MXPA01002031A - El uso de derivados de acido fumarico en la medicina de transplante - Google Patents

Abstract

La invención se, refiere al uso de ciertos esteres de monoalquilo deácido fumárico en forma de sales o como un acido libre ya sea solos o en combinación con fumarato de dialquilo para producir preparaciones farmacéuticas para usarse en medicina de, transplante, especialmente, para tratar, aliviar o suprimir las reacciones anfitrión vs. injerto. Para este propósito los esteres de monoalquilo deácido fumárico pueden usarse en combinación con preparaciones usadas convencionalmente en la medicina de transplante e inmunosupresivos, especialmente como ciclosporinas.

Description

EL USO DE DERIVADOS DE ACIDO FDM--RICO EN LA MEDICINA DE TR-NSPLANTE Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de ciertos esteres de monoalquilo de ácido fumárico ya sea en forma de sus sales o como el ácido libre solo o en combinación con fumarato de dialquilo, para preparar composiciones farmacéuticas para usarse en la medicina de transplante. En particular se refiere al uso de las preparaciones farmacéuticas que contengan esteres de alquilo de ácido fumárico para trata, aliviar o suprimir los rechazos del transplante por parte del receptor, esto es la reacción anfitrión versus injerto. Antecedentes de la Invención Los trasplantes son trasplantes de tej ido u órganos, esto es la transferencia de tejidos tales como córneas, piel, huesos (astillas de hueso) , vasos o daciae, de órganos tales como riñones, corazón, higado, pulmones, páncreas o intestino, o células individuales tales como células de isleta, células c- y células de hígado, los riñones tienen la mayor importancia como órgano trasplantado. De acuerdo con el grado de relación entre el donador y el receptor, se hace la diferencia entre auto-transplante (transferencia a otra parte del cuerpo del mismo individuo) , iso-transplante (transferencia a otro individuo genéticamente idéntico) o transplante alogénico (transferencia a otro individuo de la misma especie) .

Dependiendo del lugar de origen y el transplante, además se hace la diferencia entre el transplante homotópico (transferencia al mismo lugar) y transplante heterotópi?o (transferencia a un punto diferente) . Los trasplantes antes mencionados tienen un papel importante en la medicina moderna . Un problema importante en la medicina de transplante es el rechazo del injerto después del transplante del tejido, órgano o células por medio de reacciones de defensa inmunológicas del receptor. Tal rechazo del injerto también se llama reacción anfitrión versus injerto. La reacción de defensa inmunológica del organismo contra la heteroproteina frecuentemente da como resultado el rechazo o la disolución de los injertos. Al usar agentes inmunosupresores modernos, cuyos principales representantes son las ciclosporinas, especialmente ciclosporina A; se logro una mejora significante en los resultados del transplante, durante los últimos años. Actualmente, la tasa de sobrevivencia de un año es de aproximadamente 60% para los trasplantes de hígado, aproximadamente 80% para los trasplantes de corazón y mas del 90% para los trasplantes de riñones . En las reacciones anfitrión versus injerto, pueden distinguirse varias etapas. Dependiendo del grado de diferencia entre el grado de diferencia entre el receptor y el donador, esta reacción se realiza a diferentes velocidades, de tal forma que hablamos de una reacción aguda, sub-aguda o crónica. Los procesos de reacción agudos son acompañados por la perdida irreversible del transplante (necrotización) como resultado de arteritis o arterolit s dentro de 48 horas y no puede ser modificada por medio de la administración de medicamentos . La reacción de rechazo subagudas se manifiesta como una crisis de rechazo desde el día 12 al mes 4 con problemas funcionales reversibles como resultado de una vasculopatia de transplante. Finalmente, la perdida de función del transplante como resultado de cambios vasculares tales como arteriopatia obliterante, que avanza durante semanas o años y prácticamente no puede ser influenciada por medio de medicamentos, es llamada reacción de rechazo crónica. Para evitar esas reacciones , esto es la reacción anfitrión vs. injerto, la medicina de trasplantes hace uso la inmunosupresión, esto es un debilitamiento de la respuesta in unologica normal . Para este propósito frecuentemente se utilizan sueros anti-linfocitos en combinación con corticosteroides y los llamados anti-metabolitos, por ejemplo análogos de purina tales como 6-mercaptopurina y tioguanina que afecta la síntesis de ácido nucleico y proteínas y asi previene la división celular y la proliferación. Esto conduce a la supresión de la producción de anticuerpos y la respuesta inmune celular. Los agentes inmunosupresivos usados para la terapia son substancias que suprimen o debilitan la inmunoreacción en el cuerpo tanto especifica o no específicamente. Los agentes inmunosupresivos no especifico son agentes citostáticos tales como por ejemplo agentes alquilantes o antimetabolitos. Además se conocen ingredientes activos que provocan cuando menos parcialmente la inmunosupresión especifica, tales