CZ2001689A3 - Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně - Google Patents

Abstract

Použiti určitých monoalkylesterů fumarové kyseliny jako solí nebo volné kyseliny, samostatně nebo v kombinaci s dialkylfumarátem, pro přípravu farmaceutických přípravků užívaných v transplantační medicíně, zejména pro léčbu, zmírnění nebo potlačení reakcí hostitel versus štěp. Pro tento účel mohou být užity monoalkylestery kyseliny fumarové v kombinaci s přípravky běžně používanými v transplantační medicíně a imunosupresivy, jako jsou cyklosporiny.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití určitých monoalkylesterů fumarové kyseliny, buď ve formě jejích solí nebo volné kyseliny, samostatně nebo v kombinaci s diakylfumaratem, pro přípravu farmaceutických kompozic užívaných v trasplantační medicíně. Zejména se týká použití těchto farmaceutických kompozic, které obsahují alkylestery fumarové kyseliny, pro ošetření, zmírnění nebo potlačení odmítnutí transplantátu příjemcem, t.j. reakce hostitel versus štěp.

Dosavadní stav techniky

Mezi transplantace patří transplantace tkání a orgánů. Mohou být přenášeny tkáně jako je rohovka, kůže, kosti (kostní štěpy), cévy nebo fascie. Mezi přenášené orgány patří ledviny, srdce, játra, plíce, pankreas nebo střeva. Přenášeny mohou být i jednotlivé buňky, jako jsou ostrůvkové buňky, α-buňky a jaterní buňky, přičemž největší význam jako transplantovaný orgán mají ledviny.

Podle stupně příbuznosti mezi dárcem a příjemcem se rozlišují jednotlivé typy transplantace jako autotransplantace (přenos na jinou část těla téhož jedince), izotransplantace (přenos jinému, geneticky totožnému jedinci) nebo allogenní transplantace (přenos jinému jednotlivci stejného druhu). V závislosti na místě původu a typu transplantace se dále rozlišuje homotopická transplantace (přenos na totožné místo) a heterotopická transplantace (přenos na odlišné místo). Výše uvedené transplantace hrají důležitou roli v moderní

medicíně. Hlavním problémem v transplantační medicíně je odmítnutí štěpu po transplantaci tkáně, orgánu nebo buňky z důvodu imunologických obranných reakcí příjemce.

Odmítnutí štěpu se také nazývá reakce hostitel versus štěp. Imunologická obranná reakce organismu vůči heteroproteinu má často za následek odmítnutí nebo rozložení štěpů. Použitím moderních imunosupresivních činidel bylo dosaženo v posledních letech významného zlepšení výsledků transplantací. Nejvýznamnějším představitelem těchto činidel jsou cyklosporiny, zejména cyklosporin A.

V současnosti je jednoroční míra přežití asi 60 % u transplantací jater, asi 80 % u transplantací srdce a asi přes 90 % u transplantací ledvin.

U reakcí hostitel versus štěp mohou být rozlišeny různá stádia. V závislosti na stupni odlišnosti mezi příjemcem a dárcem probíhá tato reakce různou rychlostí, a proto se hovoří o akutní, subakutní a chronické reakci. Procesy akutního odmítnutí jsou doprovázeny nevratnou ztrátou transplantátu (odumírání) v důsledku arteriitidy nebo artetriolitidy v průběhu 48 hodin a nemůže být ovlivněna podáváním léčiv. Reakce subakutního odmítnutí se projevují jako odmítnutí štěpu v průběhu od 12. dne až po 4. měsíc s vratnými funkčními poruchami v důsledku vaskulopathie transplantátu. Konečně ztráta funkce transplantátu v důsledku vaskulárních změn jako je obliterní arteriopathie, která probíhá v průběhu týdnů nebo roků a prakticky nemůže být ovlivněna léčivy, je označována jako reakce chronického odmítnutí.

Z důvodu vyhnutí se těmto odmítavým reakcím , t.j. reakcí hostitel versus štěp, využívá transplantační medicína hlavně imunosuprese, t.j. oslabení normální imunitní odpovědi. Pro tento účel jsou často používána antilymfocytická séra v kombinaci s kortikosteroidy a takzvanými antimetabolity, například analogy purinu, jako je 6-merkaptopurin a thioguanin, které ovlivňují syntézu nukleových kyselin a proteinů, a tak brání buněčnému dělení a proliferaci. To vede k potlačení produkce protilátek a buněčné imunitní odezvy. Imunosupresivní činidla používaná při léčbě jsou látky, které potlačují nebo oslabují imunitní reakci v těle, a to buď specificky nebo nespecificky. Nespecifickými imunosupresivními činidly jsou cytostatická činidla, jako jsou například alkylační činidla, nebo antimatabolity. Navíc jsou známy aktivní složky, které způsobují přinejmenším částečně specifickou imunosupresi, jako jsou kortikosteroidy, antiséra, protilátky FK-506, tacrolimus, mykofenolatemofetil a především cyklosporiny, jako je cyklosporin A.

Nebezpečí při používání imunosupresivních látek spočívá v oslabení obranné schopnosti těla proti infekčním chorobám a zvýšené riziko zhoubného onemocnění. Proto cílem tohoto vynálezu je příprava farmaceutického přípravku pro použití v transplantační medicíně, který může být použit pro ošetření, zejména pro potlačení, oslabení a/nebo zmírnění reakcí hostitel versus štěp, který nemá výše zmíněné nevýhody.

Cíle tohoto vynálezu je dosaženo použitím určitých monoalkylesterů kyseliny fumarové jako solí s mono- nebo bivaletními kationty nebo ve formě volné kyseliny buď samostatně nebo v kombinaci s dialkylfumaratem pro přípravu farmaceutické kompozice použitelné v transplantační medicíně. Předmět tohoto vynálezu je podrobně popsán v patentových nárocích. Kompozice podle tohoto vynálezu samy neobsahují volnou fumarovou kyselinu.

