PT1477166E - Utilização de riluzole combinado com substâncias auxiliares e aditivos adequados, para o tratamento de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, especialmente de neurodermite e psoríase - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Utilização de riluzole combinado com substâncias auxiliares e aditivos adequados, para o tratamento de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, especialmente de neurodermite e psoríase" 0 invento refere-se à utilização de riluzole, eventualmente combinado com substâncias auxiliares e aditivos adequados, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da psoríase, da neurodermite, da queratose actínica, de hiperqueratoses, especialmente da hiperqueratose epidermolítica, da hiperqueratose lenticular persistente, da queratose pilar e de ictioses, assim como a composições contendo riluzole e à sua utilização.

Estado da técnica 0 riluzole (2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol) de fórmula seguinte:

ti ..NHo 2 é uma substância anticonvulsiva (Stutzmann et al., 1991, J.

Pharmacol., 193: 223-229) com propriedades anestesiantes em elevadas concentrações (Mantz et al., 1992, Anesthesiology, 76:844-848). Tem um efeito neuroprotector não apenas em isquemia focal como também global (por exemplo Malgouris et al., 1989, J. Neurosci., 9 :3720-3727). Além disso, a substância tem um efeito sedativo e é, em particular, adequado para impedir lesões da medula espinal (Lang-Lazdunsky et al., 1999, J. Thorac. Cardiovasc Surg., 117:881-889; Romettino et al., 1991, Eur J Pharm, 199: 371-373). Além disso, o riluzole tem um efeito ansiolítico (US 4370338). A substância é utilizada com êxito para a terapia da esclerose lateral amiotrófica (ALS) , tornando mais lento o progresso da doença (Bryson et al., 1996, Drug Eval., 52:549-563). O riluzole foi testado com êxito in vivo, num modelo animal, também para outras doenças neurodegenerativas (Barneoud et 2

ΕΡ 1 477 166 /PT al., 1996, Neuroscience, 74:971-983; Mary et al., 1995,

Neurosci Lett 1: 92-96). A nível molecular, o seu mecanismo de acção não está completamente esclarecido. Em elevadas concentrações, o riluzole inibe alguns dos efeitos pós-sinápticos do glutamato (Doble, 1996, Neurology 47 (suppl. 4), 5:S233-S241), no entanto atribui-se o efeito positivo do riluzole principalmente ao efeito de inibir a transmissão glutaminérgica através de inibição da libertação de glutamato (Doble, supra). Este efeito, por sua vez, é possivelmente atribuível em parte ao efeito inibidor do riluzole exercido em canais de sódio dependentes da tensão, mas possivelmente também ao efeito activador do riluzole em Two P domain potassium channels (TREK-1, TRAAK) (Duprat et al. , Mol. Pharmacol., 2000, 57:906-912; Benoit e Escande, 1991,

Pflugers Arch 419:603-609). No entanto, o riluzole tem também um efeito numa multiplicidade de outros canais iónicos, por exemplo um efeito inibidor em canais Na+ do coração (Mestre et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 2000, 14:107-117), o riluzole interfere com respostas mediadas por NMDA, através de um mecanismo sensitivo a pertussistoxina (Hubert et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 113:261-267), activa large- conductance calcium activated potassium channels (Wu e Li, J. Investig. Med., 1999, 484-495), inibe fluxos de cálcio activados não apenas por baixa como também por alta tensão (Stefani et al., Exp. Neurol., 1997, 147:115-122), retarda a desactivação de canais de potássio Kvl.4 dependentes da tensão (Xu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 299:227- 237) e activa canais de potássio SK3 (Grunnet et al., Neuropharmacology, 2001, 40:879-887). 0 invento

Inesperadamente verificou-se agora que o riluzole consegue inibir com êxito a proliferação de queratinócitos, sendo por isso, inesperadamente, apropriado para tratar, eventualmente combinado com substâncias auxiliares e aditivos adequados, as doenças da psoríase, neurodermite, queratose actínica, hiperqueratoses, como por exemplo hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose lenticular persistente, assim como queratose pilar e ictioses, que se caracterizam por uma 3

ΕΡ 1 477 166 /PT hiperproliferação de queratinócitos, e/ou para impedir o seu aparecimento. Doenças preferidas são a neurodermite e a psoríase, particularmente a psoríase. 0 invento refere-se, por isso, à utilização do riluzole, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para a terapia ou prevenção da psoríase, da neurodermite, da queratose actínica, de hiperqueratoses, como por exemplo hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose lenticular persistente, assim como da queratose pilar e de ictioses, que se caracterizam por uma hiperproliferação de queratinócitos. Se necessário, o riluzole, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser combinado com substâncias auxiliares e aditivos adequados. A doença é seleccionada de psoríase, neurodermite, queratose actínica, hiperqueratoses, como por exemplo hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose lenticular persistente, queratose pilar e ictioses.

Doenças particularmente preferidas são, entre estas, a psoríase e a neurodermite, particularmente a psoríase.

Doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos

No sentido do presente invento as doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, são doenças nas quais os pacientes apresentam localmente ou em todo o corpo uma epiderme mais espessa em comparação com a epiderme saudável. Como "epiderme mais espessa" é considerada uma epiderme que é, pelo menos, cerca de 10%, de preferência cerca de 30%, particularmente cerca de 50%, sendo o mais preferido cerca de 80% - e mais - mais espessa, em comparação com a pele saudável. O perito conhece métodos para a medição da espessura da epiderme. Wetzel et ai. (Arch. Dermatol. Res., Abril 2003), por exemplo, descrevem a tomografia de coerência óptica e Baulieu et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2000, 97:4279-4284) a ecografia cutânea, que representa um método não invasivo para a medição da espessura da epiderme. Além disso, a espessura da epiderme pode ser determinada histologicamente em cortes de biópsias cutâneas, como descrito por exemplo em El-Domyati et al. (Exp. 4

