descanso debían ser observados por el investigador antes de reanudar el tratamiento con el fármaco de estudio a fin de evaluar si era suficiente la recuperación del sitio de tratamiento. Las dosis perdidas debido a un período de descanso no se contaron como dosis perdidas en la evaluación del cumplimiento del sujeto con el régimen de tratamiento. No se debían alterar el programa de consulta de estudio y los procedimientos debido a las dosis perdidas o periodos de descanso. Si un sujeto experimentaba una reacción local fuerte en un área de tratamiento pero no en otras áreas tratadas, el sujeto podía detener temporalmente la aplicación de la crema de estudio en esa área afectada mientras que continuaba el tratamiento de estudio en las otras áreas.

Durante el período de tratamiento, se trató con la crema de estudio cualquier verruga nueva que apareciera en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por protocolo. No se permitió que se traten las verrugas presentes en la línea de base ni las nuevas verrugas durante el período de no tratamiento (es decir, de la consulta de la semana 8/EOT a la consulta de la semana 16) .

Criterios para la evaluación: Variables de eficacia primaria: La variable de eficacia primaria fue el estado del sujeto con respecto a la eliminación total de todas las verrugas (de línea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas en la semana 16 (fin del estudio, EOS) , según lo determinara el investigador.

Variables de eficacia secundarias y terciarias Las variables de eficacia secundarias fueron las siguientes : • El estado del sujeto con respecto a la eliminación parcial de las verrugas de línea de base, definidas como por lo menos 75% de reducción en el número de verrugas de línea de base al EOS/semana 16.

• Cambio porcentual de la linea de base EOS en el número total de verrugas.

• Estado del sujeto con respecto a la eliminación total de todas las verrugas al EOS, que permanecen eliminadas en todas las áreas anatómicas, como se determina por el investigador, hasta el final del periodo de seguimiento en caso de reaparición y • Tiempo de la linea de base para la eliminación total de las verrugas, según lo determina el investigador.

Las variables de eficacia terciarias fueron las siguientes: • Estado del sujeto con respecto a la eliminación total de las verrugas (de linea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas al EOT/semana 8, • Estado del sujeto con respecto a una reducción de por lo menos 50% en el número de verrugas de linea de base al EOS/semana 16.

Métodos estadísticos para los análisis de eficacia Se condujeron análisis de eficacia en la población ITT y en la población PP. Para la variable de eficacia primaria, se hicieron imputaciones para los datos faltantes usando la última observación extrapolada (LOCF, análisis primario) , tomando todas las observaciones faltantes como falla (análisis de sensibilidad) y usando los casos observados (análisis de apoyo) . Para la población ITT, se incluyeron en el análisis los sujetos que no tenían datos posteriores a la línea de base utilizando los datos de línea de. base. El análisis de población PP utilizó casos observados excepto para la eliminación total y reaparición.

Análisis de la variable de- eficacia primaria El criterio de evaluación de eficacia primario, la tasa de eliminación total el EOS, se analizó usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (C H) , realizando estratificación según el sexo y sitio.

Se hicieron todas las comparaciones en pares del tratamiento activo contra el placebo usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquier prueba fue significativa en el nivel de 0,025 de importancia, entonces esa prueba se consideró significativa. De otra manera, si ambas pruebas fueron significativas en 0,05, entonces ambas pruebas se consideraron significativas. Los grupos de tratamiento al 3,75% y 2,5% se compararon entre sí en el nivel de 0,05 de importancia si se descubría que por lo menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo que utiliza la prueba de Hochberg.

En el análisis primario de la tasa de eliminación total, la estadística de Breslow-Day se sometió a prueba en el nivel de 10% para la heterogeneidad de los índices de probabilidades a través de los sitios de análisis. Luego de un descubrimiento de la importancia estadística en esta prueba se realizaron análisis exploratorios para caracterizar la fuente de la heterogeneidad.

Análisis de las variables de eficacia secundaria La tasa de eliminación parcial de la variable de eficacia secundaria se analizó usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , que se estratifica según el sexo y sitio. El cambio porcentual a partir de la línea de base al EOS en el conteo de verrugas se analizó usando el análisis de covarianza (ANCOVA) , que controla el conteo de verrugas de línea de base, sexo y el sitio de análisis. La cantidad de sujetos que no tuvieron verrugas antes del EOS o en ese momento y permanecieron sin verrugas al final del período de seguimiento en caso de reaparición se resumieron por el conteo de frecuencia y el 95% de intervalo de confianza. El tiempo para completar la eliminación se analizó usando la prueba de CMH en el contexto de un análisis de supervivencia Kaplan-Meier .

Para el análisis de variables de eficacia secundaria, únicamente se usó el método LOCF para la población ITT y casos observados para la población PP. Se analizaron todos los datos de las consultas interinas usando los períodos de ventana de consulta .

Las variables de eficacia secundaria debían compararse en pares usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg.

• Si se descubrió que por lo menos uno de los grupos activos era superior al de placebo en la variable de eficacia primaria de la eliminación total de acuerdo con el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg, se comparó la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (=75%) con cada uno de los grupos activos y el placebo.

• Si se descubrió que la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (=75%) era- superior al de placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, entonces se sometió á prueba la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual a partir de la linea de base a EOS en el conteo de verrugas .

• Si se encontró que la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual de la linea de base al EOS en el conteo de verruga era superior al de placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, se analizó la variable de eficacia secundaria de los sujetos con eliminación total al EOS y que se mantuvieron libres de verrugas al final del periodo de seguimiento de la remisión..

· Si se descubrió que la variable de eficacia secundaria de los sujetos con eliminación total al EOS y que se mantuvieron libres de verrugas al final del periodo de seguimiento de la remisión era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activos, se analizó la variable de eficacia secundaria del tiempo de la linea de base a la eliminación total.

El cambio porcentual a partir de la linea de base en el conteo de las EGW en cada consulta posterior a la linea de base se resumió en función de la media, desviación estándar, mediana y rango según grupo de tratamiento. Se resumió la velocidad de reaparición de verrugas según el grupo de tratamiento y la consulta de estudio usando los periodos de ventana de consulta.

Análisis de variables de eficacia terciaria- Los criterios de valoración de eficacia terciarios, la tasa de eliminación total al EOT y el estado del sujeto con respecto a por lo menos una reducción del 50% en el conteo de verrugas de linea de base, se analizaron usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) , que se estratifican según el sexo y sitio.

Períodos de ventana de consulta Para el análisis de los conteos de verrugas, se resumieron los datos según las consultas de análisis. Se asignaron las consultas de análisis de acuerdo con el día del estudio real de la evaluación como se ilustra en la tabla 98 a continuación.

Tabla 98 Periodos de ventana de consulta Semana 6 43 36 < Dia del estudio = 50 Semana 8 57 50 < Dia del estudio = 64 Fin del tratamiento (EOT) Dia del estudio = 64 Semana 10 71 64 < Dia del estudio = 78 Semana 12 85 78 < Dia del estudio = 92 Semana 14 99 92 < Dia del estudio = 106 Semana 16 113 106 < Dia del estudio = 127 Fin del estudio (EOS) Dia del estudio = 127 Todas las consultas (programadas o no programadas) se dirigieron a una consulta de análisis. Si se asignó más de una evaluación a una consulta de análisis, se usó la evaluación con el conteo de verrugas más bajo dentro del periodo de ventana para el análisis. El dia de estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de aleatorización más 1 excepto para las consultas de seguimiento. Para las consultas de seguimiento, el dia del estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de la consulta del fin del estudio (EOS) más uN° Análisis de seguridad Todas las variables de seguridad se analizaron usando la población de seguridad. Las variables de seguridad incluyeron lo siguiente: · reacciones locales de la piel; • períodos de descanso durante el período de tratamiento: o La cantidad y el porcentaje de sujetos que requirieron un período de descanso (1 o más) por grupo de tratamiento, o El número de días de dosificación perdidos debido a los períodos de descanso, o El número de días de dosificación antes del inicio del primer período de descanso, • eventos adversos y • resultados de prueba de laboratorio clínico.

Eventos adversos Se codificaron los eventos adversos usando la terminología del "Diccionario médico para actividades reguladoras" (MedDRA, versión 11.0). Un AE emergente del tratamiento se definió como un AE que comenzó o empeoró en gravedad después día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio. Si un AE tuvo una fecha de inicio definitivamente faltante, se consideró un evento "emergente del tratamiento", a menos que la fecha de finalización fuera antes de la fecha de aleatorización.

Los AE emergentes del tratamiento y todos los AE se resumieron para cada grupo de tratamiento según la incidencia total de por lo menos un evento, la incidencia por clase de órgano del sistema, la incidencia por clase de órgano del sistema y término preferido. Cada sujeto contribuyó solo una vez a cada una de las proporciones, sin considerar el número de ocurrencias (eventos) que el sujeto experimentó.

Se resumen los AE emergentes del tratamiento según la gravedad (leve, moderada o grave) y según la relación con- el producto de estudio' (relacionado, no relacionado) . Los eventos se consideraron no relacionados con el producto de estudio si la relación fue "no relacionados" o "probablemente no relacionados". De manera similar, los eventos relacionados fueron aquellos que fueron "probablemente relacionados" o "relacionados". Se asumió que un AE estaba relacionado con el fármaco de estudio si era desconocida la relación con el fármaco de estudio. Para los AE que ocurrieron más de una vez, el AE que más se relacionó con el fármaco de estudio en ese periodo se usó en el resumen de los AE por la relación a las categorías del fármaco de estudio. De manera similar, el AE con máxima intensidad en ese período se usó en el resumen de los AE según la gravedad. Si la gravedad era faltante o desconocida, se asumió que era grave.

Se resumió la incidencia de los AE para el análisis del subgrupo según el sexo, su grupo de edad y número de ubicaciones anatómicas (es decir, una ubicación contra múltiples) . Se listaron según sujeto los AE serios (SAE) y AE que condujeron a la interrupción del estudio.

Reacciones locales de la piel Se resumieron las intensidades de las LSR por conteos de frecuencia y resultados medios por grupo de tratamiento y consulta de estudio para cada tipo de LSR. Las LSR se clasificaron de la siguiente manera: • Eritema (0=Ninguno, l=Rojez tenue - a leve, 2=Rojez moderada, 3=Rojez intensa) , · Edema (0=Ninguna, l=Hinchazón/endurecimiento levemente visible o apenas palpable, 2=Hinchazón/endurecimiento fácilmente palpable, 3=Hinchazcn/endurecimiento grave) , Supuración/Exudado (0=Ninguno, l=Exudado mínimo, 2=Exudado moderado, 3=Exudado abundante), · Descamación/Peladura/Resequedad (0=Ninguno, l=Resequedad/ descamación leve, 2=Resequedad/descamación moderada, 3=Resequedad/descamación grave) , • Costra/Formación de costras (0=Ninguno, l=Formación de costras, 2=Costra serosa, 3=Escara), · Erosión/Ulceración (0=Ninguna, 2=Erosión, 3=Ulceración) .

La intensidad de erosión/ulceración se recolectó originalmente como 0= Ninguno, 1= Erosión y 2= Ulceración. Para coherencia en el análisis de las intensidades de LSR y el valor total, estos se registraron como 0= Ninguno, 2= Erosión y 3= Ulceración.

La reacción y la incidencia más intensas (posteriores a la linea de base) de cualquier reacción (posteriores a la linea de base) para cada tipo de LSR también se presentaron según la distribución de frecuencia y los valores medios por grupo de tratamiento. Los datos se analizaron utilizando periodos de ventana .

Se computó el valor total de LSR (suma de 6 puntuaciones) y se resumió según grupo de tratamiento en cada consulta de estudio.

Periodos de descanso Un periodo de descanso fue una interrupción temporal de la dosificación debido a las LSR intolerables u otros AE. Las dosis perdidas debido al no cumplimiento de un sujeto con el régimen de tratamiento no se consideraron como un periodo de descanso. El inicio de un periodo de descanso fue la primera fecha en la cual no se aplicó el medicamento de estudio debido a un "periodo de descanso" en CRF página 20. El final del periodo de descanso fue la primera fecha de aplicación después del inicio del periodo de descanso. La cantidad y el porcentaje de sujetos que requirieron un periodo de descanso (1 o más) se analizaron según grupo de tratamiento usando la estadística CMH. El número de días de dosificación perdidos debido a los períodos de descanso y el número de días de dosificación antes del inicio del primer período de descanso se analizaron usando la prueba de ilcoxon. En este análisis, se incluyeron únicamente a los sujetos que experimentaron un periodo de descanso.

Disposición de los sujetos La disposición de los sujetos para el período de evaluación se muestra en la tabla 99 a continuación: Tabla 99 Disposición del sujeto - Periodo de evaluación (Población ITT) Crema de Imiquimod Sujetos totales, 3, 75% 2,5% Placebo Total n(%) Aleatorizados 195 178 97 470 Periodo de evalua136(69,7) 12 (68, 0) 66(68,0) 323(68,7) ción completado3 Sin eliminación 82 (42, 1) 87 (48, 9) 56(57,7) 225 (47, 9) Con eliminación, 4(2,1) 3(1,7) 4(4,1) 11(2,3) estudio terminado Con eliminación, en 50 (25, 6) 31(17,4) 6(6,2) 87 (18,5) V seguimiento Periodo de evalua59(30,3) 57(32,0) 31(32,0) 147(31,3) ción interrumpido Razones para la interrupción durante el periodo de evaluación, n(%) Razones de segu- 3(1,5) 2(1,1) 1(1,0) 6(1,3) ridad (AE) Solicitud del 1(0,5) 0 0 1(0,2) investigador Solicitud del 10(5,1) 8(4,5) 7(7,2) 25(5,3) sujeto (no AE) Falta de eficacia 0 1(0,6) 0 1(0,2) Incumplimiento 1(0,5) 4(2,2) 0 5(1,1) Uso de terapia 0 0 0 0 concomitante Imposibilidad de 39(20,0) 37(20,8) 19(19,6) 95(20,2) continuar con el seguimiento Otros (no AE) 5(2,6) 5(2,8) 4(4,1) 14(3,0) AE = evento adverso. a basado en la evaluación del investigador (CRF página 31), incluye sujetos que (1) eliminaron las verrugas antes del EOS o en el momento/semana 16, (2) no eliminaron las verrugas en la semana 16.

De los 794 sujetos que se seleccionaron, 470 (59,2%) se seleccionaron de forma aleatoria y 324 (40,8%) no superaron la clasificación. La razón más frecuente para no estar aptos para la clasificación (170 sujetos [52,5%] de 324 no estaban aptos para la clasificación) fue que los sujetos no tenían un diagnóstico clínico de las EGW con por lo menos dos verrugas y no más de 30 verrugas en una o más de las ubicaciones anatómicas especificadas por protocolo.

Se seleccionaron mediante aleatorización ciento 195 (noventa y cinco) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, se seleccionaron mediante aleatorizacion 178 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y se seleccionaron mediante aleatorizacion 97 sujetos en el grupo de placebo. En general, 68,7% de sujetos completaron el estudio y en los grupos de tratamiento individuales, 69,7%, 68,0% y 68,0% en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al.2, 5% y de placebo, respectivamente, completaron el estudio. La imposibilidad de continuar con el seguimiento fue la razón más común para la interrupción del periodo de evaluación y significó el retiro de aproximadamente 20% de sujetos en cada grupo de tratamiento. Entre los grupos de tratamiento, no hubo diferencia apreciable en el porcentaje de sujetos que no tuvieron posibilidad de continuar con el seguimiento o los momentos en los que no pudieron continuar con el seguimiento. Una cantidad considerable de sujetos que interrumpieron el tratamiento al comienzo, es decir, no tuvieron una consulta posterior a la linea de base: 15 de 59 (25, 4%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 16 de 57 (28, 1%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 5 de 31 (16,1%) en el grupo de placebo.

Seguimiento para el periodo de reaparición La disposición del sujeto para el período de seguimiento se muestra en la tabla 100 a continuación: Tabla 100 Disposición del sujeto - Periodo de seguimiento (Población ITT) Crema de Imiquimod Sujetos totales, 3,75% 2,5% Placebo Total n(%) Ingresaron al 50(100) 31 (100) 6 (100) 87 (100) período de seguimiento Estudio completado, 41(82,0) 20(64,5) 6(100) 67(77,0) sin reaparición Sujetos con 7(14,0) 7(22,6) 0 14(16,1) reaparición de las EGW Período de 2(4,0) 4(12,9) 0 6(6,9) seguimiento interrumpido4 Razones para la interrupción durante el seguimiento, n(%) Requerimiento del 0 1(3,2) 0 1(1,1) sujeto (no AE) Imposibilidad 2(4,0) 3(9,7) 0 5(5,7) continuar el seguimiento Otros (no AE) 0 0 0 0 AE = evento adverso a excluye sujetos que interrumpieron el tratamiento debido reaparición de verrugas genitales externas.

En total, 87 sujetos ingresaron al periodo de seguimiento en caso de reaparición: 50 del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 31 del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 6 del grupo de placebo. Únicamente 6 sujetos (2 y 4 en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) interrumpieron el periodo de seguimiento para la evaluación. De estos, 5 sujetos no pudieron continuar con el seguimiento y un sujeto interrumpió el estudio por solicitud propia.

EVALUACIÓN DE EFICACIA Conjuntos de datos analizados La cantidad de sujetos en cada población de análisis se presenta en la tabla 101 a continuación: Tabla 101 Cantidad (%) de sujetos en poblaciones de análisis Crema de Imiquimod Poblaciones 3, 75% 2, 5% Placebo Total Población ITT 195 17? 97 470 Población PP 137 134 76 347 Población de 195 178 97 470 seguridad Seguimiento para la 50 31 87 población de reaparición Se incluyó un total de 470 sujetos en las poblaciones ITT y de seguridad. De estos, 347 sujetos se incluyeron en la población PP. Se eligió un total de 87 sujetos para ingresar al periodo de seguimiento y comprendió la población de seguimiento en caso de reaparición.

Características demográficas y otras de linea de base Demográficas de previas al estudio/línea de base Las características demográficas y de línea de base para la población ITT se muestran en la tabla 102 a continuación.

Tabla 102 Resumen demográfico por grupo de tratamiento Población ITT Crema de Imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo Total (N=195) (N=178) (N=97) (N=470) Edad en años Medio (SD) 32,5(11,6) 32,7 (11,3) 30,5(10,6) 32,2(11,3) Mediano 29, 0 30,0 27, 0 29, 0 Mínimo, máximo 18,0, 81,0 17,0, 78,0 18,0, 75,0 17,0, 81,0 Sexo, n(%) Hombre 95(48,7) 83(46, 6) 47 (48, 5) 225 (47, 9) Muj er 100 (51, 3) 95 (53, ) 50 (51, 5) 245 (52, 1) Raza, n(%) Caucásico 147 (75, 4) 122(68,5) 66(68,0) 335(71,3) Negro/Africa- 41(21,0) 47 (26,4) 28 (28, 9) 116(24,7) americano Otros 7(3,6) 9(5,1) 3(3,1) 19(4,9) Etnia, n(%) Hispano 31(15,9) 25(14,0) 11(11,3) 67 (14,3) No hispano 165 (84, 1) 153(86,0) 86 (88, 7) 403(85,7) SD = desviación estándar Las características demográficas fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento. Un poco más de la mitad de los sujetos eran mujeres. En total, 71,3% de los sujetos eran caucásicos y más de 84% de los sujetos en cada grupo de tratamiento no eran hispanos. La edad promedio varió de 30,5 años en el grupo de placebo a 32,7 . años en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%.

Historia clínica Las afecciones médicas concomitantes más frecuentemente expresadas fueron hipertensión/presión sanguínea alta (42 sujetos) , alergias estacionarias (27 sujetos) y depresión (21 sujetos) .

Historia del tratamiento de verrugas genitales externas Un 49,7%, 42,7% y 33,0% de sujetos en los , grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente expresaron haber tenido un tratamiento previo de las EG . La crioterapia fue el tratamiento más frecuentemente expresado y había sido realizado en 28,2% de los sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 18,5% de los sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 13,4% de sujetos en el grupo de placebo. Otros tratamientos incluyeron ácido acético (en un total de 42 sujetos), imiquimod (en 33 sujetos), podofilotoxina (en 23 sujetos) , terapia con láser (en 22 sujetos) , "otros" tratamientos (en 20 sujetos), escisión quirúrgica (en 12 sujetos) , podofilina (en 9 sujetos) y electrodesecación (en 3 sujetos) .

Medicamentos anteriores y concomitantes 16 sujetos (8,2%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 12 sujetos (6,7%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 4 sujetos (4,1%) en el grupo de placebo hablan tomado medicamentos anteriores, es decir, medicamentos que se interrumpieron antes de la fecha de la aleatorización . Los medicamentos anteriores más. comunes fueron los antibacterianos para el uso sistémico en 3,6% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 3,9% en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 2,1% del grupo de placebo. 92 sujetos (47,2%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 94 sujetos (52,8%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 45 sujetos (46,4%) en el placebo recibieron uno o más medicamentos concomitantes durante el estudio. Más de 10% de los sujetos en uno o más grupos de tratamiento recibieron las siguientes clases de medicamentos concomitantes : Analgésicos, recibidos por 18,5% del grupo del1 tratamiento con imiquimod al 3,75%, 13,5% del grupo tratamiento con imiquimod al 2,5% y 20,6% del grupo de placebo; Productos anti-inflamatorios y anti-reumáticos, recibidos por 10,3% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 13,5% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 12,4% del grupo de placebo; • Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, por 7,7% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 10,1% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 9,3% del grupo de placebo .

Número de verrugas genitales externas de linea de base En la tabla 103 a continuación se presenta, un- resumen de los conteos de las verrugas genitales externas en la linea de base y otros datos de linea de base relevantes a las EGW del sujeto.

Tabla 103 Datos de verrugas genitales externas de linea de base por el grupo de tratamiento - Población ITT Crema de imiquimod 3,75% (N=195) 2,5% Placebo Total (N=470) (N-178) (N=97) Área de errugas totales (mm:) Medio (SD) 150, 9(458,7) 160,2(334,8) 140,7(248,6) 152,3(377,0) Mediano 52 68 73 61 Mínimo, máximo 10, 5579 10, 3212 6, 1969 6, 5579 Conteo total de verrugas Medio (SD) 8, 6(6,4) 9,2(6,7) 11,6(8,8) 9,4(7,1) Mediano 7 7 8 7 Minimo, máximo 2, 30 2, 30 2, 30 2, 30 Años desde el diagnóstico Medio 4,2 4,8 3,6 4,3 Desviación estándar 6, 6 7,8 6,1 7,0 Mediano 1,4 1,5 1,3 1,4 Mínimo, máximo 0,0, 33,3 0,0, 53,7 0,0, 33,7 0,0, 53,7 Ubicación anatómica, 95 83 47 225 hombres*, n Inguinal 29(30,5) 20(24,1) 13(27,7) 62 (27, 6) Ferineal 7(7,4) 6(7,2) 4(8,5) 17(7,6) Perianal 6(6,3) 8(9,6) 2(4,3) 16(7,1) Glande del pene 9(9,5) 6(7,2) 5(10,6) 20(8,9) Eje del pene 77(81,1) 71 (85,5) 42(89,4) 190(84,4) Escroto 27(28,4) 29(34,9) 8(17,0) 64(28, 4) Prepucio 3(3,2) 4(4,8) 1(2,1) 8(3,6) Ubicación anatómica. 100 95 50 245 Mujeres", n Inguinal 17(17,0) 11(11,6) 6(12,0) 34(13,9) Perineal 48(48,0) 43(45,3) 22(44,0) 113(46,1) Perianal 44(44,0) 52(54,7) 22(44,0) 118 (48,2) Vulva 59(59,0) 60(63,2) 32(64,0) 151(61,6) .

Número de áreas anatómicas de tratamiento, n(%)— Hombres* Total de hombres 95(100) 83(100) 47(100) 225 (100) 1 47(49,5) 38(45,8) 25(53,2) 110(48,9) 2 34(35,8) 31(37,3) 16(34,0) 81(36,0) 3 13(13,7) 12(14,5) 6(12,8) 31(13,8) 4 1(1,1) 2(2,4) 0 3(1,3) Número de áreas anatómicas de tratamiento, n(%)— Mujeres" Total de mujeres 100(100) 95(100) 50(100) 245(100) 1 49(49,0) 40(42,1) 26(52,0) 115 (46, 9) 2 36(36,0) 40(42,1) 17(34,0) 93(38,0) 3 13(13,0) 14(14,7) 6(12,0) 33 (13, 5) 4 2(2,0) 1(1,1) 1(2,0) 4(1,6) SD = derivación estándar a: denominador basado en la cantidad de hombres en el grupo de tratamiento. b: denominador basado en la cantidad de mujeres en el grupo de tratamiento.

El área total media de las verrugas fue de 152,3 mm2 en total y varió de 140,7 mm2 en el grupo de placebo a 160,2 mm2 en el grupo de tratamiento con imiquimod 2,5%. El conteo de verrugas total medio fue de 9,4 verrugas en total y varió de 8,6 verrugas en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% a 11,6 verrugas en el grupo de placebo. En hombres, las áreas anatómicas más comúnmente afectadas fueron el eje del pene (84,4%), el escroto (28,4%) y el área inguinal (27,6%). En mujeres, las áreas anatómicas más comúnmente afectadas fueron la vulva (61,6%), el área perianal (48,2%) y el área perineal (46,1%). La distribución anatómica de las verrugas fue bastante consistente a través de los grupos de tratamiento. Más de 50% de los sujetos en ambos subgrupos de sexo tuvieron dos o más ubicaciones anatómicas afectadas con verrugas de linea de base.

Mediciones del cumplimiento del tratamiento Se recolectaron y se analizaron los datos del cumplimiento del tratamiento. El cumplimiento se basó en el número de aplicaciones recibidas (donde un día de periodo de descanso se contó como una aplicación) dividido entre el número de aplicaciones sugeridas o entre el número de paquetes usados (donde un día de periodo de descanso se contó como un paquete usado) dividido entre el número de paquetes a ser usados en el régimen de tratamiento definido por protocolo, cualquiera fuera mayor. El incumplimiento del régimen de tratamiento se definió como el cumplimiento menor que 75% o mayor que 125%.

El cumplimiento del tratamiento medio total fue de 84,3% en el grupo de imiquimod al 3,75%, 84,7% en el grupo de imiquimod 2,5% y 86,8% en el grupo de placebo. De los 123 sujetos excluidos de' la población PP~ en este estudio, 122 exclusiones fueron el resultado del incumplimiento del régimen de tratamiento, que incluye muchos sujetos que no pudieron continuar con el seguimiento. Las tasas del cumplimiento fueron ligeramente más altas en los sujetos que eliminaron sus EG durante el estudio (90,9%, 88,5% y 87,2% en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente) en comparación con los sujetos que no las eliminaron (81,5%, 83,8% y 86,8% en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente).

Resultados de eficacia Eliminación total de todas las verrugas TASAS DE ELIMINACIÓN TOTAL AL FINAL DEL ESTUDIO La variable de eficacia primaria de este estudio fue la cantidad de sujetos con eliminación total de todas las verrugas (aquellas presentes en la linea de base y nuevas verrugas) al EOS (es decir, 8 semanas después del EOT) . El análisis primario se realizó en la población ITT con imputación (LOCF) para datos faltantes. Los resultados de los análisis en la población ITT, en su total y por sexo se muestran en la tabla 104 a continuación. Se presentan gráficamente los resultados para la población ITT en la figura 25.

Tabla 104 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas en la consulta de la semana 16/Fin del estudio (EOS) Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo Población ITT (LOCF) n/Na(%) 53/195(27,2) 34/178(19,1) 10/97(10,3) 95% de CI 21,1, 34,0 13,6, 25,7 5,1, 18,1 Valor P vs placebo <0, 001* 0,065 Valor P vs crema 0,061 imiquimod al 2,5% Hombres n/Na(%) 19/95(20,0) 11/83(13,3) 2/47(4,3) 95% de intervalo de 12,5, 29,5 6,8, 22,5 0,5, 14,5 confianza Valor P vs placebo 0, 015** 0,110 Valor P vs crema de 0,236 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na(%) 34/100(34,0) 23/95(24,2) 8/50(16,0) 95% de intervalo 24,8, 44,2 16,0, 34,1 7,2, 29,1 confianza Valor P vs placebo 0, 017** 0, 255 Valor P vs crema de 0,147 — — imiquimod LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 95% de intervalo de confianza. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupps de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

Los valores P Breslow-Day para la población ITT (LOCF) , hombres, son crema de imiquimod al 3,75% vs placebo = 0,357, crema de imiquimod al 2,5% vs placebo = 0,245 y crema de imiquimod al 3,75% vs crema de imiquimod al 2,5% = 0,708.

Los valores P Breslow-Day para la población ITT (LOCF) , mujeres, son crema de imiquimod al 3,75% vs placebo 0,358, crema de imiquimod al 2,5% vs placebo = 0,310 y crema de imiquimod al 3,75% vs crema de imiquimod al 2,5% = 0,178.

En la población ITT, la tasa de eliminación total de las EG al EOS fue significativamente más alta (P<0,001) en el grupo de imiquimod al 3,75% (27,2%) en comparación con el placebo (10,3%); la diferencia en la tasa de eliminación total entre el grupo de imiquimod al 2,5% (19,1%) y el grupo de placebo (10,3%) no logró la importancia estadística (P=0,065). El grupo de imiquimod al 3,75% tuvo una tasa más alta de eliminación total que el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los dos grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa (P=0,061) .

Los resultados fueron similares en los análisis según el sexo. Las tasas de eliminación total al EOS fueron de manera estadística significativamente más altas con el imiquimod al 3,75% que con el placebo en ambos sexos. No hubo diferencia significativa en las tasas de eliminación total al EOS entre el imiquimod al 2,5% y placebo en cualquiera de los sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

Las tasas de eliminación total al EOS en la población ITT se ilustran en la figura 25.

Se analizó la variable de eficacia primaria para la población PP, en su total y por sexo, usando casos observados (OC) . Se muestran los resultados para la población PP en la tabla 105 a continuación.

Tabla 105 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas en la consulta de la semana 16/fin del estudio (EOS) Población FF (Casos observados) Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo Población PP (OC) , a EOS N 137 134 76 n/Na(%) 46/137(33,6) 32/134(23,9 9/76(11,8) ) 95% de CI 25,7, 42,1 16,9, 32,0 5,6, 21,3 Valor P vs placebo <0,001** 0,044** Valor P vs crema de 0,060 imiquimod al 2,5% Hombres n/Na(%) 17/69(24,6) 10/63(15,9) 2/34(5,9) 95% de intervalo 15, 1, 36,5 7,9', 27,3 0,7, 19,7 confianza .

Valor P vs placebo 0, 023** 0, 161 Valor P vs crema de 0,286 — imiquimod al '2,5% Mujeres n/Na(%) 29/68(42,6) 22/71(31,0) 7/42(16,7) 95% de intervalo confianza 30, 7, 55,2 20, 5, 43, 1 7, 0, 31,4 Valor F vs placebo 0, 005** 0, 140 Valor P vs crema de 0,121 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC = casos observados . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según sitio de análisis (subgrupos de sexos) tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binominal exacta.

La eliminación total se llevó al siguiente paso una vez lograda.

En la población PP, las tasas de eliminación total al EOS fueron más altas que aquellas en la población ITT para todos los grupos de tratamiento: 33,6% en el grupo de imiquimod 3,75%, 23,9% en el grupo de imiquimod al 2,5% y 11,8% en el grupo de placebo. Las respuestas mayores en los grupos de tratamiento activos se compararon de manera estadística significativamente con el placebo (P<0,001 para el imiquimod al 3,75% vs placebo; P=0,044 para el imiquimod 2,5% vs placebo). Como fue el caso en la población ITT, la tasa de eliminación total fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los dos grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa .

Los resultados fueron similares en los análisis según el sexo. Las tasas de eliminación total al EOS fueron de manera estadística significativamente más altas con el imiquimod al 3, 75% que con el placebo en ambos sexos. No hubo diferencia significativa en las tasas de eliminación total al EOS entre el imiquimod al 2,5% y placebo en cualquiera de los sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

En la figura 26 se ilustran las tasas de eliminación total al EOS en la población PP.

TASAS DE ELIMINACIÓN TOTAL AL FINAL DEL TRATAMIENTO Un resumen de la eliminación total al EOT para la población ITT, en su total y por sexo, se proporciona en la tabla 106.

Tabla 106 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población ITT (LOCF) n/Na(%) 43/195 (22, 1) 20/178 (11, 2) 95% de CI 16,4, 28,5 7,0, 16,8 Valor P vs placebo <0, 001** 0,090 Valor P vs crema de imiquimod 0,004** al 2,5% Hombres n/Na(%) 14/95(14,7) 6/83(7,2) 1/47(2,1) 95% de CI 8,3, 23,5 2,7, 15,1 0,1, 11,3 Valor P vs placebo 0,027 0,227 Valor P vs crema de imiquimod 0,123 al 2,5% Muj eres n/Na ( ) 29/100 (29, 0) 14/95(14,7) 4/50(8,0) 95% de CI 20, 4, 38,9 8,3, 23,5 2,2, 19,2 Valor P vs placebo 0, 003** 0,215 Valor P vs crema de imiquimod 0,017** al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 95% de intervalo de confianza. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la semana 8/EOT, 22,1% de los .sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 11,2% de sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 5,2% de sujetos en el grupo de placebo habían logrado la eliminación total. La tasa de eliminación total total al EOT fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo (P<0,001) y en comparación con el imiquimod al 2,5% (P=0,004). La diferencia entre el imiquimod al 2,5% y el placebo no fue estadísticamente significativa .

