ES2269858T3 - Utilizacion de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados pra el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferacion de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis. - Google Patents

Utilizacion de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados pra el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferacion de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis. Download PDF

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Abstract

Utilización de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea en combinación con sustancias auxiliares y aditivos adecuados, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis.

Description

Utilización de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados para el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferación de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis.
La presente invención se refiere a la utilización de riluzol, si se desea, en combinación con sustancias auxiliares y aditivos adecuados, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, en particular hiperqueratosis epidermolíticas, hiperqueratosis Lenticulares Perstans, Queratosis pilaris e ictiosis, así como a composiciones que contienen riluzol y a la utilización de las mismas.
Estado de la técnica
Riluzol (2-amino-6-(trifluormetoxi)-benzotiazola) de la siguiente fórmula:
1
es una sustancia anticonvulsiva (Stutzmann et al., 1991, J. Pharmacol. 193: 223-229) con propiedades anestésicas a altas concentraciones (Mantz et al., 1992, Anesthesiology, 76: 844-848). Presenta una acción neuroprotectora tanto en la isquemia focal como en la global (p.ej. Malgouris et al., 1989, J. Neurosci., 9: 3720-3727). Además, la sustancia presenta un efecto sedativo y es apta en particular para la prevención de lesiones de la médula espinal (Lang-Lazdunsky et al., 1999, J. Thorac Cardiovasc Surg, 117: 881-889; Romettino et al. 1991, Eur J Pharm, 1999: 371-373). Además, riluzol presenta una acción liberadora de la ansiedad (US 4,370,338). La sustancia se utiliza con éxito para la terapia de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la que ralentiza la progresión de la enfermedad (Bryson et al., 1996, Drug Eval., 52: 549-563). Riluzol se ha ensayado con éxito en un modelo animal in vivo también para otras enfermedades neurodegenerativas (Barneoud et al., 1996, Neuroscience, 74: 971-983; Mary et al, 1995, Neurosci Lett 1: 92-96).
A nivel molecular, el mecanismo de acción no ha sido elucidado completamente. A altas concentraciones, riluzol inhibe algunos de los efectos postsinápticos de glutamato (Doble, 1996, Neurology 47 (suppl. 4), 5: S233-S241), pero la acción positiva de riluzol se atribuye principalmente a la acción de inhibir la transferencia glutaminérgica por inhibición de la liberación de glutamato (Doble, supra). Dicho efecto es posiblemente atribuible otra vez en parte al efecto inhibidor de riluzol sobre los canales de sodio dependientes de la tensión, pero posiblemente también al efecto activador de riluzol sobre los canales de potasio Two P domain (TREK-1, TRAAK) (Duprat et al., Mol. Pharmacol., 2000, 57:906-912; Benoit y Escande, 1991, Pflüger's Arch 419: 603-609). Sin embargo, riluzol actúa también sobre una multitud de otros canales iónicos, por ejemplo de forma inhibidora sobre los canales Na^{+} del corazón (Mestre et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 2000, 14: 107-117), y riluzol interfiere con las respuestas mediadas por NMDA a través de un mecanismo sensible a la toxina pertussi (Hubert et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 113: 261-267), activa canales de potasio de alta conductancia activados por calcio (Wu y Li, J. Investig. Med., 1999, 484-495), inhibe las corrientes de calcio activadas tanto por alta como por baja tensión (Stefani et al., Exp. Neurol., 1997, 147: 115-122), ralentiza las desactivación de los canales de potasio Kv1.4 dependientes de la tensión (Xu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 299: 227-237) y activa los canales de potasio SK3 (Grunnet et al., Neuropharmacology, 2001, 40:
879-887).
Invención
Sorprendentemente, se ha hallado actualmente que el riluzol es capaz de inhibir con éxito la proliferación de queratinocitos y por tanto es apto, sorprendentemente, para tratar, si se desea en combinación con sustancias auxiliares y aditivos adecuados, las enfermedades de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, así como queratosis pilaris e ictiosis, que están caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos, y/o de impedir su aparición.
Por tanto, la invención se refiere a la utilización de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos. Si se desea, riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con sustancias auxiliares y aditivos adecuados.
La enfermedad se ha seleccionado del grupo constituido por psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis.
Las enfermedades particularmente preferidas son la psoriasis y neurodermitis, en particular la psoriasis.
Enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos
Para los fines de la presente invención, las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos son enfermedades en las que los pacientes presentan localmente o por todo el cuerpo una epidermis espesada en comparación con la epidermis sana. Por epidermis espesada se entiende una epidermis espesada en por lo menos aproximadamente un 10%, preferentemente aproximadamente un 30%, en particular aproximadamente un 50%, de forma más preferida aproximadamente un 80% y más en comparación con la piel sana. Los métodos para medir el espesor de la epidermis son conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, Wetzel al. (Arch. Dermatol. Res., abril de 2003) describen la tomografía con coherencia óptica y Baulieu et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97:4279-4284) la describe con ecografía de la piel, la cual es un método no invasivo para medir el espesor de la epidermis. Además, el espesor de la epidermis puede determinarse histológicamente con secciones de biopsia de la piel, tal como se ha descrito por ejemplo en El-Domyati et al. (Exp. Dermatol. 2002; 11:398-405) o Schopf et al. (J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46:886-91). Puesto que la epidermis presenta espesores diferentes en zonas diferentes de la piel, al compararse los espesores de la epidermis sana y la enferma, hay que comparar en cada caso los espesores en las mismas zonas de la piel. Además de esto, existe una cierta variación del espesor de la epidermis de la misma zona de la piel entre dos individuos. Por tanto, es preferible medir el espesor de la epidermis por ejemplo en las piernas izquierda y derecha de un individuo enfermo, a condición de que no toda la piel se encuentre afectada por la enfermedad. Por lo general, las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos van acompañadas de enrojecimientos de las áreas de la piel afectadas, con lo cual los expertos en la materia saben distinguir las áreas de la piel enfermas de las sanas sólo por su enrojecimiento. El espesamiento de la epidermis en las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos puede ocurrir por ejemplo sólo localmente o, tal como en la psoriasis, puede detectarse ya en la piel de los pacientes de psoriasis no detectada como afectada debido a un enrojecimiento o una lesión. Sin embargo, también en los pacientes de psoriasis, puede observarse un espesamiento adicional de la epidermis en las áreas afectadas (= lesiones). Entre los ejemplos de las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos para los fines de la presente invención se incluyen la psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica y hiperqueratosis Lenticularis Perstans, así como queratosis pilaris e ictiosis. Las enfermedades particularmente preferidas para los fines de la presente invención son neurodermitis y psoriasis, en particular psoriasis.
La epidermis está formada principalmente por queratinocitos que van migrando lentamente de la capa basal hacia el exterior. Durante este proceso, cambian de un estado proliferante a uno de diferenciación y acaban muriéndose. A continuación, los queratinocitos muertos forman la capa callosa en la superficie de la piel, de la cual se eliminan constantemente las células muertas. Este proceso da lugar a una renovación constante de la piel. En las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos, está desplazado el equilibrio entre la proliferación y diferenciación a favor de la proliferación, lo cual produce un mayor espesamiento de la epidermis, que contiene más queratinocitos, en particular queratinocitos de proliferación. En las enfermedades de este tipo, se hallan a menudo también funciones de barrera perturbadas, lo cual facilita la entrada de superantígenos o patógenos en la piel. A menudo, se observa también una inflamación aumentada, tal como por ejemplo en el caso de la neurodermitis y psoriasis, que en este caso va acompañada del enrojecimiento de la piel ya mencionado.
En la actualidad, sólo existen terapias insatisfactorias para el tratamiento de dichas enfermedades, que muchas veces sólo es eficaz en una subpoblación de pacientes. Además, las terapias existentes, tales como la aplicación tópica o sistémica de corticosteroides o cicloesporina en el caso de la neurodermitis o psoriasis a menudo están asociadas a mayores efectos secundarios y la supresión del sistema inmune. Por tanto, existe una demanda de nuevos medicamentos libres de efectos secundarios en la medida posible para el tratamiento de dichas enfermedades. El riluzol utilizable según la invención es un medicamento de este tipo. Por ejemplo, la administración sistémica de hasta 100 mg de riluzol para la terapia de lateroesclerosis ha dado lugar a efectos secundarios de carácter relativamente leve, de los cuales los más graves eran una astenia (un 18% de los pacientes tratados) y náuseas (un 16% de todos los pacientes tratados), que además iban reduciéndose claramente durante la terapia de larga duración de por ejemplo 6 meses. Además, debido a su carácter lipofílico, riluzol es apto para ser aplicado por vía tópica, que permite reducir sus efectos secundarios aún más.
Los medicamentos que se pueden utilizar según la invención pueden utilizarse para el tratamiento de lesiones locales, pero también para la prevención del inicio de la enfermedad. Por ejemplo, un tratamiento prematuro de los pacientes con psoriasis sin lesiones puede impedir el inicio de la enfermedad caracterizado por manifestaciones dermatológicas, impidiendo un aumento del espesamiento de la epidermis por administración de riluzol.
Sales farmacéuticamente aceptables
El riluzol que se puede utilizar según la invención puede ponerse a disposición en cualquier forma que sea apta para una administración. Las formas aptas, farmacéuticamente aceptables, comprenden sales.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden, sin por ello limitarse a las mismas, sales orgánicas e inorgánicas no tóxicas, tales como acetato, derivado de ácido acético, aconato, derivado de ácido aconítico, ascorbato, derivado de ácido ascórbico, benzosulfonatos, derivados de ácido benzosulfónico, benzoato, derivado de ácido benzóico, cinamato, derivado de ácido cinámico, citrato, derivado de ácido cítrico, embonato, derivado de ácido embónico, enantato, derivado de ácido heptanóico, formiato, derivado de ácido fórmico, fumarato, derivado de ácido fumárico, glutamato, derivdado de ácido glutámico, glicolato, derivado de ácido glicólico, cloruro, derivado de ácido clorhídrico, bromuro, derivado de ácido bromhídrico, lactato, derivado de ácido láctico, maleato, derivado de ácido maléico, malonato, derivado de ácido malónico, amigdalato, derivado de ácido amigdálico, metanosulfonato, derivado de ácido metanosulfónico, naftalina-2-sulfonato, derivado de ácido naftalina-2-sulfónico, nitrato, derivado de ácido nítrico, perclorato, derivado de ácido perclórico, fosfato, derivado de ácido fosfórico, ftalato, derivado de ácido ftálico, salicilato, derivado de ácido salicílico, sorbato, derivado de ácido sórbico, estearato, derivado de ácido esteárico, succinato, derivado de ácido succínico, sulfato, derivado de ácido sulfúrico, tartrato, derivado de ácido tartárico, tolueno-p-sulfonato, derivado de ácido tolueno-p-sulfónico y otros. Las sales de este tipo pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la materia y descritos en el estado de la técnica. Otras sales, tales como oxalato, derivado de ácido oxálico, que no se consideran sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser aptas como intermedios para la preparación de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulaciones
Según la invención, por "sustancia auxiliar" se entiende cualquier material de relleno, dilución o embalaje sólido o líquido, farmcéuticamente aceptable, a menos que no reaccione de forma desventajosa con riluzol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los ejemplos de sustancias auxiliares galénicas se incluyen agua estéril, solución salina fisiológica, soluciones de azucares, etanol y/o aceites. Las sustancias auxiliares galénicas para la preparación de comprimidos y cápsulas pueden contener, por ejemplo, aglutinantes y cargas.