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Dermatol. 2002; 11:398-405) ou Schopf et al. (J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46:886-91). Uma vez que a epiderme tem uma espessura diferente em regiões cutâneas diferentes, é necessário que na comparação das espessuras da epiderme saudável e da epiderme doente se comparem em cada um dos casos as espessuras da epiderme na mesma região cutânea. Além disso existe ainda uma certa variação da espessura da epiderme da mesma região cutânea entre dois indivíduos. Por isso prefere-se que a espessura da epiderme seja medida, por exemplo, nas pernas esquerda e direita de um indivíduo doente, sob a condição de não estar afectada toda a pele pela doença. As doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos implicam geralmente uma rubefacção das respectivas áreas cutâneas, pelo que o perito consegue distinguir as áreas cutâneas doentes de um paciente, simplesmente através da rubefacção de áreas cutâneas saudáveis. O espessamento da epiderme em doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos pode ocorrer, por exemplo, apenas localmente ou pode ser já detectável, como na psoríase, na pele de pacientes com psoríase que não se reconhece como sendo afectada, por haver já uma rubefacção ou uma lesão. No entanto observa-se também em pacientes com psoríase um progresso do espessamento da epiderme nas áreas cutâneas afectadas (= lesões). Exemplos de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos no sentido do presente invento, são a psoríase, neurodermite, queratose actínica, hiperqueratoses, especialmente a hiperqueratose epidermolítica e a hiperqueratose lenticular persistente, assim como a queratose pilar e ictioses. Doenças particularmente preferidas no sentido do presente invento são a neurodermite e a psoríase, particularmente a psoríase. A epiderme é formada principalmente por queratinócitos que migram lentamente da camada basal para fora, passando de um estado de proliferação para um estado de diferenciação para, no fim, morrerem. Os queratinócitos mortos formam então na superfície da pele a córnea, da qual são constantemente afastadas células mortas. Devido a este processo dá-se uma renovação constante da pele. Nas doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, o equilíbrio entre a diferenciação e a proliferação dos queratinócitos é deslocado 5

ΕΡ 1 477 166 /PT a favor da proliferação, pelo que a epiderme que contém mais queratinócitos, especialmente queratinócitos proliferantes, fica substancialmente mais espessa. Nas doenças deste género são também encontradas com frequência funções de barreira perturbadas, o que facilita a penetração de superantigénios ou patogénios na pele. Observa-se também com frequência uma inflamação reforçada, como por exemplo na neurodermite e na psoriase, que é então acompanhada pela já mencionada rubefacção da pele.

Presentemente existem apenas terapias pouco satisfatórias em relação ao tratamento destas doenças que, muitas vezes, têm êxito apenas numa subpopulação de pacientes, e as terapias que existem, como por exemplo a aplicação tópica ou sistémica de corticoesteróides ou ciclosporina em caso de neurodermite ou psoriase, implicam frequentemente fortes efeitos secundários e a supressão do sistema imunitário. Existe por isso uma necessidade de novos medicamentos para o tratamento destas doenças tão isentos de efeitos secundários quanto possível. 0 riluzole utilizável de acordo com o invento representa um medicamento deste género. Na administração sistémica de riluzole numa quantidade até 100 mg para a terapia da esclerose lateral, por exemplo, foram apenas observados efeitos secundários relativamente ligeiros, dos quais uma astenia (18% das pessoas tratadas) e a vontade de vomitar (16% de todas as pessoas tratadas) eram os mais graves os quais foram reduzidos nitidamente em caso de uma terapia prolongada, por exemplo durante 6 meses. Além disso, devido à sua lipofilia o riluzole é apropriado para a aplicação tópica, podendo ser, assim, ainda mais reduzidos os efeitos secundários.

Os medicamentos utilizáveis de acordo com o invento podem ser aplicados, neste âmbito, para o tratamento de lesões locais, mas também para a prevenção da irrupção da doença. Assim, por exemplo, pode ser impedida uma irrupção da doença com manifestações dermatológicas, através de um tratamento precoce de pacientes com psoriase sem lesões, por se impedir a continuação do espessamento da epiderme através de uma administração de riluzole. 6

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Sais farmaceuticamente aceitáveis 0 riluzole utilizável de acordo com o invento pode ser disponibilizado sob qualquer forma que seja adequada a ser administrada. As formas farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem, sem se limitarem aos mesmos, sais inorgânicos e orgânicos não tóxicos como, por exemplo, acetato, derivado do ácido acético, aconitato, derivado do ácido aconitico, ascorbato, derivado do ácido ascórbico, benzossulfonatos, derivados do ácido benzossulfónico, benzoato, derivado do ácido benzóico, cinamato, derivado do ácido cinâmico, citrato, derivado do ácido cítrico, embonato, derivado do ácido embónico, enantato, derivado do ácido heptanóico, formato, derivado do ácido fórmico, fumarato, derivado do ácido fumárico, glutamato, derivado do ácido glutâmico, glicolato, derivado do ácido glicólico, cloreto, derivado do ácido clorídrico, brometo, derivado do ácido bromídrico, lactato, derivado do ácido láctico, maleato, derivado do ácido maleico, malonato, derivado do ácido malónico, mandelato, derivado do ácido mandélico, metanossulfonato, derivado do ácido metanossulfónico, naftalino-2-sulfonato, derivado do ácido naftalino-2-sulfónico, nitrato, derivado do ácido nítrico, perclorato, derivado do ácido perclórico, fosfato, derivado do ácido fosfórico, ftalato, derivado do ácido ftálico, salicilato, derivado do ácido salicílico, sorbato, derivado do ácido sórbico, estearato, derivado do ácido esteárico, succinato, derivado do ácido succínico, sulfato, derivado do ácido sulfúrico, tartarato, derivado do ácido tartárico, tolueno-p-sulfonato, derivado do ácido p-tolueno-sulfónico, e outros. Os sais deste género podem ser preparados através de métodos familiares ao perito e descritos no estado da técnica. Outros sais, como por exemplo o oxalato, derivado do ácido oxálico, que não são considerados como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser apropriados como produtos intermédios para a fabricação de riluzole ou de um dos seus farmaceuticamente aceitáveis. 7