La tasa de eliminación total al EOT fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo y en comparación con el imiquimod al 2,5% únicamente en el subgrupo de mujeres. La diferencia entre el imiquimod al 2,5% y placebo no fue estadísticamente significativa en cualquier subgrupo de sexo. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

En la tabla 107 se proporciona un resumen de la eliminación total al EOT para la población PP, en su total y por sexo.

Tabla 107 Cantidad de sujetos con eliminación total de verrugas al final del tratamiento - Población PP (Casos observados) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población PP (OC) a EOT n/Na (%) 36/137(26,3) 19/134(14,2 4/76(5,3) 95% de CI 19,1, 34,5 8,8, 21,3 1,5, 12,9 Valor P vs placebo <0,001** 0, 038** Valor P vs crema imiquimod al 2,5% Hombres n/Na ( ) 12/69(17, 4) 6/63(9, 5) 1/34(2, 9) 95% de CI 9,3, 28,4 3,6, 19,6 0,1, 15,3 Valor P vs placebo 0,069 0,267 Valor P vs crema de 0,290 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na( ) 24/68(35,3) 13/71(18,3) 3/42(7,1) 95% de CI 24,1, 47; 8 10,1, 29,3 1,5, 19,5 Valor P vs placebo <0,001** 0,079 Valor P vs crema de 0,025** imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC=casos observados . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

La eliminación total se llevó al siguiente paso una vez lograda .

En la población PP, la tasa de eliminación total de EOT fue significativamente más alta en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo (P<0,001 para imiquimod al 3,75% vs placebo y P=0, 038 para el imiquimod al 2,5% vs placebo) . La tasa de eliminación total al EOT fue significativamente mayor con imiquimod al 3,75% que con el imiquimod al 2,5% (P=0,015).

En el subgrupo de mujeres, la tasa de eliminación total al EOT fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo y en comparación con el imiquimod al 2,5%. En el subgrupo de hombres, no hubo diferencia significativa entre cualquiera de los grupos de tratamiento. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación total, fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

TASAS DE ELIMINACIÓN TOTAL POR SEMANA DE CONSULTA En la figura 27 se muestra gráficamente un resumen por consulta de tasas de eliminación total en la población ITT durante el período de evaluación.

Como se muestra en la figura 27, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 2; esto incluye la evaluación de la semana 8 /fin del tratamiento y la evaluación de la semana 16/fin del estudio. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en las semanas 6, 10, 12 y 14. La tasa de eliminación fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5% y la diferencia fue estadísticamente significativa- en la - semana 8 (fin del tratamiento) y en las semanas 10, 12 y 14.

En sujetos mujeres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 2 y fue significativamente más alta en comparación con el imiquimod al 2,5% en las semanas 4, 6, 8, 12 y 14. En sujetos hombres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las semanas 10, 12, 14 y 16. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de eliminación total entre el imiquimod al 2,5% y el placebo en cualquiera de los sexos.

En la figura 28 se muestra un resumen por consulta de tasas de eliminación total en la población PP durante el período de evaluación.

Los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. La tasa de eliminación total fue significativamente más alta en los grupos de imiquimod al 3,75% y de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 2. La tasa de eliminación fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5% y la diferencia fue estadísticamente significativa en las semanas 8, 12 y 14.

En sujetos mujeres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación después de la semana 2 y fue significativamente más alta en comparación con el imiquimod al 2,5% en las semanas 8 y 12. En sujetos hombres, la tasa de eliminación total fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las semanas 10, 12, 14 y 16. La única diferencia significativa en la tasa de eliminación total entre el imiquimod al 2,5% y el placebo ocurrió en las mujeres en la semana 10.

Tasas de eliminación parcial TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (=75%) AL FINAL DEL ESTUDIO Se resume la cantidad de sujetos, en su total y por sexo, que tuvo una eliminación parcial (=75% de reducción de línea de base en el conteo de verrugas) durante el estudio en la tabla 108 y la figura 29 para la población ITT. La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base.

Tabla 108 Cantidad de sujetos con eliminación parcial (=75%) al final del estudio - Población ITT Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo Población GG? (LOCF) al EOS n/Na(%) 74/195(37,9) 48/178 (27, 0 13/97 (13, 4) 95% de CI 31,1, 45,2 20, 6, 34,1 7,3, 21,8 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 010** — Valor P vs . crema de 0,023** — imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 29/95(30,5) 15/83(18,1) 3/47(6,4) 95% de CI 21,5, 40,8 10,5, 28,0 1,3, 17,5 Valor P vs placebo 0,001** 0,060 — Valor P vs crema de 0, 067 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 45/100 (45,0) 33/95(34,7) 10/50(20,0) 95% de CI 35,0, 55,3 25,3, 45,2 10,0, 33,7 Valor P vs placebo 0, 002** 0,071 — Valor P vs crema de 0, 150 — — imiquimod al 2,5% 95% de CI =.95% de intervalo de confianza . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al/ final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población ITT, la diferencia en la tasa de eliminación parcial (=75%) al EOS entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa. La tasa de eliminación parcial (=75%) en el grupo de imiquimod al 3,75% fue significativamente más alta que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%.

En los análisis según el sexo, la tasa de eliminación =75% al EOS fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo tanto para hombres como para mujeres. No hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 2,5% y placebo o entre los grupos de imiquimod al 3,75% y de imiquimod al 2,5%. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación =75% fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres.

En la tabla 109 se presenta un resumen de la tasa de eliminación parcial (=75%) al EOS para la población PP, en su total y por sexo. En la figura 30 se presentan gráficamente las tasas de eliminación =75% al EOS.

Tabla 109 Cantidad de sujetos con e iminación parcial (=75%) al final del estudio - Población PP (Casos observados) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población PP (OC) , a EOS n/Na (%) 64/137 (46, 7) 46/134(34,3 10/76(13,2) 95% de CI 38,1, 55,4 26, 3, 43, 0 6, 5, 22,9 Valor P vs placebo <0, 001** <0,001** Valor P vs crema de 0, 048** imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 27/69(39,1) 14/63(22,2) 2/34(5,9) 95% de CI 27, 6, 51, 6 12,7, 3.4, 5 0, 7, 19,7 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 041** Valor P vs crema de 0,090 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 37/68 (54, 4) 32/71(45,1) 8/42(19,0) 95% de CI 41,9, 66,5 33,2, 57,3 8,6, 34,1 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 009** Valor P vs crema de 0,257 imiquimod al 2,5% 95% de CI= 95% de intervalo de confianza, OC= casos observados . a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población PP, la tasa de eliminación parcial (=75%) al EOS fue más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. La diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa (i?<0,001). La tasa de eliminación parcial (=75%) en el grupo de imiquimod al 3,75% fue significativamente más alta (P=0,048) que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%. Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de análisis después de la semana 0.

Como en la población PP total, la tasa de eliminación =75% fue significativamente más alta con el imiquimod al 3,75% y con imiquimod al 2,5% contra el placebo en cualquiera de los sexos. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento activos en cualquier sexo.

TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (=75%) AL FINAL DEL TRATAMIENTO En la tabla 110 se muestra la cantidad de sujetos que tuvieron una reducción del 75% o mayor de la línea de base en el conteo de verrugas al EOT.

Tabla 110 Cantidad de sujetos con eliminación parcial (=75%) al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo Población ITT (LOCF) , al EOT N 195 178 97 n/Na (%) 62/195(31,8) 40/178(22,5 9/97(9,3) 95% de CI 25,3, 38,8 16,6, 29,3 4,3, 16,9 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 008** Valor P vs crema de 0,037** imiquimod al 2,5% Hombres n/Na ( ) 24/95(25,3) 14/83 (16, 9) 3/47(6,4) 95% de CI 16,9, 35,2 9,5, 26,7 1,3, 17,5 Valor P vs placebo 0, 007** 0, 093 — Valor P vs crema de 0,174 — — imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 38/100(38,0) 26/95(27,4) 6/50(12,0) 95% de CI 28,5, 48,3 18,7, 37,5 4,5, 24,3 Valor P vs placebo 0, 001** 0, 040** — Valor P vs crema de 0,114 — — imiquimod al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 95% intervalo de confianza. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo y fue significativamente más alta con imiquimod al 3,75% que con 2,5%.

La tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en cualquiera de los sexos y en el imiquimod al 2,5% contra el placebo en el subgrupo de mujeres. No hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquiera de los sexos.

En la tabla 111 se proporciona la tasa de eliminación =75% al EOT para la población PP.

Tabla 111 Cantidad de sujetos con eliminación parcial (=75%) al final del tratamiento - Población PP (Casos observados) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población PP (OC), a EOT ~~ n/Na(%) 54/137(39,4) 39/134(29,1 6/76(7,9) 95% de CI 31,2, 48,1 21,6, 37,6 3,0, 16,4 Valor P vs placebo <0,001** <0,001** Valor P vs crema de 0,062 imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 21/69(30, 4) 14/63(22,2) 2/34 (5, 9) 95% de CI 19,9, 42,7 12,7, 34,5 0,7, 19,7 Valor P vs placebo 0,010** 0, 050** Valor P vs crema de 0,429 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 33/68(48,5) 25/71(35,2) 4/42(9,5) 95% de CI 36,2, 61,0 24,2, 47,5 2,7, 22,6 Valor P vs placebo <0, 001* 0, 006** Valor P vs crema 0,077 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza, OC = casos observados, EOT = final del tratamiento. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

La eliminación parcial se definió como una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población PP total, la tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos que en el" grupo de placebo. No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento activos.

La tasa de eliminación =75% al EOT fue significativamente más alta en ambos tratamientos activos en comparación con el placebo en ambos sexos. No hubo diferencia significativa entre los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquier sexo.

TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL (=75%) SEGÚN CONSULTA DE ANÁLISIS Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de análisis después de la semana 2 y fueron significativamente más altas para el imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5% en todos los momentos de análisis después de la semana 4. Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron significativamente más altas para el imiquimod al 2,5% vs placebo en las semanas 4, 6, 8, 10, 14 y 16.

En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16. Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en la semana 6 y después en hombres y en la semana 4 y después en mujeres.

Las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los momentos de análisis después de la semana 0.

SUJETOS CON UNA REDUCCIÓN DE POR LO MENOS 50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS AL FINAL DEL ESTUDIO La tabla 112 proporciona un resumen de la tasa de eliminación =50% al EOS para la población ITT (en su total y por sexo) . Estos datos se muestran gráficamente en la figura 31.

Tabla 112 Cantidad de sujetos con eliminación de =50% al final del estudio - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Población ITT (LOCF) al EOS n/Na (%) 99/195 (50, 8) 61/178(34,3 19/97 (19, 6) 95% de CI 43,5, 58,0 27,3, 41,7 12,2, 28,9 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 015** — Valor P vs crema de <0,001** —— imiquimod al 2,5% Hombres n/Na (%) 38/95(40,0) 22/83(26,5) 7/47(14,9) 95% de CI 30, 1, 50,6 17,4, 37,3 6,2, 28,3 Valor P vs placebo 0,003** 0, 136 — Valor P vs crema de 0,066 imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na (%) 61/100 (61, 0) 39/95 (41,1) 12/50(24, 0) Población PP (OC) , a EOS 50,7, 70,6 · 31,1, 51,6 13,1, 38,2 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 053 Valor P vs crema de 0,005** imiquimod al 2,5% LOCF = última observación extrapolada, 95% de CI = 95% de intervalo de confianza. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre la cantidad de sujetos analizados.

La eliminación del 50% se definió como una reducción de por lo menos 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOS fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación =50% es significativamente más alta con el imiquimod al 3,75% que con el placebo, pero no hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 2,5% y el placebo. Hubo una diferencia significativa entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% para mujeres pero no para hombres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación =50% al EOS fueron más altas en mujeres que en hombres.

Los resultados fueron similares en la población PP. En la población PP total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOS fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%.

Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación =50% es significativamente más alta con el imiquimod al 3,75% que con el placebo. Hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 2,5% y el placebo y entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% para mujeres pero no para hombres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación =50% al EOS fueron más altas en mujeres que en hombres.

SUJETOS CON REDUCCIÓN DE =50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS AL FINAL DEL TRATAMIENTO La tabla 113 proporciona un resumen de la tasa de eliminación =50% al EOT para la población ITT (en su total y por sexo) .

Tabla 113 Cantidad de sujetos con eliminación =50% al final del tratamiento - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Población ITT (LOCF) EOT n/Na (%) 93/195(47,7) 58/178(32,6 15/97(15,5) 95% de CI 40,5, 54,9 25,8, 40,0 8,9, 24,2 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 004** Valor P vs crema de 0,002** imiquimod al 2,5% Hombres n/Na(%) 36/95(37,9) 20/83(24,1) 7/47(14,9) 95% de CI 28, 1, 48, 4 .15, 4, 34, 7 6, 2, 28,3 Valor P vs placebo 0, 007** 0, 299 Valor P vs crema de 0,050** imiquimod al 2,5% Mujeres n/Na(%) 57/100(57,0) 38/95(40,0) 8/50(16,0) 95% de CI 46,7, 66,9 30,1, 50,6 7,2, 29,1 Valor P vs placebo <0,001** 0,003** Valor P vs crema de 0,017** imiquimod al 2,5% LOCF= última observación extrapolada, 95% de CI= 95% de intervalo de confianza. a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del tratamiento dividido entre la cantidad de sujetos analizados .

La eliminación del 50% se definió como una reducción de por lo menos 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo) , tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

En la población ITT total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación =50% fue significativamente más alta con el imiquimod al 3,75% que con el placebo y con el imiquimod al 3,75% que con el imiquimod al 2,5%. Hubo una diferencia significativa entre el imiquimod al 2,5% y el placebo para mujeres pero no para hombres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación =50% al EOT fueron más altas en mujeres que en hombres.

Los resultados fueron similares en la población PP. En la población PP total, la tasa de eliminación =50% de las EGW al EOT fue significativamente más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación =50% fue significativamente más alta con el imiquimod al 3,75% que con el placebo y fue significativamente más alta con el imiquimod al 2,5% contra el placebo en mujeres pero no en hombres. No hubo diferencia significativa entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% en cualquier subgrupo de sexo.

SUJETOS CON REDUCCIÓN DE =50% EN EL CONTEO DE VERRUGAS SEGÚN SEMANA DE ANÁLISIS Como se muestra en la figura 32 para la población ITT total, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16 (P<0,001 para el imiquimod al 3,75% vs placebo; P=0,015 para el imiquimod al 2,5% vs placebo) y en todos los momentos de evaluación posteriores a- la línea de base, con excepción de la semana 2 en el grupo de imiquimod al 2,5%. La tasa de eliminación =50% en el grupo de imiquimod al 3,75% fue significativamente más alta que aquella en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio (LOCF) ( =0,001) y en todos los momentos de evaluación después de la evaluación de la semana 2.

Las tasas de eliminación =50% fueron de manera estadística significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en la semana 4 y después en ambos sexos. Las diferencias entre el imiquimod al 2,5% y el placebo fueron significativas en las semanas 4 y 6 en hombres y en las semanas 6, 8, 10 y 14 en mujeres.

Los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. En comparación . con el placebo, la tasa de eliminación =50% fue significativamente más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en todos los momentos de análisis después de la semana 0 y fue significativamente más alta con el imiquimod al 2,5% en todos los momentos de análisis excepto en las semanas 12 y 14.

Conteos de verrugas y cambio y cambio porcentual a partir de la linea de base en los conteos de verrugas En la tabla 114 se presentan los resúmenes de los conteos de las EGW, el cambio de la linea de base en los conteos de las EGW y el cambio porcentual a partir de la linea de base en los conteos de las EGW durante el transcurso del estudio para la población ITT total. En la figura 33 se presenta gráficamente el cambio porcentual medio en el conteo de las EGW a través del tiempo para la población ITT.

Tabla 114 Resumen del conteo de verrugas genitales externas de linea de base al final del tratamiento y al final del estudio - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Linea de base Medio (SD) 8,6(6,4) 9,2(6,7) 11,6(8,8) Mediano 7 7 8 Min, máx 2, 30 2, 30 2,30 Valor P vs placebo <0,001** 0,009** Valor P vs crema de 0,347 imiquimod al 2,5% Fin del tratamiento (semana 8) Medio (SD) 4,8(5,7) 7,1(7,5) 10,4(9,6) Mediano 3 5 7 Min, max 0, 30 0, 44 0, 43 Fin del estudio/Semana 16 Medio (SD) 4,5(5,8) 6,8(7,6) 10,1(9,9) Mediano 3 5 7 Min, max 0, 30 0, 47 0, 43 Cambio de linea de base a EOS Medio (SD) -4,1 (5,6) -2,4 (5,8) -1,5 (6,4) Mediano -2 -1 0 Min, max -29,7 -22,21 -28, 15 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 021** — Valor P vs crema de <0, 001** imiquimod al 2,5% · Cambio porcentual de linea de base a EOS Medio (SD) -45,8(47,3) -26, 6(55,8) -9,4(57,0) Mediano -50,0 -14, 6 0,0 Min, max -100, 100 -100, 222 -100, 350 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 008** — Valor P vs crema de <0, 001** — imiquimod al 2,5% Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mante.

Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los cambios de la linea de base se calculan como el valor posterior a la linea de base menos el valor de linea de base. Los cambios de los valores P de linea de base se toman del análisis de covarianza (ANCOVA) , controlando el conteo de verrugas de linea de base, según el sexo y sitio de análisis. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg.

El conteo de las EGW medio en la línea de base fue significativamente más bajo en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en la línea de base para la población ITT total. Tanto al EOT como al EOS, los conteos de las EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y más altos en el grupo de placebo. Al EOS, el cambio medio a partir de la línea de base en el conteo de las EGW fue significativamente más alto en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y fue significativamente más alto en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%.

En los subgrupos de sexo, los conteos de las EGW de línea de base fueron significativamente más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo para mujeres y fueron significativamente más bajos en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en hombres. El cambio medio y el cambio porcentual medio de la línea de base al EOS en el conteo de las EGW fue significativamente más alto para el imiquimod al 3,75% contra el placebo en hombres y en mujeres. El cambio porcentual medio a partir de la linea de base al EOS en el conteo de las EGW fue significativo para el imiquimod al 2,5% contra el placebo solo en mujeres.

Como se muestra en la figura 33 para la población ITT total, el porcentaje de disminución medio de la linea de base en el conteo de verrugas en el grupo de tratamiento con el imiquimod al 3,75% fue consistentemente mayor que aquel con el imiquimod al 2,5% o placebo y las diferencias fueron estadísticamente significativas en todos los momentos de análisis posterior a la línea de base. El porcentaje de disminución medio en el grupo de imiquimod al 2,5% fue mayor en comparación con el placebo y la diferencia fue estadísticamente significativa en las semanas 4, 6, 12, 14 y 16.

En la tabla 115 se presentan, para la población PP, los resúmenes de los conteos de las EGW, el cambio a partir de la línea de base en los conteos de las EGW y el cambio porcentual a partir de la línea de base en los conteos de las EGW durante el transcurso del estudio.

Tabla 115 Resumen del conteo de verrugas geni-tales externas de la linea de base al final del tratamiento y al final del estudio - población PP (Casos observados) Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo Línea de base N 137 133 76 Medio (SD) 8,7 (6,4) 9, 1(6,5) 11,6(8,8) Mediano 7 8 9 Min, max 2, 30 2, 30 2, 30 Valor P vs placebo <0, 001** 0, 005** — Valor P vs crema de 0,540 — — imiquimod al 2,5% Final del tratamiento (EOT) N 137 134 76 Medio (SD) 4,2(5,4) 6,3(7,5) 10, 6(9,7) Mediano 3 4 7 Min, max 0, 30 0, 44 0,43 Final del estudio (EOS) N 137 134 76 Medio (SD) 3,8 (5,5) 5,9(7,7) 10, 4 (10, 0) Mediano 2 4 7 Min, max 0, 30 0, 47 0, 43 Cambio de la línea de base al EOS N 137 134 76 Medio (SD) -4,9(6,0) -3,1(6,4 -1,2(6, 9) Mediano -3 -2 0 Min, max . -29, 7 -22, 21 -28, 15 Valor P vs placebo <0,001** <0,001** Valor P vs crema 0,015** imiquimod al 2,5% Cambio porcentual de linea de base al EOS N 137 134 76 Medio (SD) -54,0(48,5) -34,4(60,6) -5,2(61,1) Mediano -66, 7 -38,8 0,0 Min, max -100, 100 -100, 222 -100, 350 Valor P vs placebo <0, 001** <0,001** Valor P vs crema 0, 016** imiquimod al 2,5% Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según el sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los cambios de la linea de base se calculan como el valor posterior a la linea de base menos el valor de linea de base. Los cambios de los valores P de linea de base se toman del análisis de covarianza (ANCOVA) , controlando el conteo de verrugas de linea de base, según el sexo y sitio de análisis. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

El conteo de las EG medio en la línea de base fue significativamente más bajo en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo en la linea de base para la población PP. Tanto al EOT como al EOS, los conteos de las EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y más altos en el grupo de placebo en la población PP. Al EOS, el cambio medio a partir de la linea de base en el conteo de las EGW fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%.

En ambos sexos, el cambio medio y el cambio porcentual medio a partir de la linea de base en el conteo de las EGW al EOS fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento activos. Al EOS, tanto el cambio medio como el cambio porcentual medio a partir de la linea de base en los conteos de las EGW fueron significativamente mayores en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo.

El porcentaje de disminución medio a partir de la linea de base en el conteo de verrugas en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% fue consistentemente mayor que aquel con el imiquimod al 2,5% o el placebo. Las diferencias entre el imiquimod al 3,75% y el placebo fueron estadísticamente significativas en todos los momentos de evaluación posteriores a la línea de base, mientras que las diferencias entre el imiquimod al 3,75% y al 2,5% fueron significativas en las semanas 2, 6, 8, EOT, 12 y EOS. El porcentaje de disminución medio en el grupo de imiquimod al 2,5% fue mayor que aquel con el placebo,' pero la diferencia fue estadísticamente significativa únicamente al EOT y EOS.

Tiempo para completar la eliminación total o eliminación - En la tabla 116 se muestran los resúmenes del tiempo para completar la eliminación para la población ITT.

Tabla 116 Tiempo para eliminación (días) para la población ITT Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Todos ios sujetos (Kaplan-Meier ) N 195 178 97 1er cuartil 58,0 117,0 >58 Tiempo medio para >71 >102 >112 completar la eliminación (2do cuartil) 3er cuartil >113 >113 >113 Valor í vs placebo <0, 001 0,035 Valor P vs crema de 0,052 imiquimod al 2,5% Solo los sujetos que lograron la eliminación ~Ñ 53 34 10 1er cuartil 31,0 32,0 51,0 Tiempo medio para 52,0 56,5 67,0 completar la eliminación (2do cuartil) 3er cuartil 58, 0 76, 0 106,0 Los valores P se toman de la prueba de CMH que compara las curvas de supervivencia en la estructura de Kaplan-Meier, tomando 2 grupos de tratamiento por vez.

Aunque no se alcanzó el tiempo para completar la eliminación en los grupos de tratamiento ITT, el tiempo medio para eliminación fue de manera estadística significativamente más corto en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo (P<0,001 usando la prueba de CMH) y en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo (P=0, 035). La diferencia entre los dos grupos de tratamiento con imiquimod alcanzaron una importancia estadística (P=0,052).

Para aquellos sujetos que lograron la eliminación total, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 52 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 56,5 días en el grupo de imiquimod al 2,5% y 67 días en el grupo de placebo.

Los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. Entre el subconjunto de sujetos que lograron la eliminación total en la población PP el tiempo medio para la eliminación fue de 57 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 56,5 días en el grupo de imiquimod al 2,5% y 72 días en el grupo de placebo.

Se logró la eliminación total de manera más rápida en sujetos mujeres en comparación con los hombres tanto en las poblaciones ITT como PP.

Tasa de eliminación total sostenida en la semana 12 del seguimiento para el periodo de reaparición.

En la tabla 117 se presentan las cantidades de sujetos que permanecieron sin verrugas en el periodo de seguimiento o que tuvieron una reaparición de las EGW.

Tabla 117 Velocidad de reaparición de verrugas - población de seguimiento en caso de reaparición (LOCF) Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N=49) (N=31) (N=6) Seguimiento de reaparición-semana 12 Sujetos que permanecieron 37/49(75,5) 15/31 (48, 4) 5/6(83,3) sin verrugas3, n/N (%) Sujetos que tuvieron una 7/49(14,3) 6/31(19,4) 0 reaparición, n/N (%) Datos faltantes 5/49(10,2) 10/31 (32, 3) 1/6(16,7) 95% de intervalo de 5,9, 27,2 7,5, 37,5 confianza a: incluye aquellos que tuvieron una consulta dentro del periodo de ventana sin verrugas. 37 sujetos (75,5%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 15 sujetos (48,4%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 5 sujetos (83,3%) en el grupo de placebo lograron la eliminación total al EOS que se sostuvo durante todo el periodo de seguimiento de 12 semanas. No hubo datos para 5 sujetos (10,2%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 10 (32,3%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto (16,7%) en el grupo de placebo, por lo que no se reconoció su estado de reaparición, pero se sabe que por lo menos 14,3% del grupo de imiquimod al 3,75% y 19,4% del grupo de imiquimod al 2,5% en la población de. seguimiento en caso de reaparición ha mostrado reaparición de EGW dentro de 12 semanas a partir la eliminación inicial.

Problemas estadísticos/analíticos Ajustes para covariables El análisis de eficacia primario se basó en una prueba CMH, estratificada según el sexo y sitio de análisis. Se realizaron análisis secundarios en una cantidad de subgrupos. No se planearon otros ajustes para las covariables.

Manejo de abandonos o datos faltantes Para el análisis ITT primario, se ingresaron las observaciones faltantes debido a la interrupción temprana usando el LOCF. Se extrapolaron los datos de selección si no existieron datos de linea de base para el sujeto. Se extrapolaron los datos de linea de base si no existieron datos posteriores a la linea de base para el sujeto. Se realizaron análisis adicionales de la variable de eficacia primaria en la cual (1) todas las observaciones faltantes se consideraron como fallas y (2) usando solo casos observados, sin imputaciones. En la tabla 118 a continuación se presentan los resultados de estos análisis adicionales.

Tabla 118 Cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio (Análisis de sensibilidad y respaldo) Población ITT Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Población ITT (todos los sujetos con datos faltantes se contaron como fallas) n/Na (%) 53/195 (27,2) 34/178 (19, 1 10/97 (10,3) 95% de CI 21,1, 34,0 13,6, 25,7 5,1, 18,1 Valor P vs placebo <0, 001** 0,065 Valor P vs crema de 0,061 imiquimod al 2,5% Población ITT (casos observados ) n/Na (%) 53/195 (27,2) 34/178(19,1 10/97(10,3) 95% de CI 21,1, 34,0 13, 6, 25, 7 5, 1, 18, 1 Valor P vs placebo <0,001** 0,065 Valor P vs crema de 0,061 imiquimod al 2,5% 95% de CI = 95% de intervalo de confianza a: n/N = cantidad de sujetos con eliminación total al final del estudio dividido entre el número de sujetos analizados.

Los valores P se toman de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis (población total) o estratificada según sitio de análisis (subgrupos de sexo), tomando 2 grupos de tratamiento por vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan usando estadísticas binomiales exactas.

Los resultados de estos análisis adicionales son idénticos a aquellos obtenidos con base en LOCF para todos los grupos de tratamiento.

Estudios multicentro A fin de obtener por lo menos 6 sujetos por sitio por grupo de tratamiento activo, se combinaron los sitios de investigación que producen menos de 15 sujetos en orden de proximidad geográfica. Se determinó la composición exacta de estos "sitios de análisis" y se documentó antes de la interrupción del estudio ciego. La estratificación para los análisis de C H se basó en los sitios de análisis, no en los sitios de investigación reales.

Comparación múltiple/Multiplicidád El criterio de valoración de eficacia primario, tasa de eliminación total al final del estudio, se analizó usando la estadística de Cochran-Mantel-Haenszel (C H) , que realiza estratificaciones según el sexo y sitio. Todas las comparaciones en pares de tratamiento activo contra el placebo se hicieron usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg. Si cualquier prueba fue significativa en un nivel de 0,025 de importancia, entonces esa prueba se consideró significativa. De otra manera, si ambas pruebas fueron significativas en 0,05, entonces ambas pruebas se consideraron significativas. Los grupos de tratamiento al 3,75% y al 2,5% se compararon entre sí en el nivel de 0,05 de importancia si utilizando la prueba de Hochberg se encontró que por lo menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al de placebo.

Las 4 variables de eficacia secundarias se debieron someter a prueba jerárquicamente usando el procedimiento Bonferroni modificado por Hochberg para conservar el error de tipo 1. En primer lugar, únicamente si el criterio de valoración primario mostraba importancia estadística podía someterse a prueba la primera variable de eficacia secundaria. Si la variable de eficacia secundaria anterior mostraba importancia estadística, entonces la siguiente variable de eficacia secundaria podía someterse a prueba, etc.

Uso de "subconjunto de eficacia" de sujetos Se analizaron variables de eficacia para un subconjunto por protocolo (PP) de sujetos. La población PP incluyó todos los sujetos en la población ITT, -que no tuvieron violaciones de protocolo mayores: 137 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 134 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 76 sujetos en el grupo de placebo. Las características demográficas y de línea de base en la población PP fueron similares a aquellas en la población ITT, aunque el área de las verrugas total media fue ligeramente menor en el grupo de imiquimod al 3,75% y ligeramente, mayor que los grupos de imiquimod al 2,5% y de placebo para la población PP.

En el análisis de la variable de eficacia primaria, los resultados en la población PP fueron similares a aquellos en la población ITT. La cantidad sujetos con eliminación total en la semana 16/EOS fue de manera estadística significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de placebo y mayor pero no significativamente mayor que en el grupo de imiquimod al 2,5%. Mientras que la tasa de eliminación total con imiquimod al 2,5% fue mayor que aquella con el placebo, la diferencia fue estadísticamente significativa únicamente en los análisis de la población PP.

Los resultados en la población PP para las otras variables de eficacia también fueron similares a aquellas de la población ITT.

Examen de subgrupos Se resumió la variable de eficacia primaria según el sitio investigador, el sitio de análisis, la especialidad médica investigadora, el sexo, el subgrupo de edad, el subgrupo de raza, el subgrupo de conteo de las EGW de linea de base, las áreas de verrugas de linea de base, las ubicaciones anatómicas (inguinal, perineal, perianal, glande del pene, eje del pene, escroto, prepucio o vulva) , el número de ubicaciones anatómicas afectadas por las EGW (es decir, una ubicación contra múltiples), la posibilidad de haber sido el primer episodio de las EGW, la duración del primer diagnóstico de EGW, los periodos de descanso (si o no) y el tratamiento previo con imiquimod (si o no) .

En general, las tasas de eliminación total se incrementaron en una manera dependiente de dosis independientemente del subgrupo. El efecto del subgrupo más notable se observó en el análisis según el sexo. Las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento. Un 20,0%, 13,3% y 4,3% de los sujetos hombres y 34,0%, 24,2% y 16,0% de los sujetos mujeres en los grupos de imiquimod al 3,75% imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, alcanzaron una eliminación total al EOS.

Las tasas de eliminación total tendieron a ser más altas en los siguientes subgrupos: • Mujeres; • Conteo de verrugas de linea de base más bajos (<7 en comparación con >7); · Primer diagnóstico de EGW más reciente (<1 año en comparación con >1 año) ; • Sujetos con verrugas de linea de base en el área perineal, el área perianal, sobre el prepucio o sobre la vulva; • Sujetos que tomaron un periodo de descanso (observado en los grupos de imiquimod pero no en el de placebo) ; • Sin tratamiento de imiquimod previo (observado en los grupos de imiquimod pero no en el placebo) .

En el grupo de imiquimod al 3,75% únicamente, la tasa de eliminación total fue más alta en los sujetos de mayor edad (>35 años) en comparación con los sujetos más jóvenes y en las áreas de las verrugas de linea de base >70 y <150 mm2 en comparación con las áreas de las verrugas de linea de base <70 mm2 o >150 mm2.

Cuando se realizó el análisis según los subgrupos de sitio análisis p de sitio de investigación, la tasa de eliminación total fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en 14/20 sitios de análisis y 17/30 sitios de investigación. Cuando se realizó el análisis según los subgrupos de especialidad de sitio del investigador, las tasas de eliminación total se observaron en los sitios que se especializan en ginecología o práctica de familia/general, donde se inscribieron más sujetos mujeres. En los sitios que se especializan en dermatología, ginecología o práctica familiar/práctica general, las tasas de eliminación total se incrementaron en una manera dependiente de dosis. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento logró la eliminación total en los sitios que se especializan en urología (sitos en los cuales solo se inscribieron sujetos hombres) o enfermedades infecciosas.