Je známo, že farmaceutické přípravky, které, po biologické degradaci po podání vstupují do citrátového cyklu nebo jsou jeho součásti, získávají zvýšený terapeutický význam - zejména pokud jsou podávány ve vysokých dávkách - protože mohou zmírnit nebo vyléčit nemoci zapříčiněné kryptogeneticky.

Kyseliny fumarová například inhibuje růst Ehrlichova ascitního nádoru u myší, snižuje toxické účinky mitomycinu C a aflatoxinu [K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980)/Gann. 72, 777 - 782 (1981)/Cancer Res. 36, 1900 - 1903, (1976)] a vykazuje antipsoriatickou a antimikrobiální aktivitu. [C.N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983)/M.N. Islám, US-A-4346118 z 24. srpna 1982/C.A. 97, 161317b (1982)].

Vysoké dávky kyseliny fumarové nebo jejich dosud známých derivátů, jako jsou dihydroxyl kyseliny fumarové, fumaramid a fumaronitril, mají nepřijatelně silné vedlejší účinky a vysokou toxicitu při podávání parenterálním, transdermálním a zejména perorálním. [P. Holland, R. G. White, Brit. Dermatol. 85, 259 - 263 (1971)/M. Hagedorn, K. W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, 67 - 73 (1975). Ve většině případů v minulosti musela být tak léčba ukončena.

Evropský patentová přihláška 0 188 749 již popisuje deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické kompozice je obsahující pro léčbu lupenky. Farmaceutické kompozice pro léčbu lupenky obsahující směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A-25 30 372. Obsah volné kyseliny fumarové je povinný u těchto léčiv.

DE-A-26 21 214 popisuje léčiva obsahující monoethylester kyseliny fumarové a její anorganické soli jako aktivní složky při léčbě lupenky. Publikace „Hautarzt (Dermatologist) (1987) 279 - 285 pojednává o použití solí monoethylesteru kyseliny furamové. Z EP 0 312 697 Bl jsou známy farmaceutické kompozice obsahující směs solí monoalkylesteru kyseliny fumarové a diesteru kyseliny • · fumarové pro léčbu lupénky, lupénkové artritidy, neurodermatidy, Crohnovy enteritidy.

Podstata vynálezu

Překvapivě nyní bylo zjištěno, že C1-C5 monoalkylestery kyseliny fumarové ve formě solí s mono- nebo bivalentními kationty, výhodně ve formě vápenatých, horečnatých, zinečnatých nebo železnatých solí nebo ve formě lithných, sodných nebo draselných solí, nebo ve formě volné kyseliny, buď samostatně nebo v kombinaci s di-Ci-Cs-alkylfumaratem, jsou výhodné pro přípravu farmaceutické kompozice použitelné v transplantační medicíně. Kompozice obsahující takové Ci-C₅-monoalkylestery kyseliny fumarové překvapivě připouští pozitivní modulaci imunitního systému při reakcí hostitel versus štěp.

Tento vynález výhodně používá farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin ze skupiny sestávající z vápenatých, hořečnatých, zinečnatých a železnatých solí nebo z lithných, sodných nebo draselných solí s monoalkylestery kyseliny fumarové obecného vzorce:

COO* popřípadě ve směsi s dialkylfumaratem vzorce:

Ci-Cs-Alkyl-OOC

COO-Ci-Cs-Alkyl • · · · ···· · · ·

- β popřípadě společně s běžnými farmaceutickými excipienty a vehikuly, kde A je bivaletní kation ze skupiny složené z Ca, Mg, Zn, Fe nebo monovaletní kation ze skupiny složené z Li, Na nebo K, a n nabývá hodnot 1 nebo 2 v závislosti v typu kationtu.

Výhodně mohou být také použity farmaceutické kompozice obsahující jeden nebo více alkylhydrogenfumaratů obecného vzorce

H COOH \ X c = c

X \

Ci-Cs-Alkyl-OOC popřípadě ve směsi s dialkylfumaratem vzorce:

H C00-Ci-C₅-Alkyl \ X c = c

Ci-C₅-Alkyl-OOC^^Z H a popřípadě běžně užívanými farmaceutickými excipienty a vehikuly.

Při výhodném použití jsou aktivní složky podávány perorálně ve formě tablet, mikrotablet, pilulek nebo jsou granulovány do kapslí (měkké nebo tvrdé želatinové kapsle).

Výhodné kompozice podle tohoto vynálezu obsahují vápenatou sůl monomethylesteru nebo monoethylesteru kyseliny fumarové nebo vápenatou sůl monomethylesteru nebo monoethylesteru kyseliny fumarové ve směsi s dimethylfumaratem.

• · _ η — ·· ··· ·· / ······«· l· 9999 99 9

Přípravky obsahující vápenatou sůl monoalkylesteru kyseliny fumarové nebo alkylester kyseliny fumarové ve formě volné kyseliny v množství od 10 do 300 mg jsou obzvláště vhodné pro podávání, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg.

Jiné výhodné formy pro orální podávání obsahují 10 až 290 hmotnostních dílů vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 290 až 10 hmotnostních dílů dimethylfumaratu a rovněž 1 až 50 hmotnostních dílů zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové nebo 1 až 250 hmotnostních dílů dimethylfumaratu, 1 až 50 hmotnostních dílů horečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, například monomethylester, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 30 až 300 mg.

Výhodné kompozice podle tohoto vynálezu také obsahují methylhydrogenfumarat v množství 10 až 300 mg.

Je také možné použít léčiva ve formě kompozic pro podkožní, trasdermální a rektální podávání.