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Formulações 0 termo "substância auxiliar" significa de acordo com o invento qualquer material de enchimento, de diluição ou de embalagem farmaceuticamente aceitável, desde que não reaja inconvenientemente com o riluzole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. Substâncias auxiliares galénicas liquidas são, por exemplo, água estéril, soro fisiológico, soluções de açúcar, etanol e/ou óleos. Substâncias auxiliares galénicas para a fabricação de comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, aglutinantes e materiais de enchimento. A fabricação de medicamentos contendo riluzole ou a utilização deste na sua utilização de acordo com o invento são realizadas de maneira habitual, por meio de processos farmaceutico-tecnológicos usuais. Para este efeito, o riluzole é transformado juntamente com substâncias auxiliares e de suporte adequados e farmaceuticamente aceitáveis, nas formas de medicamento adequadas para as diferentes indicações e o respectivo local de aplicação. Nestes casos, os medicamentos podem ser produzidos de modo a que seja obtida a respectiva taxa de libertação desejada, por exemplo uma rápida distribuição no corpo e/ou um efeito de retardação ou de depósito.

Numa utilização particularmente preferida do presente invento, o medicamento acima descrito é aplicado topicamente para a terapia ou prevenção de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos.

Para a aplicação tópica na pele, numa ferida ou numa mucosa, o medicamento contendo riluzole é preparado de preferência sob a forma de uma emulsão, de um gel, de uma pomada, de uma espuma, de um emplastro, de um creme de um sistema de emulsão de fases mistas ou anfifilo (fase mista de óleo em água/água em óleo), de um lipossoma ou transferossoma. Estas formas de preparação são usuais no estado da técnica e, com estas formas de preparação, o riluzole pode ser facilmente transformado pelo perito num medicamento. 8

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Outras formas aplicáveis topicamente são pós, pastas ou soluções. Como bases que lhes conferem a sua consistência, as pastas contêm frequentemente substâncias auxiliares lipófilas e hidrófilas com uma percentagem elevadíssima de sólidos. Para aumentar o grau de dispersão, assim como a fluidez e a capacidade de deslize, assim como para impedir a formação de aglomerados, os pós, especialmente os pós de aplicação tópica, podem conter amidos como, por exemplo, amido de trigo ou de arroz, dióxidos de silício dispersos por chama e/ou terras siliciosas. Estes aditivos podem também servir como diluentes.

Numa forma de realização preferida do presente invento, o medicamento contendo riluzole para a terapia ou prevenção de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, é preparado sob a forma de uma pomada, um gel, um emplastro, uma emulsão, uma loção, uma espuma, um creme dos sistemas de emulsão de fases mistas ou anfífilos (fase mista de óleo em água/água em óleo), um lipossoma, um transferossoma, uma pasta ou um pó.

Como substâncias auxiliares ou veículos, especialmente para a preparação de medicamentos para aplicação tópica do presente invento é adequado, por exemplo, alginato de sódio como formador de gel para a preparação de uma base adequada, ou derivados de celulose, como por exemplo goma de guaré ou goma xantana, formadores de gel inorgânicos como, por exemplo, hidróxidos de alumínio ou bentonite (formadores de gel chamados tixotrópicos), derivados de poli(ácido acrílico), como por exemplo Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulose microcristalina ou carboximetilcelulose, por exemplo o produto de carboximetilcelulose IntraSite (Smith & Nephew, London). Além disso podem ser utilizados poloxâmeros biocompatíveis, como por exemplo FloGel®, que forma um gel termoreversível. Podem ser utilizados além disso, fosfolípidos ou compostos anfífilos de baixo e elevado peso molecular. Os geles podem estar presentes sob a forma de hidrogeles com base em água ou sob a forma de geles orgânicos hidrófobos, por exemplo com base em misturas de hidrocarbonetos parafínicos de baixo e elevado peso molecular e vaselina. Além disso podem ser utilizados biomateriais sintéticos como substâncias de suporte, podendo o riluzole 9

ΕΡ 1 477 166 /PT estar ligado de forma não covalente ou covalente, por exemplo directamente ou através de um agente de ligação.

Ao medicamento podem também ser adicionados aditivos calmantes da pele e/ou inibidores de inflamações familiares ao perito, como por exemplo substâncias activas sintéticas e/ou extractos e/ou substâncias activas provenientes de plantas medicinais, em especial bisobolol e pantenol. Além disso podem ser adicionados ao medicamento corantes, por exemplo óxido de ferro amarelo e/ou vermelho e/ou dióxido de titânio, para a adaptação da cor, e/ou odorantes.

Os medicamentos utilizáveis de acordo com o invento podem, além disso, compreender emulsionantes. Como emulsionantes são adequados agentes tensioactivos neutros, aniónicos ou catiónicos, por exemplo sabões alcalinos, sabões matálicos, sabões aminados, compostos sulfurados e sulfonados, sabões sabões invertidos, álcoois gordos de cadeia comprida, ésteres parciais do sorbitano e polioxietilenossorbitano com ácidos gordos, por exemplo os tipos Lanette, gordura de lã, lanolina ou outros produtos sintéticos adequados para a preparação de emulsões de óleo em água e/ou água em óleo. Os geles orgânicos hidrófilos podem ser preparados, por exemplo, com base em polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Estas formas geliformes são laváveis. Como lípidos sob a forma de componentes de tipo gordura e/ou óleo e/ou cera, para a fabricação das pomadas, cremes ou emulsões utiliza-se vaselina, ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, ceras naturais e/ou sintéticos, por exemplo sob a forma de mono-, di- ou triglicéridos, óleo de parafina ou óleos vegetais, óleo de rícino hidrogenado ou óleo de coco, gordura de porco, gorduras sintéticas, por exemplo com base em ácido caprílico, cáprico, láurico e esteárico, como por exemplo Softisan® ou misturas de triglicéridos, como por exemplo Miglyol®.