Análisis adicionales según el sexo Se realizaron análisis adicionales de los datos para explorar el efecto posible del sexo en la eficacia. De los 470 sujetos seleccionados mediante aleatorización en el ensayo, 225 (47,9%) fueron hombres y 245 (52,1%) fueron mujeres. Porcentajes similares de hombres y mujeres completaron el período de evaluación. La imposibilidad de continuar con el seguimiento y la solicitud del sujeto fueron las razones más comunes para la interrupción del estudio en ambos sexos y, de manera similar, una cantidad baja de hombres (0,4%) y mujeres (2,0%) se retiraron por razones de seguridad. El momento de imposibilidad de continuar con el seguimiento fue similar en los grupos de tratamiento activos para ambos sexos.

Como en la población total, la respuesta con la crema de imiquimod al 3,75% fue significativamente superior a aquella con el placebo en ambos sexos. Las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres, en comparación con los hombres en todos los grupos de tratamiento tanto para las poblaciones ITT como PP, que incluyen los análisis de sensibilidad y respaldo de la población ITT.

En la tabla 199 [sic: debería decir "119"] a continuación se presenta un resumen de la eliminación total de todos los sitios anatómicos al EOS según las ubicaciones anatómicas afectadas en la linea de base de las. De importancia, una mayoría de sujetos de cada sexo tuvo más de un sitio anatómico afectado en la linea de base.

Tabla 119 Eliminación total al final del estudio según ubicación anatómica en linea de base - Población ITT (LOCF) Crema de imiquimod Ubicación anatómica en 3,75% 2,5% Placebo linea de base (N-195) (N-178) (N=97) Ambos sexos - n/N(%)a Inguinal 9/46(19,6) 5/31 (16, 1) 1/19(5,3) Perineal 21/55(38,2) 12/49(24,5) 5/26(19,2) Perianal 17/50(34,0) 11/60 (18,3) 5/24 (20, 8) Hombres-n/N(%) Inguinal 5/29(17,2) 5/20(25,0) 1/13(7,7) Perineal ¦ 1/7(14,3) 0/6(0,0) 0/4 (0,0) Perianal 1/6(16,7) 0/8 (0,0) 0/2 (0,0) Glande del pene 2/9(22,2) 0/6(0,0) 0/5(0,0) Eje del pene 14/77(18,2) 11/71 (15,5) 2/42(4,8) Escroto 4/27(14,8) 5/29(17,2) 0/8 (0,0) Prepucio 1/3(33,3) 2/4 (50,0) 0/1(0,0) Mujeres-n/N (% ) Inguinal 4/17 (23,5) 0/11(0,0) 0/6(0,0) Perineal 20/48(41,7) 12/43(27,9) 5/22(22,7) Perianal 16/44 (36, 4) 11/52 (21,2) 5/22 (22, 7) Vulva 18/59(30,5) 13/60(21,7) 3/32(9,4) a: en el numerador se incluyen sujetos con eliminación total.

En las áreas anatómicas comunes a ambos sexos, las áreas perineal y perianal afectadas fueron relativamente comunes en mujeres; pocos hombres tuvieron enfermedad de linea de base en esas áreas. Las mujeres co EGW perineales o perianales en la linea de base demostraron tasas relativamente altas de eliminación total de EOS. El tercer sitio anatómico común, el área inguinal, estaba afectada en 27,6% de hombres y 13,9% de mujeres en la linea de base. Las tasas de eliminación más bajas ocurrieron en los sujetos con el área inguinal afectado (en la linea de base) en todos los grupos de tratamiento.

Las áreas anatómicas más comúnmente afectadas por las EGW en la linea de base en hombres fueron el eje del pene, escroto y el área inguinal. Las tasas de eliminación total en sujetos cuyas EGW incluyeron estas áreas en la linea de base fueron similares para los grupos de imiquimod al 3,75% y de imiquimod al 2,5%. En mujeres, la vulva, el área perianal y el área perineal fueron las áreas más comúnmente afectadas por las EGW en la linea de base. Las tasas de eliminación total fueron más altas con imiquimod al 3,75% para todas las áreas anatómicas de linea de base en los sujetos mujeres.

En ambos sexos, las tasas de eliminación total fueron más altas en los sujetos que tomaron un período de descanso del tratamiento con imiquimod en comparación con aquellos que no tomaron un período de descanso. Las tasas de eliminación total en hombres fue más alta para los sujetos de >35 años de edad que en sujetos más jóvenes pero no se observó una tendencia de edad en las mujeres. Las mujeres con un primer diagnóstico de EGW dentro de un año y aquellos que experimentan su primer episodio de EGW tuvieron tasas de eliminación más altas que aquellas con una historia de EGW más larga o con brotes de EGW previos, pero no se observó una tendencia en los hombres.

Análisis exploratorios de eliminación total especifica anatómica En este estudio, los sujetos se aplicaron el medicamento de estudio en verrugas individuales en varias áreas anatómicas e identificadas en la línea de base. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio. Estas nuevas verrugas pueden haber aparecido dentro de las áreas anatómicas que ya mostraban EGW en la línea de base y/o estas verrugas pueden haber aparecido en "nuevas" áreas anatómicas que no habían sido expuestas al medicamento de estudio al inicio del tratamiento. Se trataron nuevas verrugas con el medicamento de estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un tratamiento completo, debido a que el tratamiento no se extendió más allá de 8 semanas de aleatorización.

Se realizó un análisis exploratorio de eliminación total dentro de las áreas anatómicas específicas afectadas con EGW en la línea de base para la población ITT total y por sexo.

Dosis de fármaco, concentración de fármaco y relaciones a la respuesta Este estudio examinó la eficacia de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%, que se aplicaron una vez al dia durante un máximo de 8 semanas. Los sujetos se aplicaron a si mismos un máximo de 1 paquete (250 mg) del fármaco de estudio por aplicación. No se planeó la recolección de muestras para las determinaciones farmacocinéticas en este estudio, por lo tanto, no se hizo un análisis de concentración de fármacos .

Se observó una respuesta de dosis en este estudio. La crema de imiquimod al 3,75% demostró consistentemente velocidades más altas de eficacia en comparación con la crema de imiquimod al 2,5% para todas las mediciones de eficacia primaria y secundaria, tanto en las poblaciones ITT como PP. La diferencia entre los dos grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa para el análisis de eficacia primaria, pero fue significativa para diversas variables de eficacia secundaria y terciaria.

Interacciones de fármaco-fármaco y fármaco-enfermedad No se evaluaron interacciones de fármaco-fármaco con respecto a la disposición del fármaco y/o metabolismo en el estudio.

Conclusiones de eficacia El producto de investigación de la crema de imiquimod al 3,75% cumplió con los criterios para la eficacia como se define en este protocolo. Para la crema de imiquimod al 2,5%, las mediciones de eficacia fueron consistentemente más altas que aquellas para el placebo, pero los valores no fueron de manera consistente significativamente diferentes en comparación con el placebo.

• Para el criterio de valoración primario (la tasa de eliminación total de las EG en la semana 16/EOS) , los resultados con la crema de imiquimod al 3,75% fueron de manera estadística significativamente superiores para los resultados con la crema de placebo. Este efecto se observó tanto en la población ITT como PP, en su total y en ambos sexos. En la población ITT, las tasas de eliminación total fueron 27,2% y 19,1%, respectivamente, en los grupos de tratamiento de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, en comparación con 10,3% en el grupo de placebo. Los resultados en el grupo de imiquimod al 3,75% fueron numéricamente pero no estadísticamente más altos que aquellos en el grupo de imiquimod al 2,5%.

• La tasa de eliminación total al final del tratamiento (EOT) fue de manera estadística significativamente superior con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo y con el imiquimod al 2,5% total y en el subgrupo de mujeres tanto en las poblaciones ITT como PP.

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación total fueron significativamente superiores con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en cada momento de análisis después de la semana 2 tanto las poblaciones ITT como PP. Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod al 3,75% vs imiquimod al 2,5% en las semanas 8, 10, 12 y 14 (población ITT) y en las semanas 8, 12 y 14 (población PP) .

• La tasa de eliminación parcial (=75%) con la crema de imiquimod al 3,75% fue de manera estadística significativamente superior a la crema de placebo en la semana 16/EOS para la población ITT (en su total y en ambos sexos) y en la semana 16 y EOS para la población PP (en su total y en ambos sexos) . Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod al 3,75% vs placebo en todos los momentos de análisis después de la semana 2 (población ITT) y semana 0 (población PP) .

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (=75%) fueron significativamente superiores con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en cada momento de análisis después de la semana 4 (población ITT) y la semana 2 (población. PP) . Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod al 3,75% vs imiquimod al 2,5% en cada momento después de la semana 4 en la población ITT.

La tasa de eliminación =50% al EOS fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo tanto en las poblaciones ITT como PP, en su total y en ambos sexos. Los resultados fueron significativos para el imiquimod al 3,75% contra el imiquimod al 2,5% al EOS total y en el subgrupo de mujeres en la población ITT y PP.

• Durante el transcurso del estudio, las tasas de eliminación =50% fueron significativamente superiores con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en cada momento de análisis después de la semana 0 tanto en las poblaciones ITT como PP. Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod al 3,75% vs imiquimod al 2,5% en todos los momentos de análisis después de la semana 2 en la población ITT.

• Las tasas de eliminación total y parcial fueron consistentemente más altas en el subgrupo de mujeres en comparación con el subgrupo de hombres en todos los grupos de tratamiento. El cambio medio y el cambio porcentual a partir de la linea de base en los conteos de las EGW fueron consistentemente más altos en las mujeres en comparación con los hombres en los grupos de tratamiento activos.

• Al EOS, el cambio porcentual a partir de la linea de base en el conteo de verrugas con la crema de imiquimod al 3,75% fue de manera estadística significativamente mayor que con la crema de placebo o con la crema de imiquimod al 2,5% tanto en las poblaciones ITT como PP.

• Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para los grupos de tratamiento ITT, el tiempo para la eliminación fue de manera estadística significativamente más corto en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo (P<0,001) y en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo (P=0, 035). Para esos sujetos que lograron la eliminación total, el tiempo medio para la eliminación total fue de 52 días, 56,5 días y 67 días para los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. • 37 de 49 sujetos (75,5%) en el grupo de imiquimod al 3,75% permanecieron completamente libres de EGW a través del período de seguimiento de 12 semanas, mientras que 7/49 sujetos tuvieron reaparición de verrugas y se desconoce el estado de 5/49 sujetos. 15 de 31 sujetos (48,4%) en el grupo de imiquimod al 2,5% (con 10 sujetos ausentes) y 5 de 6 sujetos en el grupo de placebo (con un sujeto ausente) permanecieron sin verrugas a través del período de seguimiento. De esta manera, se sabe que por lo menos el 75,5% del grupo de imiquimod al 3,75% y 48,4% del grupo de imiquimod al 2,5% en la población de seguimiento en caso de reaparición tiene eliminación sostenida de todos los sitios anatómicos por lo menos 12 semanas desde la eliminación inicial .

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD Grado de exposición En la tabla 120 se presenta un resumen total de la exposición al fármaco de estudio para la población ITT. En este estudio, las poblaciones ITT y de seguridad son idénticas.

Tabla 120 Exposición total al fármaco de estudio-Población ITT Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Duración del tratamiento, diasa - Todos los sujetos N 167 145 87 Medio ± SD 47,8 (15,8) 50,2 (14, ) 52, 8 (12, 1) Mediano 56 56 56 Mín, máx 6, 78 6, 87 1, 70 Número total de paquetes usados N 159 132 81 Medio ± SD 43,3(16,1) 46, 0 (13, 2) 51,7 (10, 8) Mediano 48 51 55 Min, máx 0, 64 6, 66 1, 63 Número de días de tratamiento13 N 167 145 87 Medio ± SD 43,1(15,8) 44,3(14,2) 50,3(12, 0) Mediano 48 49 54 Min, máx 6, 69 6, 63 1, 67 Porcentaje de cumplimiento del tratamiento0 N 182 163 93 Medio ± SD 84,3(25,0) 84, 7(25, 0) 86, 8 (23, 8) Mediano 95 95 96 Min, máx 0, 127 16, 120 8, 111 SD=desviación estándar, min= =minimo, máx: =má imo . a. La duración del tratamiento es la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1. La duración del tratamiento está ausente si la fecha de la primera dosis o la fecha de la última dosis son parciales o están ausentes. La última dosis se define como la última fecha de utilización del medicamento de estudio. b. Los dias de tratamiento son la duración del tratamiento menos los dias del periodo de reposo y las dosis perdidas. c. Basado ya sea en el cumplimiento con el uso del paquete o en el cumplimiento de los dias de tratamiento, cualquiera sea mayor .

La duración media del tratamiento, número de paquetes de medicamentos de estudio usados y número de dias de tratamiento fueron más bajos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% y más altos en el grupo de placebo.

Basado en los datos disponibles, en promedio, los sujetos usaron 43,3 paquetes de imiquimod al 3,75%, 46,0 paquetes de imiquimod al 2,5% y 51,7 paquetes de placebo. La duración media del tratamiento fue de 47,8 dias en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 50,2 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%, 52,8 días en el grupo de placebo. Cuando se restaron los períodos de descanso y las dosis perdidas, se redujeron los números de los días de tratamiento a 43,1, 44,3 y 50,3 días en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente.

El número medio de paquetes usados, número de días de tratamiento y porcentaje de cumplimiento de tratamiento fueron más altos en hombres que en mujeres en los grupos de tratamiento activos en las poblaciones ITT y de seguridad. La duración media del tratamiento fue más alta en hombres que en mujeres para el grupo de imiquimod al 3,75%. No hubo diferencia entre los sexos en el grupo de placebo.

Eventos adversos (AE) Breve resumen de los eventos adversos En la tabla 121 se proporciona un resumen de la incidencia total de los AE para la población de seguridad.

Tabla 121 Resumen de eventos adversos-Población de seguridad Crema de imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Sujetos con cualquier AE, 61(31,3) 55(30,9) 25(25,8) n(%) Número de AE 146 124 43 Sujetos con cualquier: AE relacionado al 30(15,4) 27(15,2) ' 2(2,1) tratamiento3, n(%) SAE, n(%) 2(1,0) 2(1,1) 0 AE de intensidad grave, 10(5,1) 12(6,7) 1(1,0) n(%) AE que conduce a la 3(1,5) 2(1,1) . 1(1,0) interrupción del estudio, n(%) AE=evento adverso, SAE=evento adverso serio. a: Incluye AE "probablemente relacionado" y "relacionado".

Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después del día 1 y no más de ,30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

La cantidad de sujetos que experimentaron cualquier AE (que incluyen aquellos no considerados emergentes del tratamiento) fue similar en los grupos de tratamiento activos (31,3% y 30,9% en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) y ligeramente más bajo en el grupo de placebo (25,8%). La cantidad de sujetos con AE considerados relacionados con el tratamiento o graves en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activos y más bajo en el grupo de placebo. La cantidad de sujetos con un SAE o que se retiraron del estudio debido a un AE fue bajo en todos los grupos de tratamiento.

En la tabla 122 se proporciona un resumen total de la incidencia de los AE emergentes del tratamiento para la población de seguridad.

Tabla 122 Resumen de los eventos adversos emergentes del tratamiento-Población de seguridad Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Sujetos con cualquier AE, 53(27,2) 52(29,2) 22 (22, 7) . n(%) Número de AE 123 102 36 Sujetos con cualquier: AE relacionado con el 30(15,4) 27 (15,2) 2(2,1) tratamiento3, n(%) SAE, n(%) 1(0,5) 2(1,1) 0 AE de intensidad grave, 7(3,6) 11(6,2) 1(1,0) n(%) AE que conduce a la 3(1,5) 2(1,1) 1(1,0) interrupción del estudio, n(%) Sujetos con cualquier 29(14,9) 25 (14, 0) 2(2,1) reacción en el sitio de aplicación, n(%) AE=evento adverso, SAE=evento adverso grave. a: Incluye AE "probablemente relacionado" y "relacionado".

Los conteos reflejan cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después del Día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

La cantidad de sujetos con AE emergentes del tratamiento fue similar en los grupos de tratamiento activos (27,2% y 29,2% en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5% respectivamente) y ligeramente más bajos en el grupo de placebo (22,7%). La cantidad de sujetos con AE emergentes del tratamiento considerados relacionados con el tratamiento o graves en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activos y más bajo en el grupo de placebo. Un porcentaje más alto de sujetos en los grupos de tratamiento activos tuvo, reacciones en el sitio de aplicación en comparación con el placebo. La cantidad de sujetos con un SAE o que se retiraron del estudio debido a un AE fue bajo en todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos más frecuentes Un AE emergente del tratamiento se definió como un AE que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco de estudio y nos más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio. La incidencia de los AE emergentes del tratamiento que ocurren más comúnmente se presenta por el término preferido en la tabla 123.

Tabla 123 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes (=1% en cualquier grupo de tratamiento activo) - Población de seguridad Crema de imiquimod 75% 2,5% Placebo 195) (N = 178) (N = 97) Sujetos con cualquier AE 53(27,2) 52(29,2) 22(22,7) emergente del tratamiento, n(%) Sujetos con cualquier AE, n(%) Dolor en el sitio de 11(5,6) 12(6,7) 1(1,0) aplicación Irritación en el sitio de 12(6,2) 5(2,8) 1(1,0) aplicación' Nasofaringitis 7(3,6) 7(3,9) 3(3,1) Prurito en el sitio 3(1,5) 3(1,7) 1(1,0) de aplicación Reacción en el 3(1,5) 3(1,7) 0 sitio de aplicación Dolor de espalda 2(1,0) 3(1,7) 1(1,0) Vaginitis 4(2,1) 2(1,1) 0 bacteriana Descarga en el 3(1,5) 2(1,1) 0 sitio de aplicación Eritema en el sitio 3(1,5) 2(1,1) 0 de aplicación Infección en el 2(1,0) 2(1,1) 1(1,0) tracto respiratorio superior Pirexia 2(1,0) 1(0,6) 1(1,0) Erosión en el sitio 2(1,0) 1(0,6) 0 de aplicación Edema en el sitio 2 (1,0) 1(0,6) de aplicación Infección del oido 2(1,0) 1(0, 6) Dolor de cabeza 3(1,5) 0 0 Influenza 2(1,0) 1(0,6) 0 Candidiasis vaginal 0 2(1,1) 1 Sangrado en el 2 (1,0) 0 0 sitio de aplicación Escoriación en el 2(1,0) sitio de aplicación Sarpullido en el 2(1,0) sitio de aplicación Úlcera en el sitio 2(1,1) de aplicación Sarpullido 2(1,0) 0 Infección 0 2(1,1) tracto urinario AE=evento adverso, SAE=evento adverso serio.

Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco de estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco de estudio.

El AE observado con la mayor incidencia total fue el dolor en el sitio de aplicación, observado en 5,6% de sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6,7% en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1,0% en el grupo de placebo.

La irritación en el sitio de aplicación ocurrió con una frecuencia más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% (6,2%) en comparación con los grupos de imiquimod al 2,5% (2,8%) y de placebo (1,0%). Con esa excepción, la incidencia de los AE individuales fue similar en los dos grupos de tratamiento activos y más bajo en el grupo de placebo.

Los síntomas similares a la gripe y ciertos otros efectos sistémicos se han observado en el tratamiento con imiquimod al 5%. La incidencia de estos AE fue más baja en el estudio actual. Se expresaron estos eventos en este estudio én los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, de la siguiente manera: • pirexia se expresó en 2(1,9%), 1 (0,6%) y 1 (1,0%) sujetos; • nauseas se expresó en 1 (0,5%), 1 (0,6%) y 1 (1,0%) sujetos; • escalofríos se expresaron en, 0,1 (0,6%) y 0 sujetos; • enfermedad similar a influenza se expresó en 1 (0,5%), 0 y 0 sujetos; • mialgia se expresó en 1 (0,5%), 0 y 0 sujetos.

Eventos adversos según la clase de órganos del sistema En la tabla 124 se presenta la incidencia de los AE según la clase de órganos del sistema.

Tabla 124 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento según la clase de órganos del sistema-Población de seguridad Crema de imiquimod 75% 2,5% Placebo 195) (N = 178) (N = 97) Trastornos generales y afecciones 30(15,4) 26(14,6) 3(3,1) en el sitio de administración Infecciones e infestaciones 22(11,3) 17(9,6) 11(11,3) Trastornos en el tejido 6(3,1) 4(2,2) 2(2,1) musculoesquelético y conjuntivo Trastornos gastrointestinales 3(1,5) 5(2,8) 3(3,1) Lesión, envenenamiento y 3(1,5) 5(2,8) 1(1,0) complicaciones de procedimiento Trastornos de la piel y del tejido 5(2,6) 3(1,7) 0 subcutáneo Trastornos del sistema nervioso 4(2,1) 2(1,1) 1(1,0) Trastornos del sistema reproductor 4(2,1) 2(1,1) 1(1,0) y mama Trastornos respiratorios, 1(0,5) 3(1,7) 3(3,1) torácicos y mediastinales Trastornos siquiátricos 0 1(0,6) 2(2,1) Trastornos renales y urinarios 1(0,5) 1(0,6) 0 Trastornos del sistema sanguíneo y 0 1(0,6) linfático Trastornos cardíacos 0 1(0,6) 0 Trastornos oculares 0 0 1(1/0) Trastornos del sistema inmune 0 0 1 (1,0) Investigaciones 0 1(0,6) 0 Procedimientos quirúrgicos y 0 1(0,6) 0 médicos AE=evento adverso Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más de eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema edDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. - Los trastornos generales y afecciones en el sitio de administración, asi como también infecciones e infestaciones, fueron las únicas clases de órganos del sistema en los cuales los AE se expresaron con una incidencia de =5% en por lo menos un grupo de tratamiento.

Eventos adversos según la intensidad La mayoría de los AE fueron de intensidad leve o moderada. Se clasificaron 2 AE como graves en por lo menos 2 sujetos. Dolor en el sitio de aplicación, expresado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod a 3,75%, 3 sujetos (1,7%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 0 sujetos de placebo; y la reacción en el sitio de aplicación, expresada en 1 sujeto (0,5%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1,1%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 0 sujetos de placebo.

Eventos adversos según relación con el tratamiento En la tabla 125 se resumen los AE emergentes del tratamiento según grupo de tratamiento y relación con el tratamiento de estudio.

Tabla 125 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el tratamiento Población de seguridad Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N = 195) (N = 178) (N = 971 Sujetos con cualquier AE 30 (15, 4) 27 (15,2) 2(2,1) relacionado con el tratamiento, n(%) Sujetos con cualquiera de los siguientes, relacionados con el tratamiento : SAE, n(%) 0 0 0 AE de intensidad grave, 3(1,5) 6(3,4) 0 n(%) AE que conduce a la 2(1,9) 2(1,1) 0 interrupción del estudio, n(%) Dolor en el sitio de 11(5,6) 12(6,7) 1(1,0) aplicación Irritación en el sitio de 12(6,2) 5(2,8) 1, (1,0) aplicación Prurito en el sitio de 3(1,5) 3(1,7) 1(1,0) aplicación Reacción en el sitio de 3(1,5) 3(1,7) aplicación Descarga en el sitio de 3(1,5) 2(1,1) aplicación Eritema en el sitio de 3(1,5) 2(1,1) aplicación Erosión en el sitio de 1(0,6) aplicación Edema en el sitio de 1(0,6) aplicación Sangrado en el sitio de 0 aplicación Escoriación en el sitio 0 de aplicación Sarpullido en el sitio de 0 aplicación Pirexia 1(0,6) 0 Dermatitis en el sitio de 1(0,6) 0 aplicación Incomodidad en el sitio 0 1(0,6) 0 de aplicación Úlcera en el sitio de 0 1(0,6) 0 aplicación Escalofríos 0 1(0,6) 0 Dolor 1(0,5) 0 0 Hinchazón 1(0,5) 0 0 Quiste dérmico 1(0,5) 0 0 Prurito 1(0,5) 0 0 Sarpullido 1(0,5) 0 0 Decoloración de la piel 0 1(0,6) 0 Celulitis en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Vaginitis bacteriana 0 1(0,6) 0 Escoriación 0 1(0,6) 0 Disuria 1(0,5) 0 0 AE=evento adverso Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema edDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla.

Relacionado con el tratamiento incluye probablemente relacionado y relacionado.

Se expresaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento en 30 sujetos (15,4%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 27 sujetos (15,2%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 2 sujetos (2,1%) en el grupo de placebo. Los AE relacionados con el tratamiento más frecuentemente expresados fueron dolor en el sitio de aplicación e irritación en el sitio de aplicación. Los eventos adversos en el sitio de aplicación fueron los únicos AE relacionados con el tratamiento que ocurrieron en más de 1 sujeto en cualquier grupo de tratamiento. El dolor en el sitio de aplicación, irritación en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación, cada uno en 1 sujeto (1,0%), fueron los únicos AE relacionados con el tratamiento expresados en el grupo de placebo.

Los AE relacionados con el tratamiento de intensidad grave se expresaron en 3 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75% y 6 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Todos fueron AE en el sitio de aplicación y todos se resolvieron sin secuelas. En el grupo de imiquimod a 3,75%, 2 sujetos tuvieron dolor en el sitio de aplicación grave y 1 sujeto interrumpió el estudio debido a una reacción en el sitio de aplicación grave. En el grupo de imiquimod al 2,5%, 2 sujetos tuvieron dolor en el sitio de aplicación grave, 1 sujeto tuvo una reacción en el sitio de aplicación grave, 1 sujeto tuvo una irritación en el sitio de aplicación grave, 1 sujeto tuvo tanto dolor como reacción en el sitio de aplicación grave e interrumpió el estudio y 1 sujeto interrumpió el estudio debido a dermatitis en el sitio de aplicación grave.

Eventos adversos según subgrupo Los AE emergentes del tratamiento se analizaron según el sexo, la edad, el número de áreas anatómicas afectadas por las EGW y el conteo de verrugas de linea de base. Como en la población total, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE y los AE relacionados con el tratamiento más comúnmente expresados en todos los subgrupos para todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos según el sexo En la tabla 126 se proporcionan resúmenes de los análisis según el sexo.

Tabla 126 Eventos adversos emergentes del tratamiento según el sexo-Población de seguridad Cualquier AE que 0(0,0) 1(1,2) 0(0,0) 3(3,0) 1(1,1) 1(2,0) conduzca a la interrupción del estudio Cualquier 12(12,6) 10 (12, 0) 1(2,1) 17 (17,0) 15(15,8) 1(2,0) reacción en el sitio de aplicación La incidencia total de los AE emergentes del tratamiento fue más alta en las mujeres que en los hombres en todos los grupos de tratamiento. Los AE relacionados con el tratamiento, los AE graves y las reacciones en el sitio de aplicación se expresaron en un porcentaje más alto de mujeres que en hombres en ambos grupos de imiquimod pero fueron inusuales para ambos sexos en el grupo de placebo. La incidencia de SAE y AE que conduce a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento independientemente del sexo.

Dentro de cada subgrupo de sexo, la cantidad de sujetos que expresaron AE en los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75% y al 2,5% fue similar.

Eventos adversos según la edad: Como en la población total, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE emergentes del tratamiento y los AE relacionados con el tratamiento más comúnmente expresados en ambos grupos de edad para todos los grupos de tratamiento.

En los grupos de tratamiento activos, la incidencia de los AE emergentes del tratamiento fue mayor en los sujetos de mayor edad (>35 años) que en los sujetos más jóvenes (=35 años); sin embargo, las cantidades fueron similares en el grupo de placebo. Los AE emergentes del tratamiento se expresaron en 22,7%, 27,8% y 22,2%, respectivamente, de sujetos más jóvenes en el grupo de imiquimod al 3,75%, grupo de imiquimod al 2,5% y grupo de placebo en comparación con 36,5%, 31,7% y 24,0%, respectivamente de los sujetos de mayor edad en el grupo de imiquimod al 3,75%, grupo de imiquimod al 2,5% y grupo de placebo.

En el subgrupo más joven, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación fueron similares entre los dos grupos de tratamiento activos. En los sujetos de mayor edad, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación fueron levemente más altas en el grupo de imiquimod a 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%. Se expresaron pocos AE relacionados con el tratamiento o reacciones en el sitio de aplicación en los sujetos en cualquier grupo de edad que recibió placebo.

Eventos adversos según el número de áreas anatómicas: Como en la población total, los AE emergentes del tratamiento y los AE relacionados con el tratamiento más comúnmente expresados en ambos subgrupos para todos los grupos del tratamiento fueron las reacciones en el sitio de aplicación .

En el grupo de imiquimod al 3,75%, las cantidades más altos de sujetos en el subgrupo de múltiples áreas que en el subgrupo de una sola área expresaron cualquier AE (30,3% y 24,0%, respectivamente), un AE relacionado con el tratamiento (22,2% y 8,3%, respectivamente) o una reacción en el sitio de aplicación (22,2% y 7,3%, respectivamente). Hubo poca diferencia en la incidencia de AE entre los subgrupos en los grupos de tratamiento con imiquimod al 2,5% y de placebo.

La cantidad de sujetos con un AE relacionado con el tratamiento o una reacción en el sitio de aplicación en el subgrupo de múltiples áreas fue más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% que en grupo de imiquimod al 2,5%, mientras que en el subgrupo de una sola área, la cantidad de sujetos con un AE relacionado con el tratamiento o una reacción en el sitio de aplicación fue más alta en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el grupo de imiquimod al 3,75%.

Eventos adversos según el conteo de verrugas en la linea de base: Como en la población total, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE emergentes del tratamiento más comúnmente expresados en ambos subgrupos para todos los grupos del tratamiento. No se observaron tendencias en la incidencia de AE con respecto al conteo de verrugas de linea de base.

En los sujetos con 7 o menos verrugas en la linea de base, la incidencia de los AE fue de 29,0%, 18,7% y 22,2%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, mientras que en los sujetos con más de 7 verrugas en la linea de base, la incidencia de los AE fue de 25,0%, 40,2% y 23,1%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo.

En los sujetos con 7 verrugas o menos en la linea de base, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento fue de 15,9%, 9,9% y 2,2%, respectivamente, en los grupos de imiquimod a 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, mientras que en los sujetos con más de 7 verrugas en la linea de base, la incidencia de los AE relacionados con el tratamiento fue de 14,8%, 20,7% y 1,9%, respectivamente, en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo.

La incidencia de los AE relacionados con el tratamiento o las reacciones en el sitio de aplicación fue generalmente similar en los grupos de tratamiento activos y más bajos en el grupo de placebo.

Reacciones locales de la piel Se evaluaron las reacciones locales de la piel por el investigador en cada consulta incluyendo la linea de base (previa al tratamiento). En la linea de base, 3,6%, 2,8% y 3,1% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, tuvieron por lo menos una reacción LSR (puntuación de intensidad LSR >0) . En la tabla 127 se resumen las LSR posteriores a la linea de base más intensas (es decir, aquellas con la clasificación de intensidad más alta) en las áreas del tratamiento evaluadas por' el investigador durante el transcurso del estudio. La suma máxima potencial de los valores de LSR fue de 18 (6 tipos de LSR cada uno con un valor de potencial máximo de 3) .

Tabla 127 Distribución de frecuencia de las reacciones locales más intensas de la piel posterior a la linea de base en el área del tratamiento - Población de seguridad Cantidad (%) de sujetos Imiquimod Tipo de reacción Intensidad 3,75% (N=195) 2,5% Placebo (N=178) (N=97) Eritema N 180(100) 162 (100) 92(100) 0=ninguna 39(21,7) 56(34, 6) 68 (73,9) l=rojez tenue a leve 54 (30,0) 48 (29, 6) 20(21,7) 2=rojez moderada 70(38,9) 42 (25, 9) 4(4,3) 3=rojez intensa 17(9,4) 16(9,9) 0 >0 (cualquier reacción) 141(78,3) 106(65,4) 24(26, 1) Registro medio (SD) 1,36(0,93) 1,11(1,00) 0,30(0,55) Edema N 180(100) 162 (100) 92(100) 0=ninguna 98 (54,4) 95 (58, 6) 85 (92, 4) l= inchazón/endurecimiento 54 (30,0) 42 (25, 9) 6(6,5) levemente visible/apenas palpable 2=hinchazón/endurecimiento 23(12,8) 22(13,6) 1(1,1) fácilmente palpable 3= inc azón/endurecimiento 5(2,8) 3(1,9) 0 grave >0 (cualquier reacción 82 (45, 6) 67(41,4) 7(7,6) Registro medio (SD) 0,64(0,81) 0,59(0,79) 0,09(0,32) Supuración/- N 180(100) 162(100) 92 (100) exudado 0=ninguna 110(61,1) 111(68,5) 90(97,8) l=exudado mínimo 45(25,0) 36(22,2) 1(1,1) 2=exudado moderado 22(12,2) 13(8,0) 1(1,1) 3=exudado pesado 3(1,7) 2(1,2) 0 >0 (cualquier reacción) 70(38,9) 51(31,5) 2(2,2) Registro medio (SD) 0,54(0,77) 0,42(0,69) 0,03(0,23) Descamación/- N 180(100) 162(100) 92 (100) peladura/- resequedad 0=ninguna 122(67,8) 121(74,7) 82 (89, 1) l=resequedad/descamación leve 52(28,9) 32(19,8) 9(9,8) 2=resequedad/descamación 6(3,3) 8(4,9) 1(1,1) moderada 3=resequedad/descamación 0 1(0,6) 0 grave >0 (cualquier reacción) 58 (32,2) 41(25,3) 10(10,9) Registro medio (SD) 0,36(0,55) 0,31(0,59) 0,12(0,36) Costras/formación N 180(100) 162 (100) 92(100) de costras. 0=ninguna 135(75,0) 131 (80, 9) 89(96,7) l=formación de costras 33(18,3) 21(13,0) 1(1,1) 2=costra cerosa 10(5,6) 8(4,9) 2(2,2) 3=éscara 2(1,1) 2(1,2) 0 >0 (cualquier reacción) 45(25,0) 31(19,1) 3(3,3) Registro medio 0,33(0,63) 0,27(0,61) 0,05(0,31) Erosión/ulceración N 180(100) 162(100) 92 (100) 0=ninguna 110(61,1) 108(66,7) 89(96,7) 2=erosión 49(27,2) 39(24,1) 3(3,3) 3=ulceración 21(11,7) 15(9,3) 0 >0 (cualquier reacción) 70(38,9) 54(33,3) 3(3,3) Registro medio (SD) 0,89(1,16) 0,76(1,11) 0,07 (0,36) SD=desviación estándar Nota: Con fines de análisis, "Erosión" se categoriza como 2=Moderada y "Ulceración" se categoriza como 3=Grave.