La preparación de medicamentos que contienen riluzol o su utilización en la utlización según la invención se realiza de manera convencional recurriendo a procedimientos farmacéutico-tecnológicos corrientes. A tal fin, se formula riluzol con sustancias auxiliares y vehículos farmacéuticamente aceptables, adecuados para dar las formas de medicamento aptas para las diferentes indicaciones y el lugar de aplicación correspondiente. Dichos medicamentos pueden prepararse de tal forma que se obtienen la tasa de liberación deseada en cada caso, por ejemplo una anegación rápida y/o un efecto retardante o de depósito.
En una utilización particularmente preferida de la presente invención, el medicamento descrito anteriormente se aplica por vía tópica para la terapia o prevención de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos.
Para la aplicación tópica a la piel, una lesión o una membrana mucosa, se prepara el medicamento que contiene riluzol preferentemente en forma de una emulsión, gel, pomada, espuma, parche, crema, un sistema de emulsión de fase mixta o anfifílica (fase mixta de aceite/agua-agua/aceite), liposoma, o transfersoma. Dichas formas de preparación son conocidas en el estado de la técnica, y riluzol puede ser procesado por los expertos en la materia sin más para dar un medicamento en dichas formas de preparación.
Otras formas de aplicación tópica son polvos, pastas o soluciones. Las pastas contienen a menudo sustancias auxiliares lipófilos e hidrófilos con un muy alto contenido en sólidos que confieren consistencia. Los polvos, en particular los de aplicación tópica, pueden contener almidones, tales como almidón de trigo o de arroz, dióxidos de silicio dispersados con llama y/o tierra silícea, con el fin de aumentar la dispersividad así como la capacidad de flujo y lubricación así como para la prevención de aglomerados. Dichos aditivos pueden servir también de diluyentes.
Por tanto, en una forma de realización preferida de la presente invención, el medicamento que contiene riluzol, que se utiliza para la terapia o prevención de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos, se prepara en forma de una pomada, gel, vendaje, emulsión, loción, espuma, crema de los sistemas de emulsión de fase mixta o anfifílicos (fase mixta de aceite/agua-agua/aceite), liposoma, transfersoma, pasta o polvo.
Entre los ejemplos de las sustancias auxiliares o vehículos que son aptos en particular para la preparación de medicamentos de aplicación tópica de la presente invención se incluyen alginato sódico como formador de geles para preparar una base adecuada o derivados de celulosa, tales como por ejemplo goma guar o xantano, formadores de geles inorgánicos, tales como por ejemplo hidróxidos de aluminio o bentonitas (los denominados formadores de geles tixotrópicos), derivados de ácido poliacrílico, tales como por ejemplo Carbopol®, polivinilpirrolidina, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa, por ejemplo el producto de carboximetilcelulosa IntraSite (Smith & Nephew, Londres). Además de estos, pueden utilizarse poloxámeros biocompatibles, tales como por ejemplo FloGel®, que forma un gel termoreversible. También son aptos los fosfolípidos o compuestos anfifílicos de bajo o alto peso molecular. Los geles pueden estar presentes o bien como hidrogeles a base de agua o como órganogeles hidrófobos, por ejemplo a base de mezclas de hidrocarburos parafínicos de bajo y alto peso molecular y vaselina. Además, los vehículos utilizados pueden ser biomateriales sintéticos, en los cuales riluzol puede estar unido de forma no covalente o covalente, por ejemplo directamente o por medio de un enlace.
Los aditivos conocidos por los expertos en la materia que calman la piel y/o inhiben la inflamación, tales como por ejemplo principios activos preparados por síntesis, y/o extractos y/o principios activos procedentes de plantas curativas, en particular bisobolol y pantenol pueden adicionarse también al medicamento. Además, pueden adicionarse colorantes, por ejemplo óxido de hierro amarillo y/o rojo y/o óxido de titanio para el equilibrio colorimétrico, y/o sustancias olorosas.
Además, los medicamentos que se pueden utilizar según la invención pueden comprender emulsionantes. Entre los emulsionantes aptos, se incluyen tensioactivos neutrales, aniónicos o catiónicos, por ejemplo jabones alcalinos, jabones metálicos, jabones amínicos, compuestos sulfurados y sulfonados, jabones invertidos, alcoholes grasos de cadena larga, ésteres parciales de ácidos grasos con sorbitan y polioxietilensorbitan, por ejemplo tipos de lanette, cera de lana, lanolina u otros productos sintéticos aptos para la preparación de emulsiones de aceite/agua y/o agua/aceite. Los organogeles hidrófilos pueden prepararse por ejemplo a base de polietilenglicoles de alto peso molecular. Dichas formas en forma de geles pueden lavarse. Los lípidos utilizados en forma de componentes de grasas y/o aceites y/o ceras para la preparación de pomadas, cremas o emulsiones son vaselina, ceras naturales y/o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo mono-, di- o triglicéridos, aceite parafínico o aceites vegetales, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco, grasa de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo a base de los ácidos cáprico, caprínico, laurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglycol®.