Deriváty kyseliny fumarové obsažené v kompozicích podle tohoto vynálezu jsou například získávány:

a) kondenzací sloučeniny vzorce 0

II

Cl - C - CH 0

HC - C - Cl s 2 moly dialkylalkoholu (ROH) známým způsobem pro přípravu diesteru, následovanou řízenou hydrolýzou za vzniku monoesteru, nebo

b) kondenzací s 1 molem odpovídajícího alkylalkoholu, která je prováděna obvyklým způsobem, následovanou hydrolýzou • 4 44 ·· ·· • •4 · 4 4 · ·

4 4 4 4 4 takto získaného chloridu monokyseliny za vzniku kyseliny, nebo

c) přímou kondenzací kyseliny fumarové s 2 moly alkylalkoholu (ROH) známým způsobem za vzniku odpovídajícího diesteru, následovanou řízenou hydrolýzou za vzniku monoesteru, nebo

d) přímou kondenzací kyseliny maleinové nebo maleinanhydridu s 1 až 2 moly odpovídajícího alkylalkoholu (ROH) známým způsobem za vzniku mono- nebo diesteru, následovanou katalytickou izomerací za vzniku příslušného derivátu kyseliny fumarové.

Soli monoalkylesterů kyseliny fumarové mohou být také připraveny reakci sloučeniny obecného vzorce:

II

R-O-C-CH 0

II II

HC - C - OH kde R je C1-C5 alkylová skupina s ekvivalentním molárním množstvím Na, K, Fe, Ca, Mg nebo Zn hydroxidu nebo oxidu v toluenu a odstraňováním vody vznikající během reakce.

Pro zvláště výhodné aplikace jsou používány kompozice obsahující následující aktivní složky v deklarovaných dávkováních a poměrech:

1) farmaceutická kompozice pro perorální podávání ve formě tablet, mikrotablet, pelet v kapslích nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje vápenatou sůl monomethylesteru kyseliny fumarové v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg;

2) farmaceutická kompozice pro perorální podávání ve formě tablet, mikrotablet, pelet v kapslích nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje 10 až 290 hmotnostních dílů «9 99 99 99 ·9

9999 9999 999

9 9 · 999

9999 9999 _ G _ 99 999 99

9999 9999 99 9999 99 9 vápenaté soli monomethylesteru kyseliny fumarové a 290 až 10 hmotnostních dílů dimethylfumaratu, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg,

3) farmaceutická kompozice pro perorální podávání ve formě tablet, mikrotablet, pelet v kapslích nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru kyseliny fumarové, 1 až 50 hmotnostních dílů dimethylfumaratu a 1 až 50 hmotnostních dílů zinečnaté solí monomethylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg,

4) farmaceutická kompozice pro perorální podávání ve formě tablet nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monomethylesteru kyseliny fumarové, 250 až 10 hmotnostních dílů dimethylfumaratu, 1 až 50 hmotnostních dílů hořečnaté soli monomethylesteru kyseliny fumarové a 1 až 50 hmotnostních dílů zinečnaté soli monomethylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 30 až 300 mg.

Výhodné jsou také následující lékové formy, dávkování a poměry:

5) farmaceutická kompozice pro perorální podávání, která se vyznačuje tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin ze skupiny volných kyselin monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

H COOH c = c

Ci-Cs-Alkyl-OOC^^ H popřípadě ve směsi s dialkylfumaratem vzorce ·« ·· ·· ·· ···· ···· · · · • · · · · · to • ···· ···· • to · · · ·· ·«······ ·* ···· ·· ·

H COO-Ci-Cs-Alkyl c - c

Ci-C₅-Alkyl-OOC a vehikuly, přičemž tyto kompozice neobsahují kyselinu fumarovou v její volné formě;

6) farmaceutická kompozice pro orální podávání ve formě tablet, mikrotablet, pelet v kapslích nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje alkylhydrogenfumarat, výhodně methylhydrogenfumarat, v množství 10 až 30 mg, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg;

7) farmaceutická kompozice pro orální podávání ve formě tablet, mikrotablet, pelet v kapslích nebo kapslí, která se vyznačuje tím, že obsahuje 10 až 290 hmotnostních dílů alkylhydrogenfumaratu, výhodně methylhydrogenfumaratu, a 290 až 10 hmotnostních dílů dialkylfumaratu, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg.

Orální kompozice mohou být potaženy enterickým povlakem. Tyto kompozice mohou být připraveny ve formě mikrotablet, pelet nebo granulí, které mohou být obsaženy v kapslích. Takovými kapslemi mohou být měkké nebo tvrdé želatinové kapsle.

Ve výhodném provedení je velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet v rozmezí 300 až 2000 pm, zvláště v rozmezí 500 až 1000 pm.

Podle tohoto vynálezu může být také prováděna léčba s monoalkylestery kyseliny fumarové nebo jejich solemi v kombinaci s jednou nebo více kompozicemi z trojnásobné léčebné terapie, které se běžně užívá při transplantací orgánů nebo s cyklosporinem A, zejména pro léčbu, zmírnění nebo potlačení reakcí hostitel versus štěp.

• 9 • ·

99 99 99 • 99* 9 * · ·

9 9 9 · • « 9 9 9 9

9 9 9 9

9

9

Pro tento účel podávané kompozice mohou obsahovat kombinaci aktivních složek o známém dávkování a množství. Rovněž kombinovaná léčba se může skládat z paralelního podávání jednotlivých kompozic, a to buď stejným nebo rozdílným způsobem podávání léku. Dávkování aktivní složky obsažené navíc vedle derivátu kyseliny fumarové podle tohoto vynálezu může být s výhodnými výsledky případně sníženo.

Dalším provedením použití podle tohoto vynálezu je použití výše uvedených derivátů kyseliny fumarové pro terapii v návaznosti po použití přípravků s imunosupresivními činidly, jako je cyklosporin. To znamená, že aplikace výše uvedených derivátů kyseliny fumarové trvající 1 až několik týdnů, může následovat po cyklosporinové léčbě trvající 1 až několik týdnů. Tento fakt umožňuje snížení dávkování cyklosporinu A, což má za následek významné snížení vedlejších účinků při dlouhodobé léčbě.