El denominador para la reacción más intensa es la cantidad de sujetos con por lo menos una evaluación posterior a la linea de base.

Como se muestra en la tabla 127, la incidencia de cada tipo de LSR fue más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo. Para cada LSR la cantidad de sujetos, con cualquier reacción y el valor de intensidad medio fueron más altos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3, 75%, de alguna manera más bajo en el grupo de imiquimod al 2,5% y más bajo en el grupo de placebo. La incidencia de las LSR graves fue similar entre los grupos de tratamiento activos dentro de cada categoría de LSR y más baja en el grupo de placebo.

El eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia e intensidad media más alta en todos los 3 grupos de tratamiento. La eritema grave se expresó en 9,4% y 9,9% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente y en ningún sujeto en el grupo de placebo. El valor de intensidad medio fue más alto en los grupos de tratamiento activos (1,36 y 1,11 en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) en comparación con el placebo (0,30). El edema clasificado como grave se expresó en 2,8% y 1,9% en sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente y en ningún sujeto en el grupo de placebo. Los valores de intensidad medios fueron más altos en los grupos de tratamiento activos (0,64 y 0,59 en los grupos de imiquimod al 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,09 en el grupo de placebo .

Para la erosión/ulceración, se expresaron reacciones graves (ulceraciones) en 11,7% y 9,3% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente y en ningún sujeto en el placebo. Los valores de intensidad medios fueron más altos en los grupos de tratamiento activos (0,89 y 0,76 en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,07 en el grupo de placebo.

La mayoría de los casos de supuración-exudado, descamación/peladura y costra/formación de costras fueron leves en intensidad. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento tuvieron una reacción considerada grave.

En la tabla 128 se presenta un resumen de sujetos que tuvieron cualquier reacción local de la piel.

Tabla 128 Resumen de sujetos que tuvieron cualquier reacción local de la piel durante el estudio - Población de seguridad Cantidad (%) de sujetos Imiquimod Reacción más intensa (posterior a la 3,75% (N=195) 2,5% Placebo (N=97) linea de base) (N=178) N 180 162 92 0=ninguna 36(20,0) 52(32, 1) 63(68,5) l=leve 48(26,7) 37 (22,8) 22(23, 9) 2=moderada 64(35, 6) 49(30,2) 7 (7,6) 3=grave 32(17,8) 2 (14,8) 0 >0 (cualquier reacción) 144(80,0) 110(67,9) 29(31,5) Registro medio (SD) 1,5(1,0) 1,3(1,1) 0, (0, 6) SD=desviación estándar Con fines de análisis, "erosión" se categoriza como 2= moderada y "ulceración" se categoriza como 3= Grave.

El denominador para la reacción más intensa es la cantidad de sujetos con por lo menos una evaluación posterior a la linea de base.

Como se observa para las LSR individuales, la cantidad de sujetos que expresan una LSR en cada categoría de intensidad fue más alta en los grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo y fue de alguna manera más alta con el imiquimod a 3,75% que con el imiquimod al 2,5%. Se expresaron reacciones graves en 17,8% de sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75% y 14,8% de sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con ningún sujeto en el grupo de placebo. El valor medio para la mayoría de las reacciones de LSR intensas fue levemente más alto en el grupo de imiquimod al 3,75% (1,5) que en el grupo de imiquimod al 2,5% (1,3).

En la figura 34 se muestra el valor total medio de las LSR por semana de estudio. El eritema fue el contribuidor principal al valor total de las LSR en todos los grupos de tratamiento, como ' se determinó mediante inspección visual. En los grupos de tratamiento con imiquimod, el valor total medio de las LSR alcanzó su punto máximo en la semana 2, disminuyó levemente -durante el periodo de tratamiento y disminuyó rápidamente cuando se interrumpió el tratamiento. Los valores promedio de LSR en el grupo de placebo fueron los más altos en la semana 4 y la semana 6, pero fueron considerablemente más bajas que aquellos observados con el tratamiento activo.

Periodos de descanso En la tabla 129 se presentan los resúmenes de los periodos de descanso para la población de seguridad.

Tabla 129 Resumen de los periodos de descanso - Población de seguridad Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=907) Sujetos que requieren 59(30,3) 49(27,5) 1(1,0) periodo de descanso. n/N(%)a Valor P vs placebo <0,001 <0, 001 NA Valor P vs crema de 0,567 NA NA imiquimod al 2,5% N° de días de dosificación faltantes debido al período de descanso6 59 49 Medio (SD) 7,9(6,2) 10,0(7,0) 3,0 Mediano 7 8 3 Valor P vs Placebo 0,310 0, 224 NA Valor P vs crema al 2,5% 0, 105 NA NA N° de días de dosificación antes del inicio del primer periodo de descanso13 N 57 49 1 Medio (SD) 17,8(12,4) 19,3(11,9) 15,0 Mediano 14 14 15 Valor P vs Placebo 0, 631 0, 945 NA Valor P vs crema al 2,5% 0, 455 NA NA N°=número; SD=desviación estándar; NA=no aplica a. los valores P se toman de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según el sexo y sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento por vez. b. los valores P se toman de la prueba suma de rango de Wilcoxon, tomando 2 grupos de tratamiento por vez.

Cantidades significativamente mayores de sujetos en el grupo de tratamiento activo tomaron un periodo de descanso durante el estudio ( P <0,001) en comparación con el placebo. No hubo diferencia significativa entre los tratamientos activos en la cantidad de sujetos que tomaron un periodo de descanso (30,3% y 27,5% en los grupos de imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) . No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la duración media de los períodos de descanso o el número medio de días de dosificación antes de los períodos de descanso.

Análisis de eventos adversos Las reacciones en el sitio de aplicación se expresaron comúnmente para los productos tópicamente aplicados. Se presenta a continuación un análisis adicional de estos eventos. En la tabla 130 a continuación se muestran las reacciones en el sitio de aplicación observada en este estudio: Tabla 130 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos en el sitio de aplicación emergentes del tratamiento - Población de seguridad Crema de imiquimod 3,75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Sujetos con cualquier 29(14, 9) 25 (14, 0) 2(2,1) reacción en el sitio de aplicación, n (%) Número de reacciones en 57 36 3 el sitio de aplicación Cantidad (%) de sujetos con cualquier: Reacción en el sitio de 29(14, 9) 24 (13, 5) 2(2,1) aplicación relacionada3 n(%) Reacción en el sitio de 0 0 0 aplicación seria, n(%) Reacción en el sitio de 3(1,5) 6(3,4) 0 aplicación grave, n(%) Reacción en el sitio de 2(1,0) 2(1,1) 0 aplicación que conduce a la interrupción del estudio, n(%) Trastornos generales y 28 (14, 4) 25(14,0) 2(2,1) afecciones de sitio de administración, n(%) Dolor en el sitio de 11(5,6) 12(6,7) 1(1,0) aplicación Irritación en el sitio de 12(6,2) 5(2,8) 1(1,0) aplicación Prurito en el sitio de 3(1,5) 3(1,7) 1(1,0) aplicación Reacción en el sitio de 3(1,5) 3(1,7) 0 aplicación Descarga en el sitio de 3(1,5) 2(1,1) 0 aplicación Eritema en el sitio de 3(1,5) 2(1,1) 0 aplicación Erosión en el sitio de 2(1,0) 1(0,6) 0 aplicación Edema en el sitio de 2(1,0) 1(0,6) 0 .aplicación Sangrado en el sitio de 2(1,0) 0 0 aplicación Escoriación en el sitio 2(1,0) 0 0 de aplicación Sarpullido en el sitio de 2(1,0) 0 0 aplicación Úlcera en el sitio de 0 2(1,1) 0 aplicación Dermatitis en el sitio de 0 1(0,6) 0 aplicación Incomodidad en el sitio 0 1(0,6) 0 de aplicación Infecciones e 1(0,5) 0 0 infestaciones, n(%) Celulitis en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación a: Incluye AE "probablemente relacionado" y "relacionado".

Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. - La incidencia de los eventos adversos en el sitio de aplicación y los eventos en el sitio de aplicación relacionados con el tratamiento fueron similares en los grupos de estudio del tratamiento con imiquimod al 3,75% y al 2,5%. Pocos sujetos en el grupo de tratamiento activo y ningún sujeto en el grupo de placebo expresaron eventos graves en el sitio de aplicación o eventos en el sitio de aplicación que condujeran al retiro del estudio. No se expresaron reacciones serias en el sitio de aplicación en cualquier grupo de estudio.

Las reacciones en el sitio de aplicación más comúnmente expresadas fueron dolor en el sitio de aplicación e irritación en el sitio de aplicación.

Tabla 131 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos serios - Población de seguridad Crema de imiquimod 3, 75% 2,5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Sujetos con cualquier SAE, 2(1,0) 2(1,1) 0 n(%) Sujetos con cualquier SAE 1(0,5) 2(1,1) 0 emergente del tratamiento, n(%) Sujetos con cualquier SAE 0 . 0 0 relacionado con el tratamiento, n(%) Eventos adversos serios Anemia deficiente de hierro 0 1(0,6) 0 Abdomen agudo 1(0,5) 0 0 Masa pélvica 1(0,5) 0 0 Migraña 0 1(0,6) 0 Sincope 0 1(0,6) 0 Colecistolitiasis3 1(0,5) 0 0 Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. - a: Un sujeto tuvo un SAE que no se consideró emergente del tratamiento.

Se expresaron pocos SAE durante el estudio. Los SAE emergentes del tratamiento ocurrieron en 1 sujeto (0,5%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1,1%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y ningún sujeto en el placebo. Un sujeto adicional en el grupo de imiquimod al 3,75% tuvo un SAE (colecistolitiasis) que ocurrió durante el periodo de seguimiento de la reaparición y no se consideró emergente del tratamiento. Ninguno de los SAE se consideraron relacionados con el tratamiento de estudio y todos se resolvieron sin secuelas .

Otros eventos adversos significativos En la tabla 132 a continuación se presentan los AE emergentes del tratamiento que condujeron a la interrupción del estudio: Tabla 132 Cantidad (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción del estudio — Población de seguridad Crema de imiquimod 3,75% 2, 5% Placebo (N=195) (N=178) (N=97) Sujetos con un AE que conduce 3(1,5) 2(1,1) 1(1,0) a la interrupción del estudio ?(%) Sujetos con un AE relacionado 2(1,0) 2(1,1) 0 con el tratamiento que conduce a la interrupción del estudio, n(%) Eventos adversos que conducen a la interrupción Eritema en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Reacción en el sitio de 1 (0,5) 1(0,6) 0 aplicación Descarga en el sitio de 1(0,5) 0 0 aplicación Dermatitis en el sitio de 0 1(0,6) 0 aplicación Masa pélvica 1 (0,5) 0 0 Abdomen agudo 1(0,5) 0 0 Bronquitis 0 0 1(1,0) Los conteos reflejan las cantidades de sujetos en cada grupo de tratamiento que expresan uno o más eventos adversos que se dirigen a la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se puede contar solo una vez en cada fila de la tabla. - Un AE emergente del tratamiento es un AE que comenzó empeoró en gravedad después del dia 1 y no más de 30 dia después de la última aplicación del fármaco de estudio Relacionado con el tratamiento incluye probablement relacionado y relacionado.

La incidencia de los AE que condujeron a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento. 2 sujetos (1,0%) en el grupo de imiquimod al 3,75% y 2 sujetos (1,1%) en el grupo de imiquimod al 2,5% se retiraron del estudio debido a AE que se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio; todos estos fueron reacciones en el sitio de aplicación. 2 sujetos interrumpieron el estudio debido a AE considerados no relacionados con el tratamiento de estudio; una masa pélvica y un abdomen agudo en un sujeto en el grupo de imiquimod al 3,75% y bronquitis en un sujeto de placebo. Los AE que condujeron al retiro del estudio se resolvieron sin secuelas, con excepción de 2 AE en el sitio de aplicación, cada uno en un sujeto. Como la consulta de EOS/finalización temprana fue el último contacto con ambos sujetos, los eventos se registraron como "en curso".

Análisis y discusión de eventos adversos serios y otros eventos adversos significativos No hubo muertes de ningún sujeto en este estudio. La incidencia de los SAE fue baja en este estudio. Ningún SAE se consideró relacionado con el tratamiento de estudio y todos se resolvieron sin secuelas. Pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de un AE. Todos los AE relacionados con el tratamiento que conducen al retiro del estudio fueron las reacciones en el sitio de aplicación. Únicamente 2 AE (ambos reacciones en el sitio de aplicación) se observaron como en curso al EOS.

Evaluación clínica del laboratorio Para la mayoría de las variables de hematología, química y de urianálisis, los resultados en la mayor parte de los sujetos fueron normales durante la selección y al EOS. Se observaron cambios ocasionales desde normal en la selección a por encima o debajo del intervalo normal, sin embargo no fue evidente una relación de dosis-respuesta.

Para las determinaciones de clínica química, los cambios de normal a alto fueron más frecuentemente registrados para la glucosa (9/140 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 10/125 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 10/70 en el grupo de placebo), AST (8/140 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 10/125 en el grupo de imiquimod al 2,5%, 1/69 en el grupo de placebo) y ALT (9/140 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 11/125 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 4/70 en el grupo de placebo). Se observó bajo colesterol en 9/141 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 9/125 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/70 en el grupo de placebo) .

En los análisis de hematología, los cambios de normal a alto fueron más frecuentemente registrados en los conteos de glóbulos blancos (4/138 en grupo de imiquimod al 3,75%, 6/124 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 6/68 en el grupo de placebo) . Los cambios de normal a bajo fueron más frecuentemente registrados en los conteos de glóbulos rojos (7/138 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/124 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/68 en el grupo de placebo).

El cambio más comúnmente expresado en el estudio fue un cambio de normal a alto en la proteina de la orina (34/134 sujetos [25,4%] en el grupo de imiquimod al 3,75%, 22/120 sujetos [18,3%] en el grupo de imiquimod al 2,5% y 18/69 sujetos [26,1%] en el grupo de placebo). Sin embargo, 34% de sujetos (46/134) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 38% de sujetos (45/120) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 46% de sujetos (32/69) en el grupo de placebo tuvieron altas concentraciones de proteínas en la orina en la selección. Otros descubrimientos de urianálisis incluyeron cambios de normal a alto para la sangre en la orina (10/134 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 7/120 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/69 sujetos en el grupo de placebo).

Conclusiones de seguridad La exposición media al medicamento de estudio fue de aproximadamente 43 paquetes, 46 paquetes y 52 paquetes de medicamento de estudio en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La duración media del tratamiento fue similar entre los grupos de estudio y ubicada en el intervalo de 47,8 días en el grupo de imiquimod al 3,75% a 52,8 días en el grupo de placebo.

Los AE emergentes del tratamiento se expresaron en 27, 2%, 29,2% y 22,7% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La mayoría de los AE fueron leves o moderados en intensidad. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los AE más frecuentemente expresados. Los eventos adversos de las clases de órganos del sistema "trastornos generales y afecciones en el sitio de administración" y "infecciones e infestaciones" fueron los más frecuentemente expresados y la incidencia de estos eventos fue similar en los grupos de tratamiento activos. La incidencia de las LSR graves fue similar en los grupos de tratamiento activos.

La incidencia de los síntomas sistémicos (es decir, síntomas similares a la gripe, etc.) expresados previaménte con el imiquimod al 5% fue baja (=1%) en este estudio.

Los SAE emergentes del tratamiento se expresaron en 1 sujeto en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y ningún sujeto tratado con placebo; ninguno se consideró relacionado con el tratamiento.

Los AE emergentes del tratamiento que condujeron a la interrupción del estudio se expresaron en 3 sujetos, 2 sujetos y 1 un sujeto en los grupos de imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. 4 sujetos (2 en cada uno de los grupos de imiquimod) se retiraron del estudio debido a TEAE considerados relacionados o probablemente relacionados con el tratamiento del estudio y todos fueron reacciones en el sitio de aplicación.

La incidencia de los TEAE y AE graves fue más alta en las mujeres que en los hombres a través de todos los grupos de tratamiento y la incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación fue más alta en las mujeres que los hombres en los grupos del tratamiento activos. Los AE serios y AE que conducen a la interrupción del estudio fueron escasos en todos los grupos del tratamiento independientemente del sexo.

El 80,0%, 67,9% y 31,5% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, expresaron reacciones locales de la piel. La incidencia y gravedad de las LSR fueron más altas en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. El eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia y la intensidad media más alta en todos los grupos del tratamiento. Las reacciones locales de la piel coincidieron con el periodo del tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando finalizó el tratamiento. La incidencia de las LSR de intensidad grave fue similar en los grupos de tratamientos activos.

Se tomaron periodos de descanso por 59 sujetos (30,3%), 49 sujetos (27,5%). y 1 sujeto (1,0%) en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente. La frecuencia, duración y número de días de dosificación antes del periodo de descanso fueron similares en los grupos de tratamiento activos y más bajos en el grupo de placebo.

No hubo prueba de tendencias clínicamente significativas en las mediciones de los signos vitales o las mediciones clínicas de laboratorio. 2 sujetos, ambos en el grupo de imiquimod al 2,5%, tuvieron valores de laboratorio anormales que se expresaron como AE; únicamente 1 (un incremento moderado en lactato deshidrogenase en la sangre) se consideró probablemente relacionado con el tratamiento de estudio.

Discusión En este estudio clínico controlado por placebo, doble ciego, se seleccionaron 470 sujetos con EGW diagnosticados por examen clínico mediante aleatorización para recibir el tratamiento con crema de imiquimod al 3,75%, crema de imiquimod al 2,5% o una crema de placebo equivalente. Durante el período de evaluación, los sujetos se aplicaron el medicamento de estudio una vez al día al (a las) área(s) de tratamiento identificada (s) durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no lograba la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento [EOT] ) , el sujeto se supervisaba por 8 semanas máximas adicionales sin tratamiento. Los sujetos que se consideraron que habían logrado la eliminación total de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 16 (fin del estudio [EOS]) completaron los procedimientos para la consulta del fin del estudio y se consideraron aptos de selección para ingresar inmediatamente al período de seguimiento para determinación de la reaparición de verrugas. Durante el período de seguimiento, los sujetos se controlaron cada 4 semanas por hasta 12 semanas o hasta la reaparición de verrugas. La crema de imiquimod al 3,75% demostró eficacia y tolerabilidad como en comparación con el placebo para el tratamiento de las EGW. Las variables de eficacia para el grupo de tratamiento al 2,5% fueron superiores en comparación con el placebo, pero las diferencias contra el placebo no fueron de manera consistente estadísticamente significativas. En total, 68,7% de sujetos completó el período de evaluación y las tasas de interrupción fueron similares en todos los grupos del tratamiento. El cumplimiento con el régimen de tratamiento diario varió de 84,3% en el grupo de imiquimod al 3,75% a 86,8% en el grupo de placebo.

Se ha demostrado que el imiquimod es un tratamiento seguro y eficaz contra las EGW. El régimen de dosificación para el producto actualmente aprobado, crema de imiquimod al 5%, es de 3 veces por semana hasta por 16 semanas. La experiencia clínica ha demostrado que el cumplimiento con este régimen es complejo ya que es larga la duración del tratamiento y no es intuitivo el programa de aplicación. Se designó el estudio actual para evaluar la crema de imiquimod en concentraciones más bajas para permitir un régimen de dosificación al día más intuitivo y un régimen de tratamiento más corto (hasta 8 semanas) que proporcione eficacia y tolerabilidad aceptables.

Eficacia Se demostró la eficacia para la medición de eficacia primaria así como también para las mediciones de eficacias secundarias y terciarias para la crema de imiquimod al 3,75%. Los resultados para todas las mediciones de eficacia por lo cual se realizó la prueba estadística fueron altamente de manera estadística significativas en el grupo del tratamiento con imiquimod al 3,75% como es en comparación con el placebo tanto en las poblaciones ITT y PP. Para la crema de imiquimod al 2,5%, las mediciones de eficacia fueron superiores a aquellos con placebo, pero las diferencias no fueron consistentemente de manera estadística significativas.

Las mediciones de la reducción de verrugas mostraron efectos del tratamiento pronunciados para el producto de concentración más alta (tasas de eliminación total de 27,2%, 19,1% y 10,3%; tasas de eliminación =75% de 37,9%, 27,0% y 13,4%; porcentaje de cambio medio en el conteo de verrugas de -45,8%, -26,6% y -9,4% y por lo menos una reducción del 50% en el conteo de verrugas en 50,8%, 34,3% y 19,6% de sujetos en los grupos de imiquimod al 3,75%, de imiquimod al 2,5% y de placebo, respectivamente, en la población ITT) .

Se debe observar que la variable de eficacia primaria usada en este estudio (eliminación total de todas las verrugas, tanto en la línea de base como recientemente emergidas, en todas las áreas anatómicas estimadas) fue muy conservadora. Las verrugas se contaron en todas las áreas anatómicas estimadas sin distinción como para aquellas verrugas identificadas en la linea de base o aquellas recientemente identificadas. En este estudio, los sujetos se aplicaron el medicamento de estudio en las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas en la linea de base. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio y estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en las áreas anatómicas afectadas en la linea de base asi como también en las áreas anatómicas recientemente afectadas. Se trataron nuevas verrugas con el medicamento de estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos que un transcurso completo de tratamiento, debido a que el tratamiento no se prolongó más allá de 8 semanas de la consulta de aleatorización/dia 1. Los sujetos que no eliminaron completamente todas las verrugas por la consulta de la semana 8/EOT siguieron por un máximo del periodo de no tratamiento de 8 semanas. Como con las evaluaciones de la fase del tratamiento diario, los sujetos se evaluaron para la presencia de EGW en todas las áreas anatómicas y no se hizo distinción entre las verrugas de linea de base y las verrugas recientemente evidentes. Como las mediciones de eficacia se basen en la eliminación total de todas las verrugas, no se presentaron verrugas de linea de base, el desarrollo de las nuevas verrugas disminuiría potencialmente las tasas de eliminación total y parcial.

Se realizaron análisis de subgrupos para la variable de eficacia primaria. En general, se incrementaron las tasas de eliminación total de una manera dependiente de dosis independientemente del subgrupo. El efecto del subgrupo más notable se observó en el análisis según el sexo; las tasas de eliminación total fueron consistentemente más altas en mujeres que en hombres en todos los grupos del tratamiento. Las tasas de eliminación absoluta más alta en las mujeres que en los hombres se han observado previamente con la crema de imiquimod al 5%, asi como también con otros tratamientos tópicos y puede deberse en parte a la distribución de las verrugas en las mujeres (por ejemplo, piel menos queratinizada) . Además de los subgrupos de sexo, las tasas de eliminación total tienden a ser más altas en los sujetos con =7 verrugas en la linea de base, en sujetos cuyas EGW se diagnosticaron por primera vez hace menos de 1 año, en sujetos que tomaron un periodo de descanso y en sujetos con verrugas de linea de base en las áreas anatómicas con piel menos queratinizada, tales como el área perineal, el área perianal, el prepucio o la vulva. Cabe destacar que las estadísticas demográficas de línea de base para . la población en su total sugieren que las EGW en esta cohorte de estudio fue de duración relativamente permanente (año promedio/medio desde el diagnóstico de 4,3/1,4 años).

Seguridad La aplicación diaria de crema de imiquimod al 3,75% o al 2,5% fue generalmente bien tolerada en este estudio. Pocos sujetos interrumpieron el estudio debido a eventos adversos. Se expresaron muy pocos eventos adversos serios y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. La cantidad de sujetos con AE relacionados con el tratamiento fue más alta en los grupos de tratamiento activos (15,4% y 15,2% en el imiquimod al 3,75% y al 2,5%, respectivamente) que con el placebo (2,1-%), pero no hubo diferencia en las velocidades de incidencia entre los grupos de imiquimod. La mayoría de los AE fueron leves o moderados en intensidad y se resolvieron sin secuelas .

La mayoría de los AE considerados relacionados con el tratamiento ocurrieron en los trastornos generales y las afecciones del sitio de administración de clases de órganos del sistema y se previeron con él imiquimod. En su mayoría, estos representaron varios síntomas de reacciones en el sitio de aplicación, tales como dolor, irritación, prurito, etc. La cantidad de sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación fue similar en los grupos de tratamiento activos.

Las reacciones anticipadas en el área de aplicación también se capturaron separadamente como reacciones locales de la piel (LSR) . La frecuencia e intensidad de las LSR fueron más altas en los tratamientos activos en comparación con el placebo. El eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia y la intensidad media más altas en todos los grupos de tratamiento. La incidencia de las LSR de intensidad grave fue similar en los grupos de tratamiento activos. Las reacciones locales de la piel coincidieron con. el periodo de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando finalizó el tratamiento.

No hubo prueba de tendencias clínicas significativas en las mediciones de los signos vitales o las mediciones clínicas de laboratorio.

Conclusión La formulación de la crema al 3,75% de imiquimod demostró ser sustancialmente eficaz para el . tratamiento de las EGW. Todas las mediciones de eficacia para las cuales se realizó la prueba estadística fueron significativamente superiores en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo tanto en las poblaciones ITT como PP. Se expresó una eficacia consistentemente mayor con el producto de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5% y los perfiles de seguridad fueron similares. El tratamiento con cualquier formulación de imiquimod dio como resultado incrementos mayores en las reacciones locales de la piel en comparación con la crema de placebo: el eritema fue la LSR expresada con mayor frecuencia y la intensidad media mayor en todos los grupos de tratamiento. Para ambas cremas activas, el número y gravedad de las reacciones locales de la piel disminuyeron rápidamente después de la finalización del tratamiento. Los eventos adversos más frecuentemente expresados fueron las reacciones en el sitio de aplicación expresadas en los grupos de tratamiento activos; sin embargo, pocos sujetos interrumpieron el estudio debido a eventos adversos, indicando que estos eventos fueron manejables y generalmente bien tolerados.

Ejemplo 25 Los dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, multicentro, de eficacia y seguridad combinados de las cremas de imiquimod al 3,75% en el tratamiento de verrugas genitales externas, como se expresó en el ejemplo 24 y en la etiqueta preliminar de los Estados Unidos y la monografía del producto canadiense incorporado en la presente a modo de referencia en sus totalidad y presentada con la misma contemporáneamente.

En dos estudios clínicos, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, se trataron 601 sujetos con EGW con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo equivalente. Al estudio se inscribieron sujetos de edades de 15 a 81 años. El área de las verrugas de línea de base varió de 6 a 5.579 mm2 y el conteo de verrugas de línea de base varió de 2 a 48 verrugas. La mayoría de sujetos tuvieron dos o más áreas anatómicas tratadas en la línea de base. Las áreas anatómicas incluyeron: áreas inguinales, perineales y perianales (ambos sexos) ; el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio (en los hombres) y la vulva (en las mujeres) . Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al día para cada verruga identificada en la línea de base y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período del tratamiento. Se aplicó la crema de estudio a todas las verrugas antes de las horas de sueño normales y se dejó durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicándose la crema de estudio por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación total de todas las verrugas (linea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas. Los sujetos que no lograron la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT) , se evaluaron por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación- total durante un periodo de no tratamiento de 8 semanas adicionales. Los sujetos que lograron la eliminación total de todas las verrugas en cualquier momento hasta la consulta de la semana 16 ingresaron a un seguimiento de 12 semanas para el periodo de reaparición.

Se estimó la eficacia mediante los conteos de verrugas (aquellas presentes en la linea de base y nuevas verrugas que aparecen durante el estudio) al EOS (es decir, hasta 16 semanas a partir de la linea de base) . La eliminación total requirió la eliminación de todas las verrugas en todas las áreas anatómicas. La tasa de eliminación parcial se definió como la cantidad de sujetos con una reducción de por lo menos 75% en el número de verrugas de linea de base al EOS. Se midió el porcentaje de reducciones en relación con el número de verrugas de linea de base. En la tabla 133 a continuación se muestran las tasas de eliminación total y parcial y los porcentajes de reducciones en los conteos de verrugas a partir de. la linea de base (por tasa total y por sexo) Tabla 133 Criterios de valoración de eficacia Crema MARCA1* al 3,75% Crema de placebo Tasas de eliminación total Total 28, 3% (113/399) 9, 4% (19/202) " Muj eres 36, 6% (79/216) 14, 2¾ (15/106) Hombres 18, 6% (34/183) 4,2% (4/96) Tasas de eliminación parcial Total 38, 3% (153/399) 11, 9%/24/202) Muj eres 47, 7% (103/216) 17, 0% (18/106) Hombres 27, 3% (50/183) 6, 3% (6/96) Porcentaje de reducción de EGW Total 50, 0% 0, 0 Muj eres 70, 7% 0,0 Hombres 23, 3% 0,0 En la tabla 134 a continuación se muestran las cantidades de sujetos que permanecieron libres de EGW al final del periodo de seguimiento de 12 semanas en caso de reaparición: Tabla 134 Eliminación total sostenida seguimiento Sujetos que 71 12 permanecieron libres de verrugas La absorción sistémica de imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete] ) a través de la piel afectada de 18 sujetos con EGW se observó con una dosificación de una vez al dia durante 3 semanas. La concentración pico media de fármaco en suero en el dia 21 fue de aproximadamente 0,488 ng/mL.

Los estudios de toxicidad dérmica aguda en conejos con imiquimod no formulado bajo oclusión no revelaron ningún efecto tóxico en niveles de dosis muy altos - 5000 mg/kg. Cuando se administra oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosamente, los estudios de una dosis revelaron que el imiquimod produjo estimulación del sistema nervioso central (CNS) y convulsiones en dosis letales. Sin embargo, no hubo signos de toxicidad de CNS cuando se les dio a los animales dosis de repetición inferiores (100 mg/kg o más bajas) como se muestra en la tabla 135.

Tabla 135 Especie Via LD50 (mg/kg) Ratón Oral 403 Intraperitoneal 879 Rata Oral 1665 Intraperitoneal 763 Subcutánea «20 Conejo Dérmica >5000 Mono Oral >200 Infusión intravenosa =8 Bolo intravenoso >6 Como se indicó anteriormente, en dos estudios controlados por placebo, doble ciego, para verrugas genitales, 602 sujetos se aplicaron hasta un paquete de una crema de la presente invención o placebo diariamente por hasta 8 semanas. Las reacciones adversas más frecuentemente expresadas fueron reacciones locales de la piel y el sitio de aplicación.

En total, menos de 1% (3/400) de los sujetos tratados con una crema de la presente invención lo interrumpieron debido a reacciones locales de la piel/en el sitio de aplicación. En la tabla 136 se muestran la incidencia y gravedad de la reacción local de la piel durante los estudios clínicos controlados.

Tabla 136 Reacciones locales de la piel en el área de 'tratamiento evaluadas por el investigador Descamación/ 26% 0% 39% 0%, 11% 0% 11% 0% peladura/resequedad Costras/formación 18% <1% 34% 1% 6% 0% 2% 0% de Costras Erosión/ulceración 36% 13% 42% 10% 7% 1% 2% 0% *Leve, moderado o grave Las reacciones locales de la piel se registraron como eventos adversos si se extendieron más allá del área de tratamiento, si requirieron cualquier intervención médica o si dieron como resultado la interrupción del paciente del estudio.

A continuación se enumeran las reacciones adversas relacionadas con los tratamientos seleccionados.

Tabla 137 Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en >1% de una crema de la presente invención de sujetos tratados y una frecuencia mayor con el placebo en cualquier sexo aplicación Descarga en el sitio de 1,4% 0% 0,5% 0% aplicación Eritema en el sitio de 1,4% 0% 0% 0% aplicación Reacción en el sitio de 0,9% 0% 1,1% 0% aplicación Sarpullido en el sitio de 0, 9% 0% 1, 1% 0% aplicación Dolor del escroto 0% 0% 1,6% 0% Escoriación en el sitio de 0% 0% 1,1% 0% aplicación Descarga de secreción 0% 0% 1,1% 0% Eritema del escroto 0% 0% 1,1% 0% Úlcera del escroto 0% 0% 1,1% 0% Edema del escroto 0% 0% 1,1% 0% Prurito genital 0% 0% 1,1% 0% Celulitis en el sitio de 0% 0% 1,1% 0% aplicación Las reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos que involucran una crema de la presente invención incluyeron dolor, pirexia (fiebre), influenza y mialgia.

