NO20121479L - Anvendelse av dialkylfumarater - Google Patents
Anvendelse av dialkylfumaraterInfo
- Publication number
- NO20121479L NO20121479L NO20121479A NO20121479A NO20121479L NO 20121479 L NO20121479 L NO 20121479L NO 20121479 A NO20121479 A NO 20121479A NO 20121479 A NO20121479 A NO 20121479A NO 20121479 L NO20121479 L NO 20121479L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- microtablets
- application according
- therapy
- pellets
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 title claims abstract description 24
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 14
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 9
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 8
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 6
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 4-o-ethyl 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OC JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 11
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 7
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedinitrile Chemical compound N#C\C=C\C#N KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QGSBSCKVHZPICI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidenepurin-2-one Chemical compound SC1=NC(=O)N=C2N=CN=C12 QGSBSCKVHZPICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003293 antilymphocyte serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse omhandler anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets inneholdende dialkylfumarater.
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets inneholdende dialkylfumarater.
Pa den andre side omhandler den derfor spesielt anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for behandlingen, reduksjonen eller undertrykkelsen av rejeksjonsreaksjoner av transplantatet ved resipienten, dvs. vert-mot-transplantat reaksjoner eller rejeksjon av resipienten av transplantatet, dvs. transplantat-mot-vert reaksjoner. På den andre side omhandler den anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille preparater for å behandle autoimmune sykdommer slik som polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjø-grens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (=lupoid) hepatitt.
Bade transplantatrejeksjon og autoimmune sykdommer er basert på medisinsk uønskelige reaksjoner eller dysregulering av immunsystemet. Cytokiner slik som interleukiner eller tumor nekrosefaktor a (TNF-a) er grunnleggende mediatorer som påvirker immunsystemet. Generelt blir begge behandlet ved administrasjon av immunsuppresive midler slik som ciklosporin.
I totalt resultat kan autoimmune sykdommer defineres som en svikt i toleransen av endogene substanser eller antigener. Som en regel kan denne toleransen opprettholdes kun hvis antigenet fortsetter å komme i kontakt med immunologiske celler. Når denne toleransen tapes, blir antistoffer dannet, dvs. en humoral immunrespons mot endogent vev. Den eksakte naturen til involveringen av TNF-a er ikke kjent.
Transplantasjoner er vev- eller organtransplantasjoner, dvs. overføringen av vev slik som kornea, hud, ben (ben biter), kar eller fascia av organer slik som nyre, hjerte, lever, lunge, bukspyttkjertel eller tarmene eller av individuelle celler slik som celleøyer, a-celler og leverceller, nyrene har den største signifikansen som et transplantert organ.
Ifølge graden av slektskap mellom donoren og resipienten differensierer vi mellom auto-transplantasjon (overføring til en annen del av kroppen til det samme individet), iso-transplantasjon (overføring til et annet, genetisk identisk individ) og allogen transplantasjon (overføring til et annet individ av den samme spesien). Avhengig av opphavs- og transplantasjonsstedet, differensierer vi videre mellom homotopisk transplantasjon (overføring til det samme stedet) og heterotopisk transplantasjon (overføring til et forskjellig sted). De ovennevnte transplantasjoner spiller en viktig rolle i moderne medisin.
Et hovedproblem i transplantasjonsmedisin er transplantatrejeksjon etter transplantasjon av vevet, organet eller cellen ved immunologiske forsvarsreaksjoner av resipienten. Slike transplantatrejeksjoner blir også kalt vert-mot-transplantat reaksjon. Den immunologiske forsvarsreaksjonen til organismen mot heteroproteinet resulterer ofte i rejeksjon eller oppløsning av transplantatene.
I vert-mot-transplantatreaksjoner kan ulike trinn adskilles. Avhengig av forskjellsgraden mellom resipienten og donoren skjer denne reaksjonen ved forskjellige hastigheter, slik at vi snakker om en akutt, sub-akutt eller kronisk reaksjon. Den akutte rejeksjonsprosessen er fulgt av det irreversible tapet av transplantet (nekrotisering) som et resultat av arteritt eller arteriolitt innen 48 timer og kan ikke påvirkes ved legemiddeladministrasjon. Den sub-akutte rejeksjonsreaksjonen viser seg som en rejeksjonskrise fra dag 12 til måned 4 med reversible funksjonelle forstyrrelser som et resultat av en transplantat vaskulopati. Til slutt blir funksjonstapet til transplantet som et resultat av vaskulære endringer slik som oblitererende arteriopati, som forløper over uker eller år og praktisk ikke kan påvirkes av legemidler, betegnet som en kronisk rejeksjonsreaksjon.
Vice-versa kan rejeksjonsreaksjoner av transplantet mot resipienten, de såkalte transplantat-mot-vert reaksjonene, forekomme når immunkompetent vev transplanteres, dvs. primært i benmargstransplantasjon. Igjen blir alvorligheten til reaksjonen gradert, og vesentlig lignende komplikasjoner resulterer som i vert-mot-transplantat reaksjoner nemlig arteriopatier og nekroser.
For å unngå slike rejeksjonsreaksjoner, dvs. vert-mot-transplantat reaksjonen og transplantat-mot-vert reaksjonen, benytter transplantasjonsmedisin grunnleggende immunsuppresjon, dvs. en svekkelse av den normale immunresponsen. For dette formål blir antilymfosyttsera ofte anvendt i kombinasjon med kortikosteroider og såkalte antimetabolitter, f.eks. purin analoger slik som 6-merkaptopuron og tioguanin som påvirker nukleinsyre- og proteinsyntesen og slik forhindrer celledeling og proliferasjon. Dette fører til suppresjon av produksjonen av antistoffer og den cellulære immunresponsen. De immunsuppresive midler anvendt for terapi er substanser som undertrykker eller svekker immunreaksjonen i kroppen enten spesifikt eller ikke-spesifikt. Ikke-spesifikke immunsuppressive midler er cytostatiske midler slik som, for eksempel alkyleringsmidler eller antimetabolitter.
