CN109793743A - 地西泮的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及地西泮的新用途，具体涉及地西泮或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途，特别是在制备治疗和/或预防白癜风、白斑的药物的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及地西泮的新用途。
背景技术
皮肤黑色素在人们正常社会交往和保护人们免受紫外线辐射等方面发挥着重要的作用。皮肤经过复杂的多步过程产生黑色素，在黑色素细胞中，黑色素小体合成和储存黑色素。黑色素小体主要产生于细胞核周围，成熟的黑色素小体沿着微管和肌动蛋白丝进行运输，运输到细胞膜并最终传递至邻近的角质形成细胞完成色素的分布。
如果皮肤黑素细胞缺失或合成黑素功能降低、黑色素转运过程受损就会导致色素脱失疾病，如白癜风和白斑，此类皮肤病在世界各地均有发生，可以累及所有民族，其严重影响患者的正常生活。
而现有的增色素药物(如补骨脂素等)通过促进黑色素合成作用来治疗此类疾病，疗效不显著，且具多种副作用。因此，开发作用方式新颖，疗效确切的治疗药物的需求日趋紧迫。
地西泮(diazepam)，化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，商品名为安定。分子是为C16H13ClN2O，分子量为284.74。为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于丙酮或三氯甲烷，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点为130～134℃。化学结构式如下：
地西泮为苯二氮卓类抗焦虑药，1963年上市，成为历史上第一个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。随用药量增大而具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。口服吸收快且完全，生物利用度约76％。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20-50小时，属长效药。经肝脏代谢，主要代谢酶为CYP2C19，主要代谢产物为去甲西泮。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了地西泮的新用途，地西泮用于制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途，特别是治疗白癜风、白斑的用途。
一方面，本发明提供了地西泮在制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途。进一步的，所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
另一方面，本发明提供了地西泮药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途。进一步的，所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物在制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途，所述药物组合物含有治疗有效量的地西泮或其药学上可接受的盐。进一步的，所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
本发明通过大量的现代药理科学研究，药效学试验证明地西泮对黑色素合成没有明显促进作用，但是可以显著促进黑色素的转运，具有治疗色素脱色疾病的功效，特别是治疗白癜风、白斑的功效。
一：地西泮对人原代黑素细胞黑色素分泌的影响
实验表明：地西泮对人原代黑素细胞增殖无显著影响，且显示出较低的毒性。
实验表明：地西泮可显著促进人原代黑素细胞黑素的释放。
实验表明：地西泮可通过提高人原代黑色素细胞中黑素转运重要蛋白(MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加黑素转运。
二：地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞黑色素分泌的影响
实验表明：地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞增殖无显著影响，且显示出较低的毒性。
实验表明：地西泮可显著促进SK-MEL-2黑色素细胞中黑色素小体向细胞膜方向的转运。
实验表明：地西泮可显著促进SK-MEL-2黑色素细胞黑素的释放。
实验表明：地西泮可通过提高SK-MEL-2黑色素细胞中黑素转运重要蛋白(MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加黑素转运。
三：地西泮对脱毛同步化C57BL/6小鼠背部皮肤着色的影响
实验表明：地西泮可显著促进脱毛同步化C57BL/6小鼠背部皮肤着色。
实验表明：地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素合成重要蛋白TYR、MITF的表达没有显著的影响；
实验表明：地西泮可通过提高C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素转运重要蛋白Myosin Va、Rab27a、Rab17、Cdc42的表达而增加小鼠背部皮肤的着色。
有益效果：本发明提供了地西泮或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途，特别是在制备治疗和/或预防白癜风、白斑的药物的用途。实验证明地西泮可通过提高黑色素细胞中黑素转运重要蛋白(MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加黑素转运；地西泮可通过提高C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素转运重要蛋白(Myosin Va、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加小鼠背部皮肤的着色。为色素转运障碍所引起的色素脱色疾病提供了一种新的有效的治疗选择。
附图说明
图1是地西泮对人原代黑色素细胞生长的影响。
图2是地西泮对人原代黑色素细胞黑色素释放的影响。
图3是地西泮对人原代黑色素细胞中黑色素含量的影响。
图4是地西泮对人原代黑色素细胞中黑色素转运重要蛋白Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42表达的影响。
图5是地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞生长的影响。
图6是地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞形态及黑色素小体转运的影响。
图7是地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞黑色素释放的影响。
图8是地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞中黑色素含量的影响。