Las reacciones adversas expresadas en los ensayos clínicos para las verrugas genitales externas que involucran la crema de imiquimod al 5% incluyeron: tinea cruris, dolor en el sitio de aplicación, hipopigmentación, sensibilidad, picazón y dolor.

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos para las verrugas genitales externas que involucran la crema de imiquimod al 5% incluyeron: dolor de cabeza, síntomas similares a la influenza, fatiga, malestar, nausea y diarrea.

EJEMPLO 26 Un estudio farmacocinético no aleatorizado, de un solo centro, abierto para evaluar la seguridad de y la exposición sistémica a múltiples aplicaciones de la crema de imiquimod en sujetos con verrugas genitales externas.

Objetivos Cuantificar la farmacocinética del imiquimod y sus metabolitos durante 3 semanas de aplicaciones diarias de la crema de imiquimod a 3,75% en sujetos con verrugas genitales externas (EG ) bajo condiciones de uso máximas. Los objetivos secundarios incluyeron tolerabilidad del sujeto y evaluaciones de seguridad.

Metodología En este estudio farmacocinético (PK) , no aleatorizado, de un centro, abierto, aproximadamente 18 sujetos adultos (un objetivo de por lo menos 5 sujetos de cada sexo) con por lo menos 8 verrugas en el área genital/perianal o un área de verrugas total de =100mm2 de aplicaciones una vez al día aplicadas hasta por 1 paquete de crema de imiquimod al 3,75% para 3 semanas continuas (21 días) . El estudio se realizó bajo condiciones de uso máximas (dosis, gravedad de la enfermedad y área de las verrugas) anticipadas en los estudios de fase tres.

Los sujetos permanecieron en el centro de estudio toda la noche durante la consulta de inicio del tratamiento (día 1, primera aplicación de la tarde) y la consulta del final del tratamiento (día 21, última aplicación de la tarde) . En los días 1 y 21, se recolectaron las muestras PK en suero antes de la aplicación y en los momentos programados durante las 24 horas luego de la aplicación. También se recolectaron las muestras a 48 y 72 horas después de la aplicación en el día 21. Además, se recolectaron las muestras PK en suero en la tarde antes de la aplicación en los días 7 y 14 para determinar las concentraciones mínimas para el análisis del estado estacionario.

En cada consulta se revisaron los eventos adversos (AE) , reacciones locales de la piel (LSR) , número de verrugas, mediciones del área de las verrugas, uso del medicamento concomitante, responsabilidad del medicamento de estudio y cumplimiento del sujeto. Las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina (química en el suero, hematología y urianálisis) se realizaron en la clasificación y 72 horas después de la última aplicación en el día 21.

Este estudio se realizó principalmente para determinar la farmacocinética de la crema de imiquimod al 3,75% durante 3 semanas de aplicación una vez al dia en sujetos con EGW; consecuentemente, se seleccionó un diseño de estudio abierto, no aleatorizado. Puesto que se ha evaluado la farmacocinética del imiquimod en varios estudios, se consideró innecesario un grupo de control y puesto que las recuperaciones urinarias medias de imiquimod y sus metabolitos fueron bajos en un estudio previo con sujetos con EGW (estudio 1253-IMIQg) , no se realizaron los análisis farmacocinéticos urinarios del imiquimod y sus metabolitos en este estudio. Las reacciones locales de la piel (LSR) se evaluaron independientemente de los eventos adversos (AE) . Se incluyeron las evaluaciones de seguridad estándar usadas en la investigación clínica para la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad.

Se seleccionó la duración del tratamiento de 3 semanas para confirmar que las condiciones de estado estacionario existirían con una dosis relativamente de manera constante aplicada/área de las verrugas. Las condiciones de estado estacionario para dosificaciones de 3 veces a la semana de imiquimod al 5% se lograron previamente dentro de 2 semanas de dosificación en sujetos con EGW. Se realizó un estudio farmacocinético en suj.etos con EGW (estudio 1253-IMIQ) , durante el cual 12 sujetos recibieron la crema de imiquimod al 5% administrada 3 veces a la semana durante 16 semanas. Mientras que los niveles mínimos en este estudio fueron insuficientes para determinar si se lograron las condiciones de es ado estacionario (virtualmente todos los resultados que estuvieron debajo del limite inferior de la cuantificación, LLOQ) , los valores Cm¿x medios en las semanas 4 y 16 estuvieron dentro del intervalo de aquellos observado después de la primera dosis y los valores de vida media medidos variaron de 3,4 a 33,4 horas. Como resultado, las condiciones de estado estacionario existirían después de 7 días de tratamiento en el valor de vida media medido más largo (33,4 horas). Después de 21 días de una administración al día, se lograrían las condiciones de estado estacionario si el valor de vida media fue =100 horas (3 veces el valor más alto observado en el estudio ( 1253-IMIQ) . Puesto que los valores de vida media de eliminación medida observados previamente en los sujetos con EGW fueron consistentes con tiempos más cortos de estado estacionario (es decir, 1 a 2 semanas), se esperó que los sujetos logren condiciones de estado estacionario dentro de las 3 semanas de este estudio.

Criterios de inclusión Los sujetos podían participar en el estudio si: 1. Estaban dispuestos y eran capaces de dar el consentimiento informado. 2. Tenían por lo menos 18 años de edad. 3. Estaban dispuestos y eran capaces de participar en el estudio con dos permanencias durante la noche y consultas frecuentes al centro de estudio y de cumplir con todos los requerimientos del estudio. 4. Tenían un resultado de prueba de embarazo negativo previo a la primera aplicación del medicamento de prueba (para mujeres con capacidad reproductiva) y estaban de acuerdo con usar un método aprobado de control de la natalidad mientras estuvieran inscritas en el estudio. 5. Tener un diagnóstico de verrugas genitales/perianales externas de por lo- menos 8 verrugas o un área de las verrugas total de por lo menos 100 mm2 en cualquiera de las siguientes ubicaciones anatómicas: • Ambos sexos: en el área inguinal, pefineal y perianal; • Hombres: sobre el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio, que incluye la base del pene; y • Mujeres: en la vulva, que incluye el monte de Venus. 6. Estar en buena salud general según confirmación mediante historia clínica, examen físico y pruebas de laboratorio en la consulta de selección.

Criterios de exclusión Los sujetos que cumplían con cualquiera de los siguientes criterios se excluyeron del estudio si: 1. Eran mujeres con capacidad reproductiva que estaban embarazadas, amamantando o planeando embarazarse durante el transcurso del estudio. 2. Habían tenido cualquiera de los tratamientos tópicos y/o destructivos para EG dentro de las 4 semanas antes del primer tratamiento. 3. Habían recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de las 4 semanas antes del primer tratamiento : a. Imiquimod b. Interferón/inductor de interferón c. Fármacos citotóxicos d. Terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras e. Fármacos antivirales orales (con excepción de aciclovir oral y fármacos relacionados con aciclovir para terapia supresora o aguda de herpes u oseltamivir para profilaxis o terapia aguda de influenza) f. Fármacos antivirales tópicos (que incluyen aciclovir tópico y fármacos relacionas con aciclovir) en las áreas de tratamiento g. Podofilotoxina/podofilox en las áreas de tratamiento h. Corticosteroides orales o parenterales (se permitieron esteroides inhalados/intranasales) i. Esteroides tópicos si son mayores que 2 g/día j . Cualquier otra terapia de prescripción tópica para cualquiera de las afecciones en las áreas de tratamiento k. Procedimientos o cirugías dermatológicas/cosméticas en las áreas de tratamiento 4. Tenían cualquier prueba (física o de laboratorio), de enfermedad clínicamente significativa o inestable y/o cualquier afección (por ejemplo, enfermedad renal) que podía interferir con la respuesta farmacocinética para el tratamiento de estudio o alterar la historia natural de EGW 5. Estaban actualmente participando en otro estudio clínico o habían completado otro estudio clínico con un fármaco o dispositivo de investigación dentro de los pasados 30 días — 6. Tenían dependencia activa química o alcoholismo conocido como se evalúa por el investigador 7. Tenían alergias conocidas para el fármaco de estudio o cualquier excipiente en la crema de estudio 8. Estaban actualmente inmunosuprimidos o tenían una historia de inmunosupresión 9. Tenían una cirugía planeada que podía causar una interrupción del tratamiento de estudio 10. Tenían parejas sexuales tratadas actualmente con un tratamiento aprobado o de investigación para EGW 11. Tenían cualquiera de malignidades actuales o recurrentes en el área genital o de las verrugas 12. Tenían cualquiera de las infecciones genitales no tratadas o inestables (diferentes a las verrugas genitales) 13. Tenían cualquiera de las siguientes afecciones: • infección del virus de inmunodeficiencia humano (HIV) conocido • un brote de herpes genital en las áreas de las verrugas dentro de las 4 semanas antes de la inscripción • verrugas internas (rectales, uretrales, vaginales/cervicales) que requieren o que se someten a tratamiento • una enfermedad dermatológica (por ejemplo, soriasis) o afección de la piel en las áreas de las verrugas que podían causar dificultad con el examen 14. Mujeres con anormalidades clínicamente significativas en el examen pélvico o resultados de laboratorio que muestren patología de alto grado (por ejemplo, lesión intraepitelial escamosa de alto grado, displacía moderada o grave, carcinoma celular escamoso) Remoción de sujetos de la terapia o evaluación Los sujetos podían elegir retirarse del estudio o ser retirados por el investigador en cualquier momento sin perjuicio de su cuidado médico futuro. Cualquier sujeto que no cumpliera con los criterios de inclusión y que cumpliera con los de exclusión se' podía retirar de la participación futura en el estudio.

Los sujetos también interrumpieron el estudio debido a las siguientes razones: • El investigador determinó que el sujeto experimentó reacciones locales de la piel (LSR) de intensidad o duración suficientemente graves como para justificar la interrupción. Si un sujeto interrumpió debido a una LSR, la LSR se registró como un evento adverso (AE) y el sujeto fue seguido hasta que se resolvió el AE a la satisfacción del investigador.

• El sujeto tomó cualquiera de los medicamentos prohibidos o se sometió a cualquiera de los tratamientos prohibidos o procedimientos como se describe posteriormente.

· El sujeto desarrolló una afección dermatológica dentro del área de las verrugas no relacionadas a la crema de estudio de que interfirió con el cumplimiento del tratamiento.

• El sujeto desarrolló una malignidad dentro del área de las verrugas que requirió intervención.

· El sujeto se embarazó durante el estudio.

Los sujetos que interrumpieron el estudio debieron completar los procedimientos de fin de estudio adecuados.

Medicamentos, tratamientos o procedimientos prohibidos: a. Crema de imiquimod al 5% (Aldara®) b. Interferón/inductor de interferón e. Fármacos citotóxicos d. Inmunomoduladores o terapias inmunosupresoras e. Corticosteroides orales o parenterales (se permiten esteroides inhalados/intranasales) f. Fármacos antivirales orales (con excepción de aciclovir oral y fármacos relacionados con aciclovir para terapia supresora o aguda de herpes u oseltamivir para profilaxis o terapia aguda de influenza) g. Fármacos antivirales tópicos (que incluyen aciclovir tópico y fármacos relacionados con aciclovir) en las áreas del tratamiento h. Podofilotoxina/podofilox en las áreas del tratamiento i. Cualquiera de los medicamentos de prescripción tópica en las áreas de aplicación j . Procedimientos o cirugías dermatológicos/cosméticas en las áreas de la aplicación.

Se inscribieron (18 planeados) un total de 18 sujetos, 13 sujetos hombres y 5 sujetos mujeres que cumplieron con los criterios de inclusión y no cumplieron con los de exclusión y fueron capaces de participar dentro del periodo de tiempo de este estudio. Todos los sujetos completaron el estudio.

Criterios y métodos para la evaluación: No se evaluó la eficacia en este estudio.

Evaluaciones primarias; Se cuantificaron la farmacocinética de imiquimod y sus metabolitos durante 3 semanas de aplicación diaria con crema de imiquimod al 3,75% bajo condiciones de uso máximo (hasta 1 paquete de la crema aplicada en por lo menos 8 verrugas genitales/perianales o en un área de por lo menos 100 mm2) .

Durante el periodo de tratamiento de 3 semanas, se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de imiquimod (R-837) y 2 metabolitos combinados (S-26704 y S-27700) en 9 momentos en el día 1 (primera aplicación) dentro de aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación (0 horas) y 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 y 24 horas después de la aplicación de la crema de estudio y en el día 21 (última aplicación) antes de la aplicación y 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 y 24 horas después de la aplicación de la crema de estudio. También se recolectaron muestras de sangre farmacocinéticas (PK) 48 horas después de la última aplicación en el día 21 y se recolectaron muestras de sangre PK al fin del estudio (EOS) 72 horas después de la aplicación final. Además, se obtuvieron las extracciones de sangre individuales para- - el análisis PK de concentraciones mínimas para determinar el estado estacionario en el día 7 el día 14 (en la tarde antes de la aplicación) . Las muestras de sangre se podían obtener dentro de ±5 minutos del tiempo de muestreo objetivo.

No se obtuvieron muestras de orina para el análisis PK durante este estudio.

Se analizaron muestras PK en suero para concentraciones de imiquimod (R-837) y 2 metabolitos principales (S-26704/S-27700) usando los métodos analíticos convalidados.

Evaluaciones secundarias Se evaluaron eventos adversos y reacciones locales de la piel durante el estudio.

Se registró la gravedad, la relación al medicamento de estudio y el tiempo de eventos adversos.

Se realizaron evaluaciones de laboratorio clínico de rutina (química de suero, hematología y urianálisis) en la selección, día 1 y en las consultas de fin del estudio.

Farmacocinética y métodos estadísticos Se utilizarán la concentración de imiquimod y sus 2 metabolitos combinados (S-26704 y S-27700) en suero a través del tiempo para calcular las evaluaciones de parámetro farmacocinético, cuando haya suficientes datos presentes.

Se calcularán las variables farmacocinéticas a partir de los datos de concentración en el suero usando métodos no compartimentales estándar.

Definiciones de los términos y abreviaturas farmacocinéticas AUCn Área bajo la curva de concentración de suero contra el tiempo, de 0 al infinito; AUCo-inf calculado en el día 1 como AUC(0-inf)= AUC(0-t)+Ct/Xz (donde AUCo-t = AUC del tiempo cero al momento de la última concentración distinta de cero, Ct = última concentración distinta de cero ajustada y ?2 = constante de tasa de eliminación) AUC0.t Área bajo la curva de concentración de suero contra el tiempo, de 0 al momento de la última concentración distinta de suero en el dia 1; calculado usando la regla trapezoide lineal AUC 0-24 Área bajo la curva de concentración de suero contra el tiempo, de 0 a 24 horas, calculado usando la regla trapezoidal lineal o extrapolada a 24 horas en casos donde los valores expresados no son obtenibles hasta ese momento ¦rnáx Concentración máxima en suero; la concentración en suero más alta observada durante el intervalo de dosificación o muestreo Concentración en suero medible mínima; concentración en suero observada inmediatamente antes de la dosificación en los días 7, 14, 21 y 22 (24 horas posterior. a la dosis) ?-zEFF Constante de tasa de eliminación eficaz, calculada como ln(l- ?? Constante de tasa de eliminación aparente; calculada usando la regresión lineal en la porción terminal de la ln-concentración contra el perfil de tiempo RAUC Relación de acumulación; calculada como el valor AUC0-24 durante la administración de múltiples aplicaciones dividido entre el valor AUCo-2 después de la primera aplicación' (es decir, día 21/día 1); tasas de acumulación calculadas para el metabolito únicamente si fueron disponibles intervalos de tiempo diferentes de cero suficientes para evaluar razonablemente el AUCo-24 Rcméx Relación de acumulación; calculada como el valor Craáx durante la administración de múltiples aplicaciones dividida entre el valor Cmáx después de la primera aplicación (es decir, día 21/día 1) Tl/2 Vida media de eliminación aparente, calculada como 0, 693/?- Tl/2EFF Vida media eficaz para la acumulación; calculada como 0, 693/?- EFF TmáK Tiempo que se observó la C,-¿x Resultados Análisis farmacocinéticos Concentraciones en suero Las concentraciones en suero medias de imiquimod y 2 de sus metabolitos combinados se muestran usando las escalas lineales y semilogaritmicas en el dia 1 en la figura 35 y el dia 21 en la figura 36 posteriormente.

Como se muestra en la figura 35, se incrementó la concentración en suero media de imiquimod (R-837) en el dia 1 de forma estable hasta que alcanzó una concentración pico de aproximadamente 0,20 ng/mL en aproximadamente 12 horas después de la aplicación de la crema al 3,75% de imiquimod. Durante 24 horas después de la aplicación, la concentración en suero media de imiquimod había disminuido aproximadamente la mitad de la concentración pico. El sujeto 001-411 no tuvo concentraciones por encima de BLQ en el dia 1; consecuentemente, no se pudieron calcular los parámetros farmacocinéticos para este sujeto en el día 1. El sujeto 001-408 tuvo una concentración de imiquimod por encima de BLQ (0,058 ng/mL) únicamente a las 12 horas en el día 1, limitando las farmacocinéticas que se podían calcular. Las concentraciones en suero de los 2 metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados) fueron indetectables en el día 1 excepto para el sujeto 001-418 que tuvo una concentración de 0,056 ng/mL 12 horas después de la aplicación.

Como se muestra en la figura 36, las concentraciones en suero medias de imiquimod en el día 21 variaron de aproximadamente 0,16 a 0,37 ng/mL durante el período de 24 horas después de la aplicación del fármaco de estudio. Se observaron las concentraciones de suero de 2 metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados) únicamente para 4 sujetos en el dia 21; las pocas concentraciones que se observaron tendieron a ser bajas (0,050 ng/mL a 0,133 ng/mL) .

Resultados farmacocinéticos Tabla 137 Resumen de la farmacocinótica en suero para el imiquimod (R-837) en el dia 1 y el dia 21 NA=No aplica a Los resultados del día 1 incluyen todos los sujetos de población PK. b Los resultados PK del dia 21 incluyen todos los sujetos de la población PK excepto el sujeto 001-404 (perdió las aplicaciones en el dia 8 y 18), sujeto 001-407 (perdió una aplicación en el dia 20) y el sujeto 001-416 (perdió una aplicación en el dia 17) . c Medio (mínimo-máximo) Tabla 138 Resumen de los parámetros farmacocinéticos en suero individuales en el dia 21 para imiquimod - sin sujetos 404, 407 y 416, población PK TRATAMIENTO: CREMA DE IMIQUIMOD AL 3.70 00 ANAUTO: SiMro R-637 SUJETO! toa* AtlCT tX4) ?? wtt ESTADISTICA (?ß?*? tkcj' |tir*D4- kai oí»"1» 0»l 0.1.40 d?" 0.033 s? ???- 0.0330 13.430 oox- oa «.«98 ía.enb •eJoe'o - 11.

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Tabla 139 Resumen de los parámetros farmacocináticos en suero individuales - Cmin (Ng/Ml) por dia para imiquimod, población PK TRATAMIENTO: CREMA AL 3.75% DE IMIQUIMOD QD A ALITO: Su«ro R-837 (Imiquimod) ID d«l Sujeto/ Estadlatlcas Día 7 Día 14 Día 21 ?la 22 001-401 0.0S9 0.052 0.02S 0.073 001-402 0.097 0.277 0.263 0.240 001-403 0.142 0.315 0.075 0.099 001-404 0.194 0.199 001-405 0.48O 0.467 0.088 0.181 001-407 Ó.2Í4 0.276 001-408 0.073 0.125 0.137 0.099 001-409 0.237 0.376 0.221 0.272 001-410 - 0.194 _ 0.247 0.467 0.348 a? -411 0.142 0.076 0.081 0.287 001-412 0.287 0.025 0.269 0.370 001-413 0.025 0.025 0.025 0.077 001-414 0.207 0.159 0.102 0.086 001-415 0.244 0.054 0.150 0.123 C01-416 0.025 0.224 001-417 0.126 0.196 0.192 0.228 001-416 0.111 0.165 0.246 0.145 N 18 18 15 15 MEDIO 0.165 0.182 0. 158 0.181 SD 0.109 0.129 0.121 0.102 CV% 66.167 70.793 76. 926 56.495 PROMEDIO GEOMETRICO 0.130 0.129 0. 113 0.156 MIN 0.023 .0.025 0. 023 0.073 Para calcular los valores Cmín en los días 7, 14, 21 y 22, se ingresó el BLQ en la base de datos con el límite inferior 1/2 del valor de cuantificación de 0,05 ng/ml (es decir, 0,025).

Durante la última semana, 3 sujetos perdieron aplicaciones (404 en el día 18, 407 en el día 20 y 416 en el día 17) y se excluyeron de los resultados de los días 21 y 22 para proporcionar datos con sujetos que se pusieron todas las aplicaciones.

Tabla 140Resumen de los parámetros farmacocinéticos en suero Cmin (ng/mL) por dia para imiquimod, población FK Tratamiento: crema de imiquimod al 3,75% QD Analito: suero R-837 (imiquimod) Sujetos Dia 7 Día 14 Día 21 Día 22 ID/estadística MEDIANO 0,142 0,181 0,137 0,145 MAX 0,480 0,467 0,467 0,370 Para calcular los valores Cmin los días 7, 14, 21 y 22, se ingresó el BLQ en la base de datos con el limite inferior 1/2 del valor de cuantificación de 0,05 ng/ml (es decir, 0,025).

Durante la última semana, 3 sujetos perdieron aplicaciones (404 en el dia 18, 407 en el dia 20 y 416 en el dia 17) y se excluyeron de los resultados de los días 21 y 22 que proporcionan datos con sujetos que se pusieron todas las aplicaciones .

Como se mostró anteriormente en la tabla 137, se incrementaron en suero la exposición pico de imiquimod (Cm¿x) y la exposición total (AUC) durante los 21 días de las aplicaciones de una al dia. La C^ media incrementó de 0,259 ng/mL en el dia 1 a 0,488 ng/mL en el dia 21. Entre el dia 1 y el dia 21, la AUC0-24 media incrementó de 3,748 a 6,795 ng»hr/mL. La Tmáx media de imiquimod fue de 12 horas en los días 1 y 21.

Las tasas de acumulación medias para el imiquimod reflejan el incremento en el pico y la exposición total entre el día 1 y el día 21. La tasa de la exposición pico (Rmáx) de 2,260 y la tasa de la exposición sistémica completa (RAUC) de 2,169 indicó un incremento de 2 veces aproximado de tanto la exposición pico como la exposición total durante los 21 días. La vida media eficaz media para la acumulación, TI 2EFF/ fue de 31,328 horas; TI/2EFF 5 veces dividido entre 24 horas indicarían que el imiquimod debería alcanzar el estado estacionario en aproximadamente el día 6 o 7 después de la administración de una vez al día repetida.

La constante de tasa de eliminación aparente, ??, fue 0, 0756 en el día 1 y 0, 0370 en el día 21. Las vidas medias promedio de imiquimod T1/2, fueron 12,5 ± 8,2 horas en el día 1 (muestreo a través de 24 horas) y 24,1 ± 12,4 horas en el día 21 (muestreo a través de 72 horas) . Este incremento aparente en la vida media representó probablemente una mejor estimación en el día 21 debido a la duración más prolongada del muestreo y pocas concentraciones de BLQ. Cinco veces la vida media de eliminación aparente medida en el día 21 dividida entre 24 horas indicó que las condiciones de estado estacionario se deben alcanzar en el día 5 después de la administración una vez al día.

No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del imiquimod (R-837) en el día 21 cuando los datos que excluyen el sujeto 001-404 (perdió las aplicaciones del día 8 y del día 18) , el sujeto 001-407 (perdió la aplicación del día 20) y el sujeto 01-416 (perdió la aplicación del dia 17) se compararon con los datos que incluyen estos 3 sujetos, la inclusión/exclusión de los 3 sujetos no afectó las conclusiones.

Se midieron las concentraciones en suero de 2 metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados), pero los datos fueron muy escasos para evaluar.

Tabla 141 Comparación de los parámetros farmacocinéticos sin dosis normalizada y con normalización para la dosis en sujetos mujeres y hombres en el dia 21 a Los resultados no incluyen el sujeto 001-416 (perdió una aplicación en el dia 17) . b Los resultados no incluyen el sujeto 001-404 (perdió una aplicación en los días 8 y 18) y el sujeto 001-407 (perdió una aplicación en el dia 20) . c Medio (mínimo-máximo) Como se muestra en las tablas 141 y 142, cuando la CmáX de exposición pico, sin dosis normalizada, fue 61% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres (0,676 vs 0,420 ng/mL) y la exposición.. sistémica total, AUC0-2 r fue 8% más alta- en los sujetos mujeres que en los sujetos hombres (7,192 contra 6,651 ng"hr/mL) . Cuando se normalizó la dosis y se observó en sujetos que no perdieron una aplicación del fármaco de estudio durante la última semana de dosificación, la CmáX fue 35% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres (0,583 vs 0,431 ng/mL) mientras que AUCO-24 fue 6% más baja en sujetos mujeres que en sujetos hombres (6, 428 vs 6, 858 ng*hr/mL) . La Tm¾x media ocurrió aproximadamente dos veces tan pronto en sujetos mujeres (6,50 horas) como en sujetos hombres (12, 00.horas) .

Tabla 142 Cmáx (ng/mL) media (SD) y AUC0-24 (ng»hr/mL) media (SD) (0,434) (0, 198) No 7, 192 6, 651 (ng· hr/mL) (4,796) (3,327) media (SD) Si 6, 428 6, 853 (3,791) (3,351) Tabla 143 Análisis primario del estado estacionario el imiquimod a través de las concentraciones en (población PK) Comparación Promedio LS geométrico3 Relación 90% de mínima (previa a N Prueba Referencia media intervalo la dosis) geométrica13 confianza Día 14 vs día 7 13 0, 1749 0, 1543 1, 1335 0,7364-1,7446 Día 21 vs día 14 11 0, 1571 0, 1874 0, 8384 0, 5308-1, 3243 Día 22 vs día 21 12 0, 1839 0, 1643 1, 1194 0, 7640-1, 6402 Nota: El análisis de estado estacionario primario incluyó únicamente a sujetos con datos de concentración en suero emparejados y distintos de cero en los dias que se comparan y los sujetos que se aplicaron todas las 7 aplicaciones en la semana precedente y se aplicaron por lo menos 80% de las aplicaciones prescritas en todas las semanas anteriores. a Punto de estimación para el promedio de cuadrados mínimos (LS) geométricos se basó en un modelo ANOVA, que incluye el día del estudio como un efecto fijo.

Las condiciones de estado estacionario se consideraron existentes durante un intervalo si el momento de estimación para la relación media geométrica fue <1,43.

Tabla 144 Análisis secundarios del estado estacionario para las concentraciones en suero mínimas de imiquimod (población PK) Comparación Promedio L3 geométrico4 Relación 90% de mínima (previa a N Prueba Referencia media intervalo de la dosis) geométrica15 confianza Día 14 vs día 7 17 0, 1259 0, 1270 0, 9915 0, 5876-1, 6729 Día 21 vs día 14 15 0, 1127 0, 1150 0, 9805 0,5344-1,7992 Día 22 vs día 21 15 0, 1556 0, 1127 1, 3800 0, 8537-2, 2309 Nota: El análisis de estado estacionario secundario únicamente incluyó a sujetos con datos de concentración en suero emparejados en los cuales los valores BLQ se reemplazaron con los valores LLOQ/2 en los días que se comparan los sujetos que se aplicaron todas las 7 aplicaciones en la semana precedente y se aplicaron por lo menos 80% de las aplicaciones prescritas en todas las semanas anteriores. a El momento de estimación para el promedio de cuadrados mínimos (LS) geométrico se basó en un modelo ANOVA, que incluye el día del estudio como un efecto fijo. b Las condiciones de estado estacionario se consideraron existentes durante un intervalo si el momento de estimación para la relación media geométrica fue <1,43.

Como se mostró anteriormente en las tablas 143 y 144 las tasas medias geométricas para todos los intervalos de comparación de estado estacionario fueron <1,43, lo que indica que el estado estacionario se logró el día 7. En el análisis primario, la tasa media geométrica durante el intervalo del día 21 vs el día 14 fue más baja que lo que se podía esperar (0,8384), pero la relación media geométrica para el intervalo del día 22 vs el día 21 (1,1194) y la tasa media geométrica para el intervalo del día 14 vs el día 7 (1,1335) fueron cercanas a 1,00, lo que indica que las condiciones de estado estacionario probablemente se lograron el día 7. Esta conclusión es coherente con el tiempo estimado para el estado estacionario calculado a partir de la vida promedio de eliminación media observada y la vida promedio eficaz media para la acumulación. Esta disminución en la tasa media geométrica durante el intervalo del día 21 vs el día 14 puede haber sido consecuencia de la aplicación al paciente interno contra el paciente exterN0 En general, parece que las condiciones de estado estacionario se lograron el día 7.

Tabla 145 Resumen del área de las verrugas genitales externas (mm3) por consulta Compuesto: Crema iirtiquimod al 3,75% QD Protocolo: GW01-0804 3,75% (N=18) Línea de base (día N 18 Medio (SD) 108,3(138,7) Mediano 60,0 Mínimo, Máximo 15,0, 620,0 Día 7 N 13 Medio (SD) 101,3 (125,3) Mínimo, Máximo 15,0, 554,0 Cambio porcentual a partir de la línea de base N 13 Medio (SD) -6,8 (20,8) Mediano -4,1 Mínimo, Máximo -59,5, 49,3 Valor P 0,1836 Día 14 N 18 Medio (SD) 73,8(59,8) Mediano 65,5 Mínimo, Máximo 2,0, 248,0 Cambio porcentual a partir de la línea de base N 18 Medio (SD) -19,7 (30,3) Mediano -17, 6 Mínimo, Máx -94, 6, 42,4 Valor P 0, 0133 Día 21 N 18 Medio (SD) 43,2(28,1) Mediano 41,5 Mínimo, Máximo 0,0, 90,0 Cambio porcentual a partir de la línea de base N 18 Medio (SD) -45,0 (27,6) Mediano -43,0 Mínimo, Máximo -100,0, 8,0 Valor P <0, 0001 Nota: Los valores P se toman de la prueba T contra la ausencia de cambio a partir de la linea de base.

Conclusiones farmacocinéticas Las concentraciones en suero del imiquimod fueron bajas en sujetos con EGW tratadas con hasta un paquete de crema al 3,75% de imiquimod una vez al día durante 21 días. Las concentraciones en suero medias variaron desde aproximadamente 0,16 a 0,37 ng/mL en el día 21. Las concentraciones en suero de 2 metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados) se midieron, pero los datos fueron muy escasos para evaluar (únicamente 4 sujetos tuvieron alguna de las concentraciones arriba del LLOQ en el día 21) . En la población farmacocinética, el pico medio de imiquimod ( Cm¿x ) y la exposición total ( AUC0-24) se incrementaron entre el dia 1 y el día 21. Las tasas de acumulación basadas en la exposición pico, Rcmáx y la exposición sistémica total, RAUO indicaron una acumulación de aproximadamente 2 veces (2,260 y 2,169, respectivamente) en el estado estacionario. El Tmáx medio de imiquimod fue de 12 horas en los dias 1 y 21. La vida media eficaz promedio para la acumulación, I 2EFF fue 31,328 horas y la vida media de eliminación promedio observada, Ti2 fue 24,1 ± 12,4 horas en el día 21. El análisis de las concentraciones mínimas a través del tiempo indicó que las condiciones de estado estacionario se lograron el día 7, lo cual fue coherente con el tiempo en estado estacionario previstas de la vida media de., eliminación promedio observada (aproximadamente 5 días) y la vida media eficaz promedio para la acumulación (aproximadamente 6 a 7 días) .

En el día 21, la exposición pico promedio sin dosis normalizada, CM¿X, fue 61% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres y CmáX media con normalización para la dosis (ajuste para las diferencias en la dosificación) fue 35% más alta en sujetos mujeres. La exposición sistémica total media sin dosis normalizada, AUCo-24, fue 8% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres mientras que el AUCo-24 medio con normalización para la dosis fue 6% más baja en sujetos mujeres en el día 21. La TmáX media ocurrió aproximadamente dos veces más rápido en los sujetos mujeres (6,5 horas) que en los sujetos hombres (12,0 horas). Debido a la influencia de control de un solo sujeto mujer y la disparidad en la cantidad de sujetos mujeres y hombres (4/11) , los resultados comparativos de mujeres/hombres parecieron de alguna manera desequilibrados, pero los valores C^x medios fueron bajos tanto para sujetos mujeres como hombres (<1,0 ng/mL) . En general, la exposición pico (Cmáx) pareció más- alta y se alcanzó más rápidamente (Tm¿x) en sujetos mujeres que en sujetos hombres y la exposición sistémica total (AUC0-24) pareció comparable en los sujetos mujeres y hombres.

