JPS6256425A - マラリア治療用の組合せ製剤 - Google Patents

マラリア治療用の組合せ製剤

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JPS6256425A
JPS6256425A JP61206045A JP20604586A JPS6256425A JP S6256425 A JPS6256425 A JP S6256425A JP 61206045 A JP61206045 A JP 61206045A JP 20604586 A JP20604586 A JP 20604586A JP S6256425 A JPS6256425 A JP S6256425A
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chloroquine
desferrioxamine
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JP61206045A
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アルブレヒト ユンク
エリッヒ シュタヘル
クラウス ディーター フォスベック
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マラリアは、ハマダラカ(Anopheles)によっ
て伝播し、悪寒を伴う高熱(40〜41℃)の定期的お
よび反復する発作の形をとる危険な伝染病として広く知
られている。マラリアは、高湿度で温暖な地域、特には
亜熱帯および熱帯地域に種々の形で世界的に広まってい
る。現在、約2〜4億のヒトがマラリアに感染している
ものと推定されている。アフリカだけで、マラリアによ
って感染患者の約10%が死んでおり、残りの者も若干
または完全に衰弱している。マラリアは、幼児の死亡全
体の約50%の原因となっている。数十年そして数百年
の間、マラリアはそれを防除しようとするすべての試み
に抵抗してきた。マラリアは依然として世界の重要な健
康問題の1つである。生態学的手段(例えば、殺虫剤に
よる、または、より根本的な低湿地の排水設備による力
の撲滅)による解決を達成するための広範で協調的な努
力とは別に、興味は病気の宿主としてのヒトの医学的治
療(特に寄生虫を直接撲滅する治療薬の探究を含めて)
の可能性に主に集中している。
マラリアとは、実際には、同種の臨床的態様の多数の疾
病を含む一般名称であり、その寄生虫〔すなわち胞子虫
(sporazoa)綱に属する寄生性原生動物〕はマ
ラリア原虫の種が異なる。この病気はヒトだけでなく、
哺乳類も攻撃する。これらは種特異性である。すなわち
、動物の成る種から別の動物またはヒトに伝播すること
ができない。ヒトのマラリアには、病気の臨床的観点か
ら3種の形態がある。すなわち、三日熱マラリア原虫(
Plasmodtum vtvax)およびプラスモデ
ィウム・ビバレ(Plasmodiurr+ viva
le)が寄生虫である三日熱と、四日熱マラリア原虫(
Plasniodiun+ malariae)が寄生
虫である四日熱と、プラスモディウム・イムマクラ゛ン
ム(P1asmodiu+w immaeulatum
)または熱帯熱マラリア原虫(Plasnodiuw 
falciparum)によって伝染する特に危険な悪
性三日熱〔すなわち、マラリア・トロビカ(Malar
ia tropica) )とである、しかしながら、
これらすべての型について、投与する医薬および治療は
同じである。
マラリア原虫(プラスモディウム)のすべての種は複雑
な生活環(ライフサイクル)を特徴としている。その第
1期においては、寄生虫が雌の力の腸内で有性発育し、
続いて、こうして生成された無性スポロゾイトが腸から
力の唾液腺中に場所を移す。第2期においては、スポロ
ゾイトの非常に速い無性発育がヒト宿主の肝臓中および
赤血球中で行われる。ヒトへの感染は力の刺咬によって
起り、その際、寄生虫の微細な単細胞スポロゾイトが血
液流中に入り、肝臓への通路を見出す。゛肝細胞に一度
感染すると、スポロゾイトが無性的に増殖してシゾント
(分裂体)として知られる多細胞段階を形成し、続いて
これが分裂して約5000〜10.000の単細胞メロ
ゾイトを血液流中へ放出する。
これらのメロゾイトは完全な無性発育サイクルを反復し
ながら順に肝細胞を攻撃することになり、あるいは赤血
球を攻撃する。各メロゾイトは赤血球に侵入し、その中
で細胞を崩壊するまで増殖する。これによって遊離する
成分(主にアミノ酸)はメロゾイトによってそれ自体の
代謝過程およびエネルギー生産に利用され、極めて速い
無性生殖サイクル(シゾゴニー)によって48時間また
は78時間(感染の種類に依存する)以内に新らしいメ
ロディト10〜20個が形成され、こうして宿主細胞が
完全に破壊される(マラリア原虫は、細胞再生産の速度
において、急速に生長する腫瘍よりも速い。)生成した
新しいメロゾイトは、他の赤血球を攻撃し、別の生殖サ
イクルが始まる。
こうしたサイクル性の増殖が周知のマラリア症状の原因
である。細胞破壊の毒性老廃生成物は特に高熱および悪
寒を起こし、48時間(三日熱マラリアおよび熱帯熱マ
ラリア)〜72時間(四日熱マラリア)の代表的な間欠