I tillegg er kjent aktive ingredienser som forårsaker i det minste delvis spesifikk immunsuppresjon, slik som kortikosteroider, antisera, antistoffer FK-506, tacrolismus, mykofenolatemofetil og primære ciklosporiner slik som ciklosporin A. Som et resultat av å anvende moderne immunsuppresive midler, er de viktigste representantene for disse ciklosporinene, spesielt ciklosporin A, var det mulig å forbedre transplantasjonsresultatene betraktelig over de siste få årene. På nåværende tidspunkt er overlevelsesraten etter ett år omkring 60% for levertransplantasjoner, omkring 80% for hjertetransplantasjoner og over 90% for nyretransplantasjoner.
Autoimmune sykdommer hvor det endogene immunsystemet angriper endogene organer, vev og celle er sammenlignbare med transplantat-mot-vert reaksjoner. Disse er også medisinsk uønskelig reaksjoner av immunsystemet som også kan behandles med immunsuppresive midler.
Faren ved å anvende immunsuppresive midler ligger i svekkelse av kroppens forsvar mot infektiøse sykdommer og den økede risiko for maligne sykdommer. Derfor, er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som skal anvendes i transplantasjonsmedisin som kan anvendes for å behandle, spesielt å undertrykke, svekke og/eller lindre vert-mot-transplantat reaksjoner og transplantat-mot-vert reaksjoner, men har ikke de ovennevnte ulemper.
Det er et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, spesielt polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (=lupoid) hepatitt, uten ulempene av immunsuppresjon.
Formålet med oppfinnelsen blir oppnådd ved å anvende visse dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin og for terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter og mikropellets inneholdende disse dialkylfumaratene. De individuelle gjenstander for oppfinnelsen blirkarakteriserti detalj i kravene. Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder ikke noen frie fumarinsyrerperse.
Det er kjent at farmasøytiske preparater som, ved biologisk degradering etter administrasjon, entrer inn i sitronsyresyklusen eller er del derav vinner økende terapeutisk signifikans - spesielt når gitt i høye doseringer - siden de kan lindre eller helbrede kryptogenetisk forårsakede sykdommer.
Fumarinsyre inhiberer for eksempel veksten av Ehrlich ascites tumoren i mus, reduserer de toksiske effektene av mitomycin C og aflatoksin og viser antipsoriasisk og antimikrobiell aktivitet. Når administrert parenteralt, transdermalt og spesielt peroralt, har høye doseringer av fumarinsyre eller dens derivater kjent så langt slik som dihydroksylfumarinsyre, fumaramid og fumaronitril så uakseptabelt alvorlige bivirkninger og høy toksisitet at, i de fleste tilfeller måtte slik terapi tidligere oppgis.
Overraskende, har undersøkelser utført av søkeren vist at metylhydrogenfumarat, en metabolitt av dimetylfumaratet, initielt øker den endotoksin-stimulerte TNF-a sekresjonen i humane mononuklære celler av perifert blod (perifere blod mononukleære celler = PBMC celler) og i isolerte monocytter. I tillegg, var søkeren i stand til å vise at fumarinsyre har en effekt på in vitro og in vivo hemoglutinering som er sammenlignbar med den til ciklosporin.
Overraskende, har det nå blitt funnet at dialkylfumarater er fordelaktige for å fremstille farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i transplantasjonsmedisin og for terapien av autoimmune sykdommer. Dette er fordi sammensetninger inneholdende slike dialkylfumarater overraskende tillater en positiv modulering av immunsystemet i vert-mot-transplantat reaksjoner, transplantat-mot-vert reaksjoner og andre autoimmune sykdommer.
Europeisk patentsøknad 0 188 749 beskriver allerede fumarinsyrederivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse for behandlingen av psoriasis. Farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av psoriasis inneholdende en blanding av fumarinsyre og andre fumarinsyrederivater er kjent fra DE-A-25 30 372. Innholdet av fri fumarinsyre er obligatorisk for disse medikamentene.
DE-A-26 21 214 beskriver medikamenter inneholdende fumarin-syremonoetylesteren og dens mineralsalter som aktiv ingrediens for behandlingen av psoriasis. Publikasjonen "Hautarzt (Dermatologist) (1987) 279-285" diskuterer anvendelsen av fumarinsyre monoetylestersalter. Farmasøytiske preparater inneholdende en blanding av fumarinsyre monoalkylestersalter og en fumarinsyre diester for behandlingen av psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn er kjent fra EP-0 312 697.
Spesifikt, blir formålet med oppfinnelsen oppnådd ved anvendelse av et eller flere dialkylfumarater med formelen:
hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-2o alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for å fremstille et farmasøytisk preparat for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer.
Ci-20alkylradikalene, foretrukket C1-8alkylradikaler, mest foretrukket Ci-5alkylradikaler, er for eksempel, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl. Foretrukket er minst en av radikalene Ri eller R2C1-5alkyl, spesielt metyl eller etyl. Mer foretrukket er Ri og R2den samme eller forskjellige Ci-5alkylradikaler slik som metyl, etyl, n-propyl eller t-butyl, metyl og etyl er spesielt foretrukket. Mest foretrukket er Ri og R2identiske og er metyl eller etyl. Spesielt foretrukket er dimetylfumaratet, metyletylfu rna ratet og dietylfu nra ratet.