Para o ajuste do valor de pH podem ser utilizados além disso, por exemplo, ácidos e lixívias com efeito osmótico, por exemplo ácido clorídrico, ácido cítrico, lixívia de soda cáustica, lixívia de potassa cáustica, hidrogenocarbonato de sódio, além disso sistemas tampão, como por exemplo citrato, fosfato, tampão Tris ou trietanolamina. Além disso, a 10

ΕΡ 1 477 166 /PT estabilidade pode ser aumentada pela adição de conservantes, como por exemplo, benzoato de metilo ou propilo (parabenos) ou ácido sórbico.

Para a aplicação nasal podem ser utilizadas gotas ou sprays para o nariz, pulverizadores, creme ou pomada para o nariz. O spray para o nariz ou preparações de pó seco, assim como aerossóis de doseamento, são, além disso, também adequados para a administração sistémica do riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os medicamentos de acordo com o invento podem ser inalados ou insuflados por meio de aerossóis de pressão ou de doseamento e preparações de pó seco. As forma de administração podem também ser utilizadas para a aplicação directa regional nos pulmões, nos brônquios e/ou na laringe, ou então para a aplicação local. Neste âmbito, as composições em pó seco podem ser formuladas, por exemplo, sob a forma de peletes soft de substância activa, sob a forma de misturas em pó da substância activa com substâncias de suporte adequadas, como por exemplo lactose e/ou glucose. Para a inalação ou insuflação são adequados aplicadores usuais e familiares ao perito, apropriados para o tratamento dos espaços nasal, bucal e/ou laringeo. 0 riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode também ser aplicado por meio de um aparelho de nebulização por ultrassons. Em vez dos aerossóis de doseamento podem também ser utilizados sistemas de bombeamento manual, isentos de gases propulsores. É conveniente que os aerossóis a gás propulsor contenham também substâncias auxiliares tensioactivas, como por exemplo miristato de isopropilo, ésteres de polioxietilenossorbitano, lecitinas ou lecitina de soja. Para a aplicação regional in situ são adequadas, por exemplo, soluções para instilação.

Além disso, o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser utilizado sob a forma de medicamentos de aplicação sistémica. A estes, pertencem os medicamentos parentéricos dos quais fazem parte, entre outros, as preparações injectáveis e as infusões. As preparações injectáveis são feitas sob a forma de ampolas ou também sob a forma das preparações injectáveis chamadas "prontas para uso", por exemplo sob a forma de seringas prontas para uso ou seringas de uso único, a par disso também 11

ΕΡ 1 477 166 /PT em frascos multidose que servem várias vezes. A administração das preparações injectáveis pode ser realizada sob a forma de uma aplicação subcutânea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) ou intracutânea (i.c.). Em particular, as respectivas formas de injecção convenientes podem ser preparadas sob a forma de suspensões critalinas, soluções, sistemas de nanopartículas ou de dispersão coloidal, como por exemplo hidrossóis.

Além disso, as preparações injectáveis podem ser produzidas sob a forma de concentrados que podem ser dissolvidos ou dispersos com diluentes aquosos isotónicos. As infusões podem também ser preparadas sob a forma de soluções isotónicas, emulsões gordurosas, preparações lipossomáticas e microemulsões. Como as preparações injectáveis, também as preparações para infusão podem ser produzidas sob a forma de concentrados para serem diluídos. As preparações injectáveis podem também ser aplicadas sob a forma de infusões permanentes, não apenas na terapia estacionária como também na terapia ambulante, por exemplo sob a forma de mini-bombas. Às formas de medicamento parentéricas podem ser adicionados, por exemplo, albumina, substitutos plasmáticos, substâncias tensioactivas, solventes orgânicos, substâncias influenciadoras do pH, substâncias complexantes ou substâncias polímeras, especialmente como substâncias para a influência da adsorção de riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis a proteínas ou polímeros, ou também com o objectivo de reduzir a adsorção de riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis a materiais como, por exemplo, aos utensílios de injecção ou aos materiais de embalagem, por exemplo plástico ou vidro. 0 riluzole ou um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis pode estar ligado, nos medicamentos parentéricos, a micro-suportes ou nanopartículas, por exemplo a partículas de distribuição finíssima com base em poli(met)acrilatos, polilactatos, poliglicolatos, poliaminoácidos ou polieter-uretanos. As preparações parentéricas podem também ser modificadas sob a forma de preparados de depósito, por exemplo com base no princípio de "Multiple Unit", sendo o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis 12

ΕΡ 1 477 166 /PT incorporado no medicamento sob uma forma suspensa de distribuição ou dispersão finíssima, ou sob a forma de suspensão cristalina ou com base no princípio de "Single Unit", estando incluído o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis numa forma de medicamento, por exemplo num comprimido ou num bastonete, o qual é implantado subsequentemente. Frequentemente, estes implantes ou medicamentos de depósito das formas de medicamento de "Single Unit" e "Multiple Unit" consistem em polímeros chamados biodegradáveis, como por exemplo em poliésteres do ácido láctico e do ácido glicólico, polieteruretanos, poliaminoácidos, poli(met)acrilatos ou polissacáridos.