como corticoesteroides, antisueros, anticuerpos FK-506, tracolimus, micofenolatemofetil y principalmente ciclosporinas tales como ciclosporina A. El peligro de usar agentes inmunosupresivos se encuentra en la debilidad de las defensas corporales frente a las enfermedades infecciosas y el creciente riesgo de enfermedades malignas. Por lo tanto, es objeto de la invención el proporcionar una preparación farmacéutica que sea empleada en la medicina de transplante que puede usarse para tratar, especialmente suprimir, debilitar y/o aliviar las reacciones anfitrión vs . injerto pero que no tenga las desventajas anteriores. El objeto de la invención se logra al usar ciertos esteres de monoalquilo de ácido fumárico o sales con cationes mono- o bivalentes o en la forma del ácido libre, ya sea solos o en combinación con un fumarato de dialquilo para preparar composiciones farmacéuticas que han de usarse en la medicina de transplante. El tema de la invención se caracteriza detalladamente en las reivindicaciones . Las composiciones de acuerdo con la invención no contienen ácido fumárico libre per se. Se sabe que las preparaciones farmacéuticas que después de la degradación biológica después de la administración entran en el ciclo de ácido cítrico o son parte de el tienen una creciente significancia terapéutica, especialmente cuando se administra en latas dosis, ya que puede aliviar o curar enfermedades provocadas criptogeneticamente . El ácido fumárico por ejemplo inhibe el crecimiento de los tumores de Ehrlich en los ratones, reduce los efectos tóxicos de mitomicina C y aflatoxina [K.Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980) /Gann. 72, 777-782 (1981)/ Cáncer Res. , 1900-1903 (1976)] y muestra actividad anti-psori icas y anti-microbiana [C.N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983) /M.N. Islam, US-A-4, 346, 118 con fecha del 24 de agosto de 1982 /C.A. Sil, 161317B (1982)]. Cuando se administra parenteralmente, transdermalmente y especialmente peroralmente, las dosis altas de ácidos fumáricos o sus derivados conocidos hasta ahora tales como ácido dihidroxil fumárico, fumaramida y fumaronitrilo tienen efectos laterales inaceptablemente severos y alta toxicidad [P. Holland, R.G. White, Brit . Dermatol. j__L 259-263 (1971) /M. Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Barón, J. Hug, J. Petresm Arch. Derm. Res. 254, 67-73, (1975)] que en la mayoría de los casos esa teoría tenía que ser abandonada en el pasado . La solicitud de patente Europea 0 188 749 ya describe derivados de ácido fumárico y las composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de psoriasis. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de psoriasis que contienen una mezcla de ácido fumárico y otros derivados de ácido fumárico son conocidos por DE-A-25 30 372. El contenido de ácido fumárico libre es obligatorio para esos medicamentos . DE-A-26 21 214 describe medicamentos que contienen ester de monoetilo de ácido fumárico y sus sales minerales como ingrediente activo para el tratamiento de psoriasis. La publicación "Hautarzt (Dermatólogo) (1987) 279-285" describe el uso de sales de ester monoetilo de ácido fumárico. Las composiciones farmacéuticas que contienen una mezcla de sales de ester de monoalquilo de ácido fumárico y un diester e ácido fumárico para el tratamiento de psoriasis, artritis psoritica, neurodermatitis y enteritis regionalis Crohn son conocidos por la EP 0 312 697 Bl .

Descripción de la Invención Sorprendentemente, se ha encontrado que los monoalcruil esteres con de 1 a 5 átomos de carbono de ácido fumárico en forma de sus sales con cationes mono- o bivalentes, preferentemente en la forma de sales de calcio, magnesio, zinc o hierro o sales de litio, sodio o potasio o en la forma de ácido libre, ya sea solos o en combinación con un di-C -C5-alquilfumarato son ventajosas para preparar una composición farmacéutica para usarse en la medicina de trasplantes . Las composiciones que contengan esteres de monoalquilo con de 1 a 5 átomos de carbono de ácido fumárico sorprendentemente permite una modulación positiva del sistema inmune en reacciones anfitrión vs injerto. La invención preferentemente usa composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos del grupo consistente de sales de calcio, magnesio, zinc y hierro o sales de litio, sodio o potasio de ester de monoalquilo de ácido fumárico de la fórmula general opcionalmente mezclado con fumarato de dialquilo de la formula H COO - C1-C5 - Alquilo c = c * ^y C -J -C5 alquil . 00 Q H opcionalmente junto con excipientes y vehículos comunes farmacéuticamente , en donde A es un catión bivalente de la serie consistente de Ca, Mg, Zn o Fe o un catión monovalente de la serie de Li, Na o K, respec ivamente y n denota el numero 1 o 2 dependiendo del tipo de catión. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas hidrofumaratos de alquilo de la formula general H _¡0OH \ y^ C1- - S- Ahµiü oocr H opcionalmente mezclados con fumarato de dialquilo de la formula H COO - Cl -Cfi - Alquilo C = C C1-C5-Alquil- QQC* H y opcionalmente, excipientes y vehículos farmacéuticos usa,dos comúnmente, pueden usarse ventajosamente.