器は、血中における寄生虫の感染サイクルに対応する。
循環性の攻撃は、徐々にその強度が低下しく頻度は異な
る)、最終的に消失する。これは、恐らく、一方におい
て寄生虫細胞の生命力が自然に低下し、そして他方にお
いて被害が一種の免疫を生むからである。
他の細胞内寄生虫と同様に、マラリア原虫は治療に関し
て特別の問題を提出する。発育型が異なる点とは別に、
微生物は外因性阻害剤または内因性阻害剤(すなわち宿
主が生産するもの)による直接攻撃に対して無防備であ
ることはほとんどない。なぜなら、微生物は宿主細胞中
で通常避難場所を見出し、2種の生理学的に非常に異な
る細胞型(微生物それ自体および宿主細胞のもの)の2
種の機能的に非常に異なる細胞膜によって保護されるか
らである。寄生虫が細胞外で生活している場合には確実
に有効な多数の阻害剤(例えば身体自体の免疫要素)に
よる寄生虫への接近は、赤血球膜の機能的な性質によっ
て封鎖される。現在までのところ、予防接種等の免疫的
治療方法によるこの病気の治療のすべての試みが失敗し
た理由は恐らく上記の点にある。従って、抗マラリア剤
の中で、化学療法剤は依然として最も有効なものであり
、例えば伝統的なキニーネは過去数百年間で唯一の有効
な医薬であり、成る種の欠点があるものの、マラリア治
療の主要な地位を占め続けている。過去50年間におい
て、広範な構造の種類に亘る多数の化学療法剤が殺シゾ
ント剤として開発されてきた。殺シゾント剤とは、マラ
リア原虫の生活環をその無性再生段階の1つで妨害し、
肝組織または赤血球中での細胞破壊を阻害し、あるいは
メロゾイトを殺す医薬である。第1の群(Al1織・殺
シゾント剤)に属する医薬の例としては、例えば、プリ
マキン〔6−メドキシー8−(4’−アミノ−1′−メ
チルブチルアミノ)キノリン〕がある。キノリンの他に
、血液・殺シゾント剤の群は、現在までに開発された最
も成功した抗マラリア剤すなわちクロロキン〔7−クロ
ロ−4−(4’−ジエチルアミノ−1′−メチルブチル
アミノ)−キノリン〕に代表される0重要な公知の化学
療法剤医薬の研究については、「^dvanees i
nMalaria Che+motherapyJ W
HOTechnical ReportSeries 
70:世界保健機構(ジュネーブ’) (1984)、
第12.13および163〜175頁を参照されたい。
しかしながら、これら医薬の一般的な薬効は、化学療法
剤に対する抵抗性を発達させるマラリア原虫の顕著な能
力の結果として、時間の経過とともに消失する。今世紀
初頭には、キニーネ抵抗性さえ観察された。現在、クロ
ロキン抵抗性が増大しており、新しい解決方法の探究が
求められている。
マラリア原虫の種の発育サイクルにおける代謝過程に関
する最近発達した知識は、細胞集団の非常に速い増殖お
よびその生残は鉄の適切な供給に直接依存しているに違
いないという事実に注意が集中している。この点は、鉄
含有酵素、リボヌクレオチドリダクターゼが重要な役割
を演じる相応して高いDNA合成において特にあてはま
る。マラリア原虫の増殖を保証するためには、鉄が適当
な移送系によって寄生虫細胞に入る必要がある。
このためには、鉄は寄生虫の細胞膜を透過するだけでな
く、寄生虫が宿主細胞としての赤血球から鉄を摂取する
ことができない場合には系統発生的に異なる宿主細胞膜
も透過することが必要である。
酵素への鉄の供給を、例えばキレート剤と結合させるこ
とによって中断することが可能であれば、増殖機構を中
断し、寄生虫を殺すことさえ可能になるものと思われる
天然源特に微生物源から単離した成る鉄(III)キレ
ート剤の机面活性が前記の機構の原因に違いないことは
明白である。
例えば、デスフェリフェリチオシン(2−(3’−ヒド
ロキシ−2−ピリジル)−4−メチル−2−チアゾリン
−4−カルボン酸〕およびその半合成誘導体(欧州特許
第0045281号明細書)が試験管内で成る一般的な
抗細菌活性をもつこと、そしてデスフェリオキサミンB
 (6,17,28−1−リヒドロキシ−7,10,1
B、21.29−ペンタオキソ=6.11.1?、22
.28−べ〉′タアザトリアコンタニルアミン)  (
H,Bickel、 H,KeberleおよびB、V
t5−cher、 He1v、Chim、^eta 4
6.1385−9(1963)参照〕も同様であること
が見出されている。しかしながら、細菌においては(試
験管内活性が確立しているという事実とは別に)、単独
の膜すなわち細菌の膜だけを透過すればよい鉄(III
)キレート剤の単純な場合があるのみである。
しかしながら、マラリア原虫の寄生性細胞の場合には、
キレート剤を寄生虫の細胞膜に通過させるだけでなく、
宿主細胞としての系統発生的に完全に異なる赤血球の細
胞膜にも通過させて移動することができるか否かに成功
不成功がかかっている。幸運にも、天然源および前記の
半合成類似体の前記鉄(III)キレート剤によって前
記の条件は満たされる。そして、実験によれば、各種の
マラリア原虫種の生長が、ヒト血球細胞中の熱帯熱マラ
リア原虫の培養物も含めて、試験管内でデスフェリオキ
サミンBによって阻害されるだけでなく殺されることが
分かっている。ゲラ歯頚に特異性の種〔ブラスモディウ
ム・ビンケイ(P、vinckei) )による生体内
分析において、デスフェリオキサミンBは0.2 g 
/ kitで寄生虫の生長を顕著に阻害し、そして1.
