PL200748B1 - Zestaw do leczenia skojarzonego malarii i jego zastosowanie - Google Patents

Abstract

Kombinowany zestaw do leczenia malarii spowodowanej przez Plasmodium vivax (P.vivax) za- wierajacy indywidualne dawki srodka przeciwmalarycznego, 3-[1-[[4-[(6-methoxy-8-quinolinyl)amino]- pentyl]amino]ethylidene]-dihydro-2(3H)-furanone (I), w postaci kapsu lek; indywidualne dawki srodka przeciwmalarycznego, chlorochiny (chloroquine) w formie tabletek; i materia l instrukcyjny dotycz acy podawania tych dwóch przeciwmalarycznych lekarstw. Kombinowany zestaw jest szczególnie przy- datny do 6-dniowej kuracji, gdzie podawanie jest podzielone na 5 tabletek zawieraj acych 500 mg fos- foranu chlorochiny (chloroquine phosphate) (ekwiwalent 300 mg zasady), trzy powinny by c za zyte w dniu pierwszym, i po jednej w dniu drugim i trzecim; i piec kapsu lek zawieraj acych 25 mg 3-[1-[[4- -[(6-methoxy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]ethylidene]-dihydro-2(3H)-furanone (I), za zywanych po jednej od dnia drugiego do szóstego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zestawu kombinowanego stosowanego w leczeniu malarii, metody wytwarzania takiego zestawu i jego zastosowania. Wynalazek szczególnie dotyczy zestawu kombinowanego złożonego ze środków przeciw malarii, 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu i chlorchiny. W szczególności, celem lepszego stosowania się pacjenta do zaleceń lekarskich, niniejszy wynalazek dotyczy użycia mieszaniny zawierającej środek przeciwmalaryczny, 3-[1l-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanon i chlorchinę przeciwko nawracającej malarii spowodowanej przez Plasmodium vivax.

Malaria, wywoływana przez pasożytnicze pierwotniaki zwane Plasmodium, jest jedną z najbardziej poważnych i złożonych pasożytniczych chorób tropikalnych. Ogólnie rzecz biorąc, malaria występująca u ludzi jest wywołana przez 4 gatunki pasożytów, którymi są: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale i Plasmodium malariae. Z wyżej wymienionych P. falciparum i P. vivax są najbardziej rozpowszechnione i powodują największą śmiertelność i powikłania chorobowe związane z tego typu infekcjami. Wiadomo, że pasożyty malarii przechodzą złożony cykl życia w ciele człowieka, który jest zapoczątkowany przez ukłucie samicy komara z rodzaju Anopheles (widliszek). W momencie ukłucia gospodarza przez komara, pewna ilość sporozoitów zostaje wstrzyknięta do krwiobiegu gospodarza i poprzez krążenie dostaje się do wątroby, gdzie rozmnażają się one, uwalniają merozoity do krwiobiegu, co powoduje uszkodzenie erytrocytów. W przypadku infekcji spowodowanych przez P. vivax, większość czasu pasożyty pozostają w stanie spoczynku w wątrobie, który to stan określa się jako hipnozoity.

Hipnozoity ulegają reaktywacji i wywołują ponownie fazę parazytemii we krwi, co powoduje nawrót choroby. Często obserwowano, że ludzie zakażeni P. vivax nie odczuwają żadnych objawów przez bardzo długi okres czasu od początkowych przejawów. Objawy pojawiają się po pewnym określonym czasie (Korean J. Intern Med., 1999 Jul; 14(2):86-9).

Do leczenia malarii opracowano pewną liczbę leków, od tych o pochodzeniu naturalnym do syntetycznych. Chinina i artemisinin to powszechnie znane leki pochodzenia naturalnego, które są najczęściej używane w leczeniu malarii. Pewna liczba syntetycznych leków przeciw malarii takich jak chlorchina, meflochina, primachina, halofantryna, amodiachina, proguanil, malopril zostało opisanych w literaturze. Ze wszystkich syntetycznych leków przeciwmalarycznych najczęściej przepisywanym środkiem przeciw malarii wszystkich typów jest od ponad 60 lat chlorchina. Chlorchina ma najlepszą jak dotychczas skuteczność na infekcję malaryczną spowodowaną przez P. vivax, jednakże, niektóre szczepy P. vivax wykazują oporność na ten dobrze znany lek (Ann. Trop. Med. Parasitol., 1999 Apr; 93(3): 225-230). W ostatnich latach malaria oporna na działanie leków stała się najbardziej poważnym problemem w kontroli malarii. Odporność na leki wymaga użycia środków, które są droższe oraz które mogą powodować szkodliwe skutki uboczne. W celu przezwyciężenia problemów związanych z opornością na leki, wzrasta leczenie przy zastosowaniu kombinacji środków przeciw malarii. Znana jest już pewna liczba kombinacji składników antymalarycznych w chemioterapii malarii. Na przykład, połączenie amiodachiny i tetracykliny lub połączenie sulfadoksyny i pirymetaminy znane pod nazwą fansidar, są powszechnymi metodami terapii przeciw P. falciparum. Także fansimef, połączenie meflochiny z sulfadoksyną i pirymetaminą jest używane przeciw opornemu na wiele lekarstw szczepowi P. falciparum.