图9是地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞中黑色素转运重要蛋白Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42表达的影响。
图10是地西泮给药第12天脱毛同步化C57BL/6小鼠背部皮肤颜色情况。
图11是地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤中蛋白MITF，TYR表达的影响。
图12是地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤中蛋白Myosin Va、Rab27a、Rab17、Cdc42表达的影响。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
下面是本发明的部分药效学试验及结果：
第一部分：地西泮对人原代黑素细胞黑色素分泌的影响
一、地西泮对人原代黑素细胞增值的影响
取处于指数生长期状态良好的人原代黑素细胞，消化、计数，将细胞接种于96孔培养板中，接种密度为5×104个/ml，接种量为180μl/孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；加入不同浓度的地西泮，培养48小时；每孔加入20μl MTT，37℃培养箱中反应4小时；吸除上清液，每孔加入150μl DMSO，平板摇床上振摇10分钟；用微孔板测读仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，计算细胞增殖率。结果见图1。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮给药组对人原代黑素细胞生长无显著性影响(P﹥0.05)。
实验结论：地西泮对人原代黑素细胞增殖无显著影响，且显示出较低的毒性。
二、地西泮对人原代黑素细胞黑色素释放的影响
取处于指数生长期状态良好的人原代黑素细胞，消化，计数，将细胞接种于6孔板中，接种浓度约1×105个/ml，接种量为2ml/孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；加入不同浓度地西泮，培养48小时；收集培养基，12000r/min离心10min，以除去细胞碎片，将培养基以100μl/孔加入96孔板中，405nm处测定吸光度值，结果见图2。图中与对照组相比，*P﹤0.05，**P﹤0.01。
为了确定细胞内黑色素含量，收集上述给药处理后的细胞，加入80μl非变性裂解液(含1nM PMSF)，4℃裂解20min；4℃，12000r/min离心10min，取上清用于蛋白定量(BCA法)，计算总蛋白含量；下层黑色素沉淀加入100μl NaOH(含10％DMSO)，置于80℃水浴箱中裂解2小时；将溶解完全的黑素以100μl/孔加入96孔板中，405nm处测定吸光度值，结果见图3。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮显著增加人原代黑素细胞的黑素的释放；但是，地西泮对细胞内的黑色素含量没有明显影响，(P﹥0.05)。
实验结论：地西泮可显著促进人原代黑素细胞黑素的释放。
三、地西泮对人原代黑素细胞中黑素转运重要蛋白Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42的表达的影响
取处于指数生长期状态良好的人原代黑素细胞，消化，计数，将细胞接种于6孔板中，同上分组进行药物处理，48h后收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清BCA法测定蛋白浓度后，调整蛋白裂解液到相同浓度，与等体积的2倍上样缓冲液混匀，煮沸5min后进行SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝胶电泳；电泳完毕后，用100V电压转移1h将蛋白转至测NC膜上，用含5％脱脂牛奶的TBST(0.05％Tween-20)封闭1h；将膜分别与溶于封闭液中的Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42及β-actin一抗(1：200)4℃孵育过夜，TBST洗5min，3次；后加入HRP标记的二抗体以结合一抗，室温孵育膜1h。取出膜，用TBST洗涤4次，每次5min。化学发光法检测，将预先混合好的发光液滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。并采用Bio-Rad公司Quantity one软件分析结果。结果见图4。图中与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮可显著提高人原代黑色素细胞中MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42的蛋白表达，差异具显著性；而对KIF5b的蛋白水平无明显影响。
实验结论：地西泮可通过提高人原代黑色素细胞中黑素转运重要蛋白(MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加黑素转运。
第二部分：地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞黑色素分泌的影响
一、地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞增值的影响
取处于指数生长期状态良好的SK-MEL-2黑色素细胞，消化、计数，将细胞接种于96孔培养板中，接种密度为5×104个/ml，接种量为180μl/孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；加入不同浓度的地西泮，培养48小时；每孔加入20μl MTT，37℃培养箱中反应4小时；吸除上清液，每孔加入150μl DMSO，平板摇床上振摇10分钟；用微孔板测读仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，计算细胞增殖率。结果见图5。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮给药组对SK-MEL-2黑色素细胞生长无显著性影响(P﹥0.05)。
实验结论：地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞增殖无显著影响，且显示出较低的毒性。
二、地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞黑色素小体转运及细胞树突化的影响
取处于指数生长期状态良好的SK-MEL-2黑色素细胞，消化、计数，将细胞接种在玻璃盖玻片上培养，接种密度为5×104个/ml，在地西泮处理后48小时，根据标准的免疫荧光方案，用抗HMB45对细胞黑色素小体进行免疫染色。细胞核用DAPI染色，并且将细胞与荧光标记的鬼笔环肽(phalloidin)一起孵育对肌动蛋白进行标记，使用Olympus BX41荧光显微镜拍照观察。结果见图6。
实验结果：与空白对照组相比，黑色素细胞SK-MEL-2的树突数目明显增多；空白对照组的黑色素小体主要分布在细胞核周围，40μM的地西泮作用后，黑色素小体在树突部位也有比较多的分布。