0g/kgで完全に殺すことが分かった。
この点については、A、Jung等、Abstract
s of theIron C1ub Meatin3
.レンネ(フランス) 、1984年7月11〜13日
を参照されたい。動物試験および人体内試験のデスフェ
リオキサミンの活性は別の関係で相関しており、そして
伝統的抗マラリア医薬を使用した人体内での熱帯熱マラ
リア原虫とマウス内でのプラスモディウム・ビンケイ(
P、vinekei)との間の同様の相関が公知である
ので、ヒトの治療学的処置の可能性および条件を評価す
る理論的基礎は確立されている。その分析によれば、医
薬の必要投与量(非常に高い投与量で投与した場合でも
毒物学的には無害であるが)が実用的ではなくそして広
い用途に対して重要性がないとの結論をもたらすものと
なろう。いずれにしても、ヒトのマラリア治療用のデス
フェリオキサミンBまたは類似体鉄キレート剤の治療用
途に対しては偏見が行きわたっており、これらが実施さ
れていなかったことは明白である。
本発明によれば、前記の不満足な状況は根本的に変化す
る。なぜなら、驚ろ(べきことに、通常の菌株に対する
ものよりも、すなわち、通常の化学療法剤に対する寄生
虫の抵抗性を考慮すると、マラリアに対する戦いにおい
て最も困難な問題の1つと考え゛られている寄生虫に対
するものよりも実質的に低い投与量で、熱帯熱マラリア
原虫のクロロキン抵抗性菌株に対し、前記の鉄キレート
剤が有効であることが今や見出された。
更に、デスフェリオキサミン型の鉄(III)キレート
剤は、クロロキン抵抗性マラリア原虫菌株に対して使用
した場合だけでなく、クロロキンに一触的に感受性の菌
株に対して使用した場合にも、前記殺シゾント剤(例え
ばクロロキン)の有効性を実質的に向上させる可能性が
あるという驚ろくべき事実も見出された。
ヒトの赤血球中の熱帯熱マラリア原虫の培養体に対する
デスフェリオキサミンBの有効性の比較実験によれば、
同じ条件下で培養し、そしてクロロキンに対して通常の
感受性をもつ菌株と比較して、クロロキン抵抗性菌株の
同じ生長阻害が、クロロキンの不存在下において、濃度
が約3倍低下したデスフェリオキサミン中で達成される
ことが分かった。この濃度は、本質的には非有効な濃度
のクロロキンが存在すると更に半減する。クロロキンに
対して一般的に感受性の熱帯熱マラリア原虫の菌株を、
クロロキンとデスフェリオキサミンBとの組合せで治療
することによって同様の驚ろくべき結果が得られる。両
成分は、個々に生長阻害20%に有効な濃度で使用する
。組合せ投与によって生長阻害70〜100%が得られ
、両成分の驚ろくべき相剰効果を明白に示している。
従って、本発明は、デスフェリオキサミンとデスフェリ
フェリチオシンとその医薬的に有効な誘導体との群から
選んだ鉄<m>キレート剤を成分(A)として、そして
殺シゾント剤の範ちゅうから選んだ通常の抗マラリア剤
を成分(B)として、相剰有効比で含んでなる組合せ製
剤であって、各成分が別々の医薬組成物中に含まれてい
るかまたは両成分が単独の組合せ医薬製剤中に含まれて
いる(場合により、医薬用賦形剤少なくとも1種との混
合物の形である)ものとする前記の組合せ製剤に関する
。好ましい医薬組成物は、前記の両成分と、場合により
通常の医薬用賦形剤とを含存する。本発明は更に、前記
の成分と場合により通常の医薬用賦形剤とを含む前記の
組合せ製剤または前記の医薬組成物の製法に関する。本
発明は更に、通常の製剤方法による、各成分を含んでな
る前記の組合せ製剤または前記の組成物の製法、および
前記組合せ製剤または前記医薬組成物をヒトのマラリア
治療に使用することに関する。更に、本発明は、デスフ
ェリオキサミンBとデスフェリフェリチオシンと医薬的
にその有効な誘導体との群から選んだ鉄(III)キレ
ート剤および殺シゾント剤の範ちゅうから選んだ通常の
抗マラリア剤を、相剰的有効比で、マラリア寄生虫に対
して両者で有効な量で、同時にまたは交互に投与するこ
とによるヒトのマラリアの適当な治療方法であって、各
成分を個々の投与形で投与するか、両成分を組合せ製剤
の形もしくは単独医薬組成物の形特に前記の形で投与す
ることからなる治療方法に関する。
治療すべきマラリア病は、マラリア原虫(プラスモディ
ウム属)の種例えば三日熱マラリア原虫(P、viva
x)もしくは卵形マラリア原虫(P、oval、e)〔
三日熱の寄生虫〕、四日熱マラリア原虫(P。
malariae)  [四日熱の寄生虫]および特に
熱帯熱マラリア原虫(P、falciparum)もし
くはプラスモディウム・イムマフラツム(P、im+i
aeulatum)  (悪性マラリアの寄生虫〕の伝
播による伝染、前記と同じまたは別のマラリア原虫の種
の2種以上の菌株の混合伝染、または、同じ菌株による
(但し、相の遅れた)再伝染からなるものと理解された
い。
特に、本発明の重要な観点は熱帯熱マラリア原虫の伝播
による悪性マラリアの治療に関する。特に、前記の観点
は、通常の化学療法特にはキニーネ、更に特定的にはク
ロロキンそして他の類似抗マラリア剤に抵抗性のマラリ