Se prefiere el uso en el cual los ingredientes activos son administrados peroralmente en la forma de tabletas, micro-tabletas, pelets o granulados en cápsulas o cápsulas (de gelatina suaves o duras) . Las composiciones preferidas de acuerdo con la invención contienen las sales de sodio del ester monometilo o monometilo de ácido fumárico o la sal de calcio del estßr monometilo o monoetilo de ácido fumárico mezclados con fumarato de dimet lo. Las preparaciones que contienen la sal de calcio del ester monoalquilo de ácido fumárico o el ester de alquilo de ácido fumárico en la forma del ácido libre en una cantidad de 10 a 300 mg son especialmente adecuados para la administración, siendo el peso total de los ingredientes activos 10 a 300 mg. Otras formas de administración oral preferidas contienen 10 a 290 partes en peso de la sal de calcio del ester monoalquilo de ácido fumárico y 2190 a 10 partes en peso de fumarato de dimetilo asi como 1 a 50 partes en peso de sales de zinc del ester monoalquilo de ácido fumárico o 1 a 250 partes en peso de fumarato de dimetilo, 1 a 50 partes en peso de sal de magnesio del ester monoalquilo de ácido fumárico, por ejemplo ester de monometilo, siendo el peso total de los ingredientes activos 30 a 300 mg. Las composiciones preferidas de acuerdo con la invención también contienen hidrofumarato de metilo en una cantidad de 10 a 300 mg. También es posible usar los medicamentos en la forma de composiciones para la administración transdermal y las composiciones para la administración rectal . Los derivados de ácido fumárico contenidos en la composición de acuerdo con la invención, se obtienen por ejemplo al a) condensación de un compuesto de la fórmula 0 Cl - HC . - C ¡¡ - Cl con 2 moles de alcohol dialquilo (ROH) por medio de un método conocido para obtener un diester, seguido por medio de hidrolización controlada para obtener un monoester, o b) condensación con 1 mol del alcohol alquílico relevante de la manera usual seguido por la hidrólisis de cloruro monoácido obtenido asi para obtener un ácido, o O condensación directa del ácido fumárico con 2 moles de alcohol alquílico (ROH) por medio de un método conocido para obtener el diéster relevante seguido por hidrolización controlada para obtener el monoéster, o d) condensación directa del ácido fumárico con 2 moles de alcohol alquilico (ROH) por medio de un método conocido para obtener el diester relevante seguido por la hidrolización controlada para obtener el monoester, o d) condensación directa de ácido maleíco o anhidrido maleíco con 1-2 moles de alcohol alquilico relevante (ROH) seguido por medio de la isomerización catalítica para obtener el respectivo derivado de ácido fumárico. Las sales de esteres monoalquilo de ácido fumárico pueden obtenerse también al hacer reaccionar un compuesto de la formula general : 0 I R - 0 - C - CH 0 Ej ? HC - C - OH en donde R es un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono con cantidades molares equivalentes de hidróxido u oxido de Na, K, Fe, Ca, Mg o Zn en tolueno y retirar el agua generada durante la reacción. Para aplicaciones particularmente preferidas, se usan composiciones que contienen los siguientes ingredientes activos en las dosis y proporciones prescritas: 1) una composición farmacéutica para la administración peroral en la forma de tabletas, micro- abletas o pelets en cápsulas o cápsulas, caracterizada porque contiene la sal de calcio del ester de monometilo de ácido fumárico en una cantidad de 10 a 300 mg, siendo el peso total de los ingredientes activos de 10 a 300 mg; ) una composición farmacéutica para la administración peroral en la forma de tabletas, micro-tabletas o pelets en cápsulas o cápsulas, caracterizada porque contiene 10 a 290 partes en peso de la sal de calcio del ester de monometilo de ácido fumárico y 290 a 10 partes en peso de fumarato de dimetilo, siendo el peso total de los ingredientes activos de 20 a 300 mg; ) una composición farmacéutica para la administración peroal en la forma de tabletas, micro-tabletas o pelets en cápsulas o cápsulas, caracterizada porque contiene 10 a 250 partes en peso de la sal de calcio del ester de monometilo de ácido fumárico, 1 a 50 partes en peso de fumarato de dimetilo, y 1 a 50 partes en peso de sal de zinc de ester monometilo de ácido fumárico, siendo el peso total de los ingredientes activos de 20 a 300 mg; ) una composición farmacéutica para la administración peroal en la forma de tabletas o cápsulas, caracterizada porque contiene 10 a 250 partes en peso de la sal de calcio del ester de monometilo de ácido fumárico, 250 a 10 partes en peso de fumarato de dimetilo, 1 a 50 partes en peso de sal de magnesio de ester monometilo de ácido fumárico, y 1 a 50 partes en peso de sal de zinc de ester monometilo de ácido fumárico, siendo el peso total de los ingredientes activos de 30 a 300 mg; Las siguientes formas, dosis y proporciones farmacéuticas también se prefieren: 5) una composición farmacéutica para la administración peroal, caracterizada porque contiene uno o mas compuestos del grupo de los ácidos libres de esteres de monoalquilo de ácido fumárico de la formula general : H COOH c=c y^ Cl-Cs -Alquil 00C opcionalmente en mezcla con fumarato de dialquilo de, la formula H COO-Cj-Cd "-«quilo C=C \ C-J-CS Alquil . O". H y vehículos, esas composiciones no contienen ácido fumárico en su forma libre; 6) una composición farmacéutica para la administración oral en forma de tabletas, micro-tabletas o pelets en cápsulas o cápsulas, caracterizada porque contiene hidrofumarato de alquilo, preferentemente hidrofumarato de metilo, en una cantidad de 10 a 30 mg, siendo el peso total del ingrediente activo 10 a 300 mg. 7) una composición farmacéutica para la administración oral en forma de tabletas, micro-tabletas o pelets en cápsulas o cápsulas, caracterizada porque contiene 10 a 290 partes en peso de hidrofumarato de alquilo, preferentemente hidrofumarato de metilo, y 290 a 10 partes en peso de fumarato de dialquilo, siendo el peso total del ingrediente activo 20 a 300 mg. Las composiciones orales pueden estar recubiertas por medio de una capa entérica. Esas composiciones