Pro ilustraci použití podle tohoto vynálezu jdou dále uvedeny příklady popisující výhodné kompozice.

Příklady provedení vynálezu

Příklady přípravy

Příklad 1

Příprava tablet povlečených tenkým enterosolventním povlakem obsahujících 100,0 mg vápenaté soli (Ca soli) monoethylfumaratu, což odpovídá 71 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno 10,000 kg vápenaté soli monoethylfumaratu, která • · ·· 9 0 9 9

9 9 9 9 9 · · · · φ · Φ • 9 9 9 9 9

9999999 99 9999 byla dále důkladně promíchána a homogenizována pomocí síta č. 800. Následně byla připravena směs vehikula o složení: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg přípravku Primogel®, 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) .

Aktivní složka byla přidána k práškové směsi, dále byla míchána a homogenizována pomocí síta č. 200 a dále zpracovávána obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25) za vzniku granulí. Tyto granule byly míchány s vnější fází v suchém stavu. Vnější fáze byla složena z 2,000 kg tzv. FST komplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearatu hořečnatého.

Potom byla tato směs lisována běžným způsobem za vzniku vypouklých tablet o hmotnosti 400 mg a průměru 10,0 mm. Kromě těchto klasických způsobů lisování tablet mohou být také použity jiné způsoby, jako je přímé lisování nebo příprava pevných disperzí za použití tavení a sprejového sušení.

Enterosolventní povlak:

Roztok 2,250 kg ftalatu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel složené z 2,50 litrů demineralizované vody, 13,00 litrů acetonu (Ph. Helv. VII) a 13,00 litrů etanolu (94 hmotn. procent) a poté bylo přidáno 0,240 kg ricínového oleje (P.h. Eur. II). Tento roztok byl běžným způsobem po částech naléván nebo rozprašován na jádro tablet v povlakové misce nebo roztok byl aplikován prostřednictvím vhodně konstruovaného přístroje s fluidní vrstvou.

Po sušení byl aplikován tenký povlak. Tento povlak byl složen z roztoku 4,800 kg přípravku Eudragit E® 12,5%,

0,340 kg mastku (P.h. Eur.II), 0,520 kg oxidu titanu Cronus • · · · ···· ···· ·· • · · · · · ·

56®, 0,210 kg barevného laku ZLT-2 blue (Siegle) a 0,120 kg polyethylenglykolu 6000 (P.h. Helv. VII), ve směsi rozpouštědel složené z 8,200 kg 2-propanolu (Ph. Helv. VII), 0,060 kg triacetatu glycerinu (Triacetin®) a 0,200 kg demineralizované vody. Po homogenní distribuci v povlakové misce nebo ve fluidní vrstvě byla tato směs sušena a leštěna obvyklým způsobem.

Příklad 2

Příprava kapslí povlečených enterosolventním povlakem obsahujících 86,5 mg vápenaté soli monoethylfumaratu a 110,0 mg dimethylfumaratu, což celkově odpovídá 150 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv, atd.) bylo 8,650 kg vápenaté soli monoethylfumaratu a 11,000 kg dimethylfumaratu důkladně mícháno se směsí složené z 15,000 kg škrobu, 6,000 kg laktózy (P.h. Helv. VII), 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1,000 kg polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) a 4,000 kg přípravku Primogel®. Tato směs byla homogenizována prostřednictvím síta č. 800. Celková prášková směs byla společně s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu zpracována obvyklým způsobem za vzniku granulí a dále míchána s vnější fází v suchém stavu. Tato vnější fáze se skládala z 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®), 0,500 kg stearatu hořečnatého a 1,500 kg mastku (Ph. Helv. VII). Potom byla tato homogenní směs plněna do vhodných kapslí při dávce 500 mg, které byly následně potaženy obvyklým způsobem enterosolvetním povlakem, který byl rezistentní vůči žaludeční kyselině. Povlak byl složen z stearatu hydroxypropylmethylcelulózy a ricínového oleje jako změkčovadla. Kromě tvrdých želatinových kapslí může být • * · · tato směs také plněna do vhodných kapslí odolných vůči žaludeční kyselině, které se skládají ze směsi ftalatacetatcelulózy (CAP) a ftalatu hydroxypropylethylcelulózy (HPMCP).

Příklad 3

Příprava kapslí povlečených enterosolventním povlakem obsahujících 203,0 mg vápenaté soli monoethylfumaratu, 5,0 mg hořečnaté soli monoethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumaratu, což odpovídá celkové hmotnosti 150 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno 20,300 kg Ca soli monoethylfumaratu, 0,500 kg Mg soli monoethylfumaratu a 0,300 kg Zn soli monoethylfumaratu. Dále byla tato směs důkladně promíchána a homogenizována pomocí síta č. 800. Se směsí obsahující aktivní složky byla smíchána homogenní prášková směs následujícího složení: 12,900 kg sprejově sušené laktózy, 1,000 kg koloidní kyseliny křemičité, 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1,000 kg stearatu hořečnatého (Ph. Helv. VII) a 2,000 kg mastku (Ph. Helv. VII). Celková prášková směs byla ještě jednou homogenizována pomocí síta č. 200, potom byla plněna do tvrdých želatinových kapslí při dávce 400 mg, které byly následně uzavřeny. Nanášení povlaku odolného vůči žaludeční kyselině bylo prováděno stejným způsobem jako v příkladu 2.