Opis patentowy USA nr 5 998 449 opisuje metodę leczenia malarii, w której połączenie atowakwonu i proguanilu używa się w leczeniu malarii. W amerykańskim opisie patentowym nr 5 384 505, połączenie fenozanu z innym przeciwmalarycznym środkiem wybranym spośród artemisininu, artezunatu sodu, chlorchiny, meflochiny zostało opisane pod kątem profilaktyki i terapii malarii.

Wszystkie wyżej wymienione kombinacje przeciwmalaryczne, opisane do tego czasu są ogólnie stosowane w leczeniu P. falciparum.

Żaden ze standardowych antymalarycznych sposobów kombinacyjnego leczenia nie został uznany za korzystny w leczeniu malarii P. vivax, która jest najbardziej nawracającą odmianą malarii. Od bardzo dawna chlorchina stosowana była w leczeniu infekcji spowodowanych P. Vivax, jednakże chlorchina eliminuje tylko bezpłciowe stadium erytrocytowe P. vivax, a nie eliminuje hipnozoitów.

Do niedawna lekiem z wyboru stosowanym w nawrocie malarii była prymachina. Ogólnie ujmując, podstawowa terapia w leczeniu infekcji malarii P. vivax składa się z następczo stosowanego podawania kombinacji chlorchiny-prymachiny. Prymachina jest podawana przez kolejnych 14 dni, po 3 dniowym podawaniu chlorchiny. Ś wiatowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization) zaleca również 14-dniowe zastosowanie prymachiny w leczeniu infekcji malarii P. Vivox. Krótszy okres leczePL 200 748 B1 nia połączonym zestawem chlorchina-prymachina wypróbowano w przypadkach, gdzie prymachina była podawana przez 5 dni po stosowaniu chlorchiny. Jednakże, wyniki leczenia nie były zachęcające, ponieważ procent nawrotu był wyższy w porównaniu ze standardowym 14-dniowym reżimem leczenia prymachiną (Trans. R.Soc. Trop. Med. Hyg., 93(6), 641-643). Poza tym, stosowanie prymachiny powoduje niedokrwistość hemolityczną u osób wykazujących niedobór enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G6PD) (Pharmacol Rev. 21:73-103 (1969); Rev. Cubana Med trop, 1997; 49 (2):136-8). Ponadto, toksyczność methemoglobiny jest następnym przewidywalnym ubocznym skutkiem stosowania prymachiny. Nie potrzeba przypominać, że pacjent w przypadku połączonej terapii seryjnej, nie może zakończyć procesu leczenia, kiedy tylko zmniejszą się objawy malarii, bowiem może to zwiększyć ryzyko nawrotu choroby. Tak więc, plan leczenia chlorchiną i prymachiną nie jest bezpieczny z punktu widzenia toksyczności prymachiny i posiada dalsze ograniczenia w zakresie podporzą dkowania się pacjenta, spowodowane dłuższym okresem leczenia.

Inny środek stosowany przeciw nawrotowi choroby, mianowicie tafenochina został opisany w opisie patentowym USA Nr 4 617 394. Pomimo, że jest bardziej skuteczny od prymachiny, odkryto, że lek ten powodował prawie trzykrotnie większą toksyczność związaną z methemoglobiną, niż ta którą posiada prymachina (Fundam. Appl. Toxicol. 1988, 10(2), 2700-275). W związku z tym biorąc pod uwagę bezpieczeństwo posiada ona wady.

Związek 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanon jest pochodną prymachiny. Jest on przedstawiony w opisie indyjskiego patentu Nr 158111 jako 6-methoksy-8-(4-N-(3'-aceto-4',5'-dihydro-2-furanylamino)-1-metylbutyloamino)chinolina. Jego struktura została poprawiona do przedstawionego poniżej wzoru I.

Poprawiona struktura to 3-[1[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanon (zwany odtąd jako związek I). Ta poprawiona struktura jest opisana w WHO Information Vol. 13, No. 4, pg. 268 (1999).