Para el ajuste del valor de pH, pueden utilizarse además por ejemplo ácidos y bases con efecto osmótico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido cítrico, sosa cáustica, potasa cáustica, bicarbonato sódico, además sistemas tampón, tales como por ejemplo citrato, fosfato, tampón tris o trietanolamina. Además, la estabilidad puede aumentarse por adición de conservantes, tales como por ejemplo benzoato de metilo o propilo (parabenes) o ácido sórbico.
Para la aplicación nasal, pueden utilizarse gotas nasales o esprays nasales, atomizadores o crema/pomada nasal. Los esprays nasales o preparaciones de polvos secos así como los aerosoles de dosificación son aptos además también para la administración sistémica de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los medicamentos según la invención pueden ser inhalados o insuflados por medio de aerosoles presurizados o de dosificación y preparaciones de polvos secos. Las formas de administración de este tipo pueden utilizarse también para la aplicación directa, regional en el pulmón, los bronquios y/o la laringe o para la aplicación local. A tal fin, las composiciones de polvo seco pueden formularse por ejemplo como pellets blandos de principio activo, como mezclas de polvos de principios activos con vehículos adecuados, tales como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Para la inhalación o insuflación son aptos los aplicadores convencionales conocidos por los expertos en la materia que son adecuados para el tratamiento del tracto nasal, bucal o faríngeo. El riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aplicarse también por medio de un dispositivo atomizador ultrasónico. En lugar de los aerosoles de dosificación, pueden utilizarse también sistemas de bombeo manuales, libres de propelentes. Ventajosamente, los aerosoles de propelentes pueden contener también auxiliares tensioactivos, tales como por ejemplo miristato de isopropilo, ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitan, lecitinas o sojalecitina. Para la aplicación regional in situ son aptas por ejemplo soluciones para la instilación.
Además, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en forma de medicamentos utilizados de forma sistémica. Entre estos se incluyen agentes parenterales, entre los cuales se incluyen los agentes de inyección y las infusiones. Los agentes de inyección se preparan o bien en forma de ampollas o también como los denominados agentes de inyección listos para su uso, por ejemplo como jeringas preparadas o de un solo uso, además de éstos también frascos de tapón perforable para tomas repetidas. La administración de los agentes de inyección puede realizarse en forma de una aplicación subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intracutánea (i.c.). En particular, las formas de inyección adecuadas en cada caso pueden prepararse en forma de suspensiones de cristales, soluciones, sistemas de nanopartículas o dispersión coloidal, tales como por ejemplo hidrosoles.
Las preparaciones que se pueden inyectar pueden prepararse además como concentrados, que pueden disolverse o dispersarse por adición de diluyentes acuosos isotónicos. Las infusiones pueden prepararse también en forma de soluciones isotónicas, emulsiones de grasas, preparaciones de liposomas, microemulsiones. Tal como los agentes de inyección, las preparaciones de infusión pueden prepararse también en forma de concentrados para su dilución. Las preparaciones que se pueden inyectar pueden aplicarse también en forma de infusiones permanentes tanto en la terapia estacionaria como en la ambulante, por ejemplo en forma de minibombas.
A las formas de medicamento parenterales pueden adicionarse por ejemplo albúmina, expansores del plasma, tensioactivos, disolventes orgánicos, sustancias que influyen en el pH, formadores de complejos o sustancias poliméricas, en particular como sustancias para influir en la adsorción de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las proteínas o polímeros o también con el fin de reducir la adsorción de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en los materiales, tales como los equipos de inyección o materiales de embalaje, por ejemplo plástico o vidrio.
El riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar ligado en los agentes parenterales a un microvehículo o a nanopartículas, por ejemplo a partículas finamente dispersas a base de poli(met)acrilatos, polilactatos, poliglicolatos, ácidos poliamínicos o poliéter uretanos. Las preparaciones parenterales pueden haberse también modificado como preparado de depósito, por ejemplo a base del principio "Multiple Unit", si riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ha incorporado en el medicamento en forma finamente dispersa o suspendida o como suspensión de cristales o si riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está incluido, a bse del principio de "Multiple Unit", en una forma de medicamento, por ejemplo un comprimido o un pellet, que a continuación se implanta. A menudo, dichos implantes o medicamentos de depósito están constituidos en las formas de medicamento del tipo "Single Unit" y "Multiple Unit" por los denominados polímeros biodegradables, tales como por ejemplo poliésteres de los ácidos láctico y glicólico, poliéter uretanos, ácidos poliamínicos, poli(met)acrilatos o polisacáridos.