Dialkylfumaratene som skal anvendes ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent i faget (se for eksempel, EP 0 312 697).
Foretrukket, blir de aktive ingrediensene anvendt for å fremstille orale preparater i form av tabletter, mi krota bletter, pellets eller granulater, eventuelt i kapsler eller
poser. Preparater i form av mikrotabletter eller pellets, eventuelt fylt i kapsler eller poser er foretrukket og også en gjenstand for oppfinnelsen. De orale preparater kan utstyres med et enterisk belegg. Kapsler kan være myke eller harde gelatinkapsler.
Dialkylfumaratene anvendt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes alene eller som en blanding av mange forbindelser, eventuelt i kombinasjon med de vanlige bærere og eksipienter. Mengdene som skal anvendes velges på en slik måte at de oppnådde preparatene inneholder den aktive ingrediensen i en mengde tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.
Foretrukkede fremstillinger ifølge oppfinnelsen inneholder en total mengde på 10 til 300 mg dimetylfumarat og/eller dietylfumarat.
Ifølge en foretrukket utførelse, er henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren til pelletene eller mikrotablettene i området fra 300 til 2000 nm, spesielt i området på 500 eller 1000^m.
I tillegg til transplantat-mot-vert reaksjoner (se over), kan de følgende autoimmune sykdommer som skal behandles navngis: polyarteritt, transplantat-mot-vert reaksjoner, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt. Autoimmune sykdommer i en videre betydning omfatter også psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn.
I tillegg til preparatene for peroral administrasjon i form av mikropellets, mikrotabletter, kapsler (slik som myke og harde gelatinkapsler), granulater og
tabletter anført over, er passende farmasøytiske preparater preparater for kutan og transdermal administrasjon i form av salver, plaster, lotions eller dusj-preparater og for parenteral administrasjon i form av vandige mikrodispersjoner, olje-i-vann emulsjoner eller oljeaktige oppløsninger for rektal administrasjon av suppositorier eller mikro-enema. Farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets er foretrukket for terapien av alle autoimmune sykdommer nevnt over, inkludert psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn og er også en gjenstand for oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen, kan en terapi med dialkylfumarater også utføres i kombinasjon med ett eller flere preparater av trippel-legemiddelterapien vanlig anvendt innen organtransplantasjoner eller med ciklosporin alene. For dette formål, kan de administrerte preparater inneholde en kombinasjon av de aktive ingredienser henholdsvis i de kjente doseringer eller mengder. På lignende måte, kan kombina-sjonsterapien bestå av parallelladministrasjonen av separate fremstillinger ved samme eller forskjellige ruter. Eventuelt, kan doseringen av den aktive ingrediensen inneholdt i tillegg til dosen av fumarinsyrederivatet administrert i henhold til oppfinnelsen fordelaktig reduseres.
En annen utførelse av anvendelsen ifølge oppfinnelsen er å alternere legemiddelterapien med immunsuppresive midler slik som ciklosporin i sekvens med en anvendelse av det ovennevnte dialkylfumarat. Dette betyr at en anvendelse av fumarinsyrederivater som definert over, over en eller flere uker kan følge en ciklosporinterapi på en eller flere uker. Dette tillater reduksjonen av Ciklosporin A dosering resulterende i en betraktelig reduksjon i andelen av bivirkninger i langtidsterapi.
Ved administrasjon av dialkylfumarater i form av mikrotabletter, som er foretrukket, kan gastrointestinal irritasjoner og bivirkninger, som blir redusert allerede når konvensjonelle tabletter blir administrert, men fremdeles blir observert, reduseres ytterligere vis-a-vis fumarinsyrederivatene og -saltene.
Det er antatt at, ved administrasjon av konvensjonelle tabletter, blir ingrediensene i
tablettene frigitt i tarmene i en konsentrasjon som er for høy, forårsakende lokal irritasjon av den intestinale mucous membranen. Denne lokale irritasjonen resulterer i en korttids frigivelse av svært høye TNF-a konsentrasjoner som kan være ansvarlig for de gastrointestinale bivirkningene. I tilfellet av anvendelse av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler, på den andre side, blir svært lave lokale konsentrasjoner av de aktive ingredienser i de intestinale epitelcellene oppnådd. Mikrotablettene blir inkrementelt frigitt av mavesekken og ført inn i tynntarmen ved peristaltiske bevegelser slik at fordeling av de aktive ingrediensene blir forbedret.
Dette betyr at enterisk belagte mikrotabletter i samme dosering blir distribuert allerede i mavesekken og ført til intestinen i porsjoner, hvor de aktive ingrediensene blir frigitt i små doseringer. Dette unngår lokal irritasjon av de intestinale epitelcellene og frigivelsen av TNF-a. Det er antatt at dette resulterer i den forbedrede toleranse av mikrotabletter i den gastrointestinale trakten vis-a-vis konvensjonelle tabletter.
I tillegg blir resorpsjon forbedret, fordi dialkylfumaratene som skal anvendes ifølge oppfinnelsen ikke er den aktive ingrediensen perse, men en såkalt prodrug, som må omformes til den aktive ingrediensen i kroppen.
For å illustrere anvendelsen ifølge oppfinnelsen, blir forskjellige eksempler for å fremstille foretrukkede legemidler gitt under.
Produksionseksempler
I prinsipp, kan de orale preparater ifølge oppfinnelsen i form av tabletter eller mikrotabletter fremstilles ved klassiske tabletteringsprosesser. Isteden for slike klassiske tabletteringsprosesser, kan andre metoder for fremstillingen av tabletter anvendes, slik som direkte tablettering og prosesser for å fremstille faste dispersjoner i henhold til smeltemetoden og spraytørkemetoden.