Příklad 4

Příprava enterosolventních mikrotablet v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté (Ca) soli monoethylfumaratu, 120,0 mg dimethylfumaratu, 5,0 mg hořečnaté (Mg) soli monoethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté (Zn) soli • · ··« · · · ······· ·· ···· ·· ··· monoethylfumaratu, což odpovídá celkově 164 mg kyseliny fumarové - (forte tablety)

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno 8,700 kg Ca soli monoethylfumaratu, 12,000 kg dimethylfumaratu, 0,500 kg Mg soli monoethylfumaratu a 0,300 kg Zn soli monoethylfumaratu. Dále byla tato směs důkladně promíchána a homogenizována pomocí síta č. 800. Potom byla připravena směs vehikula o následujícím složení: 18,00 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,75 kg PVP (Kollidon 120®), 4,00 kg přípravku Primogel® a 0,25 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) . K směsi vehikula byla přidána směs s aktivními složkami, výsledná směs byla homogenizována pomocí síta č. 200 a zpracována obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K25®) za vzniku granulí, které byly za sucha smíchávány s vnější fází, která byla složena z 0,50 kg stearatu hořečnatého a 1,50 kg mastku. Potom byla prášková směs lisována běžnými způsoby do vypouklých mikrotablet o hmotnosti 10,0 mg a průměru 2 mm. Kromě tohoto klasického způsobu tabletovaní se mohou také používat jiné způsoby tabletování, jako je přímé tabletování nebo příprava pevných disperzí pomocí tavení a sprejového sušení.

Povlak odolný vůči žaludeční kyselině může být nanášen naléváním nebo rozprašováním v běžné potahovací misce nebo může být aplikován v přístroji s fluidní vrstvou. Aby bylo dosaženo odolnosti vůči žaludeční kyselině, části roztoku obsahujícího 2,250 kg ftalatu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP 50®) byly rozpuštěny ve směsí následujících rozpouštědel: 13,00 1 acetonu, 13,50 1 94%(hmotn.) etanolu denaturovaného 2 % ketonu a 2,50 1 demineralizované vody. Ke konečnému roztoku bylo přidáno • 4 44 · · · · ·· · • 4 4 4 · 44 4 4 444

44« 4444 _{Λ r} * 444 4 4ti·· — ΙΌ “ 4 4 44· 444

444 4 4444 44 4444 44 44 4

0,240 kg ricínového oleje, který zde působí jako změkčovadlo. Tento roztok byl postupně běžným způsobem aplikován na jádra tablet.

Nanášení tenkého povlaku: Po ukončení sušeni byl ve stejném přístroji nanášen tenký povlak suspenze následujícího složení: 0,340 kg mastku, 0,400 kg oxidu titaničitého (Cronus RN 56®), 0,324 kg barevného laku L (červený lak 86837), 4,800 kg 12,5% přípravku Eudragit E® a 0,120 kg polyetylenglykolu 6000 pH 11 XI. Tyto složky byly rozpuštěny v následující směsi rozpouštědel: 8,170 kg 2propanolu, 0,200 kg demineralizované vody a 0,600 kg triacetatu glycerinu (Triacetin®) .

Mlkrotablety odolné vůči žaludeční kyselině byly potom plněny do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti 0,500 mg a následně uzavřeny.

Příklad 5

Příprava enterosolvetních tablet s tenkým povlakem obsahujících 67,0 mg vápenaté soli monoethylfumaratu, 30,0 mg dimethylfumaratu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumaratu, což odpovídá celkové hmotnosti 75 mg kyseliny fumarové (běžné tablety)

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv, atd.) bylo homogenizováno 3,000 kg dimethylfumaratu, 6,700 kg vápenaté soli monoethylfumaratu, 0,500 kg horečnaté soli monoetylfumaratu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumaratu za pomoci síta č. 800. Podobným způsobem jako v příkladu 4 byla připravena směs vehikula následujícího složení: 30,00 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25), 4 kg ·« · · ·· · ♦ ·· * « · « · · · · · · » • « » » · · · · · • · · · · · » ··· ···· ·· ···· 0* přípravku Primogel® a 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) . K směsi vehikula byla přidána směs s aktivními složkami, výsledná směs byla homogenizována pomocí síta č. 200 a zpracovávána obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25) za vzniku granulí. Následující prášková směs vehikula byla přidána k suchým granulím jako vnější fáze: 0,500 kg stearatu hořečnatého (Ph. Eur.) a 0,800 kg mastku (Ph. Eur. II).

Homogenní směs pro přípravu granulí byla lisována běžným způsobem za vzniku vypouklých jader tablet majících hmotnost 500,0 mg a průměr 11,5 mm. Kromě těchto způsobů mohou být také použity jiné způsoby tabletování, jak je uvedeno v příkladech 1 a 4. Aplikace povlaku odolného vůči žaludeční kyselině a tenkého povlaku na jádra tablet byla prováděna obdobně, jak bylo popsáno v příkladech 1 a 4.

Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně podávány perorálně ve formě tablet nebo kapslí. Tyto jednotlivé pevné dávky léků jsou výhodně opatřeny povlakem odolným vůči žaludeční kyselině, který po průchodu žaludkem je během několika minut rozpuštěn šťávou přítomnou v tenkém střevě, a tím je uvolněna aktivní složka léčiva. Na začátku a na konci systemické léčby je vyžadováno nižší dávkování, kdežto vyšší dávkování je vhodné pro léčbu v počáteční fázi.

Příklad 6

Příprava enterosolventních tablet s tenkým povlakem obsahujících 100,0 mg Ca soli monomethylfumaratu, což odpovídá 78 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno 10,000 kg Ca soli monomethylfumaratu, který byl • φ 4 4 ♦ · · · *»

4 4 4 « · · » 4 4 · • 4··· 4444

4 4 · 4 4 4 dále promíchán a homogenizován pomocí síta č. 800. Následně byla připravena směs vehíkula o složení:

21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg přípravku Primogel®, 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) .