Związek o wzorze (I) został uznany za bardziej bezpieczny i mniej szkodliwy niż pierwotny związek - prymachina (Am. J. Trop. Med. Hyg, 1989 Dec.: 41(6): 635-637). Jego działanie przeciw nawrotowi choroby uważa się za porównywalne do prymachiny.

Przez ostatnie lata, prymachina była jedynym lekiem używanym do radykalnego leczenia malarii spowodowanej P. Vivax. Prymachina jest kojarzona z pewną liczbą poważnych objawów niepożądanych, zatem istnieje konieczność opracowania środków, które będą bardziej efektywne i/lub mniej toksyczne niż prymachina. Znaleziono związek I wykazujący działanie przeciw nawrotowi choroby porównywalne z prymachiną (Am.J. Trop. Med. Hyg., 41(6): 633-637 (1989). Zaobserwowano jednakże, iż związek ten powoduje mniejsze tworzenie methemoglobiny (Am. J. Trop Hyg., 41(6): 638-642 (1989)) oraz ma mniejszy wpływ na antyoksydacyjne enzymy obronne niż prymachina (Biochem Pharmacol. 46(10):1859-1860 (1993)). A zatem, ten pochodny prymachiny związek (I) jest mniej toksyczny w porównaniu do wyjściowego leku - prymachiny. Dlatego też, od dawna istnieje zapotrzebowanie na bardziej praktyczny, efektywny, wygodny dla pacjenta i bezpieczny lek dla radykalnego leczenia infekcji malarii spowodowanej przez P. Vivax.

Wynalazcy odkryli, że ta istniejąca od dawna potrzeba może zostać zaspokojona przez wprowadzenie systemu leczenia, na który składa się kontrolowane zażywanie chlorchiny i 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu według wzoru I przez okres od 5 do 8 dni. Stwierdzono, że ten sposób leczenia może być stosowany najefektywniej i w przyjazny dla pacjenta sposób, poprzez dostarczenie zestawu kombinowanego, złoż onego

PL 200 748 B1 z dwóch ś rodków przeciw malarii, mianowicie chlorchiny i 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu oraz materiału instrukcyjnego zawierającego wskazówki dotyczące podawania tych dwóch antymalarycznych środków w czasie okresu leczenia.

Zgłaszany wynalazek w rzeczywistości przezwycięża ograniczenia standardowego trybu leczenia kombinacją chlorchininy-prymachiny dostarczając zestaw kombinowany obejmujący dwa specyficzne środki przeciwmalaryczne, podawane w odmiennym i jedynym w swoim rodzaju trybie leczenia sekwencyjnego w porównaniu do trybów leczenia spotykanych w aktualnym stanie wiedzy. Głównym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie zestawu kombinowanego w celu jednoznacznego ustalenia bezpiecznego i skutecznego leczenia malarii P. vivax obok uzyskania lepszej podatności pacjenta przez rozważenie terapii skojarzonej trwającej przez krótszy czas, tj. przez okres 6 do 8 dni. Niniejszy wynalazek dostarcza zestawu kombinowanego zawierający połączenie dające zauważalne i nieoczekiwane korzyści dzięki temu, że nadspodziewanie skutecznie leczy malarię P. vivax oraz zapobiega nawrotom dzięki jedynemu w swoim rodzaju trybowi leczenia trwającemu przez krótszy czas (tylko 6 do 8 dni).

Problem ten był omawiany w literaturze, mianowicie w Pbillips EJ. et al, Clin Infect Dis. 1996 Nov; 23(5): 1171-1) (w dalszym ciągu przywoływane jako źródło 1), Jaime Soto et al, Clin Infect Dis. 1999: 29: 199-201 (w dalszym ciągu przywoływane jako źródło 2).

Źródło 1 odnosi się do kombinacji chlorchininy (25 mg/kg) i wysokodawkowej prymachiny (2,5 mg/kg przez okres 48 godzin) w leczeniu odpornej na chlorchininę malarii P. vivax u trzech pacjentów. Źródło wskazuje, że dwóch pacjentów miało nawrót malarii P. vivax w 6-8 tygodni po leczeniu tą kombinacją. Źródło 2 donosi o wynikach podwójnie ślepej, losowej, z grupą kontrolną przyjmującą placebo próby klinicznej skojarzonej profilaktyki malarii z zastosowaniem chlorchininy/prymachiny u nieodpornych ż o ł nierzy kolumbijskich. Badania pozwalają stwierdzić , ż e dodatek chlorchininy nie zwiększył profilaktycznej skuteczności prymachiny z chlorchininą (300 mg/dzień) po której następuje kuracja prymachiny (15 mg/dzień) przez 14 dni. Każde z tych źródeł wielokrotnie przytacza fakt, że standardowy tryb leczenia kombinacją chlorchininy/prymachiny lub prymachiny podawaną w skojarzeniu z chlorchininą w przypadku profilaktyki malarii cechuje się słabą podatnością pacjenta z powodu dłuższego czasu trwania kuracji i wysokiej częstotliwości występowania nawrotów malarii P. vivax.