实验结论：地西泮可显著促进SK-MEL-2黑色素细胞中黑色素小体向细胞膜方向的转运。
三、地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞黑色素释放的影响
取处于指数生长期状态良好的SK-MEL-2黑色素细胞，消化，计数，将细胞接种于6孔板中，接种浓度约1×105个/ml，接种量为2ml/孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；加入不同浓度地西泮，培养48小时；收集培养基，12000r/min离心10min，以除去细胞碎片，将培养基以100μl/孔加入96孔板中，405nm处测定吸光度值，结果见图7。图中与对照组相比，**P﹤0.01，***P﹤0.001。
为了确定细胞内黑色素含量，收集上述给药处理后的细胞，加入80μl非变性裂解液(含1nM PMSF)，4℃裂解20min；4℃，12000r/min离心10min，取上清用于蛋白定量(BCA法)，计算总蛋白含量；下层黑色素沉淀加入100μl NaOH(含10％DMSO)，置于80℃水浴箱中裂解2小时；将溶解完全的黑素以100μl/孔加入96孔板中，405nm处测定吸光度值，结果见图8。图中与对照组相比，*P﹤0.05。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮显著增加SK-MEL-2黑色素细胞的黑素的释放；地西泮显著减少细胞内的黑色素含量。
实验结论：地西泮可显著促进SK-MEL-2黑色素细胞黑素的释放。
四、地西泮对SK-MEL-2黑色素细胞中黑素合成重要蛋白Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42的表达的影响
取处于指数生长期状态良好的SK-MEL-2黑色素细胞，消化，计数，将细胞接种于6孔板中，同上分组进行药物处理，48h后收集细胞，加入细胞裂解液，离心取上清BCA法测定蛋白浓度后，调整蛋白裂解液到相同浓度，与等体积的2倍上样缓冲液混匀，煮沸5min后进行SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝胶电泳；电泳完毕后，用100V电压转移1h将蛋白转至测NC膜上，用含5％脱脂牛奶的TBST(0.05％Tween-20)封闭1h；将膜分别与溶于封闭液中的Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42及β-actin一抗(1：200)4℃孵育过夜，TBST洗5min，3次；后加入HRP标记的二抗体以结合一抗，室温孵育膜1h。取出膜，用TBST洗涤4次，每次5min。化学发光法检测，将预先混合好的发光液滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。并采用Bio-Rad公司Quantity one软件分析结果。结果见图9。图中与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮可显著提高SK-MEL-2黑色素细胞中MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42的蛋白表达，差异具显著性；而对KIF5b的蛋白水平无明显影响。
实验结论：地西泮可通过提高SK-MEL-2黑色素细胞中黑素转运重要蛋白(MyosinVa、Rab27a、Rab17、Cdc42)的表达而增加黑素转运。
第三部分：地西泮对脱毛同步化C57BL/6小鼠背部皮肤着色的影响
一、地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤着色的影响
C57BL/6小鼠适应性饲养后，于实验前1天，用松香/石蜡混合物脱去动物背部毛发，以诱导同步的毛囊生长周期。动物随机分为溶媒对照组(生理盐水)和地西泮给药组(20mg/kg)，每组10只。参考临床给药方法，灌胃给药，每天一次，连续给药12天。于给药第12天拍照记录小鼠背部皮肤颜色情况。结果见图10。
实验结果：小鼠背部皮肤照片显示，给药第12天时，与溶媒对照组相比，地西泮给药组小鼠脱毛区皮肤颜色显著加深。
实验结论：地西泮灌胃给药12天，可显著促进脱毛同步化C57BL/6小鼠背部皮肤着色。
二、地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤中黑素合成重要蛋白TYR、MITF，黑色素小体转运重要蛋白Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42表达的影响
于第12天给药后处死上述动物，采集皮肤样本进行Western Blotting实验。取一定量的C57BL/6小鼠皮肤组织，剪碎，加入组织裂解液和蛋白酶抑制剂，均浆并提取蛋白质；BCA法测定蛋白浓度后，调整蛋白裂解液到相同浓度，与等体积的2倍上样缓冲液混匀，煮沸5min后进行SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝胶电泳；电泳完毕后，用100V电压转移1h将蛋白转至测NC膜上，用含5％脱脂牛奶的TBST(0.05％Tween-20)封闭1h；将膜分别与溶于封闭液中的TYR、MITF、Myosin Va、KIF5b、Rab27a、Rab17、Cdc42、β-actin一抗(1：200)4℃孵育过夜，TBST洗5min，3次；后加入HRP标记的二抗体以结合一抗，室温孵育膜1h。取出膜，用TBST洗涤4次，每次5min。化学发光法检测，将预先混合好的发光液滴加到膜上，用凝胶成像系统拍照成像。并采用Bio-Rad公司Quantity one软件分析结果。结果见图11、图12。图中与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果：与空白对照组相比，地西泮对C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素合成重要蛋白TYR、MITF的表达没有显著的影响；地西泮可显著提高C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素转运重要蛋白Myosin Va、Rab27a、Rab17、Cdc42的表达。
实验结论：地西泮可通过提高C57BL/6小鼠背部皮肤中黑色素转运重要蛋白Myosin Va、Rab27a、Rab17、Cdc42的表达而增加小鼠背部皮肤的着色。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.地西泮在制备治疗和/ 或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
3.地西泮药学上可接受的盐在制备治疗和/ 或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
5.一种药物组合物在制备治疗和/ 或预防色素转运障碍所引起的色素脱色疾病的药物的用途，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的地西泮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述色素转运障碍所引起的色素脱色疾病为白癜风、白斑。
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