Breve descripción de eventos adversos 10 de 18 sujetos (55,6%) tratados con crema al 3,75% de imiquimod experimentaron ün total de 14 eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en este estudio. De los 14 TEAE expresados, 4 TEAE experimentados por 3 de 18 sujetos (16,7%) se consideraron probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento-úlcera en el sitio de aplicación experimentado por 2 sujetos (11,1%) e irritación en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación experimentados por el mismo sujeto (5,6%). La dosificación se interrumpió durante 2 días para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de aplicación. Todo los TEAE fueron leves en intensidad excepto la úlcera en el sitio de aplicación moderada experimentada por 2 sujetos (11,1%) e infección en el tracto respiratorio superior moderado experimentado por 1 sujeto (5,6%). No se observaron muertes, eventos adversos serios (SAE) o interrupciones debido a AE.

Análisis de eventos adversos Aproximadamente la mitad de los sujetos, 10 de 18 (55,6%), tratados con hasta 1 paquete de crema al 3,75% de imiquimod una vez al día durante 21 días en este estudio experimentaron TEAE. Los TEAE más comúnmente expresados fueron dolor de cabeza en 4 de 18 sujetos (22,2%) y úlcera en el sitio de" aplicación en 2 de 18 sujetos (11,1%). Todos los otros TEAE fueron experimentados por 1 de 18 sujetos (5,6%) e incluyeron vómito, irritación en el sitio de aplicación, prurito en el sitio de aplicación, fatiga, infección en el tracto respiratorio superior, escoriación y flebitis. Todos estos TEAE fueron leves en intensidad excepto la úlcera en el sitio de aplicación moderada experimentada por 2 sujetos (11,1%) (una mujer y un hombre) y una infección en el tracto respiratorio superior moderada experimentada por 1 sujeto mujer (5,6%). Únicamente una cantidad pequeña de sujetos - 3 de 18 (16,7%) experimentaron TEAE considerados probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento. El TEAE relacionado con el tratamiento que ocurrió más frecuentemente fue úlcera en el sitio de aplicación, que fue experimentado por 2 sujetos (11,1%). La irritación (ardor) en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación fueron experimentadas por el mismo sujeto hombre (5,6%).

Análisis de reacciones locales de la piel (LSR) Las LSR, que incluyen eritema, edema, supuración, exudado, descamación/peladura/resequedad y costra/formación de costras se evaluaron para determinar la gravedad (leve, moderada o grave) en los días 1 (previa a la aplicación), 7, 14 y 21 y en 48 y 72 horas después de la última aplicación. También se expresó la ocurrencia de- erosión y ulceración. La mayoría de las LSR fueron leves o moderadas y se detectaron por primera vez en el día 14. Las LSR graves fueron experimentadas por 22,2% de sujetos (4 de 18): 3 experimentaron eritema grave, 2 experimentaron supuración/exudado grave y 1 experimentó costras/formación de costras graves (el mismo sujeto había experimentado supuración/exudado grave) . La única LSR expresada como evento adverso fue ulceración moderada que requirió intervención médica y se consideró relacionada o probablemente relacionada al tratamiento en 11,1% de los sujetos (2 de 18).

CONCLUSIONES DE SEGURIDAD La crema de imiquimod al 3,75% aplicada una vez al día por hasta 21 días fue bien tolerada. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron experimentados por 10 de 18 sujetos (55,6%). Los TEAE considerados probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento incluyeron 4 TEAE observados en 3 de 18 sujetos (16,7%): la úlcera en el sitio de aplicación fue experimentada por 2 sujetos (11,1%) e irritación en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación fueron experimentadas por el mismo sujeto (5,6%).

Se interrumpió la dosificación durante 2 días para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de aplicación. Todos los TEAE fueron leves en intensidad excepto la úlcera en el sitio de aplicación moderada experimentada por 2 sujetos (11,1%) e infección en el tracto respiratorio superior moderado experimentado, por 1 sujeto - (5,-6%) . No se observaron muertes, SAE o interrupciones debido a los AE.

Las reacciones locales de la piel esperadas fueron generalmente leves a moderadas, observadas principalmente en o después del dia 14 y raramente se interrumpió el tratamiento. El eritema fue la reacción local de la piel más frecuentemente expresado (13 de 18 sujetos, 72,2%), seguido por el edema (9 sujetos, 50%); supuración/exudado y costras/formación de costras (7 sujetos cada uno, 38,9%); descamación/peladura/resequedad (6 sujetos, 33,3%), erosión (6 sujetos, 33,3%) y ulceración (5 sujetos, 27,8%). En general, 7 de 18 sujetos (38,9%) experimentaron todas o la mayoría de las reacciones locales de la piel, 4 de estos sujetos (22,2%) experimentaron reacciones graves. Las LSR se resolvieron o disminuyeron generalmente en gravedad durante las 72 horas después de que se aplicó la última aplicación del fármaco de estudio. Los valores de laboratorio clínico estuvieron generalmente dentro de los intervalos de referencia para todos los parámetros en este estudio. Los signos vitales y los exámenes físicos no revelaron ninguna preocupación de seguridad significativa .

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES GENERALES En este estudio abierto, no aleatorizado, de un solo centro, se evaluaron las farmacocinéticas (PK) y la seguridad en 18 sujetos con por lo menos 8 verrugas genitales externas (EGW) en el área genital/perianal o un área de las verrugas total de =100 mm2 que se aplicaron crema al 3,75% de imiquimod a las áreas afectadas una vez al día por hasta 21 días.

Las concentraciones en suero de imiquimod (R-837) fueron bajas en sujetos tratados con aplicaciones diarias de crema de imiquimod al 3,75% (medio de 0,16 a 0,37 ng/mL en el día 21) . Las concentraciones en suero máximas fueron 1,632 ng/mL para sujetos mujeres (día 21) y 0,659 ng/mL para sujetos hombres (día 22) . Las concentraciones en suero de los 2 metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados) se midieron, pero los datos distintos de cero fueron muy escasos para evaluar.

La exposición pico (Cm^x) y la exposición total (AUC0-24) para el imiquimod (R-837) fueron más altas en el día 21 que en el día 1 al analizar todos los sujetos en la población farmacocinética excepto 3 sujetos que perdieron una aplicación durante la última semana de dosificación. Las tasas de acumulación medias, RCm¿x y AUCA fueron 2,260 y 2,169, respectivamente. En el día 21, el perfil de concentración en suero mostró menores fluctuaciones durante 24 horas después de la aplicación - la Cm¿x media (0, 488±0, 368 ng/mL) fue de aproximadamente 3 veces el nivel de las Cmin medias (0,158±0,121 ng/mL). La Tmáx media de imiquimod (R-837) fue 12 horas en los días 1 y 21. La vida media promedio eficaz para la acumulación fue 31,33 horas y la vida media de eliminación promedio observada fue 24,14 horas en el día 21. El análisis de las concentraciones mínimas a través del tiempo indicaron que las condiciones de estado estacionario se lograron el día 7, lo cual fue coherente con el tiempo hasta el estado estacionario previsto a partir de la vida media de eliminación observada promedio (aproximadamente 5 días) y la vida media eficaz promedio para la acumulación (aproximadamente 6 o 7 días) .

En una comparación de sujetos mujeres y hombres que se aplicaron la crema de imiquimod al 3,75% a EGW, los análisis de los grupos de mujeres y hombres se limitaron debido a la amplia variabilidad en los datos, números totales pequeños, una disparidad grande en los tamaños de grupo (comparación de mujeres/hombres de 4 contra 11 sujetos) y la influencia de control de un solo sujeto mujer. Se empleó la normalización para la dosis para ajustar las diferencias en la dosificación. Cuando no había normalización para la dosis, la CmáX media fue 61% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres y la AUCo-24 media fue 8% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres. Cuando había normalización para la dosis, la Cm¿x media fue 35% más alta en sujetos mujeres que en sujetos hombres mientras que la AUC0-24 media fue 6% más baja en sujetos mujeres que en sujetos hombres. En total, la CmáX media y la AUC0-24 fueron bajas y generalmente comparables en el día 21 para los sujetos mujeres, sujetos hombres y la población farmacocinética total - Cmáx media: 0, 583, 0,431 y 0,488 ng/mL, respectivamente y la AUCo-24 media: 6,428 6, 858 y 6,795 ng*hr/mL, respectivamente. La TmáX media ocurrió aproximadamente dos veces más rápido- en los sujetos- mujeres (6,50 horas) que en sujetos hombres (12,00 horas).

Las evaluaciones se seguridad demostraron que la crema de imiquimod al 3,75% se toleró bien cuando se aplicó una vez al día por hasta 21 días. Los eventos adversos' emergentes del tratamiento (TEAE) fueron experimentados por 10 de 18 sujetos (55,6%) y todos salvo 3 de los TEAE fueron úlcera en el sitio de aplicación leve-moderada experimentado por 2 sujetos (11,1%) e infección en el tracto respiratorio superior moderada experimentado por 1 sujeto (5,6%) . Únicamente 3 sujetos (16,7%) experimentaron TEAE que se consideraron probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento-úlcera en el sitio de aplicación experimentada por 2 sujetos (11,1%) e irritación en el sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación experimentado por el mismo sujeto (5,6%) . La dosificación se interrumpió durante 2 dias para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de aplicación. Los TEAE observados en este estudio fueron coherentes con los TEAE previamente observados con el producto de crema de imiquimod al 5% actualmente comercializado (AldaraMR)7. No se expresaron muertes, SAE o interrupciones debido a los AE.

Las reacciones locales de la piel esperadas fueron generalmente leves a moderadas y se expresaron principalmente en o después del día 14. El eritema fue la reacción local de la piel más frecuentemente expresada (13 de 18 sujetos, 72,2%), seguido por edema (9 sujetos, 50%); supuración/exudado y costras/formación de costras (7 sujetos cada uno, 38,9%); descamación/peladura/resequedad (6 sujetos, 33,3%), erosión (6 sujetos, 33,3%) y ulceración (5 sujetos, 27,8%). En general, 7 de 18 sujetos (38,9%) experimentaron todas o la mayoría de las reacciones locales de la piel, 4 de estos sujetos (22,2%) experimentaron reacciones graves. Una vez expresado durante el tratamiento, se presentó un LSR ya sea en la última semana o, si es persistente, continuó frecuentemente durante todo el estudio en una gravedad inferior. La LSR se resolvió generalmente o disminuyó en gravedad durante las 72 horas después de que se aplicó la última aplicación del fármaco de estudio. No se observaron LSR graves al final del estudio (la consulta a 72 horas después de la última aplicación de la crema de estudio) .

Los valores de laboratorio clínico, signos vitales y exámenes físicos no revelaron ninguna preocupación de seguridad significativa .

En conclusión, la cantidad de imiquimod ( R- 837 ) absorbida en la circulación sistémica después de la aplicación tópica -de la crema de imiquimod al 3 , 75 % a las verrugas genitales externas una vez al dia hasta 21 días fue baja; la Cmáx (exposición pico) y AUCo-24 (exposición sistémica total) se incrementó aproximadamente 2 veces entre el dia 1 y el dia 21 . La Ti/2 fue 12 , 5±8 , 2 horas en el dia 1 (muestreo a través de 24 horas) y 24 , 1±112 , 4 horas en el dia 21 (muestreo a través de 72 horas). El estado estacionario se logró el dia 7 . La exposición pico ( Cmáx ) se presentó más alta y se alcanzó más rápidamente ( Tmáx ) en sujetos mujeres que en sujetos hombres y la exposición sistémica total (AUCo-24) se presentó comparable en sujetos mujeres como hombres. Este grado de diferencia en los resultados entre los sujetos mujeres y hombres no indicó ninguna razón para preocupaciones de seguridad.

La crema de imiquimod al 3 , 7 5% aplicada a las verrugas genitales externas una vez al dia por hasta 21 días fue bien tolerada. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron únicamente en una cantidad pequeña de sujetos ( 16 , 7 % ) y con excepción de 3 de intensidad moderada, todos los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron leves. La mayoría de las reacciones locales de la piel fueron generalmente leves a moderadas en intensidad y se expresaron principalmente en o después del día 14 . Se expresaron únicamente reacciones graves para el eritema en 3 sujetos, supuración/exudado en 2 sujetos y costra/formación de costras en 1 sujeto.

EJEMPLO 27 Estudio de los efectos in vitro del imiquimod en QT, QRS, APD, Tp-e y arritmogénesis en la preparación de cuña ventricular izquierda de conejo 1 FÁRMACO Y CONCENTRACIONES SOMETIDAS A PRUEBA El imiquimod (n=6, MW 240): 0,5 nM, 5 nM, 50 nM y 150 nM. Cisaprida como un compuesto de control positivo (n=4, MW 483,96): 5 nM, 50 nM, 150 nM y 500 nM 2 OBJETIVOS El propósito de este proyecto fue examinar los efectos del imiquimod en la duración QRS, intervalo QT, intervalo Tp-e, un índice de dispersión transmural de repolarización y proarritmias que incluyen pos-despolarización temprana (EAD) en la preparación de perfusión ventricular izquierda de conejo aislada. Además, el riesgo de TdP relativo del imiquimod se estimó usando una tabla de valores. Más importante aún, se compararon los efectos del imiquimod con aquellos de cisaprida de control positivo, que se ha observado que induce la prolongación de QT y Torsades de Pointes (TdP) . 3 MATERIALES y MÉTODOS 3.1 Preparaciones de cuña ventricular izquierda de conejo con perfusión arterial Conejos blancos de Nueva Zelanda, de cualquier sexo que pesan 2,3-2,8 · kg se anticuagularon con heparina y se anestesiaron con cetamina/xilazina (40-50 mg/0, 5-1,0 mg por kg, i.v) . Se abrió el pecho por la via de una toracotomia izquierda y se escisó el corazón y se colocó en una solución cardioplégica que consiste en solución de Tyrode normal fría (4°C) . Se disecaron las cuñas transmurales con dimensiones de aproximadamente 1,5 cm de ancho y 2,3 cm de largo del ventrículo izquierdo como se describió anteriormente (Liu y colaboradores, Heart Rhythm 2006; 3:948-956). El tejido se canuló por la vía de una ramificación pequeña de la arteria descendente anterior izquierda y se perfusionó con solución cardioplégica. Luego se colocó la preparación en un baño de tejido pequeño y se perfusionó arterialmente con solución de Tyrode que contiene K+ 4 mM amortiguada con O2 al 95% y CO2 al 5% (temperatura: 35, 7±0, 1°C, presión de perfusión: 40-50 mmHg) . Se dejó equilibrar la cuña ventricular en el baño de tejido hasta que estuvo eléctricamente estable durante una hora. Se estimularon las preparaciones en longitudes de ciclo básicas (BCL) de 1000 y 2000 ms usando electrodos de plata bipolares aislados excepto en las puntas y se aplicaron a la superficie endocardíaca . 3.2 Registros electrofisiologicos de las preparaciones de la cuña ventricular de conejo Se registró una señal ECG transmural mediante un amplificador HP ECG (modelo 8811A) usando electrodos de plata/cloruro de plata extracelulares colocados en la solución de Tyrode bañando la preparación de 1,0 a 1,5 cm de las superficies epicardíacas y endocardiacas, junto con el mismo vector como los registros de transmembrana (Epi: polo "+") . El intervalo QT se definió como el tiempo desde el inicio del QRS hasta el momento en el que el declive final de la onda T cruza la linea isoeléctrica.. Se registró al potencial de acción transmembrana del endocardio (Endo) para identificación de EAD únicamente cuando la prolongación QT >30% mediante un amplificador hecho a medida. La dispersión transmural de la repolarización (TDR) se definió como el intervalo entre el final y el pico de la onda T (tp-e) .

Se muestrearon todas las señales biológicas medidas que incluyen ECG y los potenciales de acción transmembrana por un convertidor D/A (CED 1401, Inglaterra) y se almacenaron en un medio electrónico (CD) y discos duros externos. Se analizaron las señales en bruto del ECG y los potenciales de acción transmembrana usando el software Spike 2 (CED, Inglaterra) . 3.3 Formulación Se prepararon imiquimod y cisaprida en sulfóxido de dimetilo (DMSO) en cada dia de experimento. La concentración máxima de DMSO fue <0,1%. 3.4 Diseños de estudio (1) El imiquimod se sometió a prueba en concentraciones de 0,5 ??, 5 nM y 150 ?? en 6 preparaciones de cuña. La cisaprida de control positivo se sometió a prueba en 5 n , 50 nM, 150 nM y 500 nM en 4 preparaciones de cuña. (2) La preparación se expuso al imiquimod y a la cisaprida en cada concentración durante =30 minutos. (3) Se usaron dos BCL de 1000 y 2000 ms. (4) Se registraron los potenciales de acción del Endo en la preparación de cuña de conejo para la identificación de los fenómenos dependientes de EAD únicamente cuando la prolongación QT fue mayor que 30%. (5) Se midieron los intervalos QT y QRS y el intervalo de Tp-e, un índice de la dispersión transmural de repolarización (TDR) . Se calculó la relación de Tp.e a QT . (6) Los fenómenos arrítmicos, que incluyen latidos ectópicos R sobre T espontáneos y TdP, si ocurrieron se registraron. 3.5 Para evaluar el riesgo TdP relativo El riesgo TdP relativo de cada compuesto se evaluó de acuerdo con cuál relación Tp.e/QT y fenómenos dependientes de EAD se enfatizaron. 3.6 Análisis de datos Se presentaron los resultados como medios ±SEM. Se realizaron análisis estadísticos usando la prueba t del estudiante. Un p<0,05 es considerado como estadísticamente significativo cuando se comparan los valores en la perfusión de control .

. Resultados 4.1. Efecto sobre la duración QRS El imiquimod no tuvo efecto significativo en la duración QRS en los intervalos de concentración sometidos a prueba.

Por otra parte, la cisaprida de control positivo produjo un incremento estadísticamente significativo pero pequeño en la duración QRS en la concentración de 0,5 uM. 4.2. Efectos en QT El imiquimod exhibió una tendencia de producir un incremento QT pequeño (4%) en concentraciones de 150 nM únicamente en un BCL de 2000 ms . Sin embargo, los datos de validación previos (datos de Main Line Health Heart Center) usando DMSO como un grupo de control de vehículo reveló una prolongación QT comparable. No hubo importancia estadística en el QT entre los grupos de imiquimod y de vehículo.

Por otra parte, el fármaco cisaprida de control positivo exhibió una prolongación QT dependiente de concentración marcada. 4.3 Efectos en el intervalo Tp.a El imiquimod no tuvo efecto significativo en el intervalo Tp-e en el intervalo de concentración sometido a prueba (n=6) .

Por otra parte, el fármaco cisaprida de control positivo exhibió una prolongación Tp-e dependiente de concentración marcada. 4.4 Proarritmias El imiquimod no causó ningún evento proarritmico en ninguna preparación a cualquier concentración. Los valores TdP estimados son cero o negativo.

La cisaprida causó · un EAD equivoco en una de cuatro preparaciones a una concentración de 0,5 uM. El valor TdP máximo es 6,5±0,5 a una concentración de 0,5 uM. 5 COMENTARIOS Y CONCLUSIONES El imiquimod no- tiene un efecto significativo en el intervalo QT, Tp-e (un índice de la dispersión transmural de repolarización) y QRS, que indica que el imiquimod posee poco-riesgo de TdP (valor TdP <0) y otras proarritmias como la taquicardia ventricular en el intervalo de concentración sometido a prueba.

La cisaprida de control positivo produjo una prolongación QT y Tp_e dependiente de concentración marcada en el intervalo de concentración de 0,005 a 0,5 uM. El valor TdP máximo en la preparación de cuña ventricular izquierda de conejo es 6,5. Esto indica que la preparación de cuña ventricular izquierda de conejo tiene una sensibilidad suficiente para detectar aun una responsabilidad de prolongación QT débil.

De esta manera, se resume este caso clínico en los ejemplos 24-26 y se ilustra en las figuras 1-36. Además demuestra la eficacia sin reacciones locales de la piel que limitan el tratamiento o eventos adversos y demuestra además que se logra la eliminación completa con una formulación de imiquimod al 3,75% del ejemplo 23 cuando se aplica a las áreas de tratamiento diagnosticadas con EGW de un sujeto que sigue un régimen de tratamiento descrito en estos ejemplos 24-26. En el ejemplo 23, las formulaciones 126 y 182, en donde el ácido graso es isa, son las formulaciones que se usan en los ejemplos 24-26 en las FIGURAS 1-36 discutidas y descritas en la anteriormente. Además, - las formulaciones isa 126 y 182 pasan las pruebas PET cuando se almacenan a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3 meses.

Lo que sigue a continuación es un proyecto de etiqueta de EÜA y la monografía del producto canadiense referido en el ejemplo 25 anterior.

Proyecto de etiqueta de EÜA (referido en el ejemplo 25) PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar ZyclaraMR de manera segura y eficaz. Ver la información de prescripción completa para la crema Zyclara.

Crema ZYCLARA (Imiquimod) al 3,75% Para uso tópico únicamente Aprobación de EUA inicial: INDICACIONES Y USO La crema Zyclara se indica para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas/condiloma acuminado en pacientes de 12 años o mayores (11) .

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La crema Zyclara no es para uso oral, oftálmico, intraanal o intravaginal (2) .

• Verrugas genitales externas: diariamente para verrugas genitales/perianales externas hasta la eliminación total o hasta 8 semanas (2.1) FORMAS Y CONCENTRACIONES DE DOSIFICACIÓN Crema Zyclara (imiquimod), 3,75%, se suministra en 28 paquetes de uso individual por paquete de dosis, cada uno contiene 250 mg de la crema, equivalente a 9,4 mg de imiquimod (3) CONTRAINDICACIONES • Ninguna (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES • Pueden ocurrir reacciones inflamatorias locales intensas (por ejemplo, supuración de la piel, erosión) . Puede ser necesaria la interrupción de la dosificación (2, 5.1, 6) • Las reacciones locales de la piel pueden verse acompañadas de signos y síntomas similares a la gripe o inclusive preceder de estos y pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar y nausea. Puede ser necesaria la interrupción de la dosificación (2, 5.2, 6) • Evitar las exposiciones de las áreas afectadas a la luz solar y lámparas de sol (5.3) • No se recomienda el tratamiento de enfermedades virales de la uretra, intravaginal, cervical, rectal o intraanal (5) . REACCIONES ADVERSAS Tabla 1: Reacciones locales de la piel en el área de tratamiento evaluadas por el investigador. Tabla 1: Reacciones locales de la piel en el área de tratamiento evaluadas por el investigador. Tabla 2: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en >1% de sujetos tratados con Zyclara y en una frecuencia mayor que con el placebo en cualquier sexo (6).

Para expresar POSIBLES REACCIONES ADVERSAS, contactarse con Graceway Pharmaceuticals, LLC al 1-800-328-0255 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Ver 17 para la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DE PACIENTE e indicaciones aprobadas por la FDA para el paciente.

Revisado: INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDOS* 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Poblaciones no evaluadas 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 3 FORMAS Y CONCENTRACIONES DE DOSIFICACIÓN 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Reacciones locales de la piel 5.2 Reacciones sistémicas 5.3 Exposición a luz ultravioleta 5.4 Usos no evaluados: verrugas genitales externas 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en análisis clínicos 6.2 Experiencia en análisis de seguridad dérmicos 6.3 Experiencia posterior a la comercialización 8 USO EN LAS POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis , mutagénesis, deterioro ilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE 17.1 Instrucciones para la administración: 17.2 Reacciones locales de la piel: 17.3 Reacciones sistémicas: 17.4 Administración recomendada 17.7 Indicaciones aprobadas por la FDA para el paciente *No se enumeran las secciones o sub-secciones omitidas de la información de prescripción total.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN TOTAL 1 INDICACIONES Y USO La crema Zyclara se indica para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas/condiloma acuminado, ya sea presentes en el inicio de la terapia o que surgen durante la terapia, en pacientes de 12 años o mayores. 1.1 Poblaciones no evaluadas No se ha establecido aún la seguridad y eficacia de la crema Zyclara en pacientes inmunosuprimidos .

La crema Zyclara debe ser usada con precaución en pacientes con afecciones autoinmunes ya existentes. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La crema Zyclara no es para uso oral, oftálmico, intraanal o intravaginal . La crema Zyclara se debe aplicar una vez al dia en las verrugas genitales/perianales externas. La crema Zyclara debe ser usada por hasta 8 semanas. La crema Zyclara debe ser aplicada antes de las horas de sueño normales y debe dejarse sobre la piel durante aproximadamente 8 horas, después de ese momento la crema se debe quitar lavando el área con jabón suave y agua. El médico debe demostrar la técnica de aplicación adecuada para maximizar el beneficio de la terapia con la crema Zyclara.

Se recomienda que los pacientes laven sus manos antes y después de aplicar la crema Zyclara.

Se debe aplicar una capa delgada de crema Zyclara en las áreas de verrugas existentes y emergentes y frotar hasta que la crema no se vea. El sitio de aplicación no debe ocluirse. Después del periodo de tratamiento se debe quitar la crema lavando el área tratada con jabón suave y agua.

Son comunes las reacciones locales de la piel en el sito de tratamiento. [Ver Reacciones adversas (6.2)] Se debe tomar un periodo de descanso de varios días si se necesita debido a la incomodidad o gravedad de la reacción local de la piel del paciente. El tratamiento puede reanudarse una vez que disminuye la reacción. No se pueden utilizar apositos oclusivos, tales como gasa de algodón o ropa interior de algodón en el manejo de las reacciones de la piel.

La crema Zyclara se envasa en paquetes de un solo uso con 28 paquetes suministrados por caja, que contienen crema suficiente para cubrir las áreas de las verrugas; se debe evitar el uso de cantidades excesivas de crema. A los pacientes no se les debe prescribir más de dos paquetes de dosis (56 paquetes) para el transcurso del tratamiento. Los paquetes no usados se deben desechar. Los paquetes parcialmente usados se deben desechar y no reutilizar. 3 FORMAS Y CONCENTRACIONES DE DOSIFICACIÓN La crema Zyclara (imiquimod) , 3,75%, se suministra en paquetes de un solo uso cada uno de los cuales contiene 250 mg de la crema, equivalente a 9,4 mg de imiquimod. La crema Zyclara se suministra en un paquete de dosis de 28 paquetes cada uN° 4 CONTRAINDICACIONES Ninguna . 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Reacciones locales de la piel Las reacciones locales de la piel intensas que incluyen supuración de la piel o erosión pueden ocurrir después de unas pocas aplicaciones de la crema Zyclara y pueden requerir una interrupción de la dosificación. [Ver Dosificación y qdministración (2) y Reacciones adversas (6)]. La crema Zyclara tiene el potencial de exacerbar las afecciones inflamatorias de la piel, que incluyen enfermedad crónica de injerto versus huésped.

No se recomienda la administración de la crema Zyclara hasta que se sane la piel de cualquier tratamiento con fármaco o quirúrgico previo. 5.2 Reacciones sistémicas Las reacciones locales de la piel pueden verse acompañadas de signos y síntomas similares a la gripe o aun precederlas y pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar y nausea. Se debe considerar una interrupción en la dosificación y una evaluación del paciente. [Ver Reacciones adversas (6)]. 5.3 Exposición a la luz ultravioleta En un estudio de foto-carcinogenicidad de animal, la crema de imiquimod acortó el tiempo de la formación del tumor de la piel [ver Toxicología no clínica (13.1)]. El aumento de la carcinogenicidad' ultravioleta no es necesariamente dependiente de los mecanismos fototóxicos. Por lo tanto, los pacientes deben minimizar o evitar -la exposición a la luz solar natural o artificial de las áreas afectadas. 5.4 Usos no evaluados La crema Zyclara no se ha evaluado para el tratamiento de enfermedad viral de papiloma humano de la uretra, intravaginal, cervical, rectal o intraanal. 6 REACCIONES ADVERSAS Los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variantes. Las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica. 6.1 Experiencia de los ensayos clínicos En dos estudios controlados por placebo, doble ciego, para verrugas genitales, 602 sujetos se aplican hasta un paquete de crema Zyclara o placebo diariamente por hasta 8 semanas. Las reacciones adversas más frecuentemente expresadas fueron reacciones locales de la .piel y en el sitio de aplicación.

En total, menos de 1% (3/400) de los sujetos tratados con crema Zyclara interrumpieron el tratamiento debido a las reacciones locales de la piel/en el sitio de aplicación. La incidencia y gravedad de la reacción local de la piel durante los estudios clínicos controlados se muestran en la tabla 1 a continuación .

Tabla 1 Reacciones locales de la piel en el área de tratamiento evaluadas por el investigador Crema Zyclara Placebo Mujeres Hombres Mujeres Hombres n=217 n=183 n=106 N=96 Todos Grave Todos los Grave Todos los Grave Todos, los Grave los grados* grados* grados grados Eritema 4% 0% •78% 0% 23% 37% 1% Edema 1% 48% % 8% 9% 0% (endure- cimiento) Supura5% 39% 5% 0% 0% ción/ Exudado Descamad 39% 11% 11% 0% ón/Peladu ra/Resequ edad Costras/F 1% 34% 6% 2% 0% ormación de Costras Erosión/ 6% 3% 42% 0% 7% 2% 0% Ulceración *Leve, moderado o grave Se registraron reacciones locales de la piel como eventos adversos si se extendieron más allá del área de tratamiento, si requirieron cualquier intervención médica o si dieron como resultado la interrupción del estudio del paciente.

Se listan a continuación las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento seleccionado: Tabla 2 Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en >1% de sujetos tratados con Zyclara y en una frecuencia mayor que con placebo en cualquiera de los sexos Mujeres Hombres Crema Zyclara Placebo Crema Zyclara Placebo Término preferido n=217 n=106 n=183 n=96 Dolor en el sitio de 7,8% 0% 5,5% 1,0% aplicación Irritación en el sitio de 5,5% 0,9% 6, 0% 1,0% aplicación Prurito en el sitio de 3,2% 1,9% 1, 6% 0% aplicación Sangrado en el sitio de 1,4% 0, 9% 1,5% 0% aplicación Descarga en el sitio de 1,4% 0% 0.5% 0% aplicación Eritema en el sitio de 1,4% 0% 0% 0% aplicación Reacción en el sitio de 0,9% 0% 1,1% 0% aplicación Sarpullido en el sitio de 0,9% 0% 1, 1% 0% aplicación Dolor del escroto 0% 0% 1, 6% 0% Escoriación en el 0% 0% 1, 1% 0% sitio de aplicación Descarga de secreción 0% 0% 1, 1% 0% Eritema del escroto 0% 0% 1, 1% 0% Úlcera del escroto 0% 0% 1, 1% 0% Edema del escroto 0% 0% 1, 1% 0% Prurito genital 0% 0% 1,1% 0% Celulitis en el sitio de 0% 0% 1,1% 0% aplicación Las reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos que involucran la crema de Zyclara incluyeron dolor, pirexia (fiebre), influenza y mialgia.

Las reacciones adversas expresadas en los ensayos clínicos para las verrugas genitales externas que involucran crema de imiquimod al 5% incluyeron: tínea cruris, dolor en el sitio de aplicación, hipopigmentación, sensibilidad, picazón y dolor.

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos para verrugas genitales externas que involucran, la crema de imiquimod al 5% incluyeron: dolor de cabeza, síntomas similar a influenza, fatiga, malestar, nausea y diarrea. 6.2 Experiencia de los ensayos de seguridad dérmicos Los estudios provocativos de pruebas repetidas de irritabilidad dérmica que involucran las fases de inducción y estimulación no produjeron evidencia de que la crema de imiquimod causa fotoalergenicidad o sensibilización al contacto en la piel sana; sin embargo, la prueba de irritación acumulativa reveló el potencial para la crema de imiquimod de que cause irritación y las reacciones en el sitio de aplicación se reportaron en los estudios clínicos. [Ver Reacciones Adversas (6) ] . 6.3 Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de la crema Aldara ( imiquimod) , 5%. Debido a que estas reacciones se expresaron voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confianza su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de fármaco.

Trastornos en el sitio de aplicación: escozor en el sitio de aplicación.

El cuerpo en su totalidad: angioedema Cardiovasculares: síndrome de extravasación capilar, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, edema pulmonar, arritmias (taquicardia, fibrilación auricular, palpitaciones) dolor de pecho, isquemia, infarto del miocardio, síncope.

Endocrinos: tiroiditis.

Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal. Hematológicos : disminuciones en los glóbulos rojos, glóbulos blancos y conteos de plaquetas (que incluyen púrpura trombocitopenia idiopáticas) , linfoma.

Hepáticos: función anormal del hígado Infecciones e infestaciones: herpes simples Trastornos del sis ema músculoesquelético: artralgia Neuropsiquiátricos : agitación, accidente cerebrovascular, convulsiones (que incluyen convulsiones febriles) , depresión, insomnios, agravamiento de esclerosis múltiple, paresis, suicidio .

Respiratorio: dispnea Trastornos del sistema urinario: proteinuria.

Piel y apéndices: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, hiperpigmentación, cicatriz hipertrófica.

Vascular: síndrome púrpura de Henoch-Schoniein. 8 USO EN LAS POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en las mujeres embarazadas. La crema Zyclara se debe usar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Nota: Los múltiples animales de los cálculos de exposición humana se basaron en comparaciones de dosis al día en etiqueta. Para los múltiples animales de relaciones de dispbsición humana presentados en esta etiqueta, la . Máxima Dosis Humana Recomendada (MRHD) se fijó en un paquete (250 mg de crema) por tratamiento de crema Zyclara (imiquimod al 3,75%, 9,375 mg de imiquimod) .