Las sustancias auxiliares y vehículos utilizados preferentemente en la preparación de los medicamentos utilizables según la invención son agua esterilizada, sustancias que influyen en el valor de pH, tales como por ejemplo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos así como las sales de los mismos, sustancias tampón para el ajuste del valor de pH, agentes de isotonización, tales como por ejemplo cloruro sódico, bicarbonato sódico, glucosa, fructosa, tensioactivos o sustancias tensioactivas y emulsionantes, tales como por ejemplo ésteres parciales de ácidos grasos con polioxietilensorbitan (por ejemplo Tween®) o por ejemplo ésteres de ácidos grasos con polioxietileno (por ejemplo Cremophor®), aceites grasos, tales como por ejemplo aceite de alcahuetes, aceite de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como por ejemplo oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (por ejemplo Miglyol®), así como auxiliares poliméricos, tales como por ejemplo gelatina, dextrano, polivinilpirrolidina, adiciones de disolventes orgánicos que aumentan la solubilidad, tales como por ejemplo polipropilenglicol, etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenglicol, o formadores de complejos, tales como por ejemplo citratos y urea, conservantes, tales como por ejemplo benzoato de hidroxipropilo y -metilo, alcohol benzílico, antioxidantes, tales como por ejemplo sulfito sódico y estabilizantes, tal como por ejemplo EDTA.
Durante la preparación del medicamento utilizables según la invención en forma de suspensiones, se realiza en una forma de realización preferida una adición de espesantes, con el fin de impedir la sedimentación del riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una adición de tensioactivos o peptizadores, con el fin de asegurar la redispersión del sedimento, y/o de formadores de complejos, tal como por ejemplo EDTA. También es posible conseguir complejos de principios activos por reacción con diferentes polímeros. Entre los ejemplos de polímeros de este tipo, se incluyen polietilenglicol, poliestireno, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos grasos con polietilenglicolsorbitol. Riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incorporarse en preparaciones líquidas también en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo con ciclodextrinos. En formas de realización determinadas, pueden adicionarse también dispersantes como sustancias auxiliares adicionales. Para la preparación de liofilisados, pueden utilizarse componentes estructurales, tales como por ejemplo manitol, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa, PVP o calidades de gelatina.
Si el riluzol no se incorpora en las preparaciones líquidas en forma de su base, puede utilizarse en los agentes parenterales en forma de sus sales de adición con un ácido solvadas.
Otra forma de aplicación sistémica importante es la administración peroral como comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, grageas, polvos, pellets, microcápsulas, comprimidos oblongos, granulados, comprimidos para masticar, pastillas para chupar, chicles o sobres. Dichas formas sólidas de administración peroral pueden prepararse también como sistemas de retardo o depósito. Entre ellos, se incluyen medicamentos con un contenido de uno o más principios activos micronizados, formas de difusión o erosión a base de matriz, por ejemplo utilizando grasas, sustancias en forma de cera y/o sustancias poliméricas, o los denominados sistemas de depósito. Si el medicamento se formula para liberar riluzol durante un periodo prolongado, pueden adicionarse agentes de retardo o agentes para la liberación controlada, tales como sustancias formadores de una película o matriz, por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o bien en soluciones orgánicas o bien en forma de dispersiones acuosas. En este contexto, pueden citarse también los denominados preparados bioadhesivos, en los cuales el tiempo de reposo incrementado en el cuerpo se consigue mediante el contacto intensivo con las membranas mucosas del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo es el grupo de los Carbómeros®.
Para conseguir una liberación selectiva de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las diferentes zonas del tracto gastrointestinal, pueden utilizarse mezclas de pellets liberados en lugares diferentes. Por ejemplo, las preparaciones de medicamento puede recubrirse con mezclas de películas, sustancias o composiciones solubles en el jugo gástrico o resistentes al jugo gástrico y solubles en el intestino grueso. El mismo objetivo de una liberación en diferentes zonas del tracto gastrointestinal puede conseguirse también por medio de comprimidos envueltos con un núcleo preparados de forma adecuada, cuya envoltura libera el principio activo rápidamente en el jugo gástrico y cuyo núcleo libera el principio activo poco a poco en el intestino delgado. El objetivo de una liberación controlada en varias zonas del tracto gastrointestinal puede conseguirse también por medio de comprimidos multicapa. Las mezclas de pellets con principio activo de liberación distinta pueden rellenarse por ejemplo en cápsulas de gelatina dura.
Otras sustancias auxiliares utilizadas para la preparación de comprimidos, tales como por ejemplo pastillas o cápsulas de gelatina dura o blanda así como grageas y granulados son por ejemplo antiadherentes, lubricantes, agentes separadores, dispersantes, tales como dióxido de silicio dispersado con llama, agentes de desintegración, tales como por ejemplo varios tipos de almidón, PVP, ésteres de celulosa como agentes de granulación y de retardo, tales como por ejemplo sustancias en forma de ceras y/o sustancias poliméricas a base de Eudragit®, celulosa o Cremophor®.
Además, los medicamentos preparados para la administración peroral pueden contener antioxidantes, edulcorantes, tales como por ejemplo sacarosa, xilitol o manitol, correctores del sabor, sustancias aromáticas, conservantes, colorantes, sustancias tampón, agentes de tableteado directo, tales como por ejemplo celulosa microcristalina, almidón y hidrolizados de almidón (por ejemplo Celutab®), lactosa, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato de dicalcio, lubricantes, cargas, tales como lactosa o almidón, aglutinantes en forma de lactosa, tipos de almidón, tales como por ejemplo almidón de trigo, o maíz o arroz, derivados de celulosa, tales como por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o tierra de sílice, talco, estearatos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, estearato cálcico, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, alcohol cetílico o grasas hidrogenadas, etc. Una multitud de sustancias que pueden adicionarse a los medicamentos para la preparación de la administración peroral son conocidas por los expertos en la materia.
En otra forma de realización, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse también como sistema oral terapéutico, en particular a base de principios osmóticos, tales como por ejemplo el sistema terapéutico gastrointestinal GIT u OROS (sistema oral osmótico).
Entre los comprimidos de administración peroral, se incluyen también comprimidos efervescentes o tabs, que ambos representan formas de medicamento instantáneas solubles o suspendibles en agua y bebibles inmediatamente.
Entre las formas de administración peroral, se incluyen también soluciones, por ejemplo gotas, zumos y suspensiones, que pueden prepararse por los métodos conocidos en el estado de la técnica y pueden contener, además de las sustancias auxiliares y aditivos ya citados para aumentar la estabilidad, también conservantes y, si se desea, para la toma facilitada, sustancias aromáticas y para la mejor distinción, colorantes y antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes, tales como azucares o edulcorantes artificiales. Esto se aplica también a zumos secos que se preparan antes de su toma con agua. En una forma de realización preferida de una formulación del medicamento según la invención a tomar en forma líquida, dicha formulación puede contener también resinas de cambiadores de iones.
Una forma de administración específica consiste en establecer las formas de medicamento denominadas flotantes, por ejemplo a base de comprimidos o pellets, que evolucionan gases tras el contacto con los líquidos corporales y por ello están flotando en la superficie del líquido gástrico. Además, pueden formularse los denominados sistemas de administración de control electrónico, en los cuales puede ajustarse la liberación del principio activo de forma selectiva a las demandas individuales por medio de impulsos electrónicos externos.
Otro grupo de formas de medicamentos de administración sistémica y, dado el caso, también con efecto tópico son los medicamentos que se aplican por vía rectal. Entre ellos se incluyen los supositorios y las preparaciones de enema. Las preparaciones de enema pueden elaborarse a base de comprimidos con la ayuda de disolventes acuosos para preparar dicha forma de administración. También pueden hacerse disponibles cápsulas réctales a base de por ejemplo gelatina u otros vehículos conocidos en el estado de la técnica.
Las bases de supositorios aptas son grasas duras, tales como por ejemplo Witepsol®, Massa Estarium®, Novata®, grasa do coco, composiciones de glicerol/gelatina, geles de glicerol/jabones y polietilenglicoles.
Para la aplicación a largo plazo con una liberación del principio activo sistémica de hasta varias semanas, son aptos implantes comprimidos, que pueden estar formulados preferentemente a base de polímeros denominados biodegradables.
El medicamento que contiene riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse también como sistema transdermal. Dicha formulación está caracterizada, tal como las formas réctales citadas anteriormente por el hecho de pasar por alto la circulación hepática o el metabolismo hepático. Los sistemas aptos como sistema transdermal son en particular vendajes que son capaces de liberar el principio activo de forma controlada durante periodos prolongados o más cortos a base de varias capas y/o mezclas de sustancias auxiliares y vehículos adecuados. Durante la elaboración de sistemas transdermales de este tipo, pueden adicionarse, con el fin de mejorar o acelerar la penetración de la piel, sustancias que aumentan la penetración de las membranas o promotores de la permeación, tales como por ejemplo ácido oleico, Azonas®, derivados del ácido adípico, etanol, urea, propilenglicol. Entre los componentes adicionales del medicamento utilizable según la invención, se incluyen, además de las sustancias auxiliares y vehículos adecuados tales como disolventes, también componentes poliméricos, por ejemplo a base de
Eudragit®.
Formulaciones conocidas de riluzol aptas para la administración oral se conocen por ejemplo por el documento EP 0 558 861 y la patente US nº 4.370.338.
Las formas de medicamento aptas para cada de las vías de aplicación distintas pueden prepararse de acuerdo con las instrucciones de receta y métodos conocidos por los expertos en la materia a base de los fundamentos farmacéutico-físicos generalmente conocidos.
Combinación con otras sustancias
En otra forma de realización de la presente invención, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con otros principios activos de acción terapéutica, que son aptos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de queratinocitos.
Por tanto, en otro aspecto la presente invención se refiere también a una composición que comprende riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más principios activos de los cuales es conocido que pueden utilizarse para la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, en particular hiperqueratosis epidermolíticas, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis, caracterizados por una hiperproliferación de queratinocitos. Los principios activos que son particularmente aptos para ser combinados con riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son calcipotriol, tazaroteno, betametason, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazola, cloranbucil, colony stimulating factor, ciclofosfamida, fluconazola, ganciclovir, metilprednisolona, octreotida, talidomida o zolimomab aritox.