Aktivní složka byla přidána k této směsi, výsledná směs byla míchána a homogenizována pomocí síta č. 200 a dále zpracována obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 30) za vzniku spojených granulí. Tyto granule byly míchány za sucha s vnější fází. Vnější fáze sestávala z 2,000 kg tzv. FSTkomplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearatu hořečnatého.

Potom byla tato směs lisována obvyklým způsobem za vzniku vypouklých tablet o hmotnosti 400 mg a průměru 10,0 mm. Kromě těchto klasických způsobů lisování tablet mohou být také použity jiné způsoby, jako je přímé tabletování nebo příprava pevných disperzí za použití tavení a sprejového sušení. Aplikace povlaku odolného vůči žaludeční kyselině a tenkého povlaku na jádra tablet byla prováděna obdobně jako v příkladech 1 a 4.

Příklad 7

Příprava enterosolventních tablet s tenkým povlakem obsahujících 50 mg vápenaté soli monomethylfumaratu, 50 mg dimethylfumaratu, 5,0 mg horečnaté soli monomethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté soli monomethylfumaratu, což odpovídá 85 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno, mícháno a homogenizováno za pomoci síta č. 800 • · *9 9 9 Μ · · • 9 · « · 9 « * · 9 9 • 9 · 9 9 · 9 9 9 9

9 999 999

999 9999 99 9999 99 999

5,000 kg dimethylfumaratu, 5,000 kg vápenaté soli monomethylfumaratu, 0,500 kg hořečnaté soli monomethylfumaratu a 0,300 kg zinečnaté soli monomethylfumaratu. Směs vehikula následujícího složení byla připravena podobným způsobem jako v příkladu 4:

19,00 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mlkrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrrolidonu ÍPVP, Kollidon® 120), 4 kg přípravku Primogel® a 0,250 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) . Vehikulum a aktivní složky byly důkladně míchány, homogenizovány pomocí síta č. 200, výsledná směs byla zpracovávána obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25) za vzniku spojených granulí, které byly dále míchány za sucha s vnější fází. Tato vnější fáze sestávala z 0,500 kg stearatu hořečnatého (Ph. Eur.) a 1,500 kg mastku (Ph. Eur. II).

Následně takto připravené granule byly lisovány obvyklým způsobem za vzniku vypouklých tablet majících hmotnost 400 mg a průměr 10 mm. Kromě těchto klasických způsobů tabletování mohou být také použity jiné způsoby pro přípravu tablet, jako je přímé tabletování a příprava pevných disperzí za použití tavení a sprejového sušení.

Aplikace povlaku odolného vůči žaludeční kyselině a tenkého povlaku na jádra tablet byla prováděna obdobně jako v příkladech 1 a 4.

Příklad 8

Příprava enterosolventních tablet s tenkým povlakem obsahujících 50 mg vápenaté soli mono-n-propylfumaratu, což odpovídá 32,8 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno, mícháno a homogenizováno za pomoci síta č. 800 • 4 ·· · · ·· ·» • 4 * · · · · · · 4 · • 4 4 · · 4 4 • 4 · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 · · ·

5,000 kg vápenaté soli mono-n-propylfumaratu. Potom byla připravena směs vehikula následujícího složení: 25,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg přípravku Primogel® a 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) . Aktivní složka byla přidána k směsi vehikula, výsledná směs byla míchána, homogenizována pomocí síta č. 200 a zpracována obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® K30) za vzniku spojených granulí, které byly dále míchány za sucha s vnější fází. Vnější fáze byla složena z 2,000 kg tzv. FST-komplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearatu hořečnatého.

Potom takto připravené granule byly lisovány obvyklým způsobem za vzniku vypouklých tablet o hmotnosti 400 mg a průměru 10,0 mm. Kromě těchto klasických způsobů lisování tablet mohou být také použity jiné způsoby, jako je přímé tabletování nebo příprava pevných disperzí za použití tavení a sprejového sušení. Aplikace povlaku odolného vůči žaludeční kyselině a tenkého povlaku na jádra tablet byla prováděna obdobně jako v příkladech 1 a 4.

Příklad 9

Příprava pelet odolných vůči žaludeční kyselině v kapslích obsahujících 50,0 mg vápenaté soli monomethylfumaratu, 5,0 mg hořečnaté soli monomethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté soli monomethylfumaratu, což odpovídá 45 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno, důkladně mícháno a homogenizováno za pomoci síta č. 400 5,000 kg Ca soli monomethylfumaratu, 0,500 kg Mg φφ φφ φ · · · φ φ φφφφ φ*·· · φ φφφ φφφ φ φ φ · * φφφφ φ · φφφ φ φ soli monomethylfumaratu a 0,300 kg Zn soli monomethylfumaratu. Současně byly připraveny 2 1 20% (hmotn./obj.) roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K30®) v ethanolu. 7,250 kg různorodých pelet bylo vloženo do potahovací pánve, kde byly stříkány částí roztoku Kollidonu K30 dokud nebyly mírně vlhké. Potom byla přidána taková část směsi s aktivními složkami, aby byly pelety suché.

Tato procedura, kdy se střídalo zvlhčování a sušení byla ukončena až byly přidány veškeré aktivní složky směsi. Zbytek PVP roztoku byl smíchán s 0,720 kg roztoku Eudragitu E 12,5%, takto připravený roztok byl rozprašován na pelety. Nakonec bylo peletami manipulováno tak dlouho, dokud nebyly úplně suché. Kromě tohoto způsobu mohou být také užity jiné způsoby pro přípravu pelet, jako je potahování na fluidní vrstvě nebo způsob extruze-sferozinace. Kromě toho mohou být pelety obsahující jednotlivé aktivní složky připraveny a potom přidány v odpovídajícím množství potom co byly potaženy tenkým povlakem (viz níže).