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal sistémicos en ratas y conejos. Las dosis orales de 1, 5 y 20 mg/kg/día de imiquimod se administraron durante el período de organogénesis (días 6 - 15 gestacionales ) a ratas hembra preñadas. En presencia de la toxicidad maternal, los efectos fetales observados en 20 mg/kg/día (375X MRHD basado en comparaciones de AUC) incluyeron resorciones incrementadas, pesos corporales fetales disminuidos, retardos en la osificación esquelética, huesos curvos de las extremidades y dos fetos en un litro (2 de 1567 fetos) demostraron exencefalia, lenguas sobresalientes y orejas ajustadas bajas. No se expresaron efectos relacionados con el tratamiento en la toxicidad o teratogenicidad embriofetal en 5 mg/Kg/dia (73X MRHD basado en comparaciones AUC) .

Se administraron dosificaciones intravenosas de 0,5, 1 y 2 mg/kg/dia de imiquimod durante el periodo de organogénesis (dias 6 - 18 gestacionales) para conejos, hembra preñadas. No se expresaron efectos relacionados con el tratamiento en la toxicidad o teratogenicidad fetal en 2 mg/kg/dia (2, IX MRHD con base en las comparaciones BSA) , la dosificación más alta evaluada en este estudio o 1 mg/kg/dia (234X MRHD con base en las comparaciones AUC) .

Se realizó un estudio de desarrollo peri- y pos-natal de fertilidad combinados en ratas. Las dosificaciones orales de 1, 1,5, 3 y 6 mg/kg/dia de imiquimod se administraron a ratas macho a partir de 70 dias antes del apareamiento hasta el periodo de apareamiento y a ratas hembras a partir de 14 dias antes del apareamiento hasta el parto y la lactación. No se expresaron efectos en el crecimiento, fertilidad, reproducción o desarrollo posnatal en dosificaciones de hasta 6 mg/kg/dia (50X MRHD con base en las comparaciones AUC), la dosificación más alta evaluada en este estudio. En ausencia de la toxicidad maternal, se observaron huesos de extremidades curvos en los fetos Fl en una dosificación de 6 mg/kg/dia (50X MRHD con base en l.as comparaciones AUC) . Este efecto fetal también se observó en el estudio de desarrollo embriofetal de rata oral realizado con imiquimod. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la teratogenicidad en 3 mg/kg/dia (24X MRHD con base en las comparaciones AUC) . 8.3 Madres lactantes No se sabe si el imiquimod se excreta en la leche humana después del uso de la crema Zyclara. Debido a que se excretan muchos fármacos en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra la crema Zyclara a madres lactantes. 8.4 Uso pediátrico No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes con verrugas genitales/perianales externas menores de 12 años. 8.5 Uso geriátrico De los 399 sujetos tratados con crema Zyclara en los estudios clínicos de EGW, 5 sujetos (1%) tenían 65 años o más. Los datos fueron muy escasos para evaluar los efectos de tratamiento en esta población. Ninguna otra experiencia clínica ha identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos mayores y más jóvenes, pero no se puede descartar la sensibilidad mayor de algunos individuos mayores. 10 SOBREDOSIS La sobredosis tópica de la crema Zyclara podría dar como resultado una incidencia incrementada de reacciones locales de la piel graves y podría incrementar el riesgo de reacciones sistémicas .

El evento adverso clínicamente más grave expresado después de múltiples dosificaciones de imiquimod oral de >200 mg (equivalente al contenido de imiquimod de >21 paquetes de Zyclara) fue hipotensión, la cual se resolvió después de la administración de fluido oral o intravenoso. 11 DESCRIPCIÓN La crema Zyclara es un agonista del receptor de tipo toll para administración tópica. Cada gramo contiene 37,5 mg de imiquimod en una base de crema desvanecedora de aceite en agua blanquecina que consiste en ácido isosteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina filante, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeN0 - Químicamente, el imiquimod es 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina . El imiquimod tiene una fórmula molecular de C14H16N y un peso molecular de 240, 3. Su fórmula estructural es: 12.2 Farmacodinámica El imiquimod no tiene actividad antiviral directa en el cultivo celular. Un estudio en 22 sujetos con verrugas genitales/perianales que¾ comparan la crema de imiquimod al 5% con el vehículo muestra que el imiquimod induce el ARNm que codifica las citocinas que incluyen el interferón-a en el sitio de tratamiento. Además, el ARNm HPVL1 y el ADN HPV disminuyen significativamente después del tratamiento. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos descubrimientos. 12.3 Farmacocinótica Se observó una absorción sistémica del imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete]) a través de la piel afectada de 18 sujetos con EGW con una dosificación de una vez al día durante 3 semanas. La concentración de. fármaco en el suero pico medio en el día 21 fue 0,488 ng/mL. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis , mutagónesis , deterioro de la fertilidad En un estudio oral (por sonda) de carcinogenicidad de rata se administró imiquimod a ratas Wistar en un programa de dosificación de 2X/semana (hasta 6 mg/kg/día) o por día (3 mg/kg/día) durante 24 meses. No se expresaron tumores relacionados al tratamiento en el estudio oral de carcinogenicidad de ratas hasta que las dosificaciones más altas sometidas a prueba en este estudio de 6 mg/kg se administraron 2X/semana en ratas hembras (50X MRHD con base en las comparaciones AUC) 4 mg/kg administradas 2X/semana en ratas macho (40X MRHD) o 3 mg/kg administradas 7X/semana a ratas macho y hembras (25X MRHD) .

En un estudio dérmico de carcinogenicidad de ratón, se aplicó la crema de imiquimod (hasta 5 mg/kg/aplicación de imiquimod o crema de imiquimod al 0,3%) en los lomos de los ratones 3X/semana durante 24 meses. Se expresó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas y carcinomas de hígado en ratones macho con altas dosificaciones en comparación con los ratones machos de control (96X MRHD con base en las comparaciones AUC) . Se expresó un número incrementado de papilomas de la piel en los animales de grupo de control con crema vehículo en el sitio tratado únicamente.

En un estudio dérmico de fotocarcinogenicidad de 52 semanas, el tiempo medio para el inicio de la formación del tumor de la piel disminuyó en los ratones sin pelo después de la dosificación tópica crónica 3X/semana; 40 semanas de tratamiento seguido por 12 semanas de observación) con exposición concurrente a radiación UV (5 días por semana) con el vehículo solo. No se expresó un efecto adicional en el desarrollo del tumor más allá del efecto del vehículo con la adición del ingrediente activo, imiquimod a la crema de vehículo .

El imiquimod no reveló prueba de potencial mutagénico o plastogénico con base en los resultados de 5 pruebas de genotoxicidad in vitro (ensayo Ames, ensayo de linfoma L5178Y de ratón, ensayo de aberración de cromosoma de células de ovario de hámster chino, ensayo de aberración de cromosoma de linfocito humano y ensayo de transformación de células SHE) y 3 pruebas de genotoxicidad in vivo (ensayo de citogenéticas de médula ósea de rata y hámster y una prueba letal dominante de ratón) .

La administración oral de imiquimod al dia en las ratas, durante todo el apareamiento, gestación, parto y lactación, no demostró efectos en el crecimiento, fertilidad o reproducción, en dosificaciones de hasta 57X MRHD con base en comparaciones AUC. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS En dos estudios clínicos doble ciego, controlados por placebo, aleatorizados, se trataron 601 sujetos con EGW con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo equivalente. Se inscribieron en el estudio sujetos de edades de 15 a 81 años. El área de las verrugas de línea de base varió de 6 a 5579 mm2 y el conteo de verrugas de línea de base varió de 2 a 48 verrugas. La mayoría de los sujetos tuvo dos o más áreas anatómicas tratadas en la línea de base. Las áreas anatómicas incluyeron: área inguinal, perineal y perianal (ambos sexos); el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio (en hombres) y la vulva (en mujeres) . Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al día en cada verruga identificada en la línea de base y en cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. Se aplicó la crema de estudio en todas las verrugas antes de las horas de sueño normales y se dejó durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicándose la crema de estudio por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación total de todas las verrugas (de línea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas. Los sujetos que no lograron la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT) se evaluaron por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación total durante un período sin tratamiento de 8 semanas adicional. Los sujetos que lograron la eliminación total de todas las verrugas en cualquier momento hasta la consulta de la semana 16 ingresaron a un período de seguimiento de 12 semanas para la reaparición.

La eficacia se evaluó mediante los conteos de verrugas (aquellas verrugas presentes en la línea de base y nuevas que aparecieron durante el estudio) al EOS (es decir, hasta 16 semanas a partir de la línea de base) .

La eliminación total requirió la eliminación de todas las verrugas en todas las áreas anatómicas. La tasa de eliminación parcial se definió como la cantidad de sujetos con por lo menos una reducción del 75% en el número de verrugas de línea de base al EOS. Las reducciones porcentuales se midieron con relación a los números de verrugas de línea de base. En la tabla a continuación se muestran las tasas de eliminación total parcial y las reducciones porcentuales en los conteos verrugas de linea de base (según velocidad total y según sexo Tabla 3 Criterios de valoración de eficacia Crema Zyclara al 3,75% Crema de placebo Tasa de eliminación total Total Mujeres 28,3% (113/399) 9,4% (19/202) Hombres 36,6% (79/216) 14,2% (15/106) 18,6% (34/183) 4,2%(4/96) Tasa de eliminación Parcial Total 38,3% (153/399) 11,9% (24/202) Mujeres 47,7% (103/216) 17,0% (18/106) Hombres 27,3% (50/183) 6,3%(6/96) Reducción porcentual de EGW (Media) Total Mujeres 50,0% 0,0 Hombres 70,7% 0,0 23,3% 0,0 La cantidad de sujetos que permanecieron libres de EGW final del periodo de seguimiento de 12 semanas de reaparición se muestran en la tabla 4 a continuación: Tabla 4 Eliminación total sostenida 16 FORMAS DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO La crema Zyclara (imiquimod) , 3,75% se suministra en paquetes de un solo uso que contienen 250 mg de la crema. Disponibles como: Paquete de dosificaciones de 28 paquetes NDC 29336-710-28.

Almacenamiento a 25°C (77°F); oscilaciones permitidas de 15° a 30°C (59° a 86°F) [Ver temperatura ambiente controlada USP] .

Evitar la congelación.

Mantener fuera, del alcance de los niños. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO DEL PACIENTE Ver indicaciones aprobadas por la FDA para el paciente (17.7) 17.1 Instrucciones para la administración: La crema Zyclara se debe usar como lo indica un médico. [Ver Dosificación y administración (2) ] La crema Zyclara es únicamente para uso exterN0 Se debe evitar el contacto con los ojos, labios y fosas nasales. [Ver Indicaciones y uso (1) y Dosificación y administración (2)].

El área de tratamiento no se debe vendar o de otra manera ocluir. Los paquetes parcialmente usados se deben desechar y no reutilizar. El médico debe demostrar la técnica de aplicación apropiada para maximizar el beneficio de la terapia con la crema Zyclara.

Se recomienda que los pacientes laven sus manos antes y después de la aplicación de la crema Zyclara. 17.2 Reacciones locales de la piel: Los pacientes pueden experimentar reacciones locales de la piel durante el tratamiento con la crema Zyclara. Las reacciones locales de la piel probables incluyen eritema, edema, erosiones/ulceraciones, supuraciones/exudado, descamación/peladura/resequedad y costras/formación de costras. Estas reacciones pueden variar de leves a graves en intensidad y pueden extenderse más allá del sitio de aplicación sobre la piel circundante. Los pacientes también pueden experimentar reacciones en el sitio de aplicación, tales como comezón, irritación o dolor. [Ver Reacciones adversas (6)].

Las reacciones locales de la piel pueden ser de tal intensidad que los pacientes pueden necesitar periodos de descanso del tratamiento. El tratamiento con la crema Zyclara se puede reanudar después de que la reacción de la piel ha disminuido, como lo determina el médico. El tratamiento no se debe prolongar más allá de 8 semanas debido a las dosificaciones perdidas o los periodos de descanso. Los pacientes deben contactarse rápidamente con su médico si experimentan cualquier signo o síntoma en el sitio de aplicación que restrinja o prohiba su actividad diaria o haga difícil la aplicación de forma continua de la crema.

Debido a las reacciones locales de la piel durante el tratamiento y hasta que se sane, es probable que el área de tratamiento parezca notablemente diferente de la piel normal. Se han expresado hipopigmentación localizada e hiperpigmentación después del uso de la crema y de imiquimod. Estos cambios de color en la piel pueden ser permanentes en algunos pacientes. 17.3 Reacciones sistémicas: Los pacientes pueden experimentar signos y síntomas sistémicos similares a la gripe durante el tratamiento con la crema Zyclara. Los signos y síntomas sistémicos pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar y nausea. [Ver Reacciones adversas (6)]. Se debe considerar la interrupción de la dosificación y la evaluación del paciente. 17.4 Administración recomendada La dosificación es una vez al día antes de la hora de dormir a la piel de las áreas de las verrugas afectadas. El tratamiento con la crema Zyclara debe continuar hasta que haya eliminación total de las verrugas genitales/perianales o por hasta 8 semanas.

Se recomienda que se lave el área de tratamiento con jabón suave y agua aproximadamente 8 horas después de la aplicación de la crema Zyclara.

Es común que los pacientes experimenten reacciones locales de la piel, tales como eritema, erosión, escoriación/descamación y edema en el sitio de aplicación o área circundantes. La mayoría de las reacciones de la piel son leves a moderadas.

Se debe evitar el contacto sexual (genital, anal, oral) mientras que la crema Zyclara esté sobre la piel. La aplicación de la crema Zyclara en la vagina se considera interna y debe ser evitada. Los pacientes mujeres deben tener cuidado especial si aplican la crema en la abertura de la vagina debido a que las reacciones locales de la piel sobre las superficies humedecidas delicadas pueden dar como resultado dolor o hinchazón y pueden causar dificultad en el paso de la orina.

Los hombres sin circuncisión que tratan las verrugas bajo el prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el área diariamente. Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante la terapia ya que la crema Zyclara no es una cura.

Se desconoce el efecto de la crema Zyclara sobre la trasmisión de las verrugas genitales/perianales .

La crema Zyclara puede debilitar a los condones y diafragmas vaginales, por lo tanto no es recomendado el uso concurrente .

En caso de ocurrir reacciones locales de la piel graves, se deben quitar la crema lavando el área de tratamiento con jabón suave y agua. 17.7 Indicaciones aprobadas por la FDA para el paciente 17.8 Información para el paciente Crema Zyclara [Imiquimod] , 3,75% (Imiquimod) IMPORTANTE: No usar en la boca, ojos o vagina Leer la información para el paciente que viene con la crema Zyclara antes de comenzar a usarla y cada vez que obtenga un rellenado. Puede aparecer nueva información. Este folleto no sustituye una charla con su médico acerca de su afección médica o tratamiento. Si no entiende la información o tiene preguntas acerca de la crema Zyclara, hable con su médico o farmacéutico.

¿Qué es la crema Zyclara? · La crema Zyclara es un medicamento únicamente para el uso en la piel (tópica) usada para tratar verrugas genitales y perianales externas en personas de 12 años y mayores.

La crema Zyclara no funciona para todos. La crema Zyclara puede no curar completamente sus verrugas genitales o perianales. Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante el tratamiento con la crema Zyclara. No se sabe si la crema Zyclara puede detener el contagio de sus verrugas genitales o perianales a otras personas. Para su propia salud y la salud de otros, es importante practicar sexo seguro. Hable con.su médico acerca de prácticas sexuales más seguras.

¿Quién no debe usar la crema Zyclara? • La crema Zyclara no se ha estudiado en niños menores de 12 años de edad para verrugas genitales y perianales externas.

Antes de usar la crema Zyclara, hable con su médico: * acerca de todas sus afecciones médicas, que incluyen, si usted o está embarazada o planea embarazarse. No se sabe si la crema Zyclara puede ser peligrosa para su bebé: no- nacido. o está amamantando. No se sabe si la crema Zyclara se pasa a través de su leche y si puede dañar a su bebé. • acerca de todos los medicamentos que toma que incluyen medicamentos con receta y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. Diga especialmente a su médico si ha tenido otros tratamientos para verrugas genitales o perianales. La crema Zyclara no se debe usar hasta que su piel haya sanado de otros tratamientos .

¿Cómo debo usar la crema Zyclara? • Use la crema Zyclara exactamente como lo indicó su médico. La crema Zyclara es para uso en la piel únicamente. No ingerir por boca y no aplicarse la crema Zyclara en o cerca de sus ojos, labios o fosas nasales. No use la crema Zyclara a menos que su médico le haya enseñado la manera correcta de usarla. Hable con su médico si tiene cualquier pregunta.

• Su médico le dirá dónde aplicar la crema Zyclara y con qué frecuencia y por cuánto tiempo aplicarla para su afección.

No use la crema Zyclara más tiempo que el prescrito. El uso de demasiada crema Zyclara o el uso demasiado frecuente o por mucho tiempo, puede incrementar sus probabilidades de tener una reacción de la piel grave u otro efecto secundario. Hable con su médico si la crema Zyclara no le funciona.

• La crema Zyclara se aplica una vez al día.

La crema Zyclara se deja usualmente sobre la piel durante aproximadamente 8 horas. El tratamiento debe continuar hasta que las verrugas desaparezcan completamente o por hasta 8 semanas.

Aplicación de la crema Zyclara La crema Zyclara se debe aplicar justo antes de su hora de dormir.

• Lavar el área que se va a tratar con jabón suave y agua. Dejar que se seque el área. o Los hombres sin circuncisión que tratan verrugas bajo su prepucio del pene deben jalar su prepucio hacia atrás y limpiar antes del tratamiento y limpiar diariamente durante las semanas de tratamiento.

· Lavar sus manos • Abrir un nuevo paquete de crema Zyclara exactamente antes del uso.

• Aplicar una capa delgada de crema Zyclara únicamente en el área afectada o las áreas que se tratan. No usar más crema Zyclara de la necesaria para cubrir el área del tratamiento. No usar más de un paquete para cada aplicación.

• Frotar la crema completamente en el área o las áreas afectadas .

• No aplicar la crema Zyclara dentro o alrededor de sus ojos o boca.

• No aplicar la crema Zyclara en el ano al aplicarla en las verrugas perianales.

• Los pacientes mujeres que tratan verrugas genitales deben ser cuidadosas al aplicar la crema Zyclara alrededor de la abertura de la vagina. Los pacientes mujeres deben tener cuidado especial si aplican la crema en la abertura de la vagina debido a que las reacciones locales de la piel sobre las superficies húmedas delicadas pueden causar dolor o hinchazón y pueden causar problemas del paso de la orina. No aplique la crema Zyclara en su vagina.

• No cubra el área tratada con un vendaje hermético. Se pueden usar apositos de gasa de algodón. Se puede usar ropa interior de algodón después de aplicar la crema Zyclara en el área genital o perianal.

• Eliminar de manera segura el paquete abierto de crema Zyclara de modo que los niños y las mascotas no la toquen. El paquete abierto se debe tirar aun si no se ha usado completamente toda la crema Zyclara.

• Después de aplicar la crema Zyclara, lavar bien sus manos .

• Dejar la crema sobre el área o áreas afectadas durante el tiempo prescrito por su médico. No bañarse o mojar el área tratada antes de que haya pasado un tiempo correcto. No dejar la crema Zyclara sobre su piel más tiempo del prescrito.

· Después de . aproximadamente 8 horas, lavar el área o las áreas tratadas con jabón suave y agua.

• Si olvida aplicarse la crema Zyclara, continuar con su programa regular y no recuperar las dosificaciones perdidas.

• Si se aplica la crema Zyclara en su boca o sus ojos enjuáguese bien con agua inmediatamente.

¿Qué debo evitar mientras uso la crema Zyclara? • No debe cubrir el sitio tratado con vendas u otros apositos herméticos. Los apositos de gasa de algodón son buenos para el uso, si es necesario. Se puede usar ropa interior de algodón después del tratamiento del área genital o perianal.

• No aplique la crema Zyclara dentro o cerca de los ojos, labios o fosas nasales.

• No aplique la crema Zyclara en su vagina o aN° • No use lámparas o camas solares y evite la luz solar en el área tratada tanto como sea posible durante el tratamiento con la crema Zyclara.

• No tenga contacto sexual que incluya sexo genital, anal u oral cuando la crema Zyclara esté en su piel genital o perianal. La crema Zyclara puede debilitar condones y diafragmas vaginales. Esto significa que pueden no funcionar de manera óptima para evitar el embarazo. Por su propia salud y salud de otros, es importante practicar sexo seguro. Hable con su médico acerca de las prácticas de sexo seguro.

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de la crema Zyclara? Los efectos secundarios con la crema Zyclara pueden incluir reacciones de la piel en el sitio de tratamiento, tales como : • rojez • hinchazón • una llaga, ampolla o úlcera • piel que se vuelve dura o gruesa • exfoliación de la piel • costras y formación de costras • comezón • ardor • cambios en el color de la piel que no siempre se van. Durante el tratamiento y hasta que la piel haya sanado, es probable que su piel en el área de tratamiento parezca notablemente diferente de la piel normal. Los efectos secundarios, tales como rojez, costras, comezón y ardor son comunes en el sitio donde se aplica la crema Zyclara y algunas veces los efectos secundarios se extienden más allá del área donde se aplicó la crema Zyclara. Con el uso de la crema Zyclara también se puede experimentar hinchazón, llagas abiertas pequeñas y drenaje. También se puede experimentar comezón, irritación o dolor. Los pacientes deben saber que se pueden desarrollar nuevas verrugas durante el tratamiento ya que la crema Zyclara puede no ser una cura. Muchas personas ven rojez o hinchazón en o alrededor del sitio de aplicación durante el transcurso del tratamiento. Si tiene preguntas con respecto al tratamiento o las reacciones locales de la piel, diríjase a su médico.

Si usa demasiada crema Zyclara o la usa de manera incorrecta tiene mayores probabilidades de tener reacciones graves de la piel. Detenga inmediatamente la aplicación de la crema Zyclara y llame a su médico si tiene alguna de las reacciones de la piel que afecte sus actividades diarias o que no se quiten. Algunas veces, se debe detener la aplicación de la crema Zyclara por un tiempo para permitir que su piel sane. Hable con su médico si tiene preguntas acerca de su tratamiento o reacciones' de la piel.

Otros efectos secundarios de la crema Zyclara incluyen dolor, fiebre, dolores musculares y también pueden incluir dolor de cabeza, dolor de espalda, dolores de las articulaciones, cansancio, síntomas similares a la gripe, nausea y diarrea.

Si las reacciones parecen excesivas, si se agrieta su piel o se forman llagas durante la primera semana de tratamiento, si aparecen síntomas similares a la gripe o si comienza a no sentirse bien en cualquier momento, detenga la aplicación de la crema Zyclara y contáctese con su médico.

Estos no son todos los efectos secundarios de la crema Zyclara.. Para más información, pregunte a su médico o farmacéutico.

¿Cómo debo almacenar la crema Zyclara? • Almacenar la crema Zyclara a 25°C (77°F) . [De 59° a 86°F; 15° a 30°C] . No congelar.

• Tirar de forma segura la crema Zyclara que expira o que ya no necesite.

• Mantener la crema Zyclara y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general acerca de la crema Zyclara Algunas veces se recetan los medicamentos para las afecciones que no se mencionan en los folletos de información del paciente. No use la crema Zyclara para una afección para la que no se recetó. No dé la crema Zyclara a otras personas, aun si tienen los mismos síntomas que usted.

Este folleto resume la información más importante acerca de la crema Zyclara. Si desea más información, hable con su médico. Puede preguntar a su farmacéutico o médico por información acerca de la crema Zyclara que está escrita para el médico. Si tiene otras preguntas acerca de la crema Zyclara llame al 1-800-328-0255.

¿Cuáles son los ingredientes de la crema Zyclara? Ingrediente activo: imiquimod Ingredientes inactivos: ácido isosteárico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, vaselina filante, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeN0 Fabricado por: 3M Health Care Limited, Loughborough LEU 1EP Inglaterra Distribuido por: Graceway Pharmaceuticals , LLC, Bristol, TN 37620 [De fojas 343 a 365 sigue pie de página:] PrMARCAMR monografía del producto. Foja 1 de 23 [y así sucesivamente.] Monografia del producto canadiense (referido en el ejemplo 25) MONOGRAFÍA DEL PRODUCTO prMARCAMR Crema (imiquimod), 3,75% 9,4 mg por 250 mg de paquete de una dosificación Modificador de inmunorespuesta Graceway Pharmaceuticals, 252 Pall Malí St, Suite 302 Londres, Ontario Canadá N6A 5P6 Fecha de elaboración: 24 de marzo del 2010 N° de control de envío: [en blanco] TABLA DE CONTENIDOS PARTE I : INFORMACIÓN PARA EL MÉDICO 3 RESUMEN DE LA INFORMACIÓN DEL PRODUCTO 3 INDICACIONES Y USO CLÍNICO : 3 CONTRAINDICACIONES 4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 4 REACCIONES ADVERSAS 6 INTERACCIONES DE FÁRMACOS 8 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 8 SOBREDOSIS 10 ACCIÓN Y FARMACOLOGÍA CLÍNICA 10 ALMACENAMIENTO Y ESTABILIDAD 11 FORMAS DE DOSIFICACIÓN, COMPOSICIÓN Y ENVASADO 11 PARTE II : INFORMACIÓN CIENTÍFICA 12 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA 12 ENSAYOS CLÍNICOS 13 FARMACOLOGÍA DETALLADA 15 TOXICOLOGÍA 16 REFERENCIAS 19 PARTE III: INFORMACIÓN PARA EL CONSUMIDOR 21 PrMARCAMR Crema (imiquimod) , 3,75% PARTE I: INFORMACIÓN PARA EL MÉDICO RESUMEN DE LA INFORMACIÓN DEL PRODUCTO tración Tópica Crema/ 9,' 4 mg de Para un listado completo imiquimod por 250 mg de ver la sección de formas de paquete de una dosis dosificación, composición o (3,75% p/p) envasado INDICACIONES Y USO CLÍNICO La crema MARCA se indica para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas/condiloma acuminado presentes al inicio de la terapia o que surgen durante la terapia en pacientes de 12 años o mayores.

Geriatría (> 65 años de edad) Los datos de los ensayos clínicos de EG fueron muy escasos para evaluar los efectos del tratamiento en esta población (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Geriatría) Pediatría No se han establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, pediatría) .

Inmunos primldo No se ha establecido la seguridad y eficacia de la crema MARCA en pacientes inmunosuprimidos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, inmune) .

CONTRAINDICACIONES La crema MARCA se contraindica en individuos con una historia de reacciones sensibles al imiquimod o a cualquiera de los componentes en la formulación. Se debe interrumpir si se observa hipersensibilidad a cualquiera de sus ingredientes (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, sensibilidad) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES General La crema MARCA no se ha evaluado para el tratamiento de enfermedad viral -de papiloma humano de la uretra, intravaginal, cervical, rectal o intraanal.

Reacciones sistómicas Las reacciones locales de la piel pueden estar acompañados los signos y síntomas similares a la gripe o aun precederlas y pueden incluir fatiga, nausea, fiebre, mialgia, artralgias y escalofríos. Se debe considerar una interrupción de la dosificación o ajuste de dosificación o evaluación del paciente (ver REACCIONES ADVERSAS) Carcinogénesis y mutagénesis En un estudio de fotocarcinogenicidad de ratón sin pelo con irradiación de luz ultravioleta solar la crema de imiquimod aumentó el desarrollo del tumor de la piel inducido por UVR, pero no más que la crema de vehículo. La crema de vehículo sola aumentó el desarrollo del tumor de la piel inducido por luz ultravioleta (ver, TOXICOLOGÍA, carcinogenicidad) . Se recomienda que los pacientes minimicen o eviten la exposición a la luz solar natural o artificial del área o las áreas de tratamiento, durante el tratamiento con MARCA.

Inmune No se han establecido la seguridad y eficacia de la crema MARCA en los pacientes inmunsuprimidos .

La crema tópica MARCA debe ser usada con precaución en pacientes con afecciones autoinmunes preexistentes (que incluyen tiroiditis, esclerosis múltiple, espondiloartropatia, psoriasis, colitis ulcerativa) (ver REACCIONES ADVERSAS, Reacciones adversas del fármaco pos-comercialización) .

Sensibilidad Se han expresado reacciones de hipersensibilidad (urticaria) y eritema multiforme en pacientes que reciben la crema de imiquimod, sin embargo no se ha establecido la causalidad.

La crema MARCA se debe discontinuar inmediatamente si ocurren estos eventos.

Piel Las reacciones locales de la piel, tales como eritema, costras/formación de costras, descamación/peladura/resequedad y edemas son comunes .

Las reacciones locales de la piel intensas que incluyen eritema, costras/formación de costras y erosión/ulceración pueden ocurrir después de pocas aplicaciones de la crema MARCA y pueden requerir la interrupción de la dosificación (ver REACCIONES ADVERSAS y ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN) La crema MARCA tiene el potencial de exacerbar las afecciones inflamatorias de la piel, que incluyen enfermedad crónica de injerto versus huésped.

La administración de la crema MARCA no se recomienda hasta que la piel se sane de cualquier fármaco o tratamiento quirúrgico previos.

En caso de que ocurra una reacción local de la piel grave, la crema debe ser quitada lavando el área de tratamiento con jabón suave y agua y secar el área completamente.

El tratamiento con la crema MARCA se puede reanudar después de la consulta con el médico tratante y una vez que haya disminuido la reacción de la piel.

Poblaciones especiales Mujeres embarazadas: el imiquimod no fue teratogénico en estudios de teratología en ratas o conejos. En ratas: en una dosis maternalmente tóxica alta (28 veces la dosis humana sobre una base de mg/m2) , redujo los pesos de los ratoncitos y se observó una dosificación retardada. Sin embargo, no hubo estudios adecuados y bien controlados en las mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco se debe usar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Mujeres lactantes: no se sabe si el imiquimod aplicado tópicamente se excreta a través de la leche humana: debido a que muchos fármacos se excretan a través de la leche humana, se debe tener precaución cuando la crema MARCA se administra a las mujeres lactantes.

Pediatría (<18 años de edad) : No se han establecido la seguridad y eficacia en pacientes con verrugas genitales/perianales externas menores de 12 años.

Geriatría (>65 años de edad) : De los 399 sujetos tratados con la crema MARCA de los estudios clínicos de EGW, 5 sujetos (1%) tenían 65 años de edad o más: los datos fueron muy escasos para evaluar los efectos de tratamiento en esta población. Ninguna otra experiencia clínica ha identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos mayores y más jóvenes, pero no se puede descartar la sensibilidad mayor de algunos individuos mayores.

REACCIONES ADVERSAS Vista general de la reacción adversa del fármaco Reacción adversa del fármaco del ensayo clínico En dos estudios controlados por placebo, doble ciego, para verrugas genitales, 602 sujetos se aplicaron hasta un paquete de crema MARCA o placebo diariamente hasta 8 semanas. Las reacciones adversas más frecuentemente expresadas fueron reacciones locales de la piel y en el sitio de aplicación.

En total, menos de 1% (3/400) de los sujetos tratados con la crema MARCA interrumpieron el tratamiento debido a reacciones locales de la piel/en el sitio de aplicación. La incidencia y gravedad de la reacción local de la piel durante los estudios clínicos controlados se muestran en la tabla 1.

Tabla 1: Reacciones locales de la piel en el área del tratamiento evaluadas por el investigador *Leve, moderado o grave Se registraron reacciones locales de la piel como eventos adversos si se extendieron más allá del área de tratamiento, si requirieron cualquier intervención médica o dieron como resultado interrupción del estudio del paciente.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento seleccionado se enumeran a continuación.

Tabla 2 Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en >1% de sujetos tratados con MARCA y en una frecuencia mayor que con el placebo en cualquier sexo Las reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en los ensayos clínicos que involucran la crema MARCA incluyeron dolor, pirexia (fiebre) , influenza y mialgia.

Las reacciones adversas expresadas en los ensayos clínicos para las verrugas genitales externas que involucran la crema de imiquimod al 5% incluyeron: tinea cruris, dolor en el sitio de aplicación, hipopigmentación, sensibilidad, picazón y dolor.

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en los ensayos clínicos para las verrugas genitales externas que involucran la crema de imiquimod al 5% incluyeron: dolor de cabeza, síntomas similares a la influenza, fatiga, malestar, nausea y diarrea.

Experiencia de los ensayos dérmicos de seguridad Los estudios provocativos de pruebas de irritación repetidas que involucran las fases de inducción y estimulación no produjeron evidencia de que la crema de imiquimod causa fotoalergenicidad o sensibilización por contacto en la piel sana, sin embargo, la prueba de irritación acumulativa reveló el potencial de la crema de imiquimod de causar irritación y se expresaron reacciones en el sitio de aplicación en los estudios clínicos.

Reacciones adversas del fármaco luego de la comercialización Se han recibido escasos informes sobre la aparición o exacerbación de afecciones autoinmunes (que incluyen, tiroiditis, esclerosis múltiple, espondiloartropatia, psoriasis, colitis ulcerativa) relacionadas con la terapia de la crema al 5% de imiquimod.