A zatem, niniejszy wynalazek dotyczy kombinowanego zestawu do leczenia malarii P. Vivax w okresie od 5 do 8 dni, który składa się z ustalonej z góry dawki pierwszego antymalarycznego składnika, a mianowicie chlorchiny oraz z ustalonej z góry dawki drugiego składnika antymalarycznego, a mianowicie 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu, oraz instrukcji postępowania zawierającej wskazówki dotyczące podawania dwóch składników antymalarycznych podczas leczenia.

Niniejszy wynalazek dotyczy także metody wytwarzania połączonego zestawu dla leczenia malarii P. Vivax w okresie od 5 do 8 dnia, na który składa się:

dostarczenie ustalonej z góry dawki pierwszego składnika antymalarycznego, a mianowicie chlorchiny;

dostarczenie ustalonej z góry dawki drugiego składnika antymalarycznego, a mianowicie 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu;

dostarczenie instrukcji postępowania zawierającej wskazówki dotyczące podawania dwóch składników antymalarycznych podczas okresu leczenia.

Niniejszy wynalazek stosuje się w leczeniu malarii spowodowanej P. Vivax i obejmuje podawanie pierwszego składnika antymalarycznego - chlorchiny oraz drugiego składnika antymalarycznego 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)iuranonu w określonej z góry dawce i w okreś lonej z góry kolejnoś ci w okresie od 5 do 8 dnia.

Wysiłki czynione w tej dziedzinie wiedzy, a mające na celu skrócenie czasu trwania reżimu dawkowania kombinacji chlorchininy - prymachiny, nie przyniosły do tej pory żadnych zachęcających wyników. W tym kontekście, zgłaszający pragnie przedstawić dowody dostępne w aktualnym stanie rozwoju tej dziedziny wiedzy, a odnoszące się do wyniku usiłowań skrócenia czasu trwania standardowej terapii chlorchininy - prymachiny w przypadku malarii P. vivax jak to przedstawiono w publikacjach Ann. Trop. Med. Parasitol., 1999, Dec; 93(8):809-812 i Trans R. Soc Trop. Med. Hyg., 1999, Nov-Dec; 93(6):641-3. Te źródła można uznać za najbliższy stan techniki, jako że przedstawiają one badanie porównawcze obejmujące leczenie malarii P. vivax przy pomocy prymachiny przez 5 dni w porównaniu z konwencjonalną 14-dniową terapią . Wspomniany 5-dniowy tryb leczenia obejmuje podawanie chlorchininy przez 3 dni, a następnie podawanie prymachiny przez 5 dni, a 14-dniowy tryb

PL 200 748 B1 leczenia obejmuje podawanie chlorochininy przez 3 dni, a następnie podawanie prymachiny przez 14 dni. Rezultat 5-dniowego trybu leczenia prymachiny nie był zachęcający, ponieważ częstotliwość nawrotów była dużo wyższa niż przy terapii 14-dniowej. Opierając się na naukach aktualnego stanu wiedzy (standardowego trybu leczenia kombinacją chlorchininy - prymachiny i niepowodzenia skrócenia czasu działania skojarzonej terapii), osoba posiadająca zwyczajne umiejętności w tej dziedzinie wiedzy nie miałaby motywacji do rozważania możliwości zastosowania zestawu kombinowanego zawierającego specyficzne połączenie dwóch środków przeciwmalarycznych, w szczególności nietoksycznego analogu prymachiny, związku I i fosforanu chlorchininy, które byłyby podawane w najlepszych dawkach i unikatowej sekwencji i to też w krótszym okresie 6 dni, co jest niezgodne z aktualnym stanem wiedzy (gdzie krótszy czas trwania nie dał rezultatów), w celu skutecznego leczenia malarii P. vivax, zapobiegania nawrotom a także zapewnienia bezpieczniejszej alternatywy.