ア原虫の菌株によるマラリア病の治療、そして第1に、
急性相すなわちヒトの宿主赤血球中のマラリア原虫の増
殖の際の病気の治療に関する。
本発明において適当に使用する殺シゾント剤に属する抗
マラリア剤は、特にヒトの赤血球中において、メロゾイ
ト(マラリア原虫の無性生長形)の生長阻害または撲滅
のために投与する一般に公知の通常の化学療法剤である
。この範ちゅうに属するものは、第1に、遊離塩基また
はその医薬として受け入れることのできる酸付加塩特に
ニリン酸塩もしくは硫酸塩の形のクロロキン〔7−クロ
ロ−4−(4’−ジエチルアミノ−1′−メチルブチル
アミノ)キノリン、ならびに類似の4−アミノキノリン
例えばアモジアキン〔7−クロロ−4−(3’−ジメチ
ルアミノメチル)−4′−ヒドロキシフェニルアミノ)
キノリン〕およびその酸付加塩例えば塩酸塩、ならびに
特にはそれぞれ遊離塩基またはその医薬的に受け入れる
ことのできる酸付加塩の形のキニーネおよびその類似体
例えばメフロキン〔(2−ピペリジル)−(2,8−ビ
ストリフルオロメチル−4−キノリル)カルビノール)
ならびにハロファントリン〔(2−ジブチルアミノエチ
ル)−(1,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−
9−フエナントロリル)カルビノール〕である。更に、
血液殺シゾント剤としては例えば、成る種の天然抗生物
質例えば、テトラサイタリン、スルファジオキシン形C
N’−(5,6−ジェトキシ−4−ピリミジニル)スル
ファニルイミド〕およびスルフアレン形(N’−3−メ
トキシ−2−ピラジニル)スルファニルイミド〕のスル
ホンアミド、ダプソン形(4、4’−ジアミノジフェニ
ルスルホン〕のスルホン、アルテミシニン形のセスキテ
ルペノイド〔キンガオス(qinghaosu) 3 
%ジヒドロアルテミシニンへミスクシネートのナトリウ
ム塩(アルテスマテナトリウム)およびジヒドロアルテ
ミシニンメチルエーテル(アルテメーテル)、更に、ジ
ヒドロフォラートリダクターゼの阻害剤例えばプログア
ニル(N’ −(4−クロロフェニル>  N%−イソ
プロピルジグアニド〕およびピリメタミン〔2,4−ジ
アミノ−5−(4−クロロフェニル)−6−エチルビリ
ミジン〕がある。これら化合物のすべてについて正常な
治療的投与量は一般に公知である。本発明の治療法にお
いては、特定の場合例えば急性相の治療または後治療用
に通常使用する従来の投与の最小投与量を投与すること
ができ、あるいは正常投与限界以下の投与を与えること
さえできる。成る場合、特に抵抗性マラリア原虫菌株の
撲滅の場合には、従来の治療と比較して実質的により良
好でより短時間の完治治療を達成するために、本発明の
組合せにおいて化学療法剤の通常の投与を維持するのが
都合がよい場合がある。公知の血液殺シゾント剤のすべ
ての投与量として、すべての範ちゅうに関して以下の説
明を一般的ガイドラインとして利用することができる。
例えば、クロロキンは、熱帯熱(悪性)マラリアの中位
発作にかかった成人に対して、急性相の開始時(第1日
)において1日投与量約9QOmgを経口投与し、そし
て続く2日間にはその量を約300Bに減らす。
キニーネの同等1日投与量は全治療を通じて約1.8g
経口投与であり、非経口投与(静脈内投与または輸液)
の場合には第1日は約1.8gまでそして以後の日は約
1.2gである。1日用量は約2〜4(通常3)の各用
量で投与し、症状が消失するまで治療を続ける。後治療
および(または)予防投与においては、クロロキン30
0mgの単独1日用量を1週間に1度経口投与するのが
適切であるものと考えられる。
この範ちゅうの抗マラリア剤は通常の医薬投与形例えば
一方ではカプセル、錠剤、シロップそして他方では注射
溶液として投与するのが好ましい。
本発明を実施する際に使用するのに適した鉄(III)
キレート剤は特に、遊離塩基の形、または医薬的に受け
入れることのできる酸付加塩例えば塩酸塩および好まし
くはメタンスルホン酸塩(メシレート)の形のデスフェ
リオキサミンBである。
この点については、The Merck Index、
  Th2839、第412頁、第10版、Merck
社、RBhway (米国ニューシャーシー州) (1
983年)を参照されたい。本発明を実施する際のマラ
リア治療用の医薬としては、鉄キレート剤を特に非経口
投与に適した形例えば水溶液として利用できるようにす
る。鉄キレート剤特にデスフェリオキサミンBの医薬的
に受け入れることのできる酸付加塩例えばメシレートは
、1日用量好ましくは0.2〜5g、特には約0.2〜
1.5gそして更に好ましくは約0.5〜1.0gで非
経口的に投与する。投与量は、患者の体重および個々の
状態、そして特に寄生虫の感受性に依存する。すべての
症状が消失するまで、0.5gを1日2回投与し、この
用量を1〜2週間に亘ってmaするのが特に好ましい。
最初の段階そして特に発作の際には、この1日用量を4
倍にまで増加することができる。
マラリア治療に特に通した製剤は、デスフェリオキサミ