Como substâncias auxiliares e de suporte na produção de medicamentos utilizáveis de acordo com o invento formulados sob a forma de preparações parentéricas, são adicionados de preferência água esterilizada, substâncias que influenciam o valor de pH, como por exemplo ácidos e bases orgânicos e inorgânicos assim como seus sais, substâncias-tampão para o ajuste do valor de pH, agentes isotonizantes, como por exemplo cloreto de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, glucose e frutose, agentes ou substâncias tensioactivos e emulsionantes, como por exemplo ésteres parciais do polioxietilenossorbitano com ácidos gordos (por exemplo Tween®) ou por exemplo ésteres do polioxietileno com ácidos gordos (por exemplo Cremophor®) , óleos gordos, como por exemplo óleo de amendoim, óleo de soja e óleo de rícino, ésteres sintéticos de ácidos gordos, como por exemplo oleato de etilo, miristato de isopropilo e um óleo neutro, (por exemplo Miglyol®) , assim como substâncias auxiliares polímeros como, por exemplo, gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, adições de solventes orgânicos que aumentam a solubilidade como, por exemplo, propilenoglicol, etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenoglicol ou substâncias complexantes como, por exemplo, citratos e ureia, conservantes como, por exemplo, benzoato de hidroxipropilo e -metilo, álcool benzílico, antioxidantes como, por exemplo, sulfito de sódio e estabilisadores como, por exemplo, EDTA.

Na preparação do medicamento utilizável de acordo com o invento sob a forma de suspensão, é realizada numa forma de realização preferida, uma adição de espessantes, para impedir 13

ΕΡ 1 477 166 /PT a precipitação do riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de agentes tensioactivos e peptizantes, para assegurar que o sedimento possa ser remexido, e/ou de complexantes como, por exemplo, EDTA. Complexos de substância activa podem também ser obtidos com diferentes polímeros. Exemplos de polímeros deste género são polietilenoglicol, poliestireno, carboximetilcelulose, Pluronics® ou ésteres de polietilenoglicolsorbitol com ácidos gordos. 0 riluzole ou um dos seus sais f armaceut icamente aceitáveis pode também ser incorporado sob a forma de compostos de inclusão, em preparações líquidas, por exemplo com ciclodextrinas. Como outras substâncias auxiliares podem também ser adicionados em determinadas forma de realização, agentes dispersantes. Para a produção de liofilizados podem ser utilizados formadores de estruturas, como por exemplo manitol, dextrano, sacarose, albumina humana, lactose, PVP ou espécies de gelatina.

Quando o riluzole não for incorporado, sob a forma de sua base, nas preparações de medicamento líquidas, o mesmo pode ser utilizado nas preparações parentéricas sob a forma dos seus sais de adição de ácido solvatados.

Uma outra forma de aplicação sistémica de importância é a administração perorai sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, drageias, pós, peletes, microcápsulas, comprimidos oblongos, granulados, comprimidos para mastigar, pastilhas para chupar, pastilhas elásticas ou saquetas. Estas formas sólidas de administração perorai podem também ser preparadas sob a forma de sistemas de retardação ou de depósito. A estes pertencem medicamentos com um teor de uma ou várias substâncias activas micronizadas, formas de difusão e erosão com base numa matriz, por exemplo sob utilização de gorduras, substâncias cerosas e/ou polímeras, ou sistemas chamados sistemas de reservatório. No caso do medicamento ser formulado para libertar o riluzole ao longo de um espaço de tempo prolongado, podem ser adicionados agentes retardantes ou agentes para a libertação controlada, como por exemplo substâncias filmogénicas ou formadores de matriz, por exemplo etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, derivados de poli(met)acrilato (por exemplo Eudragit®) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, não só em soluções 14

ΕΡ 1 477 166 /PT orgânicas como também sob a forma de dispersões aquosas. Neste contexto devem também ser mencionadas preparações chamadas bioadesivas, nas quais o maior tempo de permanência no corpo é conseguido através de um contacto intensivo com as mucosas do corpo. Um exemplo de um polímero bioadesivo é, por exemplo, o grupo dos Carbómeros®.

Para a libertação planeada de riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nas diferentes secções do tracto gastrointestinal podem ser utilizadas misturas de peletes a serem libertados nos diferentes locais. É, por exemplo, possível revestir preparações farmacêuticas com misturas de filmes, substâncias, compostos ou composições solúveis no suco gástrico ou resistentes ao suco gástrico e solúveis no intestino grosso. 0 mesmo objectivo da libertação em secções diferentes do tracto gastrointestinal pode também ser conseguido através de comprimidos involucrados com núcleo fabricados conformemente, sendo que o invólucro liberta a substância activa rapidamente no suco gástrico e o núcleo liberta a substância activa pouco a pouco no ambiente do intestino grosso. 0 objectivo de uma libertação controlada em diferentes secções do tracto gastrointestinal pode ser conseguida também, por exemplo, através de comprimidos de várias camadas. As misturas de peletes com substância activa libertada de forma diferente podem, por exemplo, ser colocadas em cápsulas de gelatina dura.

Como outras substâncias auxiliares para a fabricação de formas comprimidas, como por exemplo comprimidos ou cápsulas de gelatina dura e mole, assim como drageias e granulados utilizam-se, por exemplo, agentes de contracolagem, lubrificantes e antiaderentes para moldação, dispersantes, como por exemplo dióxido de silício disperso por chama, desintegrantes de comprimido, como por exemplo diferentes espécies de amido, PVP, ésteres de celulose como agente de granulação ou retardação, como por exemplo substâncias cerosas e/ou polímeras com base em Eudragit®, celulose ou Cremophor®.

Além disso, medicamentos preparados para a administração perorai podem conter antioxidantes, edulcorantes, como por exemplo sacarose, xilitol ou manitol, substâncias correctoras 15

ΕΡ 1 477 166 /PT do sabor, aromatizantes, conservantes, corantes, substâncias-tampão, agentes de fabricação directa de comprimidos, como por exemplo celulose microcristalina, amido e hidrolisados de amido (por exemplo Celutab®) , lactose, polietilenoglicóis, polivinilpirrolidona e fosfato de dicálcio, lubrificantes, substâncias de enchimento como, por exemplo, lactose ou amido, aglutinantes sob a forma de lactose, tipos de amido como, por exemplo amido de trigo, milho ou arroz, derivados de celulose, como por exemplo metilcelulose, hidroxipropilcelulose ou terra siliciosa, talco, estearatos como, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, álcool cetilico ou gorduras hidrogenadas, etc. 0 perito conhece uma série de substâncias que podem ser adicionadas a medicamentos para a preparação de uma composição perorai.