Pelety byly sprej ovány 12,5% roztokem Eudragit S® a sušeny mastkem. Po každém cyklu sprej ování/sušení bylo měřeno uvolňování aktivní složky a přidávání 12,5% roztoku Eudragit S/mastku pokračovalo tak dlouho dokud hodnoty uvolňování neodpovídaly specifikaci. Následně byly enterosolventní pelety plněny do kapslí (146 mg pelet/kapsle).

Příklad 10

Příprava kapslí odolných vůči žaludeční kyselině obsahujících 50,0 mg Ca soli monoisopropylfumaratu, 50,0 mg diisopropylfumaratu, 5,0 mg Mg soli monoisopropylfumaratu a 3,0 mg Zn soli monoisopropylfumaratu, což odpovídá 67 mg kyseliny fumarové • · • « ·* ♦* • 9 9 4

4 ·

• ·

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno, důkladně mícháno a homogenizováno za pomoci síta č. 800 5,000 kg Ca soli monoisopropylfumaratu, 5,000 kg diisopropylfumaratu, 0,500 kg Mg soli monoisopropylfumaratu a 0,300 kg Zn soli monoisopropylfumaratu. Potom byla prášková směs obsahující aktivní složky míchána se směsí následujícího složení: 32,200 kg sprejově sušené laktózy, 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1,000 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®), 1,000 kg stearatu hořečnatého a 2,000 kg mastku. Takto připravená směs byla ještě jednou homogenizována pomocí síta č. 200 a potom byla plněna do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti 500 mg a uzavřena.

Tyto kapsle potom mohou obvykle být potaženy enterosolventním povlakem složeným z ftalatu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP) a ricínového oleje jako změkčovadla. Kromě tvrdých želatinových kapslí může být aktivní složka také plněna do jiných kapslí odolných vůči žaludeční kyselině, které jsou složeny ze směsi acetatftalat celulózy (CAP) a ftalatu hydroxypropylethylacetátcelulózy (HPMCP).

Příklad 11

Příprava mikropelet v kapslích obsahujících 50,0 mg methylhydrogenfumaratu, což odpovídá 44,6 mg kyseliny fumarové

Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozdrceno a homogenizováno za pomoci síta č. 400 5,000 kg methylhydrogenfumaratu. Kromě toho byly připraveny 2 1 20% (hmotn./obj.) roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K30®) v ethanolu. Do potahovací pánve bylo vloženo 7,250 kg • 9 99 99 99 99 «999 99·· 999

9999 9999 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 9Φ·9 99 999 různorodých pelet bylo, ty byly stříkány částí roztoku Kollidon K30® dokud nebyly mírně vlhké. Potom byla přidána taková část směsi s aktivní složkou, aby byly pelety suché. Tato procedura, kdy se střídalo zvlhčování a sušení byla ukončena až byla přidána veškerá aktivní složka směsi. Nakonec bylo peletami manipulováno tak dlouho, dokud nebyly úplně suché. Kromě tohoto způsobu mohou být také užity jiné způsoby pro přípravu pelet, jako je potahování na fluidní vrstvě nebo způsob extruze-sferozinace. Dále je možno také připravit pelety obsahující jednotlivé aktivní složky a ty mohou být následně přidány v odpovídajícím množství potom, co byly potaženy tenkým povlakem.

Nakonec byly pelety plněny do kapslí (126,5 mg pelet/ kapsle).

Příklady použití

Byly zkoumány účinky methylfumaratu vápenatého pro zmírnění reakce hostitel versus štěp jak v akutních, tak i v chronických modelech odmítnutí štěpu v transplantačním modelu krysích ledvin.

Model akutního odmítnutí štěpu

Z důvodu zkoumání vlivu methylfumaratu vápenatého na akutní odmítnutí štěpu byly prováděna pokusy na zvířatech (krysách). Pro tento účel byl podáván dvěma skupinám krys methylfumarat vápenatý (CaMF; v dávkách 33,3 mg/kg/den) nebo placebo po celkovou dobu 56 dnů, t.j. v období 28 dní před transplantací ledvin (-28) až po 28. den po transplantaci ledvin (+28). V kontrolní skupině bylo 9 zvířat a v pokusné skupině bylo 12 zvířat, jejichž výsledky byly zahrnuty do hodnocení. Z těchto výsledků byla vyhodnocena doba přežití zvířat po transplantaci (ve dnech). V tabulce 1 jsou shrnuty experimentální výsledky.

• 4

44 • 4 4 4

4

4 · 4

4 ·

4

4 • 444

4 • 4 4 4

4 4

4 4

4 4

4 4 4

Významné zvýšení průměrné doby přežití (ve dnech) při podávání methylfumaratu vápenatého jasně ukazuje, že toto léčivo může potlačit odmítnutí štěpu, t.j. má pozitivní vliv na reakci hostitel versus štěp v transplantační medicíně.

Tabulka 1

Doba přežití zvířat po transplantaci ledvin

	Dny po transplantaci
	6	7	8	9	10	12	13	14	16	17	26	27	>1 00
	Počet přeživších zvířat	Průměrná doba přežití (ve dnech)
Kontrolní skupina (Den -28-+28)	9	9	8	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	>28,3±38,3
Pokusná skupina (CaMF) (Den -28-+28)	12	12	12	11	10	9	8	7	6	5	5	4	4	>42,3+41,0

Model chronického odmítnutí štěpu

Z důvodu zkoumání účinku methylfumaratu vápenatého na chronické odmítnutí štěpu byly třem skupinám krys transplantovány ledviny. První skupině bylo podáváno placebo a druhé skupině byl podáván methylfumarat vápenatý (CaMF) jako aktivní složka v období od 28. dne před transplantací až po 28. den po transplantaci. Třetí skupině byl podáván CaMF v období od 30. dne až po 60. den po transplantaci ledvin. Všem zvířatům byl podáván cyklosporin od nultého dne až po devátý den po transplataci.