ンBの医薬的に受け入れることのできる酸付加塩の約2
.5〜20%好ましくは約5〜10%の水溶液である。
この水溶液は、前記塩の乾燥充填アンプルまたは他の安
定滅菌貯蔵製剤と蒸留水または脱イオン水とから、直接
にまたは投与直前に調製する。例えば、市販の乾燥充填
アンプルDt!SFERAL(Ciba−Geigy 
AG社の商品名) 500mgと例えば蒸留水または生
理塩化ナトリウム溶液とを使用してデスフェリオキサミ
ンメシレートの10%以下の濃度の溶液を調製すること
ができる。前記の溶液は非経口的に、例えば筋肉内注射
により、例えばグルタニウム・マキシムス(gluta
eussaximus)へ、または前大腿筋もしくは三
角訪中へ、あるいは静脈内注射、皮下注射あるいは輸液
によって投与することができる。非熟練者例えば開発途
上国の保健作業者(health worker)によ
る投与または自己投与に特に適しているものは、例えば
、セラセミア(地中海貧血)の治療において行うように
、1日に1回もしくは2回または日中もしくは夜間に連
続的に数時間に亘り、携帯用輸液ポンプと可撓性に取付
けた注射針とを使用して例えば腹部皮膚中に行う緩慢な
皮下注射である。
デスフェリオキサミンBと医薬的に受け入れることので
きる塩特に塩酸塩との製剤は独国特許第1.186.0
76号明細書に記載されている。更に、塩例えば前記の
メシレート (メタンスルホン酸塩)、スルホン酸塩お
よび酒石酸塩は仏国特許第1 、898M号明細書に記
載されている。その明細書には、前記の塩を含む医薬製
剤例えば乾燥充填アンプル、生薬およびカプセルの調製
も記載されている。更に適当な塩は、独国特許第1,1
86,076号明細書に記載の塩例えばリン酸、酢敷、
グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、お
よびヒドロキシェタンスルホン酸との塩である。
適当な鉄(III)キレート剤は、同様に、上記のデス
フェリフェリオシンおよびその誘導体、特に医薬的に受
け入れることのできる塩、好ましくはアルカリ金属塩お
よびアルカリ土金属塩、および医薬的に有効な類似体特
に低級アルカンエステル(欧州特許第0045281号
明細書に記載)である。
この型の鉄キレート剖の適当な製剤は、経腸用例えば経
口投与用のもの、および非経口用例えば皮下投与用のも
のであり、その製剤はキレート剤を単独で含むかまたは
医薬として受け入れることのできる賦形剤との混合物で
ある。投与量は前記のものとほとんど同じであり、そし
て同様に、患者の年令、体重および個々の状態ならびに
寄生体の感受性更には投与方式に依存する。医薬組成物
は、鉄キレート剤約10〜95%好ましくは約20〜9
0%(重量/重量)〔固形組成物において〕、または約
5〜20%好ましくは約10%〔液体状組成物において
〕を含有し、そして投薬単位の形例えば糖衣錠、錠剤、
カプセル、生薬、アンプルおよび乾燥充填アンプルであ
ることができる。
本発明の組合せ製剤は、好ましくはそれぞれが相剰的有
効比で成分1種または2種を含む個々の2つの医薬製剤
からなることができる。この形は、2成分の各々が他の
投与形において最大有効性を達成する場合に特に適して
いる。従って、例えば、好ましい成分(A)としてのデ
スフェリオキサミンBまたはその酸付加塩は、非経口的
に投与した場合にのみ完全に有効であり、一方、好まし
い成分(B)例えばクロロキンは非経口投与には不適当
であって経口投与した場合にはるかに少ない副作用を示
す。前記の組合せ製剤は、各々が1成分を含有する、必
須の組立の用量単位の2つの一対セットからなるのが好
ましい。投与それ自体は必ずしも同時に行う必要はない
。従って、全体の固定した投与量を維持することにより
、一方の成分の1日用量を分割し、他方の成分の1日用
量を分割する数と異なる数にすることができる。例えば
、必要により、両成分の薬理的速度論に対応して、錠剤
2錠の1日3回投与と組合せて注射溶液を1日3回投与
する。しかしながら、可能であるかぎり、両成分を単独
の医薬組成物例えば通常の注射溶液または好ましくは通
常の経口投与形に組合せるのが好ましい。投与単位の形
の組成物が特に好ましい。前記の医薬組成物はすべて、
標準的製剤技術の公知の一般的規則および調製方法に従
って処方しそして加工する。
相剰的効果比とは、両成分を組合せることにより、個々
の成分の単なる相加効果より薬効の高い効果を生む比率
を意味する。その相剰的比は広い範囲内で変化すること
ができる。最大の有効性は、特に、成分の特異的選択お
よび特に各成分に対するマラリア原虫菌株の個々の感受
性(または抵抗性)に依存する。この最適比は、節単な
一般的に公知の試験法により、各個別の場合および組合
せに対して決定することができる。一般に、同じまたは
少なくとも類似の抵抗性の寄生虫菌株はマラリアの地域
的流行中心に発生するので、前記の決定は通常、全領域
に亘って一般に有効である。組合せ製剤は、好ましくは
、両成分を約4=1〜1:4特には約2=1〜1:2の
割合で含有する〔この比は、成分の重量を基準とするか