Tablettene kan utstyres med et enterisk belegg. Det enteriske belegg kan påføres i en klassisk "beleggingspanne" eller sprayes på eller påføres i en fluidisert sjikt apparatur. Tabletten kan også utstyres med et filmbelegg.
Eksempel 1
Fremstilling av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 120. 0 mg dimetvlfumarat.som tilsvarer 96 mg fumarinsyre
Ved å ta de nødvendige forholdsregler (pustemaske, hansker, beskyttende klær, etc), blir 12,000 kg dimetylfumarat knust, blandet og homogenisert ved hjelp av en sil 800. Deretter blir en eksipient blanding med den følgende sammensetning fremstilt: 17,50 kg stivelsesderivat (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®,
0,25 kg kolloidal silicinsyre (Aerosil®). Den aktive ingrediensen blir tilsatt til hele pulverblandingen, blandet, homogenisert ved hjelp av en sil 200, bearbeidet på den vanlige måten med en 2% vandig oppløsning av polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® K25) for å oppnå et bindemiddelgranulat og deretter blande i den tørre fasen med den ytre fasen. Nevnte ytre fase består av 0,50 kg Mg stearat og 1,50 kg talkum.
Deretter blir pulverblandingen komprimert på den vanlige måten for å oppnå konvekse tabletter som har en totalvekt på 10,0 mg og en diameter på 2,0 mm.
Et eksempel for å oppnå resistans overfor mavesyre er å oppløse en oppløsning av 2,250 kg hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) i porsjoner i en blanding av de følgende løsningsmidler: 13,00 I aceton, 13,50 I etanol (94 vekt% denaturert med 2% keton) og 1,50 I demineralisert vann. Som en mykgjører, blir kastorolje (0,240 kg) tilsatt til den ferdige løsningen og påført i porsjoner på tablettkjernene på den vanlige måten.
Etter at tørking er fullført, blir en suspensjon med den følgende sammensetning påført som et filmbelegg i den samme apparaturen: 0,340 kg talkum, 0,400 kg titan(IV)oksid Cronus RN 56, 0,324 kg farget lakk L-Rotlack 86837, 4,800 kg Eudragit E 12,5% og 0,120 kg polyetylenglykol 6000, pH 11 XI i en løsningsmiddelblanding med følgende sammensetning: 8,170 kg 2-propanol,
0,200 kg demineralisert vann og 0,600 kg glyseroltriacetat.
Etterpå blir de enterisk belagte mikrotablettene fylt i harde gelatinkapsler som har en nettovekt på 400 mg og forseglet.
Eksempel 2
Fremstilling av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 120, 0 mg dimetvlfumarat.som tilsvarer 96 mg fumarinsyre.
12,000 kg dimetylfumarat blir knust og homogenisert som over. Deretter blir en eksipientblanding sammensatt som følger fremstilt: 23,20 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel® PH 200), 3,00 kg kroskarmellose natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talkum, 0,10 kg vannfri silika (Aerosil® 200) og 1,00 kg Mg stearat. Den aktive ingrediensen blir deretter tilsatt til hele pulverblandingen og blandet grundig. Ved hjelp av direkte tablettering, blir pulverblandingen deretter presset til konvekse
tabletter som har en totalvekt på 10,0 mg og en diameter på 2,00 mm.
Deretter, blir en løsning av 0,94 (kg?) Eudragit® L i isopropanol fremstilt som også inneholder 0,07 kg dibutylftalat. Denne løsningen blir sprayet på tablettkjernene. Deretter, blir en dispersjon av 17,32 kg Eudragit® L D-55 og en blanding av
2,80 kg mikrotalkum, 2,00 kg Makrogol 6000 og 0,07 kg dimeticon i vann blir fremstilt og sprayet på kjernene.
Deretter, blir de enterisk belagte tablettene fylt i harde gelatinkapsler som har en nettovekt på 650 mg og forseglet.
Eksempel 3
Fremstilling av mikropellets i kapsler inneholdende 50. 0 mg dimetvlfumarat. som tilsvarer 40 mg fumarinsyre 5,000 kg dimetylfumarat blir knust og homogenisert som over. I tillegg, blir 2 I av en 20% (m/v) polyvinyl pyrrolidon løsning (Kollidon K-30) i etanol fremstilt.
7,250 kg ikke-delte pellets i en beleggingspanne blir sprayet med del av Kollidon K-30 løsningen inntil lett fuktig. Deretter blir den aktive ingrediensen tilsatt porsjonsvis inntil pelletene er tørre. Denne prosedyren med fuktiggjøring/tørking blir fortsatt inntil hele den aktive ingrediensblandingen har blitt tilsatt. Deretter blir pelletene beveget rundt inntil de er fullstendig tørre.
Deretter, blir pelletene fylt i harde gelatinkapsler (126,5 mg pellets/kapsel).
Eksempel 4
Fremstilling av enterisk belagte kapsler inneholdende 110. 0 mg dimetvlfumarat som tilsvarer 88 mg fumarinsyre.
11,000 kg dimetylfumarat blir kraftig blandet i en blanding bestående av 14,00 kg stivelse, 5,65 kg laktose, 2,00 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel®), 1,00 kg polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® 25) og 2,443 kg Primogel®, og ved å ta de nødvendige forholdsregler (pustemaske, hansker, beskyttende klær, etc), homogenisert ved hjelp av en sil 800.