Cyklosporin byl podáván podkožně v dávce 1,5 mg/kg/den a methylfumarat vápenatý byl podáván perorálně v dávce 33,3 mg/kg/den.

0

0

0 0 0 0 0 0 0 • ♦ ·

0 0

0 0

0 0 0 0 0

Účinek léčby byl kontrolován měřením koncentrace kreatininu v séru zpočátku nultý, první, třetí, pátý a desátý den a potom jedenkrát týdně a také byly měřeny koncentrace proteinu v moči, a to jedenkrát týdně. Ve skupině 1 a 2 bylo 10 zvířat a ve skupině 3 bylo 9 zvířat, do hodnocení byly použity výsledky všech zvířat. Výsledky léčby 10 týdnů po transplantaci jsou shrnuty v tabulce 2.

Po 10 týdnech pozorování bylo zjištěno, že u zvířat, kterým bylo podáváno placebo, významně vzrostla koncentrace sérového kreatininu a vzrostlo vylučování bílkovin v moči oproti skupinám, kterým byl podáván methylfumarat vápenatý (CaMF). U skupiny 2, které byl podáván CaMF ještě před transplantací, bylo dosaženo dokonce lepších výsledků než u skupiny 3, které byl CaMF podáván později. Tyto výsledky ukazují, že methylfumarat vápenatý významně inhibuje poškození ledvin.

Tabulka 2 - model chronického odmítnutí štěpu

	Kreatinin (pmol/l)	Vylučování bílkovin močí (mg/24 hod.)
Skupina 1: Methocel (Den -28 - +28)	92,2 ± 60,8	76,1 ± 40,6
Skupina 2: CaMF (Den -28 - +28)	55,7 ± 9,6	31,8 ± 18,4
Skupina 3: CaMF (Den +30 - +60)	88,0 ± 42,4	52,5 ± 31,6

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití jednoho nebo více C1-C5monoalkylesteru/alkylesterů kyseliny fumarové ve formě soli s mono- nebo bivaletními kationty nebo ve formě volné kyseliny, buď samostatně nebo v kombinaci s di-Ci-Csalkylfumaratem pro léčbu reakcí hostitel versus štěp při transplantacích orgánů a buněk.
2. 2. Použití jedné nebo více solí mono- nebo bivaletních kationtů monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce

   H COO* c = c

   Ci-Cs-Alkyl-OOC popřípadě ve směsi s dialkylfumaratem vzorce

   H COO-Ci-Cs-Alkyl \ / c = c

   Cx-Cs-Alkyl-OOC kde A je bivalentní kation ze skupiny sestávající z Ca, Mg, Zn, nebo Fe nebo monovalentní kation ze skupiny sestávající z Li, Na nebo K, a n nabývá hodnot 1 nebo 2 v závislostí na typu kationtů a/nebo jednoho nebo více alkylhydrogenfumaratu obecného vzorce

   99 «9 9* 99 ·· • 9 · · 9999 999

   9 9999 9999 9

   9 9 999 999

   999 9999 99 9999 99 999

   COOH

   Ci-Cs-Alkyl-OOC popřípadě ve směsi s dialkylfumaratem vzorce

   COO-Ci-Cs-Alkyl

   Ci-C₅-Alkyl-OOC a popřípadě běžně používanými farmaceutickými excipienty a vehikuly pro léčbu reakcí hostitel versus štěp podle nároku

   1.
3. 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je použita vápenatá sůl monomethyl nebo ethylesteru kyseliny fumarové.
4. 4. Použití podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je použita jedna nebo více vápenatých, hořečnatých a/nebo zinečnatých solí monoethylesteru kyseliny fumarové ve směsi s dimethylfumaratem.
5. 5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že aktivní složky jsou podávány orálně ve formě tablet, mikrotablet, pelet nebo granulí v kapslích nebo kapslí.
6. 6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že vápenatá sůl monoalkylesteru kyseliny fumarové je použita v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg.

   Φ · φφ «· · φ · · · • · · · · φ φ · · · φ φ • ··· · · Φ 9 • Φ · · Φ φ φ Φ Φ Φ

   9 Φ 9 9 9 9 9 9

   9999 9999 99 9999 99 999

   Ί. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že je použito 10 až 290 hmotnostních dílů vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 290 až 10 hmotnostních dílů dimethylfumaratu, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg.
7. 8. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že je použito 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 1 až 50 hmotnostních dílů dimethylfumaratu a 1 až 50 hmotnostních dílů zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg.
8. 9. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že je použito 10 až 250 hmotnostních dílů vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 250 až 10 hmotnostních dílů dimethylfumaratu, 1 až 50 hmotnostních dílů hořečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 1 až 50 hmotnostních dílů zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 30 až 300 mg.
9. 10. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že léčba je prováděna v kombinaci s imunosopreslvním činidlem.
10. 11. Použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že cyklosporin je aplikován postupně nebo střídavě s aplikací sloučenin kyseliny fumarové.
11. 12. Použiti podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že léčba je prováděna v kombinaci s jedním nebo více prostředky používanými v transplantační medicíně.

    44 44 ·· 4« 4« ·44· 4 4 4 4 444

    4 4 4 4 4 4 4

    4 4 444 *44

    444 4444 44 <444 »f 444
12. 13. Použití podle jakéhokoliv u nároků 5 až 12, vyznačující se tím, že velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí 300 až 2000 pm, výhodně v rozmezí 500 až 1500 pm nebo 1000 pm.
13. 14. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceutické prostředky jsou používány ve formě měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
14. 15. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že dávkovači jednotky farmaceutických prostředků jsou opatřeny enterickým povlakem.
15. 16. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že farmaceutické prostředky jsou použity ve formě preparátů pro kožní a transdermální podávání, ve formě preparátů pro parenterální podávání a ve formě preparátů pro rektální podávání.