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso luego de la aprobación de la crema Aldara (imiquimod) al 5%; debido a que estas reacciones se expresan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar con confianza su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del fármaco.

Trastornos en el sitio de aplicación: escozor en el sitio de aplicación.

El cuerpo en su totalidad: angioedema.

Cardiovascular: síndrome de extravasación capilar, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, edema pulmonar, arritmias (taquicardia, fibrilación auricular, palpitaciones) , dolor de pecho, isquemia, infarto del miocardio, síncope.

Endocrina: tiroiditis.

Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal. Hematológico : disminución en los conteos de los glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (que incluyen púrpura trombocítopénica idiopática) , linfoma.

Hepática: función anormal del hígado.

Infecciones e infestaciones: herpes simples Trastornos del sistema musculoesqueletico: artralgia.

Neuropsiquiátrico: agitación, accidentes cerebrovasculares, convulsiones (que incluyen convulsiones febriles) , depresión, insomnio, agravamiento de esclerosis múltiple, paresis, suicidio.

Respiratorio: dispnea.

Trastornos del sistema urinario: proteinuria.

Piel y apéndices: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, hiperpigmentación, cicatriz hipertrófica.

Vascular: síndrome púrpura de Henoch-Schonlein.

INTERACCIONES DEL FÁRMACO Vista general No se han establecido interacciones en la crema MARCA con otros fármacos.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Dosis recomendada y ajuste de dosificación La crema MARCA debe ser aplicada una vez al dia en las verrugas genitales/perianales externas. La crema MARCA debe ser usada por hasta 8 semanas.

En cada aplicación se debe aplicar hasta un paquete de crema de MARCA en el área de tratamiento.

Dosis perdida Si se pierde una dosis, se debe el programa regular continuar. No se deben recuperar las dosis perdidas.

No se debe prolongar cada ciclo de tratamiento debido a las dosis perdidas o a los periodos de descanso.

Administración La crema MARCA se debe usar según lo indica un médico. La crema MARCA es únicamente para uso exterN° Se debe evitar el contacto con los ojos, labios y fosas nasales.

Se recomienda que los pacientes laven sus manos antes y después de aplicarse la crema MARCA.

La crema MARCA no es para uso oral, oftálmico, intraanal o intravaginal . La crema MARCA se debe aplicar una- vez al dia en las verrugas genitales/perianales externas. La crema MARCA se debe usar hasta por 8 semanas. La crema MARCA se debe aplicar antes de las horas de sueño normales y se debe dejar secar sobre la piel durante aproximadamente 8 horas, después de ese tiempo se debe quitar la crema lavando el área con jabón suave y agua. El médico debe mostrar la técnica de aplicación apropiada para maximizar el beneficio de la terapia con la crema MARCA.

Se debe aplicar una capa delgada de crema MARCA en las áreas de verrugas existentes y emergentes y frotar hasta que la crema ya no sea visible. No se debe ocluir el sitio de aplicación. Después del periodo de tratamiento la crema se debe quitar lavando el área tratada con jabón suave y agua. . Los paquetes no usados se deben desechar. Se deben desechar los paquetes parcialmente usados y no reutilizar.

Las reacciones locales de la piel en el sitio de tratamiento son comunes (ver Reacciones adversas) . Un periodo de descanso de varios días se puede tomar si el paciente lo requiere debido a incomodidad o gravedad de la reacción local de la piel. El tratamiento se puede reanudar una vez que disminuye la reacción. Se pueden usar apositos no oclusivos, tales como gasas de algodón o ropa interior de algodón en el manejo de las reacciones de la piel.

El contacto sexual (genital, anal, oral) se debe evitar mientras que la crema MARCA esté sobre la piel. La aplicación de la crema MARCA en la vagina se considera interna y se debe evitar. Los pacientes mujeres deben tener cuidado especial si aplican la crema en la abertura de la vagina debido a que las reacciones locales de la piel en las superficies húmedas delicadas pueden dar como resultado dolor o hinchazón y pueden causar dificultad en el paso de la orina.

Los hombres sin circuncisión que tratan verrugas bajo el prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el área diariamente .

Pueden aparecer nuevas verrugas durante la terapia ya que la crema MARCA no es una cura.

Se desconoce el efecto de la crema MARCA en la transmisión de las verrugas genitales/perianales.

La crema MARCA puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales, por lo tanto no se recomienda el uso concurrente .

En caso de ocurrir reacciones locales de la piel graves, la crema debe quitarse lavando el área de tratamiento con jabón suave y agua.

SOBREDOSIFICACIÓN La sobredosificación de la crema MARCA en humanos es improbable debido a la absorción percutánea mínima. Los estudios animales revelan una dosis de imiquimod letal dérmica de conejo de mayor de 5000 mg/kg. La sobredosificación tópica persistente, de la crema MARCA- podría- dar como resultado una incidencia incrementada de reacciones locales de la piel graves y puede incrementar el riesgo de reacciones sistémicas.

El evento adverso clínicamente más grave expresado después de múltiples dosis de imiquimod oral de =200 mg fue la hipotensión que se resolvió después de la administración de fluido oral o intravenoso.

ACCIÓN Y FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción Los estudios in vi tro han demostrado que el imiquimod induce la liberación del interferón alfa (IFN-OÍ) y otras citocinas de monocitos/macrófagos humanos y queratinocitos. El panel de citocinas inducido varió con el origen del tejido de las células. La aplicación in vivo tópica de la crema de imiquimod en la piel de ratón dio como resultado concentraciones incrementadas de IFN y factor de necrosis tumoral (TNF) en comparación con la piel de ratones no tratados.

Farmacodinámica El imiquimod no tiene actividad antiviral directa en el cultivo celular; un estudio en 22 sujetos con verrugas genitales/perianales que comparan la crema de imiquimod al 5% con el vehículo muestra que el imiquimod induce el ARNm que codifica las citocinas que incluyen el interferón-a en el sitio de tratamiento. Además, el ARNm HPVL1 y el ADN HPV se disminuyen significativamente después del tratamiento. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de esos descubrimientos.

Farmacocinética La absorción percutánea del imiquimod se ha estudiado a través de la piel sana intacta, la piel de las verrugas genitales y las lesiones de la piel dañada con el sol. La adsorción percutánea de [14C] imiquimod, fue mínima en un estudio que involucra 6 sujetos sanos tratados con una aplicación tópica individual (5 mg) de [1C] imiquimod en la formulación de la crema. No se detectó radioactividad [14C] en el suero (límite inferior de cuantificación es 1 ng/mL) y <0,9% de la dosis radioetiquetada se excretó en la orina y las heces después de la aplicación tópica.

Se observó la absorción sistémica del imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete de 250 mg de crema de imiquimod al 3,75%]) a través de la piel afectada de 18 sujetos con EG con una dosificación una vez al día por 3 semanas. La concentración del fármaco en el suero pico media en el dia 21 fue de 0,488 ng/mL.

Poblaciones y condiciones especiales Edad: No se realizó un estudio farmacocinético normal para examinar las diferencias relacionadas con la edad en el perfil farmacocinético de la crema MARCA.

Sexo: Durante 3 semanas de tratamiento el AUC0-24 en el dia 21 pareció similar en sujetos mujeres y hombres pero CmáX fue más alta y se alcanzó más rápidamente en los sujetos mujeres que aplicaron la crema MARCA en las verrugas genitales externas .

ALMACENAMIENTO Y ESTABILIDAD Almacenar entre 15°C y 25°C. Evitar el congelamiento.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN, COMPOSICIÓN Y ENVASADO La crema MARCA se suministra en paquetes de un solo uso que contienen 250 mg de la crema. Disponible como una caja de 28 paquetes.

Cada gramo de crema MARCA contiene 37,5 mg de imiquimod en una base de crema de aceite en agua blanquecina casi amarillo desvanecedor que consiste en ácido isosteárico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, vaselina filante, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeN0 - PARTE II INFORMACIÓN CIENTÍFICA INFORMACIÓN FARMACÉUTICA Sustancia del fármaco Nombre común: Imiquimod (USAN, INN) Nombre químico: 1 (2-metilpropil) -lfí-imidazo [4 , 5- ] quinolin-4-amina Fórmula y masa molecular: Ci4Hi6N4: MW = 240,3 Fórmula estructural: Propiedades fisicoquímicas: Forma física: Sólido cristalino que varía de color blanco a blanquecino o ante. El compuesto no tiene olor.

Solubilidad: Prácticamente insoluble en la mayoría de solventes orgánicos comunes y en sistemas acuosos excepto en condiciones de pH extremadamente bajo. Se pueden hacer solubles al grado de por lo menos 100 mg/mL en metanol (como una sal) con la adición de pocas gotas de ácido clorhídrico o ácido acético. Soluble en ácidos grasos, tales como ácido oleico y ácido isoesteárico .

Valor pKa: La constante de ionización para el imiquimod se determinó mediante espectroscopia ultravioleta (UV) y solubilidad de pH a aproximadamente 7,5.

Punto de fusión: 297-299°C con sublimación.

ENSAYOS CLÍNICOS En dos estudios clínicos controlados por placebo, aleatorizados, doble ciego, se trataron 601 sujetos con EGW con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo equivalente. Se inscribieron en el estudio sujetos de edad de entre 15 a 81 años. El área de las verrugas de linea de base varió de 6 a 5579 mm2 y el conteo de verrugas de linea de base varió de 2 a 48 verrugas. La mayoría de sujetos tuvo dos o más áreas anatómicas tratadas en la línea de base. Las áreas anatómicas incluyeron: áreas inguinales, perineales y perianales (ambos sexos) el glande del pene, eje del pene, escroto y prepucio (en hombres) y la vulva (en mujeres) . Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al día en cada verruga identificada en la línea de base y cualquier nueva verruga que apareció durante el período de tratamiento. Se aplicó la crema de estudio en todas las verrugas antes de las horas de sueño normales y se dejó sobre la piel durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicándose la crema de estudio por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación total de todas las verrugas (línea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas. Los sujetos que no lograron la eliminación total de las verrugas para la consulta de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT) , se evaluaron por hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación total durante un período adicional de no tratamiento de 8 semanas. Los sujetos que lograron la eliminación total de todas las verrugas en cualquier momento hasta la consulta de la semana 16 ingresaron en un período de seguimiento de 12 semanas para la reaparición.

La eficacia se evaluó mediante los conteos de verrugas (aquellas presentes en las verrugas de linea de base y nuevas que aparecen durante el estudio) al EOS (es decir, hasta 16 semanas de la linea de base) . La eliminación total requirió la eliminación de todas las verrugas en todas las áreas anatómicas. La tasa de eliminación parcial se definió como la cantidad de sujetos con por lo menos una reducción del 75% en el número de verrugas de linea de base al EOS. Las reducciones porcentuales se midieron con relación a los números de verrugas de linea de base. Las tasas de eliminación total y parcial y las reducciones porcentuales en los conteos de verrugas a partir de la linea de base se muestran en la tabla a continuación (según velocidad total y según sexo) .

Tabla 3 : Criterios de valoración de eficacia Crema MARCA*111, 3,75% Crema de placebo Tasa de eliminación Total 28, 3% (113/399) 9,4%(19/202) Mujeres 36, 6% (79/216) 14, 2% (15/106) Hombres 18, 6% (34/183) 4,2% (4/96) Tasa de eliminación parcial Total 38, 3% (153/399) 11,9% (24/202) Mujeres 47,7%(103/216) 17, 0% (18/106) Hombres 27, 3% (50/183) 6, 3% (6/96) Reducción porcentual de EGW (medio) Total 50, 0% 0,0 Mujeres 70, 7% 0,0 Hombres 23, 3% 0,0 La cantidad de sujetos que permanecieron libres de EGW final del periodo de seguimiento de 12 semanas para reaparición se muestran en la tabla 4 a continuación: Tabla 4. Eliminación total sostenida FARMACOLOGÍA DETALLADA Farmacodinámica: el imiquimod es un modificador de respuestas inmune que no es un análogo de nucleósido. El imiquimod es un agonista del receptor 7 de tipo toll que activa las células inmunes. La aplicación tópica a la piel se asocia con los incrementos en los marcadores para las citocinas y las células inmunes. Estudios de enlace saturables sugieren que existe un receptor de membrana para el imiquimod en las células de respuesta. Los estudios in vitro han demostrado que el imiquimod induce la producción de IFN y otras citocinas de una variedad de células humanas y de animal. Además, las citocinas se produjeron después de la aplicación dérmica y la administración oral en varios animales de laboratorio y en estudios de humanos después de la administración oral del imiquimod. En los modelos animales el imiquimod es un antiviral y agente antitumoral eficaz, cuya actividad es principalmente debido a la inducción del interferón alfa pero también se involucran otras citocinas.

Estudios in vitro que usan el miocardio del cobayo aislado, mostraron estimulación con el desarrollo de taquifilaxis después de . múltiples dosis. Se observó la inhibición moderada a marcada de las concentraciones inducidas por agonista en tiras traqueales del cobayo aislado. La administración intravenosa de una dosis de bolo de imiquimod causó estimulación del SNC y cardiaca en perros. Se descubrió poca actividad en los modelos de rata inflamatorios. Se observó actividad anestésica local, ligero efecto en la locomotriz y en el tiempo de sueño inducido por hexobarbital en el ratón.

Farmacocinótica y metabolismo: los resultados farmacocinéticos dérmicos de animales y humanos indican que la absorción sistémica mínima, si la hay, ocurre después de la aplicación dérmica de la crema de imiquimod. El imiquimod no fue cuantificable en el suero de ratas dosificadas tópicamente tres veces por semana al 5 mg/kg durante 4 semanas, fueron cuantificables bajos niveles de metabolito después de la última, pero no después de la primera dosis. En los cobayos, después de una dosis tópica individual grande (21 mg/kg) de [14C] de imiquimod como una crema al 5%, fueron cuantificables concentraciones únicamente bajas de imiquimod en el plasma.

Los estudios AD E orales (absorción, distribución, metabolismo, eliminación) en los animales de laboratorio, revelaron una biotransformación extensa seguida por excreción tanto urinaria como biliar de metabolitos. La distribución de tejido es rápida con la eliminación después de 2 a 3 días con excepción de los tejidos pigmentados-piel y el tracto uveal del ojo. No se encontró prueba de - toxicidad ocular en estudios de toxicidad de imiquimod de rat¾ y mono orales de 6 meses realizados a altas dosis al día.

Se observó la absorción sistémica del imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete]) a través de la piel afectada de 18 sujetos con EGW con una dosificación de una vez al dia por 3 semanas. La concentración de fármaco en el suero pico media en el dia 21 fue 0, 488 mg/mL.

TOXICOLOGÍA Toxicidad aguda: los estudios de toxicidad aguda/dérmica en conejos con imiquimod no formulado bajo oclusión no revelaron ningún efecto tóxico en niveles de dosis muy altas - 5000 mg/kg. Cuando se administra de manera oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, los estudios de una sola dosis revelaron que el imiquimod produjo estimulación en el sistema nervioso central (SNC) y convulsiones en dosis letales. Sin embargo, los signos de toxicidad del SNC no ocurrieron cuando se les administró a los animales las dosis inferiores repetidas (100 mg/kg o más baja).

Tabla 5 Estudios de irritación/sensibilización: Los estudios de irritación de la piel en conejos mostraron que el imiquimod no provocó irritación cuando se dosificó no formulado en 500 mg o formulado hasta 250 mg por sitio. El imiquimod no formulado produjo irritación leve en el ojo o nada de irritación en los conejos . cuando se aplicó no formulado a 100 mg/ojo o formulado hasta 5 mg/ojo. El imiquimod formulado no provocó irritación en el tracto vaginal de rata o conejo cuando se aplicó, cada dos días durante 10 días a 10 y 50 mg/dosis, respectivamente. Los estudios de sensibilización dérmica en cobayos mostraron que la crema de imiquimod no fue un sensibilizador dérmico. La comparación de la reacción dérmica a la crema de imiquimod en las especies animales (rata, ratón, conejo) con los resultados del estudio clínico, revela que los resultados del ratón y el conejo son comparables a los de los humanos. La irritación dérmica más grave observada en la rata no es indicativa de la respuesta humana.

Toxicidad a largo plazo: dos estudios de toxicidad dérmica de dosis de repetición en ratas mostraron un compuesto relacionado pero no relacionado a la dosis de irritación térmica. También se observó una disminución relacionada a la dosis en peso corporal de ratones macho. No se encontró toxicidad sistémica en las dosis de hasta 5 mg/kg tres días por semana durante 4 semanas o en dosis hasta de 2,5 mg/kg tres días por semana durante 16 semanas.

Los efectos adversos expresados para las dosis altas (10,30 mg/kg) en estudios de toxicidad orales de dosis de repetición en ratas y monos se podrían relacionar con los efectos farmacológicos exagerados de la inducción de citocinas excesiva y la estimulación linfoide: redujeron los aumentos de pesos corporales, anemia, cambios de la proteína de suero y la muerte. Las dosis diarias de repetición alta de imiquimod no produjeron necrosis en ningún órgano; el compuesto no es citotóxico. La recuperación de los animales demostró que los efectos adversos fueron fácilmente reversibles. Un nivel de efecto no adverso oral de 3 mg/kg/día se determinó tanto en ratas como en monos dosificados diariamente durante 6 meses.

Carcinogenicidad: bioensayos de dos años en ratas Wistar (hasta 3 mg/kg oralmente al día) y ratones CD-1 (hasta 4,5 mg/kg aplicados tópicamente 3 veces por semana) no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico en ratas machos y hembras y ratones hembras. Se incrementaron los tumores en el hígado en ratones macho expuestos a la concentración de dosis más alta, en comparación con los controles no expuestos. Sin embargo, el número de tumores estuvo dentro del intervalo observado históricamente para ratones machos CD-1. Es generalmente aceptado que un incremento en los tumores de hígado en ratones machos, en ausencia de otras respuestas neoplásticas en ratones o ratas, no es indicativo de un riesgo carcinogénico para los humanos .

En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones sin pelo, los animales recibieron la crema de imiquimod 3 veces por semana en concentraciones de 0,03%, 0,1% y 0,3% se irradiaron con luz ultravioleta solar durante 5 días cada semana por 40 semanas y se observaron durante 12 semanas adicionales. La crema de vehículo aumentó el desarrollo de tumores de la piel inducidos por UVR. La crema de imiquimod no tuvo efecto adicional sobre el desarrollo de tumor más allá del efecto del vehículo (es decir, la adición del ingrediente activo, el imiquimod a la crema de vehículo no dio como resultado un efecto adicional más allá del efecto del vehículo en el desarrollo del tumor) .

Mutagenicidad: el imiquimod no tuvo efectos en una serie de ocho ensayos de mutagenicidad, que incluyen Ames, linfoma de ratón, aberración de cromosoma de CHO, aberración de cromosoma de linfocito humano, transformación de las células SHE, citogenética de la médula espinal de ratas y hámster y prueba letal dominante de ratón.

Reproducción y teratología: estudios de teratología en ratas y conejos dosificados a 1-20 mg/kg oralmente y a 0,5-2,0 mg/kg intravenosamente, no reveló ningún efecto teratogénico . Las dosis altas en ambos estudios produjeron algunos efectos adversos en las madres, relacionados con la toxicidad maternal. La toxicidad maternal se reflejó en los ratoncitos de dosis alta; redujo los pesos de los ratoncitos y retardó la dosificación en la rata. Un estudio intravenoso de radioetiqueta en conejos preñados dosificados en 1 mg/kg entre el día 6 y 18 de gestación con un total de 13 dosis, mostró la radioetiqueta en el útero, placenta, fluido amniótico y los fetos sin concentración preferencial en la concepción.

En un estudio de reproducción general de rata que usó dosis orales diarias de 1,5-6,0 mg/kg, se observó toxicidad relacionada con el fármaco en dosis altas en la generación F0 sin efectos reproductores adversos. Se expresaron defectos de dosificación reversibles en ratoncitos en las dosis altas. No se expresaron efectos en el crecimiento, desarrollo, comportamiento, aprendizaje/memoria o reproducción de la segunda generación. La administración oral diaria del imiquimod a las ratas, en dosis hasta de 8 veces la dosis de humanos recomendada sobre una base de mg/m2 a través del apareamiento, gestación, parto y lactancia, no demostró deterioro de la reproducción.

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Importante. Favor de leer.

PARTE III: INFORMACIÓN PARA EL CONSUMIDOR Crema PRMARCAMR (Imiquimod) , 3,75% Este folleto es la parte III de una "Monografía del producto" de tres partes publicada cuando la crema MARCA se aprobó para la venta en Canadá y se diseña especialmente para los consumidores. Este folleto es un resumen y no le dirá todo acerca de: MARCAMR. Contacte a su doctor o farmacéutico si tiene alguna pregunta acerca del fármaco.

ACERCA DE ESTE MEDICAMENTO Para qué se usa el medicamento: MARCA es el nombre comercial para la crema de imiquimod, 3,75%. Se usa para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas/condiloma acuminado presentes al inicio de la terapia o que emergen durante la terapia, en pacientes de 12 años o mayores.

Qué hace: La crema MARCA es un modificador de respuesta inmune.

La crema MARCA es un medicamento que funciona al estimular la respuesta inmune de su propio cuerpo., Cuándo no se debe usar: No use MARCA si es alérgico al imiquimod o a otros medicamentos que contienen imiquimod (por ejemplo, Aldara) o a cualquiera de los otros ingredientes de MARCA.

Cuál es el ingrediente medicinal: Imiquimod Cuáles son los ingredientes no medicinales importantes: Ácido isosteárico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, vaselina filante, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeN0 En qué formas de dosificación se presente: La crema MARCA contiene 37,5 mg de imiquimod por gramo (3,75%) y se suministra en paquetes de uso individual que contienen. 250 mg de la crema. Se encuentra disponible como cajas de 28 paquetes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES MARCA no se debe usar en pacientes menores de 12 años de edad.

Evitar la exposición de la(s) área(s) tratada (s) a la luz solar, lámparas o camas solares durante el tratamiento con MARCA.

MARCA puede causar reacciones graves de la piel: MARCA también puede causar síntomas similares a la gripe antes o durante las reacciones locales de la piel.

ANTES de usar MARCA*1 hable con su doctor o farmacéu ico: • tiene o tuvo otros cánceres de la piel u otros crecimientos en su cuerpo. · está inmunocomprometido (tiene sistema inmune débil) • tiene o ha tenido cualquier otro tratamiento para verrugas genitales/perianal externas, tales como congelación o cirugía • está embarazada o planea embarazarse · está amamantando o planea amamantar.

INTERACCIONES CON ESTE MEDICAMENTO Diga a su doctor o farmacéutico acerca de todos los medicamentos que toma o ha tomado, que incluyen medicamentos con receta y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. No se sabe si la crema MARCA y otros medicamentos se pueden afectar entre sí.

USO APROPIADO DE ESTE MEDICAMENTO Use la crema MARCA exactamente como lo prescribe su doctor.

No use la crema MARCA hasta que su doctor le haya mostrado la mejor forma de usarla.

Dosis usual para adultos: Aplicar la crema MARCA a las verrugas genitales/perianales externas una vez al día exactamente antes de la hora de dormir.

La crema MARCA se debe usar por hasta 8 semanas.

Cómo aplicar la crema MARCA*111: La crema MARCA se debe aplicar exactamente antes de su hora de dormir.

• Lavar el área que se trata con jabón suave y agua. Dejar que se seque el área: o Los hombres sin circuncisión que tratan las verrugas bajo el prepucio del pene deben jalar su prepucio hacia atrás y limpiar antes del tratamiento y limpiar diariamente durante las semanas de tratamiento · Lavar sus manos • Abrir un nuevo paquete (s) de crema MARCA justo antes del uso • Aplicar una capa delgada de la crema MARCA únicamente al área o las áreas afectadas que se tratan. No use más crema MARCA que la necesaria para cubrir el área de tratamiento. No use más de un paquete para cada aplicación • Frotar la crema completamente en la totalidad del área o áreas afectadas • No aplique la crema MARCA dentro o alrededor de sus ojos o boca • No aplique MARCA en el ano, al aplicar a las verrugas perianales • Los pacientes mujeres que tratan verrugas genitales deben ser cuidadosas cuando aplican la crema MARCA alrededor de la abertura de la vagina. Las pacientes mujeres deben tener cuidado especial si aplican la crema en la abertura de la vagina debido a que las reacciones locales de la piel sobre las superficies húmedas delicadas pueden causar dolor o hinchazón y pueden causar problemas del paso de la orina. No aplique crema MARCA en su vagina • No cubra el/las área(s) tratada (s) con una venda hermética. Puede usar apositos de gasa de algodón. Puede usar ropa interior de algodón después de aplicar la crema MARCA al área genital o perianal · Elimine de forma segura el paquete abierto de la crema MARCA para que los niños y mascotas no la . puedan tomar. El paquete abierto se debe tirar aun si toda la crema MARCA no se usa completamente • Después de aplicar la crema MARCA, lave bien sus manos con jabón y agua Deje la crema sobre el/las área(s) afectada (s) por aproximadamente 8 horas o como lo instruye por su doctor. No se bañe o moje el/las área(s) tratada (s) antes de que haya pasado un tiempo correcto. No deje la crema MARCA más tiempo que el prescrito • Después de aproximadamente 8 horas, lave el/las área(s) tratada (s) con jabón suave y agua.

• Si aplica crema- MARCA en su boca o en sus ojos lávese bien con agua inmediatamente.

Evite la exposición del (de las) área(s) tratada (s) a la luz solar, lámparas o camas solares durante el tratamiento con crema MARCA.

Sobredosis: Si ha usado más crema MARCA de la que debía usar, contacte a su doctor o centro de control de envenenamiento.

Dosis perdidas Si olvidó aplicarse la crema MARCA, continúe con su programa habitual y no recupere la(s) dosis perdida (s).

EFECTOS SECUNDARIOS Y QUÉ HACER CON ELLOS Los efectos secundarios con la crema MARCA pueden incluir reacciones de la piel en el sitio de tratamiento, tales como: - • rojez • hinchazón • una llaga, ampolla o úlcera • piel que se vuelve dura o gruesa • exfoliación de la piel • costras y formación de costras • comezón • ardor • cambios en el color de la piel que no siempre se van. Durante el tratamiento y hasta que la piel haya sanado, es probable que su piel en el área de tratamiento parezca notablemente diferente de la piel normal. Los efectos secundarios, en el sitio donde la crema MARCA se aplica son comunes. Algunas veces los efectos secundarios afectan el exterior del área 'donde se aplicó la crema MARCA. Los pacientes deben saber que pueden aparecer nuevas verrugas durante el tratamiento; ya que la crema MARCA puede no ser una cura. Tiene mayores probabilidades de reacciones graves de la piel si usa demasiada crema MARCA o la usa de manera incorrecta. Detenga inmediatamente la aplicación de la crema MARCA y llame a su médico si tiene alguna reacción de la piel que afecte sus actividades diarias o que no desaparezca. Algunas veces, se debe detener la aplicación de la crema MARCA por un tiempo para permitir que su piel sane. Si tiene dudas hable con su médico acerca de su tratamiento o reacciones de la piel.

Otros efectos secundarios de la crema MARCA incluyen dolor, fiebre, dolores musculares y también pueden incluir dolor de cabeza, dolor de espalda, dolores de articulaciones, cansancio, síntomas similares a la gripe, nausea y diarrea.

Si las reacciones parecen excesivas, si se agrieta la piel o se forman llagas durante la primera semana del tratamiento, si aparecen síntomas similares a la gripe o si comienza a no sentirse bien en algún momento, deje de aplicar la crema MARCA y contacte a su médico.

Estos no son todos los efectos secundarios de la crema MARCA. Para más información, pregunte a su médico o farmacéutico.

CÓMO ALMACENARLA Almacene la crema MARCA entre 15-25 °C. No la congele.

Tire de manera segura la crema MARCA que expiró o que ya no necesite.

Mantenga la crema MARCA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

INFORME DE EFECTOS SECUNDARIOS SOSPECHOSOS Para supervisar la seguridad del fármaco, la Health Canadá es del programa de vigilancia canadiense que recolecta la información sobre efectos graves e inesperados de los fármacos. Si sospecha que ha tenido una reacción grave inesperada a este fármaco puede notificárselo a la vigilancia canadiense: puede expresar cualquier reacción adversa sospechosa asociada con el uso de los productos de salud en el programa de vigilancia canadiense mediante una de las tres formas siguientes: Expresar en linea a www.healthcanada.gc.ca/medeffect, llamadas al cobro al 1-866-234-2345.

Completar un formulario de informe de vigilancia canadiense y: • Mandar un fax sin costo a 1-866-678-6789 o · Enviar un correo a Canadá Vigilance Program Health Canadá Pos5ni. Locator 0701C Ottawa, ON K1A0K9 Timbres de franqueo pagado; formulario de informe de vigilancia canadiense y las guias del informe de reacción adversa son disponibles en el sitio de la red MedEffectMR de Canadá en: www . heaalthcanada . ge . ca/medeffect .

Nota: En caso de requerir información relacionada con el manejo de los efectos colaterales, contacte a su médico. El programa de vigilancia canadiense no proporciona consejos médicos.

MÁS INFORMACIÓN Este documento más la monografía del producto completa, elaboradas para los médicos se puede encontrar en: http://www.gracewaypharma.ca o contactando con el patrocinador, Graceway Pharmaceuticals al: 1-800-328-0255.

Este folleto fue elaborado por Graceway by Pharmaceuticals, 252 Pall Malí St. Suite 302, Londres, Ontario, N6A.5P6 Revisadas por última vez: el 24 de marzo del 2010.

Las descripciones completas de las patentes, documentos de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan a modo de referencia en sus totalidades como si cada una se incorporara individualmente. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones, prevalecerá. Varias modificaciones y alteraciones de esta invención serán aparentes para aquellas personas expertas en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Las modalidades y ejemplos ilustrativos se proporcionan únicamente como ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. El alcance de la invención se limita únicamente por las reivindicaciones expuestas a continuación.

Claims (40)

REIVINDICACIONES

1. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento diagnosticada con las verrugas genitales o perianales una vez al día por hasta 8 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación por lo menos parcial de las verrugas genitales o perianales.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior, contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4.25% p/p.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% y 4.25%.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% y 4.0%.

5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% y 3.75%.

6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%.

7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 3.75% de imiquimod.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene un ácido graso.

9. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico no refinado.

10. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico refinado.

11. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido graso es ácido isosteárico.

12. Uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior se selecciona de un grupo de formulaciones listadas en el Ejemplo 23.

13. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas i genitales o perianáles, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianáles.

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de cosificación inferior se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod de concentración de dosificación inferior expuestas en el Ejemplo 23.

15. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior que comprende aproximadamente 3.75% de imiquimod en peso para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianáles, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al dia por cada dia de acuerdo con una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianáles.

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.

17. Uso de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior que comprende aproximadamente 2.5% de imiquimod en peso para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales,¦ caracterizado porque, el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día de acuerdo con una duración corta de tiempo para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianales.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.

19. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 3.75% de 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende un ácido graso, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianales.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.

21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el ácido graso se selecciona del grupo que consiste de ácido palmitico, ácido linoleico, ácido oleico no refinado, ácido oleico súper refinado, ácido esteárico, ácido isosteárico y mezclas de los mismos.

22. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 2.5% de 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende un ácido graso, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianales.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.

24. Uso de . una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 3.75% de 1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende ácido isosteárico, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianales.

25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la formulación de imiquimod al 3.75% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 3.75% expuestas en el Ejemplo 23.

26. Uso de una formulación de concentración de dosificación inferior comprendida de aproximadamente 2.5% de 1- ( 2-metilpropil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (imiquimod) en peso, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el imiquimod, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento una vez al día por cada día durante una duración corta de tiempo, el vehículo que comprende ácido isosteárico, para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para tratar las verrugas genitales o perianales.

27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la formulación de - imiquimod al 2.5% se selecciona del grupo que consiste de las formulaciones de imiquimod al 2.5% expuestas en el Ejemplo 23.

28. Uso de imiquimod para preparar un medicamento para tratar a un sujeto diagnosticado con verrugas genitales o perianales, caracterizado porque el medicamento se adapta para ser aplicado a un área de tratamiento diagnosticada con las verrugas genitales o perianales una vez al día por hasta 8 semanas para suministrar una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento para lograr la eliminación completa de las verrugas genitales o perianales.

29. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior, contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4.25% p/p.

30. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0% y 4.25%.

31. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad - en . peso de - entre aproximadamente 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75% y 4.0%.

32. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado . porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de entre aproximadamente 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5% y 3.75%.

33. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%.

34. Uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene imiquimod en una cantidad en peso de aproximadamente 3.75% de imiquimod.

35. Uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior contiene un ácido graso.

36.' Uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico no refinado.

37. Uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el ácido graso es ácido oleico refinado.

38. Uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el ácido graso es ácido isosteárico.

39. Uso de conformidad- con la reivindicación 29, caracterizado porque la formulación de- imiquimod de concentración de dosificación inferior se selecciona de un grupo de formulaciones listadas en la Tabla 9.

40. Uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior se selecciona de un grupo de formulaciones listadas en el Ejemplo 23.