Ved anvendelse av en 2% vandig løsning av polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® K25), blir hele pulverblandingen bearbeidet til et bindemiddelgranulat på den vanlige måten og blandet med den ytre fasen når tørr. Nevnte ytre fase består av 0,350 kg kolloidal silicinsyre (Aerosil®), 0,500 Mg stearat og 1,500 kg talkum. Den homogene blanding blir fylt i passende kapsler i porsjoner på 400 mg som deretter utstyres med et enterisk belegg bestående av hydroksypropylmetylcellulose stearat og kastorolje som mykgjører på den vanlige måten. Isteden for å anvende harde gelatinkapsler, kan produktet også fylles i passende enterisk-belagte kapsler bestående av en blanding av cellulose acetatftalat (HPMCP).
Sammenlignet med substanser ifølge tidligere teknikk slik som ciklosporin, som kan forårsake omfattende og alvorlige nyreforstyrrelser eller sykdommer på det lymfoproliferative systemet, resulterer en terapi med fumarinsyrederivater ifølge oppfinnelsen for indikasjonene listet over sjelden i alvorlige bivirkninger.
Blant andre ting, blir den immunsuppresive effekten av ciklosporin forårsaket av inhibisjonen av Th-1 celledannelse. Som in vitro eksperimenter av søkeren har vist, forårsaker fumarater et skift i cytokin-mønsteret til Thl-typen til cytokin-mønsteret til Th2-typen.
Spesielt, i lys av langtidsterapien og forhindringen som alltid er nødvendig i transplantat-mot-vert reaksjoner og vert-mot-transplantat reaksjoner eller andre autoimmune sykdommer, er den uventede effekt av anvendelsen ifølge oppfinnelsen av største interesse. I en kombinasjonsterapi av ciklosporin med fumarinsyrederivatene, kan de toksiske bivirkninger til de tidligere forbindelsene uventet reduseres i en vesentlig grad. I tillegg, er anvendelsen ifølge oppfinnelsen også signifikant i substitusjonen av kortikosteroidterapien av autoimmune sykdommer som er kjent å være fulgt av alvorlige bivirkninger.
Claims (23)
1. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle vert-mot-transplantat reaksjoner eller transplantat-mot-vert reaksjoner i organ- og celletransplantasjon.
2. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 av ett eller flere dialkylfumarater med formel
hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-2o alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for å fremstille et farmasøytisk preparat for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.
4. Anvendelse ifølge krav 3,
karakterisert vedat radikalene Ri og R2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 og/eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksyetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl.
5. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4
karakterisert vedat Ri og R2er identiske og representerer metyl eller etyl.
6. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 hvor de aktive ingrediensene blir formulert til et oralt preparat i form av tabletter, mikrotabletter, pellets eller granulater, valgfritt i kapsler eller poser.
7. Anvendelse ifølge krav 6,
karakterisert vedat henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren til pelletene eller mikrotablettene er i området på 300 til 2000 um.
8. Anvendelse ifølge kravene 1 til 7,
karakterisert vedat preparatet er tilstede i form av myke eller harde gelatinkapsler.
9. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 8 hvor preparatet inneholder en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.
10. Anvendelse ifølge kravene 6 til 9,
karakterisert vedat doseringsenhetene er utstyrt med et enterisk belegg.
11. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5,
karakterisert vedat legemidlene blir anvendt i formen av preparater for kutan og transdermal administrasjon, preparater for parenteral administrasjon og preparater for rektal administrasjon.
12. Farmasøytisk preparat i form av mikrotabletter eller pellets omfattende ett eller flere dialkylfumarater med formelen
hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet C1-20alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano
og eventuelt passende bærere og eksipienter for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer slik som polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi, kronisk aktiv (lupoid) hepatitt, psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn.
13. Preparat ifølge krav 12 omfattende dimetylfumarat, dietylfumarat eller metyletylfumarat.
14. Preparat ifølge krav 12 eller 13 omfattende en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.
15. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for å fremstille et farmasøytisk preparat i form av mikrotabletter eller pellets for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.
16. Anvendelse ifølge krav 15 av ett eller flere dialkylfumarater med formelen
hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-20alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for fremstilling av et farmasøytisk preparat for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi, kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.
17. Anvendelse ifølge krav 16,
karakterisert vedat radikalene Ri og R2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 og/eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksyetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl.
18. Anvendelse ifølge krav 15 eller 16,
karakterisert vedat Ri og R2er identiske og representerer metyl eller etyl.
19. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 18 hvor de aktive ingrediensene blir formulert til et oralt preparat i form av tabletter, mikrotabletter, pellets i kapsler eller poser.
20. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 19
karakterisert vedat henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren, til pelletene eller mikrotablettene er i området 300 til 2000 um.
21. Anvendelse ifølge krav 19,
karakterisert vedat preparatet er tilstede i form av myke eller harde gelatinkapsler.
22. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 21 hvor preparatet inneholder en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.