pueden estar provistas en forma de micro-tabletas, pelets o granulados que pueden estar contenidos en cápsulas. Esas cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina suave o dura. De acuerdo con una modalidad preferida, el tamaño del diámetro promedio de los pelets o micro-tabletas esta en el rango de 300 a 2000 µm, especialmente en el rango de 500 o 1000 µm. De acuerdo con la invención, la terapia con esteres monoalquilo de ácido fumárico o sus sales también pueden llevarse a combinación con una o mas composiciones de la terapia de tres fármacos usada comúnmente en los trasplantes de órganos o con ciclosporina A, especialmente para el tratamiento, el alivio o la supresión de reacciones anfitrión vs . injerto. Para este propósito, las composiciones administradas pueden contener una combinación de ingredientes activos en dosis o cantidades conocidas. De igual forma una terapia combinada puede consistir de la administración paralela de composiciones separadas por medio de la misma ruta o diferente ruta de aplicación. Opcionalmente puede reducirse la dosis de ingredientes activos contenido en adición al derivado de ácido fumárico administrados de acuerdo con la invención, con resultados ventajosos. Otra modalidad del uso de acuerdo con la invención es la de alternar la terapia farmacéutica con agentes inmunosupresores tales como ciclosporina en secuencia con una aplicación de los derivados de ácido fumárico antes mencionados. Esto significa que una aplicación de derivados de ácido fumárico como se define antes, durante una o mas semanas pueden seguir una terapia de ciclosporina de una o mas semanas . Esto permite la reducción de la dosificación de ciclosporina A dando como resultado una reducción considerable de la tasa de los efectos laterales en la terapia a largo plazo. Con el fin de ilustrar el uso de acuerdo con la invención, los siguientes ejemplos describen la composición de los medicamentos preferidos: Ejemplos de producción Ejemplo 1 Preparación de tabletas recubiertas con película entérica que contiene 100.0 mg de sal de calcio de fumarato de monoetilo. que corresponde a 71 mg de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 10.00 kg de sal de calcio de fumarato de monoetilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Luego se prepara una mezcla de excipiente con la siguiente composición: 21.00 kg de derivados de almidón (STA-RX 1500®), 2.00 kg e celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101®), 0.6 kg de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25), 4.00 kg de Primogel®, 0.3 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil®). El ingrediente activo se agrega a toda la mezcla de polvos, se mezcla, homogeniza por medio de un tamiz 200 y se procesa con una solución acuosa al 2% de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25) de la manera usual formando granulado de ligante, luego se mezcla con la fase exterior en estado seco. Esta ultima consiste de 2.0 kg del llamado complejo FST conteniendo 80% de talco, 10% de ácido silicio y 10% de estearato de magnesio. Después la mezcla se prensa en tabletas convexas con un peso de 400 mg y un diámetro de 10.0 mm por medio del método usual. En vez de esos métodos de compactación clásicos, pueden usarse otros métodos tales como compactación directa o dispersiones sólidas de acuerdo con los métodos de fundido y secado por aspersión también pueden usarse para formar las tabletas. Capa entérica: Una solución de 2.250 kg de ftalato de hidroxi propil metil celulosa (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) se disuelve en una mezcla de solventes consistente de 2.50 litros de agua desmineralizada, 13.00 litros de acetona (Ph. Helv. VII) y 13.00 litros de etanol (94% en peso) y luego 0.240 kg de aceite de ricino (Ph. Eur. II) se agregan a la solución. La solución se vierte o rocía en porciones sobre los núcleos de la tableta en una charola de recubrimiento de manera convencional o se amplia por medio de un aparato de lecho fluido con la estructura apropiada. Después de secar, se aplica la película de recubrimiento. Esa capa consiste de una solución de 4.8 kg de Eudragit E® 12.5%, 0.340 kg de talco (Ph.Eur. II), 0.520 kg de oxido de titanio (VI) Cronus RN 56®, 0.210 kg laca de color azul ZLT-2 (Siegle) y 0.120 kg de polietileno glicol 6000 (Ph. Helv. VII) en una mezcla de solventes de 8.20 kg de 2-propanol (Ph. Helv. VII), 0.060 kg de triacetato de glicerina (Triacetin®) y 0.20 kg de agua desmineralizada. Después de la distribución homogénea en la charola de recubrimiento o el lecho fluido, la mezcla se seca y pule de la manera usual . E emplo 2 Preparación de cápsulas de capa entérica que contienen 86.5 mg de sal de calcio de fumarato de monoetilo y 110.0 mg de fumarato de dimetilo, que corresponde a un total de 150 mg de ácido fumárico. Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.) , 8.650 kg de sal de calcio de fumarato de monoetilo y ll.OOkg fumarato de dimetilo se mezclan intensamente con una mezcla consistente de 15.00 kg de almidón, 6.00 kg de lactosa (Ph. Helv. VII), 2.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel®), 1.00 kg de polivinil pirrolidona (Kollidon® 25) y 4.00 kg de Primogel® y se homogeniza por medio de un tamiz 800. Junto con una solución acuosa al 25 de polivinil pirrolidona (Kollidon® 25) toda la mezcla de polvos se procesa de la manera habitual en un granulado ligante y se mezcla con la fase exterior en el estado seco. Es fase exterior consiste de 0.350 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil®), 0.550 kg de estearato de MG y 1.50 kg de talco (Ph. Helv. VII) . La mezcla homogénea se divide en porciones de 500.0 mg en cápsulas adecuadas que están provistas con una capa entérica (resistente al ácido gástrico) consistente de estearato de celulosa hidroxi propil metilo y aceite de ricino como agente suavizante por medio de un método conocido. En vez de cápsulas de gelatina suaves la mezcla también puede llenarse en cápsulas resistentes al ácido gástrico apropiadas, que consisten de una mezcla de ftalato de acetato de celulosa (AP) y ftalato de celulosa hidroxi propil etilo (HPMCP) . Ejemplo 3 Preparación de cápsulas de capa entérica conteniendo 203. 0 mg de sal de calcio de fumarato de monoetilo. 45.0 mg de sal de mg de fumarato de monc-etilo y 3.0 mg de sal de zinc de fumarato de monoetilo, que corresponde a un total de 150 mg de ácido futnárjco Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 20.30 kg de sal de calcio de fumarato de monoetilo y 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de dimetilo y 0.300 kg de sal de zinc de fumarato de monoetilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Una mezcla de polvo homogénea de la siguiente composición se mezcla con esta mezcla de ingrediente activo: 12.90 kg lactosa secada por aspersión, 1.00 kg de ácido silícico coloidal, 2.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel®), 1.00 kg de estearato de magnesio (Ph. Helv. VII) y 2.00 kg de talco (Ph. Helv. VII) . Toda la mezcla de polvos se homogeniza otra vez por medio de un tamiz 200, se usa para llenar cápsulas de gelatina duras con un peso neto de 400 mg y se sellan. La aplicación de un recubrimiento resistente a los ácidos gástricos se realiza de acuerdo con el ejemplo 2. Ejemplo 4 Preparación de micro-tabletas con capa entérica en cápsulas que contienen 87.0 mg de sal de calcio de fumarato de monoetilo, 120.0 ma de fumarato de dimetilo. 5.0 ms de sal de magnesio de fumarato de monoetilo y 3.0 ms de sal de zinc de fumarato de monoetilo. que corresponde a un total de 164 mcr de ácido fumárico (tabletas "forte") Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 8.70 kg de sal de calcio de fumarato de monoetilo, 12.00 kg de fumarato de dimetilo, 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de dimetilo y 0.30 kg de sal de zinc de fumarato de monoetilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Entonces se prepara una mezcla de excipientes con la siguiente composición: 18.00 de derivado de almidón (STA-RX 1500®) , 0.30 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101) , 0.75 kg de Kollidon 120, 4.00 kg de Primogel, 0.25 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil) . La mezcla de polvo completa se agrega a la mezcla de ingredientes activos, se homogeniza por medio de un tamiz 200, se procesa de la manera usual con una solución al 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon K25) para obtener un granulado ligante y se mezcla en estado seco con la fase exterior consistente de 0.50 kg de estearato de Mg y 1.50 kg de talco. Entonces la mezcla en polvo se prensa por métodos convencionales dando microtabletas convexas con una masa bruta de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm. En vez de este método de formación de tabletas clásicas y otros métodos para realizar las tabletas tales como formación directa de tabletas o dispersión de sólidos por medio del método de fundido y el método de secado por aspersión también pueden usarse. La capa resistente a los ácidos gástricos puede vertirse o rociarse en una charola de recubrimiento clásica 0 aplicarse en un aparato de lecho fluidizado. Con el fin de lograr la resistencia al ácido gástrico, porciones de una solución de 2.250 kg de ftalato de celulosa hidroxi propil metilo (HPMCP, Pharmacoat HP 50) se disuelven en una mezcla de los siguientes solventes: 1300 1 de acetona, 13.5 1 de etanol 94% en peso desnaturalizado con 2% de cetona y 2.50 1 de agua desmineralizada, se agregaron 0.240 kg de aceite de ricino como agente suavizante a la solución final y se aplica en porciones a los núcleo de las tabletas de la manera usual. Capa de película: después de haber completado el secado, una suspensión de la siguiente composición se aplica como una capa de película en el mismo aparato: 0.340 kg de talco, oxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0.400 kg, 0.324 kg laca de color rojo L laquer 86837, 4.80 kg de Eudragit E al 12.5% y 0.120 kg polietileno glicol 6000 pH 11 XI en una mezcla de solventes con la siguiente composiciones: 8.170 kg 2-propanoi, 9,200 kg de agua desmineralizada y 0.600 de triacetato de glicerina (triacetin) . Las microtabletas resistentes la ácido , gástrico entonces se dividen en cápsulas de gelatina duras con un peso neto de 500.0 mg y se sellan. E emplo 5 Preparación de tabletas recubiertas con película entérica que contienen 67.0 ma de sal de calcio de fumarato de monoetilo, .0 mg de fumarato de dimetilo. 5.0 mg de sal de magnesio de fumarato de monoetilo y 3.0 mg de sal de zinc de fumarato , que corresponde a 75 ma de ácidos fumáricos (tabletas "mite") Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 3.00 kg de fumarato de dimetilo, 6.70 kg de sal de calcio de fumarato de monoetilo, 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de dimetilo y 0.30 kg de sal de zinc de fumarato de monoetilo se homogenizan por medio de un tamiz 800. Se prepara una mezcla de excipientes de manera similar al ejemplo 4, con la siguiente composición: 30.00 de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 3.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101), 0.750 kg de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon 25), 4.00 kg de Primogel, 0.25 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil). Los excipiente y la mezcla de ingredientes activos, se mezclan íntimamente y se homogenizan por medio de un tamiz 200. Con la ayuda de una solución acuosa al 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon K25) , la masa se procesa de la manera usual para obtener un granulado ligante. Una mezcla de polvo de los siguientes excipientes se agrega al granulado seco como fase externa: 0.500 kg de estearato de Mg (Ph.Eur.) y 0.800 kg de talco (Ph.Eur. II). La mezcla de granulado homogéneo se prensa de la manera usual para obtener núcleos de tableta convexas que tengan un peso de 500.0 mg y un diámetro de 11.5 mm. Además de los métodos ligantes pueden usarse otros métodos de formación de tabletas de acuerdo con los ejemplos 1 y 4. La aplicación de una capa resistente a los ácidos gástricos y un recubrimiento de película a los núcleos de las tabletas se describe análogamente en los ejemplos 1 y 4. Las composiciones de acuerdo con la invención preferentemente se administran peroralmente en la forma de tabletas o cápsulas. Los medicamentos sólidos para una sola dosis se proveen preferentemente con un recubrimiento resistente a los ácidos grasos, que una vez habiendo paso el estómago se disuelve en el transcurso de algunos minutos por medio de los jugos presentes en el intestino delgado y libera el ingrediente activo del medicamento. Al inicio y al fin del tratamiento sistemático con una dosis baja ( ite) se requiere, mientras que las dosis mayores (forte) son adecuadas para un régimen después de la fase inicial . Ejemplo 6 Preparación de tabletas recubiertas con película entérica que contienen 100.0 mg de sal de calcio de fumarato de monometilo, que corresponden a 78 mg de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.) , 10.00 kg de sal de calcio de fumatrato de monoetilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Luego se prepara una mezcla de excipiente con la siguiente composición: 21.00 kg de derivados de almidón (STA-RX 1500®) , 2.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101®) , 0.6 kg de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25), 4.00 kg de Primogel, 0.300 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil®). El ingrediente activo se agrega a la mezcla, se mezcla, homogeniza por medio de un tamiz 200 y se procesa con una solución acuosa al 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon® K30) de la manera usual formando granulado de ligante, luego se mezcla con la fase exterior en estado seco. Esta fase exterior consiste de 2.0 kg del llamado complejo FST que contiene 80% de talco, 10% de ácido silicio y 10% de estearato de magnesio. Después la mezcla se prensa en tabletas convexas con un peso de 400 mg y un diámetro de 10.0 mm por medio del método usual . En vez de esos métodos de compactación clásicos, pueden usarse otros métodos tales como compactación directa o dispersiones sólidas de acuerdo con los métodos de fundido y secado por aspersión también pueden usarse para formar las tabletas. La aplicación de un recubrimiento resistente a los ácidos gástricos y una capa de película a los núcleos de la tableta se realiza análogamente a los ejemplos 1 y 4. Ejemplo 7 Preparación de tabletas recubiertas con película entérica que contienen 50.0 mg de sal de calcio de fumarato de monometilo. 50.0 mg de fumarato de dimetilo, 5.0 mg de sal de magnesio de fumarato de monometilo y 3.0 mg de sal de zinc de fumarato de monometilo, que corresponde a 85 ma de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 5.00 kg de fumarato de dimetilo, 5.00 kg de sal de calcio de fumatrato de monoetilo, 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de dimetilo y 0.30 kg de sal de zinc de fumarato de monoetilo trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Se prepara una mezcla de excipientes de manera similar al ejemplo 4, con la siguiente composición: 19.00 de derivado de almidón (STA-RX 1500®) , 3.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101®), 0.750 kg de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 120), 4.00 kg de Primogel, 0.25 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil®) . Los excipiente y la mezcla de ingredientes activos, se mezclan íntimamente y se homogenizan por medio de un tamiz 200, se procesan de la manera usual con una solución acuosa al 2% de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25) , usual para obtener un granulado ligante, y luego se mezclo en el estado seco con la fase externa. La fase externa consiste de: 0.500 kg de estearato de Mg (Ph.Eur.) y 1.500 kg de talco (Ph.Eur. II). Todo el granulado se prensa de la manera usual para obtener núcleos de tableta convexas que tengan un peso de 400.0 mg y un diámetro de 10 mm. En vez de esos métodos clásicos de formación de tabletas, pueden usarse otros métodos para preparar tabletas tales como tableteado directo y dispersiones sólidas de acuerdo con el método de fusión y secado por rocío. La aplicación de un recubrimiento resistente a los ácidos gástricos y una capa de película a los núcleos de la tableta se realiza análogamente a los ejemplos 1 y 4. E emplo 8 Preparación de tabletas recubiertas con película entérica que contiene 50.0 mg de sal de calcio de fumarato de mono-n-propilo, que corresponde a 32.8 mg de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 5.00 kg de sai de calcio de fumarato de monopropilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800.

Luego se prepara una mezcla de excipiente con la siguiente composición: 25.00 kg de derivados de almidón (STA-RX 1500®) , 3.00 kg de celulosa micro-cristalina (Avicel PH 101®) , 0.6 kg de polivinil pirrslidona (PVP, Kollidon® 25), 4.00 kg de Primogel, 0.300 kg de ácido silicio coloidal (Aerosil®). El ingrediente activo se agrega a la mezcla completa en polvo, se mezcla, homogeniza por medio de un tamiz 200 y se procesa con una solución acuosa al 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon® K30) de la manera usual formando granulado de ligante, luego se mezcla con la fase exterior en estado seco. Esta fase exterior consiste de 2.0 kg del llamado complejo FST que contiene 80% de talco, 10% de ácido silicio y 10% de estearato de magnesio. Después la mezcla se prensa en tabletas convexas con un peso de 400 mg y un diámetro de 10.0 mm por medio del método usual . En vez de esos métodos de tableteado clásicos, pueden usarse otros métodos tales como tableteado directo o dispersiones sólidas de acuerdo con los métodos de fundido y secado por aspersión también pueden usarse para formar las tabletas. La aplicación de un recubrimiento resistente a los ácidos gástricos y una capa de película a los núcleos de la tableta se realiza análogamente a los ejemplos 1 y 4. Ejemplo 9 Preparación de pelets resistentes a los ácidos gástricos en cápsulas que contengan 50.0 mg de sales de calcio de fumarato de monometilo, 5.0 mg de sales de magnesio de fumarato de monometilo y 3.0 mg de sal de zinc de fumarato de monometilo, que corresponden a 45 mg de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 5.00 kg de sal de calcio de fumatrato de monoetilo, 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de dimetilo y 0.30 kg de sal de zinc de fumarato de monoetilo trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 400. Al mismo tiempo, se preparan 2 1 de una solución al 20% (m/V) de polivinil pirrolidona (Kollidon K30) en etanol. 