Źródła przywołane wyżej w opisie kładą szczególny nacisk na ocenę analogu prymachiny, związku I, pod względem działania przeciwnawrotowego i toksyczności w porównaniu z prymachiną, odpowiednio u rezusów i psów gończych (beagle) w 7-dniowym reżimie dawkowania. Źródła te nie sugerują podawania związku I w połączeniu ze środkiem przeciwmalarycznym w szczególności chlorchininy ani nie rozważają farmaceutycznej kombinacji związku I z jakimkolwiek innym środkiem przeciwmalarycznym. Zastrzegany wynalazek nie odnosi się do związku I ani nie przewiduje skutku jego działania w postaci obniżenia toksyczności. Niniejszy wynalazek w rzeczywistości dotyczy zestawu kombinowanego składającego się z połączenia zawierającego zasadniczo dwa środki przeciwmalaryczne w określonych dawkowaniach oraz określoną sekwencję podawania mającą zapewnić bezpieczne i skuteczne lekarstwo przeciwko malarii spowodowanej P. vivax a także zapobiec jej nawrotowi. Dlatego też zestaw kombinowany będący przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy i nieoczywisty z powodu niepowtarzalnych cech, które zawiera w sobie. Zestaw kombinowany będący przedmiotem niniejszego wynalazku oferuje rozwiązanie problemów takich jak wysoka toksyczność, dłuższy czas trwania kuracji i większa częstotliwość nawrotów choroby, spotykanych w terapii przy pomocy standardowej kombinacji chlorchininy-prymachiny w przypadku najbardziej nawracającego typy malarii tj. malarii P. vivax.

Zestaw kombinowany według wynalazku nie zastrzega kombinacji zawierającej związek I i chlorchininę jedynie po to, żeby uzyskać niższą toksyczność. Zestaw kombinowany według niniejszego wynalazku posiada następujące unikatowe cechy:

□ Złożony środek farmaceutyczny zasadniczo składający się z dwóch środków przeciwmalarycznych w określonych dawkowaniach, tj. 250 mg fosforanu chlorchininy i 25 mg związku I;

□ Zł o ż ony ś rodek farmaceutyczny podawany przez krótki okres 6 dni w porównaniu z dłu ższym trybem leczenia znanym w aktualnym stanie wiedzy (17 dni);

□ Złożony środek farmaceutyczny podawany w unikatowej sekwencji obejmującej określoną częstotliwość podawania, tj. sam fosforan chlorchininy jest podawany w pierwszym dniu, następnie chlorchinina jak i związek I są podawane w dniach 2-3 i sam związek I jest podawany od dni 4-6.

Wymienione jedyne w swoim rodzaju właściwości jakimi cechuje się zastrzegany zestaw kombinowany nadają mu wyróżniające zalety:

□ zapewnienie skutecznego leczenia malarii P. vivax przy zastosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu z nieskutecznym 5-dniowym trybem leczenia skojarzonego chlorchininy-prymachiny znanego w aktualnym stanie techniki;

□ uzyskanie lepszej podatnoś ci pacjenta na leczenie jako, ż e terapia skojarzona jest stosowana przez krótszy czas tzn., przez okres 6 dni;

□ skuteczne zapobieganie nawrotowi malarii P. vivax w porównaniu do 5-dniowego trybu leczenia skojarzonego chlorchininy-prymachiny próbowanego w aktualnym stanie wiedzy;

□ dostarczenie bezpieczniejszego zestawu kombinowanego w porównaniu do zestawów dostępnych w aktualnym stanie wiedzy dzięki ograniczeniu działania toksycznego.

W nawią zaniu do wcześ niej przedstawionego aspektu wynalazku - podawanie w okresie 5 do 8 dnia zestawu kombinowanego w leczeniu malarii spowodowanej przez P. Vivax, który składa się z:

Indywidualnej dawek chlorchiny, środka antymalarycznego w postaci tabletek oraz; indywidualnych dawek środka antymalarycznego 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I) w formie kapsułek, instrukcji postępowania zawierającej wskazówki dotyczące podawania dwóch składników antymalarycznych podczas leczenia.

PL 200 748 B1

Typowa realizacja wynalazku zawiera zestaw kombinowany do 6-dniowego leczenia malarii spowodowanej przez P. Vivax, na który składa się:

pięć tabletek zawierających 500 mg fosforanu chlorchiny (odpowiednik 300 mg zasady), pięć tabletek zawierających 25 mg

3-[1l-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu; instrukcji postępowania podającej zasady podawania w leczeniu jak poniżej wymieniono: podawać trzy tabletki zawierające 500 mg fosforanu chlorchiny (odpowiednik 300 mg zasady) w pierwszym dniu;

podawać jedną kapsułkę zawierającą 25 mg związku I równocześnie z tabletką zawierającą 500 mg fosforanu chlorchiny (odpowiednik 300 mg zasady) od dnia drugiego do trzeciego;

i podawać jedną kapsuł k ę zawierają c ą 25 mg zwią zku I od dnia czwartego do dnia szóstego. Zgodnie z dalszą typową realizacją wynalazku, metoda sześciodniowego leczenia malarii spowodowanej przez P. Vivax polega na:

podawaniu trzech tabletek zawierających 500 mg fosforanu chlorchiny (odpowiednik 300 mg zasady) pierwszego dnia;

podawaniu jednej kapsułki zawierającej 25 mg związku I równocześnie z tabletką zawierającą 500 mg fosforanu chlorchiny (odpowiednik 300 mg zasady) od dnia drugiego do trzeciego dnia;

oraz podawaniu jednej kapsułki zawierającej 25 mg związku I od dnia czwartego do szóstego. Zestaw wykorzystany w niniejszym wynalazku może mieć postać jednego lub kilku pasków, w których składnik antymalaryczny pakowany jest indywidualnie lub w połączeniu. Zestaw ten może dodatkowo posiadać opakowanie w formie małego kartonu lub inne. Instrukcja jest w formie wydrukowanej ulotki umieszczonej wewnątrz kartonu. Instrukcje mogą być także wydrukowane na kartonie i/lub na samym pasku lub paskach. Instrukcje mogą być w języku angielskim i/lub w innym języku narodowym lub regionalnym. Na tabeli 1 pokazana jest ilustracja instrukcji podawania leku przez 6-dniowy okres leczenia, jednakże z zakresu wynalazku nie wyklucza się innych form materiałów instrukcyjnych. Zestaw kombinowany jest przygotowany przez pakowanie paska/pasków w kartonowe opakowanie, na którym przedstawione są instrukcje podawania środka antymalarycznego.

T a b e l a 1

INSTRUKCJA PODAWANIA W 6-DNIOWYM LECZENIU MALARII SPOWODOWANEJ PRZEZ Plasmodium vivax

	dzień 1	dzień 2	dzień 3	dzień 4	dzień 5	dzień 6
TABLETKI CHLORCHINY	zacznij od 2 tabletek	1 tabletka	1 tabletka	X	X	X
1 tabletka po 6 godzinach	+	+
KAPSUŁKI ZWIĄZKU I	X	1 kapsułka	1 kapsułka	1 kapsułka	1 kapsułka	1 kapsułka

Radykalne lecznicze antymalaryczne, działanie i toksyczność związku I została oceniona i porównana z powodowanymi przez prymachinę. Leczące właściwości związku I zostały ocenione w działaniu przeciw P. cynomolgi (rodzaj Plasmodium, który bardzo przypomina ludzkie pasożyty malarii P. Vivax), na małpach Rhesus przez okres 7 dni, gdzie odnotowano 100% wyleczalność przy podawaniu związku w dawce od 1,25 mg/kg do 4 mg/kg. Ponadto nie stwierdzono nawrotu choroby podczas obserwacji do 100 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność zestawu kombinowanego zawierającego związek I (25 mg) w niniejszym wynalazku, została oceniona klinicznie i porównana z prymachiną (15 mg) stosowaną w połączeniu z chlorchiną na grupie pacjentów obserwowanych przez ponad rok.

Ogólne badanie potwierdziło, że zestaw kombinowany w niniejszym wynalazku może być efektywnie stosowany w leczeniu zakażenia P. Vivax oraz że związek I jest tak skuteczny jak prymachina w aspekcie radykalnej aktywności leczniczej.

Mimo, że związek I został uznany jako równie skuteczny jak prymachina, stwierdzono, że jest on bezpieczniejszy niż prymachina pod względem toksyczności powiązanej z tworzeniem methemoglobiny. W porównawczym studium toksyczności składnika I i prymachiny na zdrowych ochotnikach, stwierdzono, że w przypadku związku I (25 mg dziennie przez 7 dni) poziom methemoglobiny wzrasta

PL 200 748 B1 od 2,29% do 3,02% w porównaniu do stosowania prymachiny (15 mg dziennie przez 7 dni), gdzie poziom methemoglobiny wzrasta od 3,97% do 16,23%.

A zatem badanie toksycznoś ci spowodowanej methemoglobiną dowodzi ż e zwią zek I jest wyraźnie bezpieczniejszy niż prymachina.

Zatem niniejszy wynalazek obejmuje stosowanie tego bezpieczniejszego związku I przeciw nawrotowi choroby z chlorchiną w formie zestawu kombinowanego dla radykalnego leczenia malarii P. vivax.

Zgodnie z typowymi aspektami opisanymi powyżej, pełny cykl leczenia gdy związek I jest podawany jednocześnie z chlorchiną trwa tylko 6 dni, podczas gdy w regularnym leczeniu chlorchina-prymachina całkowity okres efektywnego leczenia trwa 17 dni.

Nowa kombinowana terapia w niniejszym wynalazku, obejmująca stosowanie związku I w połączeniu z chlorchiną ma zdecydowaną przewagę w aspekcie bezpieczeństwa i poprawia zdyscyplinowanie pacjenta w związku z krótszym okresem leczenia.

W zwią zku z tym uż ycie zestawu kombinowanego z obecnego wynalazku, zawierają cego chlorchinę i związek I staje się bardzo użytecznym sposobem leczenia z punktu widzenia toksyczności. Ponadto, jednoczesne podawanie leków i krótszy okres leczenia może poprawić zdyscyplinowanie pacjenta.

Tabletki chlorchiny i kapsułki związku I mogą być otrzymane handlowo lub przygotowane metodami konwencjonalnymi. Dla przykładu, kapsułki zawierające związek I mogą być przygotowane poprzez: po pierwsze zmieszanie stosownych ilości związku I z zaróbkami laktozy, żelem krzemionkowym i stearynianem magnezowym w ośmiokątnym mikserze w celu otrzymania sproszkowanej mieszaniny, a następnie wypełnienia nią twardych łusek kapsułek żelatynowych. Kapsułki są pakowane w listkach z dopuszczonej folii PVC i folii aluminiowej.

Dawki leków zależą od potrzeb indywidualnych, a dawki opisane tutaj są dawkami dla dorosłych. Jednakże, opisany tutaj wynalazek nie jest ograniczony do dawek w terapii kombinowanej podanych tutaj i może być zróżnicowany zgodnie ze wskazaniami medycznymi. W związku z tym, dawkowanie opisane w typowym leczeniu jest tylko ilustracyjne i nieograniczone kombinacje zestawów dla innych rodzajów dawkowania są także objęte zakresem tego wynalazku. Termin nawrót jest używany tutaj dla zasygnalizowania, że objawy malarii nawracają. Poniżej wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów, które nie ograniczają zakresu ochrony.

P r z y k ł a d 1

Zestaw kombinowany składający się z tabletek chlorchininy i kapsułek

3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I);

Każda tabletka zawiera 500 mg fosforanu chlorchininy stanowiących ekwiwalent 300 mg zasady chlorchininy. Tabletka zawierająca chlorchininę może zostać przygotowana konwencjonalnymi technikami.

Każda kapsułka zawiera 25 mg

3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I);

Kapsułka zawierająca związek I może być przygotowana zgodnie z następującą recepturą przy zastosowaniu sposobu jak opisano:

Związek I	25 mg
Laktoza	250 mg
Żel krzemionkowy	2 mg
stearynian magnezowy	10 mg
Sposób otrzymywania:

związek I (25 mg), laktoza (250 mg), żel krzemionkowy (2 mg) są osobno przesiewane przez standardowe sitko nr 40 umieszczone na wstrząsowym przesiewaczu i przetransportowane do ośmiokątnego miksera a zawartość jest potem mieszana przez 40-45 minut. Stearynian magnezowy (10 mg) przesiewany jest przez standardowe sitko 40 umieszczone na umieszczone na wstrząsowym przesiewaczu i przetransportowane do ośmiokątnego miksera. Zawartość jest potem mieszana przez 10-15 minut. Otrzymana w rezultacie sproszkowana mikstura jest następnie umieszczana w szkielecie podwójnie zamykanej skorupy kapsuły żelatynowej rozmiaru '2', które są następnie polerowane w maszynie do polerowania kapsułek.

Pacjent może być poddany następującemu leczeniu w okresie sześciu dni.

Dzień 1: Trzy tabletki fosforanu chlorchininy 500 mg (ekwiwalent 300 mg zasady).

PL 200 748 B1

Dzień 2: Jedna tabletka fosforanu chlorchininy 500 mg (ekwiwalent 300 mg zasady) i jedna kapsułka zawierająca 25 mg związku I.

Dzień 3: Jedna tabletka fosforanu chlorchininy 500 mg (ekwiwalent 300 mg zasady) i jedna kapsułka zawierająca 25 mg związku I.

Dzień 4: Jedna kapsułka zawierająca 25 mg związku I.

Dzień 5: Jedna kapsułka zawierająca 25 mg związku I.

Dzień 6: Jedna kapsułka zawierająca 25 mg związku I.

P r z y k ł a d 2

Kombinacja podawania chlorchininy i

3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I); badanego przeciwko P. cynomolgi na małpach rhesus.

Efekt leczniczy podawania kombinacji składającej się z chlorchininy i 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I) został przebadany na małpach rhesus przeciwko P. cynomolgi.

3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I) był podawany w dawkach na poziomie 4,00 mg/kg (na 3 małpach), 3,00 mg/kg (na 3 małpach), 2,50 mg/kg (na 4 małpach), 2.00 mg/kg (na 3 małpach) i 1,25 mg/kg (na 9 małpach) przez okres 7 dni.