23. Anvendelse ifølge kravene 19 til 22,
karakterisert vedat doseringsenhetene av legemidlene er utstyrt med et enterisk belegg.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853487A DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 1998-11-19 | Verwendung von Dialkylfumaraten |
PCT/EP1999/008215 WO2000030622A2 (de) | 1998-11-19 | 1999-10-29 | Verwendung von dialkylfumaraten zur behandlung von host-versus-graft reaktionen und von autoimmunerkrankungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20121479L true NO20121479L (no) | 2001-05-18 |
Family
ID=7888396
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20011242A NO333257B1 (no) | 1998-11-19 | 2001-03-12 | Anvendelse av dialkylfumarater for fremstilling av medikamenter til behandling av multippel sklerose |
NO20121479A NO20121479L (no) | 1998-11-19 | 2012-12-07 | Anvendelse av dialkylfumarater |
NO2014016C NO2014016I2 (no) | 1998-11-19 | 2014-06-26 | Dimetylfumarat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20011242A NO333257B1 (no) | 1998-11-19 | 2001-03-12 | Anvendelse av dialkylfumarater for fremstilling av medikamenter til behandling av multippel sklerose |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2014016C NO2014016I2 (no) | 1998-11-19 | 2014-06-26 | Dimetylfumarat |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6509376B1 (no) |
EP (1) | EP1131065B1 (no) |
JP (7) | JP2002530324A (no) |
CN (2) | CN1615839A (no) |
AT (1) | ATE242633T1 (no) |
BE (1) | BE2014C040I2 (no) |
BG (1) | BG64837B1 (no) |
BR (1) | BR9914606A (no) |
CA (1) | CA2346438C (no) |
CY (1) | CY2014027I2 (no) |
CZ (1) | CZ299409B6 (no) |
DE (2) | DE19853487A1 (no) |
DK (1) | DK1131065T3 (no) |
EE (1) | EE04389B1 (no) |
ES (1) | ES2195664T3 (no) |
FR (1) | FR14C0051I2 (no) |
HK (1) | HK1042242B (no) |
HU (2) | HU226689B1 (no) |
IL (2) | IL142728A0 (no) |
LT (1) | LTC1131065I2 (no) |
LU (1) | LU92488I2 (no) |
ME (1) | ME00731B (no) |
MX (1) | MXPA01005007A (no) |
NO (3) | NO333257B1 (no) |
NZ (1) | NZ510247A (no) |
PL (2) | PL226074B1 (no) |
PT (1) | PT1131065E (no) |
RS (1) | RS49995B (no) |
RU (1) | RU2215524C2 (no) |
SI (1) | SI1131065T1 (no) |
SK (1) | SK285601B6 (no) |
TR (1) | TR200101204T2 (no) |
WO (1) | WO2000030622A2 (no) |
ZA (1) | ZA200202335B (no) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
US6912052B2 (en) * | 2000-11-17 | 2005-06-28 | Cymer, Inc. | Gas discharge MOPA laser spectral analysis module |
RU2290946C2 (ru) | 2001-01-12 | 2007-01-10 | Фумафарм Аг | Амиды фумаровой кислоты |
DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
US20050259709A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-11-24 | Cymer, Inc. | Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate |
DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
WO2004112773A1 (fr) * | 2003-04-24 | 2004-12-29 | Shin-Jen Shiao | Compositions pharmaceutiques utilisees pour le traitement de maladie immune et amelioration |
US7277188B2 (en) * | 2003-04-29 | 2007-10-02 | Cymer, Inc. | Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate |
SI1663197T1 (sl) | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
DE10342423A1 (de) * | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
US6873418B1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-29 | Cymer, Inc. | Optical mountings for gas discharge MOPA laser spectral analysis module |
US6894785B2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-05-17 | Cymer, Inc. | Gas discharge MOPA laser spectral analysis module |
CA2478458A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-20 | Michael Panzara | Treatment of pediatric multiple sclerosis |
ES2387192T3 (es) | 2004-10-08 | 2012-09-17 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
US7653095B2 (en) * | 2005-06-30 | 2010-01-26 | Cymer, Inc. | Active bandwidth control for a laser |
DE602006011910D1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-03-11 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
US7679029B2 (en) * | 2005-10-28 | 2010-03-16 | Cymer, Inc. | Systems and methods to shape laser light as a line beam for interaction with a substrate having surface variations |
US7317179B2 (en) * | 2005-10-28 | 2008-01-08 | Cymer, Inc. | Systems and methods to shape laser light as a homogeneous line beam for interaction with a film deposited on a substrate |
EP2680010A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Nrf2 screening assays and related methods and compositions |
EP3135282A1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
DE102008030023A1 (de) | 2008-06-16 | 2009-12-17 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit |
PL2334378T3 (pl) * | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
PL2379063T5 (pl) * | 2009-01-09 | 2022-07-04 | Fwp Ip Aps | Preparat farmaceutyczny obejmujący jeden lub więcej estrów kwasu fumarowego w matrycy erozjnej |
NZ595941A (en) | 2009-04-29 | 2014-02-28 | Biogen Idec Inc | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
DK2533634T3 (en) * | 2010-02-12 | 2016-01-25 | Biogen Ma Inc | NEURO PROTECTIVE demyelinating diseases |
US8759535B2 (en) | 2010-02-18 | 2014-06-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
WO2011116091A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Dispenser |
LT2558499T (lt) | 2010-04-16 | 2017-07-25 | Biogen Ma Inc. | Antikūnai prieš vla-4 |
AU2012258558A1 (en) * | 2011-05-26 | 2013-05-02 | Biogen Ma Inc. | Methods of treating multiple sclerosis and preserving and/or increasing myelin content |
KR20150080037A (ko) | 2011-06-08 | 2015-07-08 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법 |
WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
NZ627980A (en) * | 2012-02-07 | 2016-12-23 | Biogen Ma Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
RU2014136394A (ru) | 2012-02-07 | 2016-03-27 | Ксенопорт, Инк. | Морфолиноалкилфумаратные соединения, фармацевтические композиции и способы применения |
SG11201407322QA (en) * | 2012-05-23 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
CA2882730C (en) | 2012-08-22 | 2019-12-31 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
JP2015527372A (ja) * | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート,インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
CN103483194B (zh) * | 2012-11-30 | 2016-03-09 | 杨寅柯 | 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用 |
US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
TW201436790A (zh) | 2012-12-21 | 2014-10-01 | Biogen Idec Inc | 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類 |
KR101379427B1 (ko) * | 2013-02-13 | 2014-03-28 | 경북대학교병원 | 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
NZ723459A (en) | 2013-03-14 | 2017-12-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
KR20210139485A (ko) | 2013-08-26 | 2021-11-22 | 에프더블유피 아이피 에이피에스 | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 |
CN104415026A (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-18 | 成都渊源生物科技有限公司 | 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 |
JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート,インコーポレイティド | (n,n−ジエチルカルバモイル)メチル メチル(2e)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
CN104434904B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-09-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊 |
US20150094332A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Laquinimod Combination Therapy For Treatment Of Multiple Sclerosis |
PT3079666T (pt) | 2013-12-12 | 2021-02-18 | Almirall Sa | Composições farmacêuticas que contêm fumarato de dimetilo |
US10172794B2 (en) | 2013-12-13 | 2019-01-08 | Biogen Ma Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
AU2015222880B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-11-24 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
EP3650042A1 (en) | 2014-03-14 | 2020-05-13 | Biogen MA Inc. | Dimethyl fumarate and vaccination regimens |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
CN104027311A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸 |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
DE102014015314A1 (de) * | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Ppm-Medical Holding Gmbh | Mittel zur unterstützenden Immunmodulation |
MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
WO2016089648A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Vtv Therapeutics Llc | Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof |
CA2969847A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Genetically modified cells, tissues, and organs for treating disease |
MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
KR102283582B1 (ko) | 2014-12-23 | 2021-07-30 | 한미약품 주식회사 | 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 |
CN107847451A (zh) * | 2015-02-02 | 2018-03-27 | 英仕柏集团有限责任公司 | 稳定的富马酸二烷基酯组合物 |
CA2972179C (en) * | 2015-02-08 | 2021-10-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Monomethylfumarate prodrug compositions |
WO2016147108A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
WO2016160635A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Sytheon Limited | Compositions and methods for treating psoriasis |
CA2987895A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
CN107920997A (zh) | 2015-06-17 | 2018-04-17 | 比奥根Ma公司 | 富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物 |
US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
WO2017056107A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Natco Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
DE102016103242A1 (de) | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg | Mittel zur unterstützenden Immunmodulation |
CA3003237A1 (en) * | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
WO2017145036A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Aurobindo Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
CN106265621B (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-17 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
GR1009149B (el) | 2016-10-25 | 2017-10-31 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων |
TR201616998A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | DELAYED RELEASE DOSING FORMS WITH DIMETHYL FUMARATE |
DE102017105036A1 (de) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Anwendung bei der Behandlung der Dyslipidämie |
WO2018234584A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Almirall, S.A. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE |
JP7224067B2 (ja) | 2019-05-31 | 2023-02-17 | キュラクル カンパニー リミテッド | フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤 |
RU2742745C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2021-02-10 | Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом |
US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
TW202146015A (zh) | 2020-03-06 | 2021-12-16 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 減緩腦體積損失之方法 |
CN111418675A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-07-17 | 王坤全 | 一种幼儿保健茶 |
WO2021144478A2 (en) | 2020-05-06 | 2021-07-22 | Imcyse Sa | Combination treatment for fumarate-related diseases |
WO2022203432A1 (ko) | 2021-03-25 | 2022-09-29 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
US11951097B2 (en) | 2021-10-11 | 2024-04-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating multiple sclerosis |
WO2023152290A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
CN115590831A (zh) * | 2022-10-26 | 2023-01-13 | 力品药业(厦门)股份有限公司(Cn) | 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1972109U (de) | 1965-10-20 | 1967-11-09 | Qualitrol Corp | Schnellventil zum schutz elektrischer geraete. |
DE1618162B1 (de) | 1967-05-20 | 1971-05-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure |
US3832287A (en) | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
DE2212369A1 (de) | 1972-03-15 | 1973-09-20 | Basf Ag | Cyclohexanhexacarbonsaeure |
DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
DE2840498C2 (de) * | 1978-09-18 | 1980-04-10 | Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis |
DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
JPS61194020A (ja) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
GB2176999B (en) | 1985-06-22 | 1989-07-12 | Stanley Stewart Davis | Sustained release medicament |
DE3531597A1 (de) | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bioferon Biochem Substanz | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen |
IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
US5214196A (en) | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
IT1251166B (it) | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
DE4494231T1 (de) | 1993-06-08 | 1996-10-17 | Raymond K Brown | Therapeutische Zusammensetzung und ihre Anwendung |
CA2125763C (en) | 1993-07-02 | 2007-08-28 | Maurice Kent Gately | P40 homodimer of interleukin-12 |
US7888458B1 (en) | 1993-11-30 | 2011-02-15 | John B. Harley | Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders |
US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
JPH09510222A (ja) | 1994-03-16 | 1997-10-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩 |
US6576236B1 (en) | 1994-07-01 | 2003-06-10 | Dana Farber Cancer Institute | Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain |
GB2291422A (en) | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
CN1125141A (zh) | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
CA2226915A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Yoshikazu Ohta | Immunosuppressant |
JPH1067658A (ja) * | 1995-09-13 | 1998-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 免疫抑制剤 |
JP4004567B2 (ja) | 1996-02-14 | 2007-11-07 | アステラス製薬株式会社 | Wb2663b物質を含有する免疫抑制剤 |
KR970064620A (ko) * | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
DE69704057T2 (de) | 1996-04-22 | 2001-09-13 | Shionogi & Co | Terphenylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel |
DE69703040T2 (de) | 1996-05-22 | 2001-05-03 | Univ Alberta Edmonton | Typ-2 chemokine-bindende proteine und verfahren zu deren verwendung |
US6046180A (en) | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
WO1998004290A2 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Perrine Susan P | Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
DE19651551C2 (de) * | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
AU5474198A (en) | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
CA2306875C (en) | 1997-10-24 | 2011-01-04 | John P. Blass | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
EP1272614B1 (en) | 2000-02-11 | 2007-08-15 | Philadelphia Health and Education Corporation | Differentiation of bone marrow cells into neuronal cells and uses therefor |
US6812248B2 (en) | 2000-07-05 | 2004-11-02 | John Hopkins University School Of Medicine | Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes |
DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
RU2290946C2 (ru) | 2001-01-12 | 2007-01-10 | Фумафарм Аг | Амиды фумаровой кислоты |
CA2463624A1 (en) | 2001-10-15 | 2003-04-24 | National Research Council Of Canada | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications |
DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
DE50304744D1 (de) | 2003-04-28 | 2006-10-05 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis |
SI1663197T1 (sl) | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
DE10342423A1 (de) | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
US20050096369A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-05 | Hoang Ba X. | Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders |
MX2007000142A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-26 | Combinatorx Inc | Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos. |
ES2387192T3 (es) | 2004-10-08 | 2012-09-17 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
WO2006050730A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
CA2587597A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment for multiple sclerosis |
DE102005022845A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
EP2680010A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Nrf2 screening assays and related methods and compositions |
EP3135282A1 (en) | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
NZ595941A (en) | 2009-04-29 | 2014-02-28 | Biogen Idec Inc | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
-
1998
- 1998-11-19 DE DE19853487A patent/DE19853487A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-29 WO PCT/EP1999/008215 patent/WO2000030622A2/de active IP Right Grant
- 1999-10-29 IL IL14272899A patent/IL142728A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-29 JP JP2000583505A patent/JP2002530324A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-29 RS YUP-299/01A patent/RS49995B/sr unknown
- 1999-10-29 CN CNA200410011769XA patent/CN1615839A/zh active Pending
- 1999-10-29 CA CA002346438A patent/CA2346438C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 ME MEP-2001-299A patent/ME00731B/me unknown
- 1999-10-29 TR TR2001/01204T patent/TR200101204T2/xx unknown
- 1999-10-29 PL PL385418A patent/PL226074B1/pl unknown
- 1999-10-29 CZ CZ20010939A patent/CZ299409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 US US09/831,620 patent/US6509376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 MX MXPA01005007A patent/MXPA01005007A/es unknown
- 1999-10-29 DK DK99972532T patent/DK1131065T3/da active
- 1999-10-29 BR BR9914606-1A patent/BR9914606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-29 RU RU2001116566/14A patent/RU2215524C2/ru active
- 1999-10-29 SI SI9930309T patent/SI1131065T1/xx unknown
- 1999-10-29 HU HU0103182A patent/HU226689B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-10-29 EP EP99972532A patent/EP1131065B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 SK SK576-2001A patent/SK285601B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 PL PL348147A patent/PL205948B1/pl unknown
- 1999-10-29 CN CNB998123889A patent/CN1182844C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 ES ES99972532T patent/ES2195664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 DE DE59905954T patent/DE59905954D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 NZ NZ510247A patent/NZ510247A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 AT AT99972532T patent/ATE242633T1/de active
- 1999-10-29 PT PT99972532T patent/PT1131065E/pt unknown
- 1999-10-29 EE EEP200100266A patent/EE04389B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
-
2001
- 2001-03-12 NO NO20011242A patent/NO333257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 BG BG105396A patent/BG64837B1/bg unknown
- 2001-04-22 IL IL142728A patent/IL142728A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2002
- 2002-03-22 ZA ZA200202335A patent/ZA200202335B/en unknown
- 2002-05-28 HK HK02103958.2A patent/HK1042242B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-17 US US10/197,077 patent/US7320999B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-21 JP JP2004368948A patent/JP2005097323A/ja active Pending
-
2007
- 2007-06-20 US US11/765,563 patent/US7612110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-20 US US11/765,578 patent/US7619001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-17 US US12/405,661 patent/US7803840B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-17 US US12/405,665 patent/US7915310B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-08-10 JP JP2009185402A patent/JP5828614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-04 US US13/040,914 patent/US8759393B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-08-24 JP JP2012185136A patent/JP2012255020A/ja not_active Withdrawn
- 2012-09-12 US US13/612,221 patent/US8524773B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-07 NO NO20121479A patent/NO20121479L/no not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-03-13 US US13/800,128 patent/US20140066505A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-25 FR FR14C0051C patent/FR14C0051I2/fr active Active
- 2014-06-26 BE BE2014C040C patent/BE2014C040I2/fr unknown
- 2014-06-26 NO NO2014016C patent/NO2014016I2/no unknown
- 2014-06-27 LU LU92488C patent/LU92488I2/xx unknown
- 2014-06-30 LT LTPA2014023C patent/LTC1131065I2/lt unknown
- 2014-07-01 HU HUS1400034C patent/HUS1400034I1/hu unknown
- 2014-07-16 CY CY2014027C patent/CY2014027I2/el unknown
-
2015
- 2015-10-22 JP JP2015207653A patent/JP2016047830A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-08-03 JP JP2017150481A patent/JP2017226681A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-03-29 JP JP2019066965A patent/JP2019123738A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20121479L (no) | Anvendelse av dialkylfumarater | |
CA2322188C (en) | The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine | |
JP3881038B2 (ja) | フマル酸誘導体含有の医薬組成物 | |
CZ2001689A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |