CZ2001871A3 - Mikrotablety kyseliny fumarové - Google Patents
Mikrotablety kyseliny fumarové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001871A3 CZ2001871A3 CZ2001871A CZ2001871A CZ2001871A3 CZ 2001871 A3 CZ2001871 A3 CZ 2001871A3 CZ 2001871 A CZ2001871 A CZ 2001871A CZ 2001871 A CZ2001871 A CZ 2001871A CZ 2001871 A3 CZ2001871 A3 CZ 2001871A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- fumarate
- use according
- parts
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 ester calcium salt Chemical class 0.000 claims description 7
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)\C=C\C(O)=O PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 claims 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 2
- QQJCMYZJZCDMCD-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;magnesium Chemical compound [Mg].OC(=O)\C=C\C(O)=O QQJCMYZJZCDMCD-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical class COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXIAQOYWJYMTN-BJILWQEISA-N calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Ca].CCOC(=O)\C=C\C(O)=O SJXIAQOYWJYMTN-BJILWQEISA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje k použiti určitých solí monoalkylesteru kyseliny fumarové buď samotných nebo v kombinaci s dialkylfumarátem pro přípravu mikrotablet pro léčbu psoriatícké artritidy, neurodermatitidy, prosiázy a regionální entritidy Crohn.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 188 749 již popisuje deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické kompozice obsahující totožné sloučeniny pro léčbu psoriázy. Podobně, farmaceutické kompozice pro léčbu psoriázy, které obsahují směs kyseliny fumarové a dalších derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A-25 30 372. Obsah volné kyseliny fumarové je obligatorní.
DE-A-26 21 214 popisuje léky pro léčbu psoriázy, které obsahují monoethylester kyseliny fumarové a jeho minerální soli, jako aktivní složku. Použití vápenatých, zinečnatých a hořečnatých solí monoethylesteru kyseliny fumarové a dimethylesteru kyseliny fumarové pro léčbu psoriázy je také známo z publikace Hautarzt (Dermatologist) 1987, stránky 279 až 285.
Konečně, EP-A-0 312 697 popisuje farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin vybraných z vápenatých, hořečnatých, zinečnatých nebo železnatých solí monomethylesteru kyseliny fumarové, samotného, nebo přednostně v příměsi s C1-5 akylfumaráty. Přípravek podle příkladu 4 z tohoto dokumentu obsahuje 87,5 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg • · 4 4 4 4 • · · · • ·♦ ♦ · « 4 444 f Φ · Φ ·4 ««4
J 444444 44
Φ Φ 4 · · Φ 44 *44*4 dimethylfumarátu, 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, které odpovídají 164 mg kyseliny fumarové. Přípravek je prezentován ve formě entericky potažených tablet a je schválen pro distribuci na německém trhu pod ochranou značkou Fumaderm®.
Již ve 3. fázi klinických testů a v post-marketingových studiích tohoto produktu se zjistilo, že se u asi 60 % pacientů vyvinuly gastrointestinální symptomy ve formě diarhózy, bolestí žaludku a nadýmání během počáteční fáze léčby Fumadermem®. Dalšími vedlejšími účinky jsou tak zvané návaly, tj . rudnutí tváře a návaly tepla.
I přes to jsou tablety obecně relativně dobře snášeny, výše uvedené příznaky se vyskytují, zvláště při začátku léčby. V průběhu léčby, se tyto nežádoucí vedlejší účinky zmenšují. Avšak, užívání Fumadermu® způsobuje u některých pacientů silné gastrointestinální potíže. Tyto příznaky v žaludku a střevech ovlivňují pacientovu komplianci a mohou být pro pacienta tak nepříjemné, že léčba je někdy přerušena.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout farmaceutický přípravek, který vylučuje výše uvedené vedlejší účinky, zvláště gastrointestinální potíže, přičemž jsou podávány stejné farmaceutické ingredienty.
Zkoušky prováděné přihlašovatelem ukázaly, že methylhydrogenfumarát, metabolit dimethylfumarátu, který tvoří hlavní složku přípravku Fumaderm® v počátku zvyšuje TNF-cx sekreci stimulující vylučování endotoxinu v lidských jednojaderných buňkách periferiální krve (jednojaderné buňky periferní krve=JBPK) a v izolovaných monocytech. S násobnou re-expozicí je zvýšení tvorby endotoxinu v TNF-α sekreci sníženo tj. uplatňuje se adaptace.
Možná je tato počáteční indukce TNF-oí zodpovědná za známý vedlejší účinek přípravku Fumaderm®, jako jsou gastrointestinální potíže nebo návalové příznaky. Tendence k snížení TNF-α sekrece, vytvářející endotoxin, po opakovaném působení methylhydrogenfumarátu, může být vysvětlením adaptačního efektu, tj. snížení vedlejších účinků po provádění léčby Fumadermem®.
V souvislosti s tím, bylo prvním předmětem dodatečných pokusů zpomalit TNF-α sekreci jinými látkami a tak kontrolovat vedlejší účinky podávání Fumadermu®.
Překvapivě a neočekávaně, se v průběhu těchto pokusů zjistilo, že vytváření aktivní složky ve formě mikrotablet mělo za následek podstatné snížení gastrointestinálních příznaků. Proto předmětem vynálezu je použití jedné nebo více solí monoalkylesteru kyseliny fumarové obecného vzorce
Cj-Cs-Alkyi - 00C
C =
• · • · popřípadě s příměsi dialkylfumarátu obecného vzorce
Ci-C5'Alkyl - OOC
C =
COO-C1-C5· - Alky!
H kde A je dvojmocný kationt z řady zahrnující Ca, Mg, Zn nebo Fe nebo jednomocný kationt z řady Li, Na nebo K, a n označuje číslo 1 nebo 2 podle typu kationtu, a případně, obecně používané excipiens a vehikula pro přípravu farmaceutické kompozice ve formě mikrotablet nebo mikropelet pro léčbu psoriatické arthritidy, neurodermatitidy, psoriázy a regionální Crohnovy entritidy.
Výhodně je velikost neboli střední průměr, mikrotablet nebo mikropelet v rozsahu od 300 do 2 000 pm, obzvláště v rozsahu od 500 do 1 500 pm a nejvýhodněji 1 000 pm.
Mikrotablety nebo mikropelety mohou být naplněny do kapslí nebo sáčků a podávány v této formě. Navíc, mikrotablety samotné nebo kapsle mohou být opatřeny enterickým potahem, který je aplikován běžnými postupy. Kapsle mohou mít formu tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.
Upřednostňovaná kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje vápenatou sůl monomethylesteru kyseliny fumarové a/nebo vápenatou sůl monoethylesteru kyseliny fumarové, popřípadě s příměsí dimethylfumarátu. Celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg. Výhodně, kompozice ve formě mikrotablet obsahuje 10 až 290 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové < · ·· · · ···« 9 ·· ♦··· ♦· · · · · « ·····♦· ··« • ···»♦· · · « · ·9 ·· · · · » · · » « • · ·· ·· ·· 9 999 9 (vápenaté soli) a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu.
Podle dalšího ztělesnění, tato kompozice může také obsahovat 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové.
Další výhodné ztělesnění ve formě mikrotablet obsahuje 1 až 250 dilů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (vápenaté soli), 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (horečnaté soli) a 1 až 50 dílů hmotnostních monoalkylesteru kyseliny fumarové (zinečnaté soli), celková hmotnost aktivních složek se pohybuje mezi 30 až 300 mg.
Pro systémové zahájení, stejně jako pro ukončení léčby po etapách (snížením dávek), jsou výhodné nízké dávky. Taková dávka může například obsahovat 30 mg dimethylfumarátu, 20 mg monoethylfumarátu (vápenaté soli) a 3 mg monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu (zinečnaté soli). Léčebné dávky po počáteční fázi se mohou například skládat z 20 mg dimethylfumarátu, 87 mg monoethylfumarátu (vápenaté soli) a 3,0 mg monoethylfumarátu nebo monomethylfumarátu (zinečnaté soli).
Například deriváty kyseliny fumarové používané v tomto vynálezu se získávají podle způsobů popsaných v EP 0 312 697.
Ačkoliv není přáním vázat se teoretickými kompilacemi, předpokládá se, že gastrointestinální příznaky mohou být způsobeny lokální stimulací epiteliálních buněk střeva, které vyvolávají TNF-α sekreci. Při podávání běžných tablet, se uvolňují složky těchto tablet ve střevě v koncentracích, které jsou příliš vysoké, což způsobuje místní podráždění střevní sliznice. Předpokládá se, že výsledkem tohoto lokálního podráždění velmi vysokými koncentracemi, jsou na krátkou dobu • · ♦ · ♦ · ··«· ·· • · · · ♦ β « · 9 « uvolněny TNF-α, které mohou být zodpovědné za vedlejší gastrointestinální účinky. Na druhé straně, když jsou aplikovány entericky potažené mikrotablety v kapslích, jsou dosaženy místně nízké koncentrace aktivních složek na epiteliálních buňkách. Peristaltickým pohybem žaludku jsou mikrotablety postupně přemístněny do tenkého střeva při zvýšení distribuce aktivních složek.
Jinými slovy uvedeno, entericky potažené mikrotablety v těch samých dávkách, se rozptýlí již v žaludku a jsou dodávány do střeva po částech (jako bolus), kde jsou aktivní složky uvolňovány v menších dávkách. To má za výsledek, že je vyloučeno místní podráždění epiteliálních buněk střeva a vylučování TNF-a. To je možné vysvětlení pro zvýšenou snášenlivost mikrotablet v gastro-intestinálním traktu ve srovnání s běžnými tabletami. Avšak nebylo možno očekávat, že pouhá změna v galenice povede k tak drastickému snížení vedlejších účinků.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady ukazují přípravu a působení mikrotablet podle tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava entericky potažených mikrotablet v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu a 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové
Při zachování nezbytných bezpečnostních opatření (respirační maska, rukavice, ochraný oděv atd.), se rozdrtí 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethyl9 9 9 9 »» 9 · · ·9 9 · 9 9 · * · 9 99
9 9 9 9 9 9 99 • ······ * · · 99
9 ·· 99 9 9 99999 fumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,30 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzivně se promícháji a homogenizují použitím síta 800. Pak se připraví excipientní směs následujícího složení: 18,00 kg škrobového derivátu (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogelu®, 0,25 kg koloidní kyseliny orthokřemičité (Aeorosil®) . Celá prášková směs se přidá k směsi aktivních složek, homogenizuje se sítem 200, zpracuje se obvyklým způsobem s 2 % vodného roztoku polyvinyl- pyrolidonu (Kollidon® K25), aby se získal pojivový granulát a smísí se v suchém stavu s vnější fází sestávající se z 0,50 kg stearatu hořečnatého a 1,50 kg mastku. Potom se prášková směs lisuje běžnou metodou do konvexních mikrotablet s brutto hmotností 10,0 mg a průměru 2,0 mm. Místo této klasické tabletovací metody se mohou použít jiné metody pro přípravu tablet, jako přímé tabletování nebo se také může použit metoda pro přípravu pevné disperze tavící metodou a metodou sušení rozprašováním.
Povlak odolný proti žaludeční kyselině se může nalít nebo nastříkat v klasické obalovací pánvi nebo se aplikuje v zařízení s fluidním ložem. Aby se dosáhlo odolnosti proti žaludeční kyselině, části roztoku 2,250 kg hydroxyprophylmethylftalátu celulózy (HPMFC, Pharmacoat® HP 50) se rozpustí ve směsi následujících rozpouštědel: aceton 13,00 litrů, ethanol (94 % hmotnostních, denaturovaný 2 % ketonu) 13,50 litrů a 1,50 litru demineralizované vody. Jako změkčovadlo se k hotovému roztoku přidá 0,240 kg ricinového oleje a hotový roztok se aplikuje obvyklým způsobem po částech na jádra tablet.
Po skončeni sušení se jako filmový povlak ve stejném zařízení aplikuje suspenze následujícího složení: mastek 0,340 kg, · oxid titaničitý (VI) Cronus RN 56 0,400 kg, barevný lak L red lacquer 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg a
polyethylenglykol 6000, pH 11, XI, 0,120 kg ve směsi rozpouštědel následujícího složení: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovaná voda 0,200 kg a glycerin triacetát (Triacetin)
0,600 kg.
Entericky potažené tablety se potom plní do tvrdých želatinových kapslí o čisté hmotnosti 500,0 mg a uzavřou se.
Příklad 2
Příprava entericky potažených míkrotablet v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu a 5,0 mg horečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkem 164 mg kyseliny fumarové
Při dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (respiračni maska, rukavice, ochraný oděv atd.), se rozdrtí 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu, 0,500 kg horečnaté soli monoethylfumarátu a 0,30 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intezivně se promíchá a homogenizuje se použitím síta 800. Potom se připraví excipientní směs následujícího složení: 24,70 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 200), 3,00 kg natrium kroskarmelázy (Ac-Di-SOL-SD711), 2,50 kg mastku, 0,10 kg bezvodého oxidu křemičitého (Aerosil® 200) a 1,00 kg stearatu horečnatého. Celá excipientní směs se přidá k směsi aktivních složek a homogenizuje se. Po té se prášková směs lisuje přímým tabletováním do konvexních míkrotablet s brutto hmotností 10,0 mg a průměru 2,0 mm. Místo této klasické tabletovací metody se také mohou použít jiné metody přípravy tablet jako pevné disperze s využitím metody tavení, metody sušení rozprašováním nebo tabletování pojivových granulí.
Povlak odolný proti žaludeční kyselině se může nalít nebo nastříkat v klasické potahovací pánvi nebo aplikovat v zařízení s fluidním ložem. Například, se připravuje roztok 0,94 kg
Eudragitu® L v izopropanolu, který také obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok se nastříká na jádra tablet.
Potom se připraví disperze 17,32 kg Eudragitu® L D-55 a směsi 2,80 kg mikro-mastku, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg Dimeticanu ve vodě a nastříká se na jádra.
Entericky potažené mikrotablety se potom plní do tvrdých želatinových kapslí o netto hmotnosti 760,0 mg a uzavřou se.
Příklady léčby
Mikrotablety obsahující 4 stejné aktivní složky ve stejném množstevním složení jako průmyslový produkt Fumaderm® se připravují podle výše uvedených příkladů výroby. Tablety Fumadermu® s enterickým povlakem odpovídají asi 102 entericky povlékaným mikrotabletám o stejném složení. Jak se popisuje v příkladech výroby, tyto mikrotablety se pro pohodlnější podávání plní do kapslí. Dvě kapsle odpovídají jedné tabletě Fumadermu®.
Pro snadnější srovnání, se dva pacienti, u kterých se během léčby tabletami Fumadermu® vyvinuly těžké gastro-intestinální příznaky, léčili entericky povlékanými mikrotabletami podle tohoto vynálezu. Po podávání těchto mikrotablet, si tito pacienti překvapivě dále nestěžovali na gastrointestinální potíže, které se pozorovaly během podávání běžných tablet. Zpozorovalo se stejné zlepšení psoriázy jako při podávání tablet Fumadermu® podle dosavadního stavu techniky. Za určitých
0 0 0 ···♦ · · φ 0 0 • 000000 · · 0 · · * · · · 0 0 0 0 0 ·· · · 00 00 00 0 okolnosti, když se podávají mikrotablety, mohou postačit menší dávky k dosažení klinického úspěchu.
Výsledky léčby jsou uvedeny v následující tabulce:
| Pacient 1 | Pacient 2 | Produkt* | |
| Iniciály | M.M. | W.F. | |
| Věk | 63 | 54 | |
| Pohlaví | Žena | Muž | |
| Dávky . | 1.ledna až 1. dubna, 1998 počátek podávání Fumadermu | 1985: 3 tablety Fumadermu za den | FumadernT počáteční/ Fumaderm® |
| Gastrointestinálni příznaky(GSP) | Křeče, bolest | Bolest v epigastické oblasti | |
| Intenzita GSP | Těžké | Těžké | rt |
| Klinické hodnocení psoriázy | Uspokoj ivé | Uspokoj ivé | rr |
| Přerušení léčby | Žádné | 1985 až 12. května 1998 | tf |
| Dávky | I. až 6. duben,1998 3 kapsle za den 7. dubna až 10. května, 1998 9 kapslí za den II. května až 31. srpna, 1998 3 kapsle za den | 13. až 20. května,1998 3 kapsle za den 21 května až 1. července, 1998 4 kapsle za den | FumadernT P mikro |
| GIP | Žádné | 15. až 18. května, 1998 Větry | ff |
| Intenzita příznaků | ri | Lehké | ff |
| Klinické hodnoceni psoriázy | Velmi dobré | Dobré | ff |
* 1 tableta Fumadermu® odpovídá 2 kapslím Fumadermu P mikro GI = gastrointestinální • · · · 4 4 · 4 · · · ·4 • · 4 4 4 4 4 4 44 4 • «••••4··« • 444*44 * ·*4 44 •4 φ 44*4 4 *4 • ♦ ♦· 44 *4 4 4444
Tabulka ukazuje, že dokonce ani zvýšená dávka mikrotablet (9 kapslí za den) neměla žádné nebo mírné vedlejší účinky, zatímco nižší dávka průmyslového výrobku Fumaderm® již způsobovala těžké gastrointestinální příznaky.
Výsledky léčby také ukazují, že účinnost mikrotablet pro léčbu psoriázy je při nejmenším ekvivalentní, pokud není lepší, než účinnost průmyslového výrobku. V souhrnu, tváření derivátů kyseliny fumarové do podoby mikrotablet proto vykazovalo významné zlepšení proti léčbě běžnými tabletami.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použiti jedné nebo více soli monoalkylesterů kyseliny fumarové obecného vzorce případně s příměsí dialkylfumarátu vzorceCj-C5-Alky! - OOC coo - C1-C5· AlkylH kde A je dvojmocný kationt z řady zahrnující Ca, Mg, Zn nebo Fe nebo jednomocný kationt z řady Li, Na nebo K, případně, a n znamená číslo 1 nebo 2 v závislosti na typu kationtu, a, popřípadě, obecně používaných farmaceutických excipientů nebo vehikul, pro přípravu farmaceutické kompozice ve formě mikrotablet nebo mikropelet pro léčbu psoriatické arthritidy, neurodermatitidy, prosiázy a regionální Crohnovy enteritidy.
- 2. Použití podle nároku 1, kde je použita vápenatá sůl monoethylesteru nebo monomethylesteru kyseliny fumarové.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde vápenatá sůl monoalkylesterů kyseliny fumarové je s příměsí dimethylfumarátu.• 000 00000 0
- 4. Použiti podle nároku 1, kde vápenatá nebo zinečnatá sůl monoalkylesteru kyseliny fumarové je s příměsi dimethylfumarátu.
- 5. Použití podle nároku 1, kde vápenatá, horečnatá nebo zinečnatá sůl monoethylesteru kyseliny fumarové je s příměsí dimethylfumarátu.
- 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde vápenatá sůl monoalkylesteru kyseliny fumarové je v množství 10 až 300 mg, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 10 až 300 mg.
- 7. Použití podle nároku 3, kde je použito 10 až 290 dílů hmotnostních vápenaté- soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 290 až 10 dílů hmotnostních dimethylf umarátu, přičemž celková hmotnost aktivních složek je 20 až 300 mg.
- 8. Použití podle nároku 4, kde je použito 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 1 až 50 dílů hmotnostních dimethylfumarátu a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž je celková hmotnost aktivních složek 20 až 300 mg.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde je použito
- 10 až 250 dílů hmotnostních vápenaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, 250 až 10 dílů hmotnostních dimethylfumarátu, 1 až 50 dílů hmotnostních hořečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové a 1 až 50 dílů hmotnostních zinečnaté soli monoalkylesteru kyseliny fumarové, přičemž celková hmotnost aktivních složek j.e 30 až 300 mg.• · • · · ·10. Použiti podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou opatřeny enterickým povlakem (povlakem odolným proti žaludeční kyselině).
- 11. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou plněny do kapslí nebo sáčků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumarsäure-Mikrotabletten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001871A3 true CZ2001871A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ300005B6 CZ300005B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010871A CZ300005B6 (cs) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Mikrotablety kyseliny fumarové |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (cs) |
| EP (1) | EP1123092B1 (cs) |
| JP (1) | JP3550091B2 (cs) |
| CN (1) | CN1235578C (cs) |
| AT (1) | ATE222760T1 (cs) |
| AU (1) | AU745889B2 (cs) |
| BG (1) | BG64836B1 (cs) |
| BR (1) | BR9910267A (cs) |
| CA (1) | CA2329543C (cs) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (cs) |
| DE (2) | DE19848260C2 (cs) |
| DK (1) | DK1123092T3 (cs) |
| EE (1) | EE04796B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182568T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041216B (cs) |
| HU (1) | HU229384B1 (cs) |
| IL (1) | IL140891A (cs) |
| MX (1) | MXPA01003966A (cs) |
| NO (1) | NO328720B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508065A (cs) |
| PL (1) | PL193119B1 (cs) |
| PT (1) | PT1123092E (cs) |
| RS (1) | RS49775B (cs) |
| RU (1) | RU2210366C2 (cs) |
| SK (1) | SK286191B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003505T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (cs) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| EP1372634B1 (de) | 2001-01-12 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | Verwendung von fumarsäureamiden |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| EP1663197B1 (en) * | 2003-09-09 | 2007-12-05 | Fumapharm AG | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| PL2801354T3 (pl) * | 2004-10-08 | 2017-08-31 | Forward Pharma A/S | Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające ester kwasu fumarowego |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| ATE455783T1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| PT1762231E (pt) * | 2005-08-19 | 2010-12-13 | Verla Pharm | Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| JP2009510137A (ja) * | 2005-10-07 | 2009-03-12 | アディテック・ファルマ・アクチボラゲット | フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物 |
| RS63489B1 (sr) | 2007-02-08 | 2022-09-30 | Biogen Ma Inc | Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze |
| WO2008096271A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
| EP3295936A1 (en) * | 2009-01-09 | 2018-03-21 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| US9422226B2 (en) | 2011-06-08 | 2016-08-23 | Biogen Ma Inc. | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| EP2811994A4 (en) | 2012-02-07 | 2016-01-13 | Biogen Ma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE |
| TWI486339B (zh) | 2012-02-07 | 2015-06-01 | Xenoport Inc | □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法 |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| CA2882713A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| SG11201507371RA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US20160206587A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-21 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| KR102335289B1 (ko) | 2013-12-12 | 2021-12-06 | 알미랄, 에스.에이. | 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
| EP3501510B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-01 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| AU2020283238B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| CN110898164A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| KR20220133807A (ko) | 2021-03-25 | 2022-10-05 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/de active
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/pt unknown
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/sr unknown
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/es unknown
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/da active
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/pl unknown
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/xx unknown
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/de active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/bg unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2001871A3 (cs) | Mikrotablety kyseliny fumarové | |
| JP2019123738A (ja) | ジアルキルフマレート含有薬剤調合物 | |
| JP3527890B2 (ja) | フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 | |
| JP2509045B2 (ja) | 胆汁酸を含有する経口投与用の胃液耐性のある製剤 | |
| CZ299960B6 (cs) | Použití derivátu kyseliny fumarové | |
| SK2572001A3 (en) | The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine | |
| US5631022A (en) | Picosulfate dosage form | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| JP2010511023A (ja) | メマンチンの製剤組成物 | |
| CZ2001689A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161008 |