Otra forma de realización particularmente preferida se refiere a una composición que comprende riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista de calcineurina seleccionado del grupo constituido por ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, dihidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus y tacrolimus. Para los fines de la presente invención, por el término "antagonista de calcineurina" se entienden sustancias que actúan como antagonista de la actividad de fosfatasa de calcineurina. Si una sustancia actúa como antagonista de la actividad de fosfatasa de calcineurina puede determinarse por medio de ensayos para determinar la actividad de fosfatasa de calcineurina descritos en el estado de la técnica. Por ejemplo, puede realizarse un ensayo tal como se ha descrito en Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402). En dicho ensayo, la preparación de reacción contiene 100 \mumol/l de CaCl_{2}, 100 \mug de albúmina de suero bovino (fracción V) por ml, 40 mmol/l de Tris-HCl (pH 8,0), 100 mmol/l de NaCl, 6 mmol/l de acetato de magnesio, 500 \mumol/l de ditiotreitol, 40 \mumol/l de [^{33}P] péptido RII (600 cpm/pmol), 190 nmol/l de calmodulina bovina, 3 nmol/l de calcineurina bovina, 50 \mumol/l de la sustancia a ensayar con relación a la inhibición de calcineurina ("sustancia a ensayar") y una inmunofilina; por ejemplo FKBP12 y ciclofilina. El péptido RII presenta la secuencia DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. La fosforilación de los radicales serina se lleva a cabo tal como se ha descrito en Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) y en Manalan y Klee (1983, PNAS, 87: 4291-4295). Las preparaciones de reacción se incuban durante 30 min a 30ºC en ausencia de péptidos marcados. Las reacciones de desfosforilación se inician por adición de los péptidos y, a continuación, la mezcla de reacción se incuba a 30ºC durante 10 min. La terminación de la reacción y la separación del fosfato libre de los péptidos fosforilados se realiza tal como se ha descrito en Liu et al. y Manalan y Klee (supra). El grado de desfosforilación medido en ausencia de la sustancia a ensayar se define como el 100% de la actividad de calcineurina, mientras que el grado de desfosforilación medido en ausencia de la sustancia a ensayar y de calcineurina se define como el 0% de la actividad de calcineurina. La actividad del antagonista de calcineurina en cuestión puede expresarse entonces a través de la reducción en tanto por ciento de la actividad de calcineurina en presencia del antagonista en cuestión. Los antagonistas de calcineurina utilizados en la composición de la presente invención reducen la actividad de calcineurina en por lo menos aproximdamente un 10%, preferentemente en por lo menos aproximadamente un 30%, de forma más preferida en por lo menos aproximadamente un 50% y especialmente en por lo menos aproximadamente un 90%. Los antagonistas de calcineurina según la invención se conocen por ejemplo por los documentos WO 95/04061, WO 90/14826, EP 378321, WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626385, GB 1491509 y DE 2941080.
La composición según la invención contiene uno o más antagonistas de calcineurina seleccionados del grupo constituido por ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, dihidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus, tacrolimus, L-685487 y L-683519. Las composiciones más preferidas son las que comprenden, además de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pimecrolimus, tacrolimus y ciclosporina A. En otra forma de realización, dichas composiciones pueden contener adicionalmente uno o más de los principios activos citados anteriormente y de estos en particular uno o más de los principios activas particularmente aptos.
Las composiciones según la invención que contienen uno o más principios activos adicionales que reducen o impiden la hiperproliferación de queratinocitos y/o uno o más antagonistas de calcineurina pueden ser preparadas por los expertos en la materia en todas las formulaciones citadas anteriormente para riluzol, pudiéndose adicionar a las mismas las sustancias auxiliares y aditivos citados en cada caso.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención es la utilización de una de las composiciones citadas anteriormente para la preparación de un medicamento para la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, en particular hiperqueratosis epidermolíticas, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis, caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos, en particular de psoriasis y neurodermitis. Para la utilización según la invención de las composiciones según la invención, son aptas las mismas formas de aplicación ilustradas anteriormente para riluzol solo, en particular la aplicación tópica a las zonas de la piel afectadas.
En otro aspecto, la invención comprende también la administración separada espacialmente y/o con respecto al tiempo de los principios activos en cuestión, es decir, riluzol; seleccionados del grupo constituido por ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, dihidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus y tacrolimus y/o calcipotriol, tazaroteno, betametason, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazola, cloranbucil, Colony Stimulating Factor, ciclofosfamida, fluconazola, ganciclovir, metilprednisolona, octreotida, talidomida, zolimomab aritox.
Dosis
La dosis que se debe utilizar depende de la enfermedad en cuestión y de la gravedad de la enfermedad y estará a discreción del médico. Los medicamentos que se pueden utilizar según la invención contienen preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 500 mg de principio activo por dosis, más preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg de principio activo por dosis. El principio activo puede administrarse en una o varias dosis por día; alternativamente, el principio activo puede administrarse también durante intervalos de tiempo más largos.
En caso de las mediciones in vitro (Ejemplo 1), se midió un efecto inhibidor de riluzol sobre la proliferación ya a partir de una concentración de 1 \mumol/l. Según la permeabilidad de la piel, el tipo y gravedad de la enfermedad y en función del tipo de formulación y de la frecuencia de aplicación, en la aplicación tópica, pueden ser suficientes concentraciones distintas de principio activo en el medicamento para conseguir un efecto terapéutico, estando comprendida la concentración de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un medicamento utilizable según la invención preferentemente entre 1 \mumol/l y 100 mmol/l.
Por tanto, en otra forma de realización de la presente invención, un medicamento utilizable según la invención en particular para la aplicación tópica está caracterizado porque contiene riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración comprendida entre 1 \mumol/l y 100 mmol/l.
Figuras
Figura 1: Efecto de riluzol sobre la proliferación de queratinocitos. Queratinocitos HaCaT se trataron con concentraciones de riluzol distintas (1 \mumol/l, 10 \mumol/l, 25 \mumol/l, 50 \mumol/l, 100 \mumol/l, 250 \mumol/l). Se observa una inhibición de la proliferación frente al control (KBM + 10% de FCS) ya a partir de 1 \mumol/l de riluzol. Como control adicional servían células incubadas solamente en KBM.
Ejemplos Preparación de riluzol
La preparación de riluzol se ha descrito en el estado de la técnica. Así, por ejemplo, riluzol puede prepararse tal como se ha descrito en Yagupol'-skii, L. M. y Gandel'sman L. Z. (Zh. Obshch. Khim., 1963, 33: 2301), US 4,370,388, Jimonet et al. (J. Med. Chem., 1999, 2828-2843) o Hays et al. (J. Pharm. Sci., 1994, 83: 1425-1432).
Ejemplo 1 Efecto de riluzol sobre la proliferación de queratinocitos
Se investigó el efecto de riluzol sobre la proliferación de queratinocitos por medio de células HaCaT. A tal fin, se sembraron 5 x 10^{3} queratinocitos HaCaT en 60 pocillos de una placa de 96 pocillos en 200 \mul de KBM/FCS al 10% cada uno y se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Tras la incubación, 6 pocillos se trataron cada uno con células HaCaT y 1 pocillo sin células con un control negativo (KBM/DMSO al 1%), un control positivo (KBM/FCS/DMSO al 1%) o con 0,1 - 250 \mumol/l de riluzol en KBM/FCS (solución madre de riluzol: 100 mmol/l en DMSO) durante 48 horas, y las mezclas resultantes se incubaron a 37ºC durante 48 horas. En todas las concentraciones de riluzol ensayadas, se mantuvo la concentración de DMSO a un valor constante de 1%. Al final de la 2ª fase de incubación, se quitó el medio, y la proliferación de las células se determinó con el Cell Titer Viability Assay de Promega (#G7571/G7572) según las instrucciones del fabricante. En dicho ensayo, una luminiscencia reducida (en ULR = unidades de luminiscencia relativa) en comparación con el control positivo está correlacionada a una proliferación reducida. Los valores obtenidos de los pocillos sin células se substrajeron como valores de fondo del valor promedio de los 6 pocillos con células. Se llevaron a cabo por lo menos cuatro experimentos independientes. Los resultados se han recopilado en la Figura 1. Resulta que riluzol inhibe la proliferación de queratinocitos ya en la gama baja de \mumol/l y consigue una inhibición total de la proliferación en la gama más alta (100 \mumol/l, 250 \mumol/l), es decir, un valor comparable con el del control negativo. Esto demuestra la capacidad específica de riluzol para la terapia o prevención de las enfermedades que están caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos, en particular para la terapia de psoriasis.
Ejemplo 2 Efecto de riluzol sobre el fenotipo psoriásico en el modelo animal de psoriasis
El efecto del riluzol puede detectarse por ejemplo en el modelo animal del ratón SCID, por ejemplo tal como ha sido descrito en Boehncke et al. (Arch. Dermatol. Res. 286: 325-330). A tal fin, se toman biopsias de la piel fusiformes de las lesiones de pacientes con psoriasis, y se trasplantan trasplantes de 1 cm de diámetro a lesiones del mismo tamaño en la espalda de ratones. A continuación, se espera aproximadamente 2 semanas hasta que el tejido se haya unido al trasplante por crecimiento.
A continuación, la biopsia trasplantada puede aplicarse por vía tópica junto con riluzol, que está formulado en una crema de base, o se inyecta como solución por vía intradermal. Por ejemplo, riluzol puede ensayarse en concentraciones de 1 \mumol/l, 10 \mumol/l 100 \mumol/l, 1 mmol/l, 10 mmol/l, 20 mmol/l y 100 mmol/l.
La crema o solución se aplica entre 1 y 2 veces al día. Tras 3 semanas de tratamiento, los animales son sacrificados, las biopsias son retiradas y examinadas histológicamente. A tal fin, se colorean las biopsias con coloraciones estándares de eosina y hematoxilina y se examinan con respecto a los cambios en el espesor de la epidermis. Una reducción del espesor de la epidermis en comparación con los ratones de control, que fueron tratados solamente con la sustancia de vehículo, prueba la eficacia de riluzol en el modelo animal.

Claims (6)

1. Utilización de riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea en combinación con sustancias auxiliares y aditivos adecuados, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento se administra por vía tópica.
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el medicamento se prepara en forma de una pomada, gel, parche, emulsión, loción, espuma, crema de un sistema de emulsión de fase mixta o anfifílico (fase mixta de aceite/agua-agua/aceite), de un liposoma, transfersoma, pasta o polvo.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el riluzol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está contenido en el medicamento en una concentración comprendida entre 1 \mumol/l y 100 mmol/l.
5. Composición que comprende riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o varios principios activos seleccionados de entre el grupo constituido por calcipotriol, tazaroteno, betametason, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazola, cloranbucil, colony stimulating factor, ciclofosfamida, fluconazola, ganciclovir, metilprednisolona, octreotida, talidomida, zolimomab aritox., ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, dihidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus y tacrolimus.
6. Utilización de una composición según la reivindicación 5, si se desea en combinación con sustancias auxiliares y aditivos adecuados, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o prevención de psoriasis, neurodermitis, queratosis actínica, hiperqueratosis, tales como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis Lenticularis Perstans, queratosis pilaris e ictiosis.
ES03009559T 2003-04-28 2003-04-28 Utilizacion de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados pra el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferacion de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis. Expired - Lifetime ES2269858T3 (es)

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EP03009559A EP1477166B1 (de) 2003-04-28 2003-04-28 Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis

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