Numa outra forma de realização, o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode também ser formulado sob a forma de um sistema terapêutico oral, especialmente com base em princípios osmóticos, como por exemplo GIT, sistema terapêutico gastrointestinal) ou OROS (sistema osmótico oral).

As formas comprimidas administráveis por via perorai pertencem também comprimidos efervescentes ou tabs, os quais representam ambos formas de medicamento instantâneas de rápida dissolução ou suspensão em água e imediatamente bebíveis. Às formas comprimidas administráveis por via perorai pertencem também soluções, por exemplo gotas, sumos e suspensões, que podem ser produzidos de acordo com processos habituais no estado da técnica e que contêm ainda - além das substâncias auxiliares e aditivos já mencionados para aumento da estabilidade - conservantes e ainda, eventualmente, para facilitar a ingestão, aromatizantes e, para uma melhor distinção, corantes, assim como antioxidantes e/ou vitaminas e edulcorantes, como por exemplo açúcar ou agentes edulcorantes sintéticos. Isto é também válido para sumos em pó que são preparados com água antes da sua ingestão. Numa forma de realização preferida de uma formulação do medicamento de acordo com o invento, numa forma a ingerir sob 16

ΕΡ 1 477 166 /PT a forma líquida, esta pode também conter resinas de permuta iónica.

Uma forma de libertação especial consiste na elaboração de formas de medicamento chamadas "flutuantes", por exemplo com base em comprimidos ou peletes que, depois de terem entrado em contacto com líquidos do corpo, desenvolvem gases, flutuando por isso na superfície do líquido gástrico. Além disso podem também ser formulados sistemas de libertação chamados "de libertação controlada electronicamente", nos quais a libertação da substância activa pode ser ajustada às necessidades individuais de forma controlada, através de impulsos electrónicos externos.

Um outro grupo de formas de medicamento administráveis sistémica e eventualmente também topicamente, representam medicamentos de administração rectal. A estes pertencem os supositórios e preparações de clister. As preparações de clister podem ser produzidas com base em comprimidos com solventes aquosos, para a preparação desta forma de administração. Com base em gelatina, por exemplo, ou noutros veículos que se conhecem no estado da técnica, podem ser disponibilizadas também cápsulas rectais.

Como base dos supositórios podem ser utilizadas gorduras sólidas, como por exemplo Witepsol®, Massa Estarium, Novata®, gordura de coco, glicerina/massas de gelatina, glicerina/geles de sabão e polietilenoglicóis.

Para a aplicação a longo prazo com uma libertação sistémica da substância activa até várias semanas, são adequados corpos de implante prensados que, de preferência, podem ser formulados com base em polímeros chamados biodegradáveis. 0 medicamento contendo o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formulado de acordo com o invento, pode também ser formulado sob a forma de uma sistema transdérmico. Esta formulação distingue-se, como as formas rectais mencionadas anteriormente, por contornar a circulação pelo fígado ou do metabolismo do fígado. Como sistemas transdérmicos são adequados particularmente emplastros com 17

ΕΡ 1 477 166 /PT base em diferentes camadas e/ou misturas de substâncias auxiliares e de suporte, que conseguem libertar a substância activa de uma maneira controlada durante espaços de tempo prolongados ou mais curtos. Na produção dos sistemas transdérmicos deste género podem ser adicionadas, para melhorar e/ou acelerar a penetração na pele, substâncias que aumentam a penetração através das membranas, ou promotores de permeação, como por exemplo ácido oleico, Azone®, derivados do ácido adipico, etanol, ureia, propilenoglicol. Além de substâncias auxiliares e de suporte como, por exemplo, solventes, interessam componentes polímeros, por exemplo com base em Eudragit®. como outros componentes do medicamento utilizável de acordo com o invento.

Formulações de riluzole adequadas para a administração oral que se conhecem são reveladas por exemplo em EP 0558861 e em US 4370338.

As formas de medicamento adequadas para as diferentes vias de aplicação podem ser produzidas de acordo com as prescrições de receita e procedimentos que o perito conhece, com base nos fundamentos f armaceutico-f í sicos que são de conhecimento geral.

Combinação com outras substâncias

Numa outra forma de realização do presente invento, o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser combinado com outras substâncias terapeuticamente activas adequadas para o tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos.

Por esta razão, o presente invento refere-se, num outro aspecto, a uma composição que compreende riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e uma ou várias substâncias activas das quais se sabe que podem ser utilizadas para a terapia ou prevenção de psoríase, neurodermite, queratose actínica, hiperqueratoses, em especial hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose lenticular persistente, queratose pilar e ictioses, caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos. Substâncias activas particularmente apropriadas que podem ser 18

ΕΡ 1 477 166 /PT combinadas com o riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são o calcipotriol, tazaroteno, betametasona, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazole, clorambucil, Colony Stimulating Factor, ciclofosfamida, fluconazole, ganciclovir, metilprednisolona, octreótido, talidomida ou zolimomab aritox.

Uma outra forma de realização preferida refere-se a uma composição que compreende riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um antagonista de calcineurina, seleccionado de ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, di-hidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus e tacrolimus. Sob o termo "antagonista de calcineurina" no sentido do presente invento devem ser entendidas substâncias que actuam com antagonista da actividade de calcineurina fosfatase. Se uma substância tem um efeito antagonista na actividade de calcineurina fosfatase, isto pode ser verificado por meio de ensaios para a verificação da actividade de calcineurina fosfatase, descritos no estado da técnica. Por exemplo pode ser realizado um ensaio como o que está descrito em Baughman e outros (1995, Mol. Cell. Biol., 15:4395-4402). Neste ensaio, a preparação reaccional contém 100 pmol/l de CaCl2, 100 pg de albumina de soro bovino (fracção V) por ml, 40 mmol/1 de Tris-HCl (pH 8,0), 100 mmol/1 de NaCl, 6 mmol/1 de acetato de magnésio, 500 pmol/1 de ditiotreitol, 40 pmol/1 de (33P] RH-péptido (600 cpm/pmol), 190 nmol/1 de calmodulina bovina, 3 nmol/1 de calcineurina bovina, 50 pmol/1 da substância a testar em relação à inibição da calcineurina ("substância de teste") e uma imunofilina; por exemplo FKBP12 e ciclofilina. O Rll-péptido possui a sequência DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. A fosforilação em resíduos de serina é realizada como descrita em Lin e outros (1991, Cell, 66:807-815) e em Manalan e Klee (1983, PNAS, 87:4291-4295). As preparações reaccionais são incubadas durante 30 min a 30°C na presença de péptidos marcados. As reacções de desfosforilação são iniciadas através da adição dos péptidos e, a seguir, incubadas durante 10 min a 30 °C. O fim da reacção assim como a separação do fosfato livre dos péptidos fosforilados são realizados como descrito em Liu e outros e 19

ΕΡ 1 477 166 /PT

Manalan e Klee (supra) . 0 grau de desfosforilação que é medido na ausência da substância de teste é definido como sendo uma actividade de calcineurina de 100%, enquanto que o grau de desf osf orilação que é medido na ausência da substância de teste e de calcineurina é definido como sendo uma actividade de calcineurina de 0%. A actividade do respectivo antagonista de calcineurina pode então ser indicada através da diminuição percentual da actividade de calcineurina na presença do respectivo antagonista de calcineurina. Os antagonistas de calcineurina utilizados na composição do presente invento, diminuem a actividade de calcineurina em pelo menos cerca de 10%, de preferência em pelo menos cerca de 30%, preferindo-se mais em pelo menos cerca de 50% e sendo o mais preferido em pelo menos cerca de 90%. Antagonistas de calcineurina de acordo com o invento conhecem-se, por exemplo, de WO 95/04061, WO 90/14826, EP 378321, WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626385, GB 1491509 e DE 2941080. A composição de acordo com o invento contém um ou vários antagonistas de calcineurina, seleccionados de ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, di-hidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus e tacrolimus, L-685487 e/ou L-683519. Particularmente preferidas são composições que compreendem pimecrolimus, tacrolimus e ciclosporina A, além de riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa outra forma de realização, estas composições podem conter ainda uma ou várias das substâncias activas mencionadas anteriormente, especialmente uma ou várias das substâncias activas particularmente apropriadas. O perito consegue preparar as composições de acordo com o invento contendo uma ou várias outras substâncias activas que reduzem ou impedem a hiperproliferação de queratinócitos, e/ou um ou vários antagonistas de calcineurina, em todas as formulações para riluzole acima reveladas e adicionar-lhes as respectivas substâncias auxiliares e aditivos indicados.

Um outro aspecto do presente invento é, por isso, a utilização de uma das composições que acabam de ser mencionadas, para a fabricação de um medicamento para a 20

ΕΡ 1 477 166 /PT terapia ou prevenção de psoríase, neurodermite, queratose actínica, hiperqueratoses, como por exemplo hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose lenticular persistente, assim como queratose pilar e ictioses, que se caracterizam por uma hiperproliferação de queratinócitos, particularmente da neurodermite e da psoríase. Na utilização de acordo com o invento das composições de acordo com o invento são adequadas as mesmas formas de aplicação que anteriormente foram indicadas para o riluzole por si só, em especial a aplicação tópica nos locais cutâneos afectados.

Num outro aspecto o invento compreende também a administração espacial e/ou temporalmente separada das respectivas substâncias activas, isto é, do riluzole; antagonistas de calcineurina seleccionados de ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, di-hidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus e tacrolimus e/ou calcipotriol, tazaroteno, betametasona, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazole, clorambucil, Colony Stimulating Factor, ciclofosfamida, fluconazole, ganciclovir, metilprednisolona, octreótido, talidomida ou zolimomab aritox.

Dose A dose a aplicar depende da doença em questão e da gravidade da doença, e é feita segundo a opinião do médico. Os medicamentos utilizáveis de acordo com o invento contêm de preferência entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 500 mg de substância activa por dose, de preferência entre aproximadamente 1 e aproximadamente 100 mg de substância activa por dose. A substância activa pode ser administrada numa só dose ou em várias doses por dia; alternativamente, a substância activa pode também ser administrada em intervalos de tempo maiores.

No que se refere às medições in vitro (exemplo 1) foi medido um efeito inibidor do riluzole, na proliferação, já a partir de uma concentração de riluzole de 1 pmol/l. Conforme a permeabilidade da pele, o género e a gravidade da doença e dependendo do tipo de formulação e da frequência da 21

ΕΡ 1 477 166 /PT aplicação, podem ser suficientes, na aplicação tópica, diferentes concentrações de substância activa no medicamento para se obter um efeito terapêutico, sendo a concentração de riluzole ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis num medicamento utilizável de acordo com o invento, de 1 pmol/l a 100 pmol/l.

Por isso, numa outra forma de realização do presente invento, um medicamento utilizável de acordo com o invento, especialmente para a aplicação tópica, é caracterizado por conter riluzole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis numa concentração entre 1 pmol/l e 100 pmol/l.