7.250 de pelets desiguales se colocan en una charola de recubrimiento y se rocían con parte de solución Kollidon K30 hasta que estén ligeramente húmedos . Luego la mezcla de ingredientes activos se agrega en porciones hasta que se sequen. Este procedimiento de humectación/secado continua hasta que toda la mezcla de ingredientes activos ha sido adicionada. El resto de la solución PVP se mezcla con 0.720 kg de Eudragit E en solución al 12.5% y se rocía en los pelets completamente. Finalmente los pelets se resuelven hasta que están completamente secos. En vez de este método, pueden utilizarse otros métodos para preparar pelets, tales como recubrimiento de lecho fluido o el método de extrusion-esferosinación. Además, los pelets que contienen ingredientes activos individuales pueden prepararse y luego agregarse en las porciones apropiadas después de haber sido provistos con un recubrimiento de película (ver abajo) . Los pelets se rocían con solución al 12.5% de Eudragit S y se secaron con talco. Después de cada ciclo de rociado/secado la liberación del ingrediente activo se mide y la adición de solución al 12.5% de Eudragit S/talco continuo hasta que los valores obtenidos cumplían con los de la especificación. Entonces con los pelets recubiertos con capa entérica se rellenan cápsulas (146 mg pelets/cápsu.a) . Ejemplo 10 Preparación de cápsulas resistentes a los ácidos gástricos que contienen 50.0 mg de sal de calcio de fumarato de monometilo, 50.0 mg de fumarato de dimetilo, 5.0 mg de sal de magnesio de fumarato de monometilo y 3.0 mg de sal de zinc de fumarato de monometilo, que corresponde a 85 mg de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 5.00 kg de sal de calcio de fumatrato de mono-iso-propilo, 5.00 kg de fumarato de di-iso-propilo, 0.500 kg de sal de magnesio de fumarato de mono-iso-propilo y 0.30 kg de sal de zinc de fumarato de mono-iso-propilo se trituran, se mezclan intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Entonces se mezcla una mezcla en polvo con la siguiente composición en esta mezcla de ingrediente activo: 32.200 kg de lactosa secada por aspersión, 2.00 kg de celulosa micro-cristalina (Aviel) y 1.00 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®), 1.00 kg de estearato de magnesio y 2.00 kg de talco. Toda la mezcla de polvo se homogeniza otra vez por medio de un tamiz de 200, con ella se llenaron cápsulas duras de gelatina con un peso neto de 500 mg y se sellaron. Esas cápsulas pueden entonces ser provistos generalmente con una capa de recubrimiento entérica consistente de ftalato de celulosa hidroxi propil metil celulosa (HPMCP) y aceite de ricino como agente suavizante. En vez de cápsulas de gelatina dura, con el ingrediente activo también pueden llenarse en otras cápsulas resistentes a los ácidos gástricos que consisten de una mezcla de ftalato de acetato de celulosa (CAP) y ftalato de acetato de celulosa de hidroxi propil etilo (HPMCP) • Ejemplo 11 Preparación de micro-pelets que contienen 50.0 mg de hidrofumarato de metilo, que corresponde a un total de 44.6 ma de ácido fumárico Tomando las precauciones necesarias las precauciones necesarias (mascarilla, guantes, ropa de protección, etc.), 5.00 kg de hidrofumarato de metilo se trituran y homogenizan por medio de un tamiz 400. Además se preparan, 2 1 de una solución al 20% /m/V) polivinil pirrolidona (Kollidon K30) en etanol. 7.250 kg de pelets no uniformes se colocan en una charola de recubrimiento y se rocían con parte de la solución de Kollidon K30 hasta que estén ligeramente húmedos. Entonces la mezcla de ingredientes activos se agrega en porciones hasta que los pelets se secan. Este ciclo de humectación/secado se continua hasta que toda la mezcla de ingredientes activos ha sido agregada. Finalmente, los pelets se revuelven hasta que est^n completamente secos . En vez de este método también es posible usar otros métodos para preparar los pelets tales como recubrimiento en lecho fluido y el método de extrusión/esferosinación. Además los pelets también se preparan con los ingredientes activos individuales que entonces se agregan en la proporción apropiada después del recubrimiento con película. Entonces con los pelets se llenan cápsulas (126.5 mg de pelets/cápsula) . Ejemplos de aplica?ión El efecto del metil fumarato de calcio para aliviar la reacción anfitrión tanto en los modelos de rechazo agudos y crónicos se estudio en un modelo de transplante de riñon en ratas . Modelo de rechazo agudo Con el fin de investigar la influencia del metil fumarato de calcio en el rechazo agudo del injerto, se realizaron experimentos con animales (en ratas) . Para este propósito, dos grupos de ratas se trataron con metil fumarato de calcio (CaMF; dosis: 33.3 mg/kg/día) o un placebo durante un período total de 56 días [28 días antes del transplante de riñon (-28) a 28 días después del transplante (+28)] . El numero de animales con resultados adecuados para la evaluación fueron n=9 en el grupo del placebo y n= 12 en el grupo verdadero. Después de esto se evalúo el tiempo de sobrevivencia de los animales en días después del transplante. La tabla 1 muestra los resultados experimentales . El aumento importante en el tiempo de sobrevivencia promedio en días después de la administración del metil fumarato de calcio muestra claramente que este medicamento puede suprimir el rechazo, esto es su influencia en la reacción anfitrión vs. injerto es positiva para la medicina de transplante. Tabla l Tiempo de sobrevivencia de animales después del transplante Modelo de rechazo crónico Con el fin de investigar el efecto del metil fumarato de calcio sobre el rechazo crónico, tres grupos de ratas recibieron los trasplantes (riñones) en experimentos con animales. Los grupos l y 2 recibieron un placebo (grupo 1) o metíl fumarato de calcio (CaMF) (grupo 2) como ingrediente activo desde el día 28 antes, hasta el día 28 después del transplante . El tercer grupo recibió CaMF desde el día 30 al día 60 después del transplante de riñon- . Todos los animales recibieron ciclosporina desde el día 9 al día 9 después del trasplante. Las dosis administradas fueron 1.5 mg/kg/día de ciclosporina (subcutáneamente) y 33.3 mg/kg (día de CaMF (peroralmente) . El efecto del tratamiento se verifico al medir los niveles de creatinina en el suero, inicialmente en el día 0, 1,3,5, y 10 y luego una vez a la semana observando los niveles de proteína en la orina que se midieron una vez a la semana. En los grupos l y 2, n= 10 animales proporcionaron cada uno resultados adecuados para la evaluación; en el grupo 3, N=9. Los resultados del tratamiento en la semana 10 después del transplante se muestran en la tabla 2. Después de 10 semanas de seguimiento, los animales tratados con placebo mostraron un aumento importante de los niveles de creatinina en suero y mayor creatinina frente a los dos grupos verdaderos, el grupo pre-tratado 2 logro aún mejores resultados que el grupo 3 que fue tratado posteriormente. Esos resultados indican una importante inhibición del daño a los riñones por medio del metil fumarato de calcio. t._h... _: - Modelo de rechazo crónico

Claims (16)

1. NOVEr-an ?E TA t vt_Jctot- Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : pt.t?t_tnt. BGTOI?... 1.- Uso de uno o mas esteres de monoalquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, de ácido fumárico, en la forma de una sal con cationes mono- o bivalentes en la forma de un ácicto libre ya sea solos o en combinación con di-C3.-5-alqu.ilfumarato para tratar reacciones anfitrión vs injerto en 3-os trasplantes de órganos y células. 2 . - El uso de una o mas sales de cationes mono- o bivalentes de esteres de monoalquilo de ácido fumárico de la formula general ti cao
2. C.-CAIquil-O- opcionalmente mezclados con fumarato de dialquilo de la formula:
3. H CQO - C1-C5 - Alquilo C = C \ G l- sfflquí? - 00 .' H en donde A es un catión bivalente del grupo consistente de Ca, Mg, Zn o Fe o un catión monovalente del grupo Li, Na o K, respectivamente, y n denota los numero 1 o 2 dependiendo del tipo de catión y/o uno o mas hidrofumaratos de alquilo de la formula general
4. H COOH c = c C1-C5" Alquil 00C opcionalmente mezclado con fumarato de dialquilo de la formula
5. H COO-C1-C5 "Alquile
6. C1- 5 Al uil • OO C H y opcionalmente, excipientes y vehículos farmacéuticos comúnmente usados, para el tratamiento de reacciones anfitrión vs . injerto de acuerdo con la reivindicación 1. 3.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usa la sal de calcio del ester monometilo o monoetilo de ácido fumárico. 4.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usan una o mas sales de calcio, magnesio y/o zinc de ester monoetilo de ácido fumárico mezcladas con fumarato de dimetilo. 5. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los ingredientes activo se administran oralmente en forma de tabletas, microtrabletas, pelets o granulados encapsulados, o cápsulas. 6.- El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la sal de calcio del ester monoalquilo de ácido fumárico se usa en una cantidad de 10 a 300 mg, siendo el peso total de los ingredientes activos de 10 a 300 mg.
7. 7. - El uso de acuerdo con la reivindicación 5 , caracterizado porgue se usan 10 a 290 partes en peso de la sal de calcio de ester monoalquilo de ácido fumárico y 290 a 10 partes en peso de fumarato de dimetilo, siendo el peso total de los ingredientes activos de 20 a 300 mg.
8. 8. - El uso de acuerdo con la reivindicación 5 , caracterizado porque se usan 10 a 250 partes en peso de sal de calcio de ester monoalquilo de ácido fumárico, 1 a 50 partes en peso de fumarato de dimetilo y 1 a 50 partes en peso de sal de zinc del ester de monoalquilo de ácido fumárico, siendo el peso total de los ingredientes activos 20 a 300 mg.
9. 9.- El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque se usan 10 a 250 partes en peso de sal de calcio del ester monoalquilo de ácido fumárico, 250 a 10 partes en peso de fumarato dimetilo, 1 a 50 partes en peso de sales de magnesio del ester de monoalquilo de ácido fumárico y 1 a 50 partes en peso de sal de zinc del ester monoalquilo de ácido fumárico, el peso total de los ingredientes activos es de 30 a 300 mg.
10. 10. - El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el tratamiento se realiza en combinación con un agente inmunosupresor.
11. 11.- El uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque una ciclosporina se aplica de manera secuencial o alternativa a la aplicación de los compuestos de ácido fumárico .
12. 12. - El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el tratamiento se realiza en combinación con una o mas preparaciones usadas en la medicina de transplante.
13. 13. - El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque el tamaño del diámetro medio de los pelets o micro-tabletas respectivamente esta en el rango de 300 a 2000µm, especialmente en el rango de 500 a 1500 µm o 1,000 µm.
14. 14. - El uso de acuerdo con la reivindicación 5 , caracterizado porque se emplean los fármacos en la forma de cápsulas de gelatina suave o dura.
15. 15. - El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizad porque las unidades de dosificación de los fármacos se proveen con una capa entérica.
16. 16. - El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utilizan los fármacos en la forma de preparaciones para la administración cutánea o transdermal, las preparaciones para la administración parenteral y preparaciones para la administración rectal . -RRSTIMB DK J - -MV--K.ION La invención se refiere al uso de ciertos esteres de monoalquilo de ácido fumárico en forma de sales o como un ácido libre ya sea solos o en combinación con fumarato de dialquilo para producir preparaciones farmacéuticas para usarse en medicina de transplante, especialmente para tratar, aliviar o suprimir las reacciones anfitrión vs . injerto. Para este propósito los esteres de monoalquilo de ácido fumárico pueden usarse en combinación con preparaciones usadas convencionalmente en la medicina de transplante e inmunosupresivos, especialmente como ciclosporinas .