Chlorchininę podawano jako lek towarzyszący w dawce 5 mg/kg (zasada). Minimalna lecznicza dawka związku I została stwierdzona jako 1,25 mg/kg na 9 małpach. Dawki wyższe niż 1,25 mg/kg tj. 2,0 mg/kg (zasady), 3,00 mg/kg (zasady), 2,50 mg/kg (zasady) i 4,00 mg/kg (zasady) także uznano za posiadające właściwości lecznicze w związku ze stosowaniem na odpowiednio 3 małpach, 3 małpach, 4 małpach i 3 małpach. Po zakończeniu leczenia obserwowano wszystkie małpy przez okres 100 dni i wymaz z krwi był negatywny u wszystkich małp.

P r z y k ł a d 3

Dane dotyczące studium toksyczności:

3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (I);

był oceniany w porównaniu z Primaquine pod względem toksyczności powiązanej z tworzeniem methemoglobiny u człowieka.

W porównawcze studium toksyczności składnika I i prymachiny przeprowadzono na zdrowych ochotnikach.

Stwierdzono, że w przypadku podawania związku I w dawce 25 mg dziennie przez 7 dni poziom methemoglobiny wzrasta od 2,29% do 3,02%, a w przypadku dawki dziennej 15 mg dziennie przez 7 dni prymachiny poziom methemoglobiny wzrasta od 3,97% do 16,23%.

Z powyż szych danych ewidentnie wynika, ż e skł adnik I jest bezpieczniejszy od prymachiny.

Claims (7)

1. Zestaw do leczenia skojarzonego malarii P. vivax, znamienny tym, że składa się z:

a) z góry ustalonej dawki pierwszego przeciw-malarycznego środka, a mianowicie chlorchininy;

b) z góry ustalonej dawki drugiego przeciw-malarycznego środka, a mianowicie 3-[1-[[4-6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2-(3H)furanonu,

c) instrukcji postępowania zawierającej instrukcje podawania tych dwóch przeciw-malarycznych środków w czasie kuracji, gdzie wspomniane antymalaryczne środki podaje się w okresie pomiędzy 5 do 8 dni.

2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że przeciw-malaryczne środki podawane są w leczeniu przez 6 dni w następujący sposób:

a) pięć tabletek zawierających 500 mg fosforanu chlorchininy (ekwiwalent 300 mg zasady);

b) pięć kapsułek zawierających 25 mg 3-[1-[[4-[(6-metoksy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]etylideno]-dihydro-2(3H)furanonu (związek I);

c) instrukcję postępowania podającą zalecenia dawkowania tych dwóch antymalarycznych środków w leczeniu malarii spowodowanej przez P. vaivax w następujący sposób:

(i) pierwszego dnia podawać trzy tabletki zawierające 500 mg fosforanu chlorchininy (ekwiwalent 300 mg zasady);

(ii) podawać jedną kapsułkę zawierającą 25 mg związku I jednocześnie z tabletką zawierającą 500 mg fosforanu chlorchininy (ekwiwalent 300 mg zasady) od dnia drugiego do trzeciego i

PL 200 748 B1 (iii) podawać jedną kapsułkę zawierającą 25 mg związku I od dnia czwartego do dnia szóstego.

3. Zestaw według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że posiada postać jednego lub więcej niż jednego pasków w które te przeciw-malaryczne środki są pakowane.

4. Zestaw według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że posiada postać małego kartonu lub inną, w którym tekst instrukcji jest wydrukowany wewnątrz kartonu.

5. Zestaw według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że zestaw kombinowany jest posiada postać małego kartonu, lub inną, w którym materiał instrukcyjny jest w formie wydruku na kartonie i/lub na pasku lub paskach.

6. Zastosowanie pierwszego środka przeciw-malarycznego, chlorchininy i drugiego środka przeciwmalarycznego 3-[1[[4-[(6-methoxy-8-quinolinyl)amino]pentyl)-amino]ethylidene-dihydro-2(3H)-furanone (związek I) do wytwarzania leku do terapii malarii spowodowanej przez P. vivax, polegający na tym, że rzeczona terapia składa się z podawania pierwszego środka przeciwmalarycznego i drugiego środka przeciwmalarycznego w z góry ustalonych dawkach i w z góry ustalonej kolejności przez okres 5 do 8 dni.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że terapia obejmuje:

(a) podanie trzech tabletek zawierających 500 mg fosforanu chlorchininy (co odpowiada 300 mg zasady) w pierwszym dniu;

(b) podawanie jednej kapsułki zawierającej 25 mg związku I jednocześnie z tabletką zawierającą 500 mg fosforanu chlorchininy (co odpowiada 300 mg zasady) od dnia drugiego do trzeciego;

(c) podawanie jednej kapsułki zawierającej 25 mg związku I od dnia czwartego do dnia szóstego.