、または好ましくは同等の活性(例えば特定マラリア原
虫に関するIC3゜)を基準とする〕。
例えば、各成分の個別投与用の組合せ製剤は、デスフェ
リオキサミンBメシレートの約5〜15%(W/V)好
ましくは10〜12%注射溶液ど、錠剤または糖衣錠の
形のクロロキン100〜300mg好ましくは約150
mgから成ることができ、成人に対する正常1日用量と
して、2〜G好ましくは2〜4部分に割けた錠剤1〜3
錠(殺シゾント剤約100〜900mg好ましくは約2
50〜500mgに相当)に対して注射溶液5〜10m
1(鉄キレート剤約250〜1500mg好ましくは約
500〜!000mgに相当)の比率で投与する。重体
の場合、そして特に急性相の開始時においては、用量を
一時的に2倍にすることができる。子供に対しては体重
に応じて用量を減少して投与する。メシレートの代りに
、デスフエリオキサミンBの他の適当な酸付加塩または
デスフェリフェリチオシンおよびその塩を使用すること
もできる。クロロキンの代りに別の抗マラリア剤例えば
前記の抗マラリア剤を有効な均等の投与量で使用するこ
ともできる。両成分を組合せて含む医薬組成物は、例え
ば、キニーネ約5〜10%(W/V)(二塩酸塩として
)とデスフェリオキサミンB約5〜10%(W/V)(
メシレートとして)とを含有する注射溶液であり、その
溶液は、1日に数回(2〜4回好ましくは3回)の投与
で非経口的に、好ましくは輸液として、約5〜25m1
好ましくは約10〜2Qmj!の全1日用量で1〜3時
間に亘って投与することができる。両成分を含有し、用
量単位の経口投与用の医薬組成物は、例えば、デスフェ
リフェリチオシン(またはその塩)約100〜300m
gとクロロキン(または同様の抗マラリア剤)約100
〜300+sgとを好ましくは同じ重量で含有するカプ
セル、糖衣錠または錠剤であり、これらは成人に対して
1日に各成分1〜6回好ましくは2〜4回(1日用量1
00〜16QOmg好ましくは200〜900mgに相
当)投与する。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法例えば、通
常の混合、顆粒化、糖コート、溶解または凍結乾燥によ
って得る。従って、経口投与用の錠剤および糖衣錠のコ
アを活性成分と固体担体との組合せで製造し、所望によ
り得られた混合物を顆粒化し、そしてその混合物または
顆粒を加工し、所望または必要により適当な補助剤(a
djunct)を加えてから、錠剤または糖衣錠のコア
を製造することができる。
適当な担体は特には充填剤例えば糖例えばラクトース、
サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セル
ロース製剤および(または)リン酸カルシウム例えばリ
ン酸三カルシウムまたは重リン酸カルシウム、ならびに
バインダー例えばスターチペースト例えばマイズ、コー
ン、コメまたはポテトスターチ、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロースおよび(または)ポリビニルピロ
リドン、および(または)所望により、崩壊剤例えば前
記のスターチ、更にカルボキシメチルスターチ、架橋化
ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩
例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は特にはグ
ライダント (glidant)および潤滑剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えばステ
アリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム
、および(または)ポリエチレングリコールである。糖
衣錠のコアは、胃液に抵抗することのできる適当な被覆
を備えている。これには、特に濃縮I!溶液(アラビア
ゴム、タルク、ポリビニルビワリドン、ポリエチレング
リコールおよび/または二酸化チタンを含むことができ
る)、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のシェラツク
溶液、あるいは、胃液に抵抗する被覆調製用の適当なセ
ルロース製剤例えばアセチルセルロースフタレートもし
くはヒドロキシプロピルメチセルロースフタレートの溶
液を使用する。錠剤または糖衣錠の被覆に、例えば異な
る投与の活性成分を指示する目的で、染料または顔料を
加えることができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。
1:  の IA  の組ムせ11 成分(A)二鉄CIII)キレート剤25On+gおよ
び500ragを含有する乾燥充填アンプルデスフェリ
オキサミンBメシレートの10%(W/V)濾過・滅菌
水溶液’1.5 m lで5mffアンプルを各々充填
し、通常の方法で凍結乾燥する。
水または生理溶液(滅菌水)の相当4t(2,5〜5.
0 m l )を加えて注射溶液を調製する。
同様の方法により、10%(w/v)注射溶液5 m 
l g’fJ製用の、デスフェリオキサミンBメシレ−
ト500mg含有乾燥充填アンプルを調製する。
成分(B):血液殺シゾント剤の150mg錠剤錠剤の
組成: 以下余白 クロロキン硫酸塩(微細化)   150.0mgコー
ンスターチ         50.0mgコロイド状
シリカ        5.0mgゼラチン     
       5.0mgセルロース(微結晶)   
    ?5 、 On+gナトリウムカルボキシメチ
ルスターチ     20.0mgステアリン酸マグネ
シウム    1.5m306.5B 錠 100,000  のれ+1 クロロキン硫酸塩15kgとコーンスターチ5. Qk
gとコロイド状シリカ0.5 kgとを混合し、この混
合物を、蒸留水5.0kg中にゼラチン0.5kg含む
溶液(30℃)で湿潤化する。この湿潤化混合物を3m
mふるいに通し、45℃で乾燥する(流動化ベッド乾燥
器)、乾燥顆粒を0.8 menふるいに通し、微結晶
セルロース7.5kgとナトリウムカルボキシメチルス
ターチ2.0 kgとステアリン酸マグネシウム0.1
5kgとの予備ふるい通し混合物と混合し、全体を圧縮
して306.5mgの錠剤にする。
2:デスフェリオキサミン8300mとキニーキニーネ
塩酸塩の滅菌濾過10%(W/V)水溶液3 m lと
デスフェリオキサミンBメシレートの滅菌濾過15%(
w / v )水溶液2m7!とを連続的に7〜10 
m lアンプルに充填し、通常の条件下で凍結乾燥する
。〔別法として、各成分100gを水に溶解し、濾過滅
菌した水溶液5mlでアンプルを充填することもできる
。〕 注射溶液の調製は、滅菌水または生理溶液の相当量(5
〜10rrl )を加えることにより、滅菌各件下で乾
燥固体を溶解することによって実施する。
五1 成分(A)〔鉄(Ill)キレート剤〕約100mgと
成分(B) 〔血液殺シゾント剤1 100mgとを含有する糖衣錠
の調製は以下のとおり実施する。
糖衣錠コアの組成: 以下余白 成分(A)(微細化)       100.0mg成
分(B)(微細化)       100.OBコーン
スターチ        75.0I1gリン酸三カル
シウム      75 、0mgポリビニルピロリド
ン      15.Oa+gステアリン酸マグネシウ
ム    2.0mgナトリウムカルボキシメチルスタ
ーチ     33 、0m400.0mg 50.000の鑑。11 微細化成分(A)5kgと微細化成分(B) 5kgと
コーンスターチ3.75kgとリン酸三カルシウム3.
75kgとの混合物を、蒸留水5kg中のポリビニルピ
ロリドンK 25 (0,75kg)の溶液により、流
動床顆粒法によって顆粒化する。顆粒化材料を11ふる
いに通し、45℃で乾燥し、ステアリン酸マグネシウム
0.1 kgおよびナトリウムカルボキシメチルスター
チ1.65kgと混合し、その混合物を圧縮して400
mg  ドーム形錠剤にする。
以下全白 6.6にの41 ポリビニルピロリドンに25(1,5%)とポリエチレ
ングリコール6000 (1%)とを?8解しタルり(
20%)を懸濁した垢シロップ(I!2重量部および蒸
留水1重量部)を入れた直径45cmのコーチングパン
中で、糖衣錠コア6kgを部分的に410mgの重量ま
で被覆する。次に、糖シロップ(糖2部および水1部)
を最終重量440mgに被覆する。この糖衣錠に、トリ
クロロエチレン中のカルナウバロウの2%溶液により、
最終的に光沢を与える。
成分(A)としてはデスフェリフェリチオシン(または
当量のそのナトリウム塩もしくはカリウム塩)を使用し
、成分(B)としてはクロロキン(または当量のアモジ
アモン、アルテミシニンもしくはその誘導体、スルファ
ジオキシンまたはピリメタミン)を使用する。
勇土 成分(A)としての鉄(II[)キレート剤125mg
と成分(B)としての血液殺シゾント剤125mgとを
含有するゼラチンカプセルの調製は以下のとおり実施す
る。
乾燥充填カプセルの組成 デスフェリフェリチオシン   125.0mgクロロ
キンニリン酸塩     125.0mgラクトース 
          49.0mgステアリン酸マグネ
シウム  −1、0mg350、OB 燥・上カプセル10.O叫剋旦皿l 微細化デスフェリフェリチオシンL25kgと微細化ク
ロロキンニリン酸塩1.25kgとを緊密に混合し、そ
して必要により、粉砕する。この混合物に、微細化ラク
トース0.49kgとステアリン酸マグネシウム0.0
1kgとを加え、この混合物をふるいに通し、均質化す
る。粉末をふるいに通し、ゼラチンカプセル中に少しず
つ充填乾燥する。
前記例1〜4に記載の方法を同様の方法により、前記の
他の成分を加工して同様の医薬をすることができる。
試U展 〔供試微生物〕 (a)ヒト赤血球の2%(V/V)懸濁液中で熱帯熱マ
ラリア原虫(P、 falciparum)を通常の方
法で培養することにより、クロロギンに対して普通の感
受性をもつ基本微生物細胞列Aを再生する。
(b)前項(a>と同様の標準条件下で培養した前記菌
株の細胞列Aを使用するが、但し、クロロキンをその濃
度が徐々に増加するように加えてクロロキン抵抗性細胞
列Bを形成する。なお、クロロキンの添加は、クロロキ
ン4度500.ljMの培地で通常の生長(!It胞列
Aの生長と同じ速度)が得られるまで継続する。
〔分 析〕
(I)ヒポキサンチン50n+g/βと場合により所望
濃度の供試阻害性物質を加えた2%ヒト赤血球懸濁液上
でマラリア原虫を培養する際に通常使用する条件下で、
供試微生物を培養する。最初の寄生率(parasi 
te+mia:マラリア原虫によって感染し始めた赤血
球の百分率)は1〜2%である。結果(阻害作用)はI
C5o、すなわち最終寄生率を50%に低下させる(す
なわち生長阻害50%)のに有効な活性成分の濃度によ
って評価する。
(II)ヒポキサンチンを加えないこと以外は同じ条件
を使用して、別の分析を実施する。最初の寄生率は0.
5%である。
〔予備分析:クロロキン感受性〕
細胞列A:クロロキンを含まない分析(1)において、
マラリア原虫は48時間以 内に因子(ファクター)7〜9で増 殖する。IC5o=約50μM(クロ ロキン=2サイクル)、これは他の 菌株のクロロキンに対する通常の感 受性に相当する。
分析(n)においては、rc5゜=約 10〜15μM(クロロキン=2サイクル)。
細胞列B:クロロキン濃度500μMの分析(I)にお
いて、増殖因子は同様に7〜9 (すなわち、クロロキンを含まない 細胞列Aのものと等しい)である。
IC5゜−約800μM(クロロキン=2サイクル)。
〔主分析(■):デスフエリオキサミンB感受性〕細胞
列A:分析(1):ICs。−17±3μM(デスフェ
リオキサミンB:2サイ クル) 分析(II):IC−、。−5±2μM(デスフェリオ
キサミンB:2サイ クル) 細胞列B; (a)試験培地にクロロキンを加えない場合分析(1)
: I C5o=6±1.5μM(デスフェリオキサミ
ンB:2サイクル)分析(Ilr):Ic、。;2±1
μM(デスフェリオキサミンB:2サイクル)(b) 
400μMの濃度(すなわち、抵抗しきい値以下)でク
ロロキンを加えた場合 分析(I):IC8゜=3±1μM (デスフェリオキサミンB:2サイクル)分析(ff)
:ICs。=0.6±0.1μM(デスフェリオキサミ
ン:2サイクル)〔主分析(■)〕 分析(1)の細胞列A(クロロキン惑受性)の熱帯熱マ
ラリア原虫に関し、以下の阻害濃度を測定する。
分析(1): クロロキン        IC,。;10μMデスフ
ェリオキサミンBメ シレー ト     I C2゜
−9μM10μMクロロキンおよび9μMデスフェリオ
キサミンB×メレートの組合せは、前記細胞列に生長阻
害70〜100%の効果をもつ。
クロロキンの代りにスルファジオキシンおよびピリメタ
ミンを使用して同様の結果が得られる。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、デスフェリオキサミンBとデスフェリフェリチオシ
    ンとその医薬的に有効な誘導体とからなる群から選んだ
    鉄(III)キレート剤を成分(A)として、そして殺ミ
    ゾント剤の範ちゅうから選んだ通常の抗マラリア剤を成
    分(B)として含んでなる組合せ製剤であって、各成分
    が別々の医薬組成物中に含まれているかまたは両成分が
    単独の医薬組成物中に一緒に組合されている(場合によ
    り医薬用賦形剤少なくとも1種との混合物の形である)
    ものとし、そして前記成分の比が相互に相剰的に有効な
    ものである、前記の組合せ製剤。 2、成分(A)が注射溶液の形であり、成分(B)が経
    口投与形である特許請求の範囲第1項記載の組合せ製剤
    。 3、相剰的に有効な比率で単独医薬組成物の形で両成分
    を含む特許請求の範囲第1項記載の組合せ製剤。 4、非経口投与用の特許請求の範囲第3項記載の組合せ
    製剤。 5、経口投与用の特許請求の範囲第3項記載の組合せ製
    剤。 6、遊離塩基または医薬的に受け入れることのできる酸
    付加塩の形のデスフェリオキサミンBを成分(A)とし
    て含む特許請求の範囲第1項記載の組合せ製剤。 7、デスフェリフェリチオシンまたはその医薬的に受け
    入れることのできる塩を成分(A)として含む特許請求
    の範囲第5項記載の組合せ製剤。 8、遊離塩基または医薬的に受け入れることのできる酸
    付加塩の形のクロロキンを成分(B)として含む特許請
    求の範囲第6項または第7項記載の組合せ製剤。 9、遊離塩基または医薬的に受け入れることのできる酸
    付加塩の形のキニーネを成分(B)として含む特許請求
    の範囲第6項記載の組合せ製剤。 10、成分(A)対成分(B)の相剰比(重量比)が約
    4:1〜1:4である特許請求の範囲第1項記載の組合
    せ製剤。 11、成分(A)対成分(B)の相剰比(相対有効性)
    が約2:1〜1:2である特許請求の範囲第1項記載の
    組合せ製剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104003955A (zh) 2007-03-15 2014-08-27 佛罗里达大学研究基金公司 去铁硫辛聚醚类似物
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