Figuras

Figura 1: Influência do riluzole na proliferação de queratinócitos. Queratinócitos HaCat foram tratados com doses diferentes de riluzole (1 pmol/l, 10 pmol/l, 25 pmol/l, 50 pmol/l, 100 pmol/l, 250 pmol/l). Logo a partir de 1 pmol/l de riluzole é observada uma inibição da proliferação, em relação ao controlo (KBM + 10% de FCS) . Como outro controlo servem células que foram incubadas apenas em KBM (KBM).

Exemplos Síntese do riluzole A síntese do riluzole está descrita no estado da técnica. Assim, por exemplo, o riluzole pode ser sintetizado como descrita em Yagupol'-ski, L.M. e Gandel'sman L.Z. {Zh. Obshch. Khim., 1963, 33: 2301), US 4370338, Jimonet et al. (J. Med. Chem., 1999, 2828-2843) ou Hays et al. (J. Pharm.

Sei., 1994, 83: 1425-1432).

Exemplo 1: Influência do riluzole na proliferação de queratinócitos A influência do riluzole na proliferação de queratinócitos foi estudada por meio de células HaCaT. Para este efeito foram colocados 5xl03 queratinócitos HaCaT em 60 cavidades de uma placa com 96 cavidades, em cada um dos casos em 200 μΐ de KBM/10% FCS e incubados durante 24 horas a 37°C. 22

ΕΡ 1 477 166 /PT A seguir à incubação, foram tratadas em cada um dos casos 6 cavidades com células HaCaT e 1 cavidade sem células, durante 48 horas, com controlo negativo (KBM/1% DMSO), controlo positivo (KBM/FCS/1% DMSO) ou com 0,1-250 pmol/l de riluzole em KBM/FCS (solução-mãe de riluzole: 100 mmol/1 em DMSO) e incubadas durante 48 horas a 37°C, mantendo-se em todas as concentrações de riluzole testadas a concentração de DMSO constante a 1%. No fim da 2a fase de incubação, o meio foi removido e foi determinada a proliferação das células por meio do Cell Titer Viability Assay da Promega (#G7571/G7572) , de acordo com as instruções do fabricante. Neste âmbito, uma luminescência (em RLU, unidades de luminescência relativas) diminuída em relação ao controlo positivo corresponde a uma proliferação diminuída. Valores obtidos das cavidades sem células, foram subtraídas da média das 6 cavidades contendo células, como valores de base. Foram realizada pelo menos 4 experiências independentes. Os resultados são resumidos na figura 1. Verifica-se que o riluzole já inibe a proliferação dos queratinócitos no baixo domínio dos pmol/l e que no domínio elevado dos pmol/l (100 pmol/l), 250 pmol/l) é obtida uma inibição total da proliferação, isto é, que é obtido um valor que é comparável com o controlo negativo. Isto mostra que o riluzole é particularmente apropriado para a terapia ou prevenção de doenças caracterizadas por uma hiperproliferação de queratinócitos, especialmente para a terapia da psoríase.

Exemplo 2: Influência do riluzole no fenótipo psoriátrico no modelo animal da psoríase O efeito do riluzole pode ser provado, por exemplo, no modelo animal do rato SCID, como descrito, por exemplo, em

Boehncke et al. (Arch. Dermatol. Res. 286:325-330). Para este efeito são retiradas biópsias cutâneas fusiformes de lesões de pacientes com psoríase e transplantados transplantes com um diâmetro de 1 cm para lesões de dimensões iguais nas costas de ratos SCID. Depois disso espera-se cerca de 2 semanas até o tecido ter pegado. A seguir pode ser aplicado riluzole formulado em creme de base, topicamente na biópsia transplantada, ou ser injectado por via intradermal, como solução. O riluzole pode ser testado, por exemplo, em concentrações de 1 pmol/l, 10 pmol/l, 23

ΕΡ 1 477 166 /PT 100 pmol/l, 1 mmol/1, 10 mmol/1, 20 mmol/1 e 100 pmol/l. O creme ou a solução são aplicados 1-2 vezes por dia. Passadas 3 semanas de tratamento, os animais são mortos, são retiradas as biópsias e examinadas histologicamente. Para este efeito, as biópsias são coloridas com corantes padrão de eosina e hematoxilina e examinadas com vista a alterações da espessura da epiderme. Uma diminuição da espessura da epiderme em comparação com ratos de controlo tendo sido tratados exclusivamente com a substância de suporte, prova a eficácia do riluzole no modelo animal.

Lisboa,

Claims (6)

1. ΕΡ 1 477 166 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de riluzole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente com substâncias auxiliares e aditivos adequados, para a produção de um medicamento para a terapia ou prevenção de psoríase, neurodermite, queratose actinica, hiperqueratose com hiperqueratose epidermolitica, hiperqueratose lenticular persistente, queratose pilar e ictiose.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento ser aplicado topicamente.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o medicamento estar preparado sob a forma de uma pomada, um gel, um emplastro, uma emulsão, uma loção, uma espuma, um creme de um sistema de emulsão de fases mistas ou anfifilo (fase mista de óleo em água/água em óleo), um lipossoma, um transferossoma, uma pasta ou um pó.
4. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o riluzole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável estar contido no medicamento numa concentração entre 1 pmol/l e 100 pmol/l.
5. 5. Composição que compreende riluzole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou vários ingredientes activos seleccionados de calcipotriol, tazaroteno, betametasona, cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazole, clorambucil, Colony Stimulating Factor, ciclofosfamida, fluconazole, ganciclovir, metilprednisolona, octreótido, talidomida ou zolimomab aritox., ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, di-hidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, pimecrolimus e tacrolimus.
6. 6. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 5, opcionalmente com a adição de substâncias auxiliares e aditivos adequados, para a produção de um medicamento para a terapia ou prevenção de psoriase, neurodermite, queratose actinica, hiperqueratose com ΕΡ 1 477 166 /PT 2/2 lenticular hiperqueratose epidermolítica, hiperqueratose persistente, queratose pilar e ictiose. Lisboa,