CZ296875B6 - Kombinovaná souprava pro lécení malárie - Google Patents
Kombinovaná souprava pro lécení malárie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296875B6 CZ296875B6 CZ20024071A CZ20024071A CZ296875B6 CZ 296875 B6 CZ296875 B6 CZ 296875B6 CZ 20024071 A CZ20024071 A CZ 20024071A CZ 20024071 A CZ20024071 A CZ 20024071A CZ 296875 B6 CZ296875 B6 CZ 296875B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- formula
- treatment
- compound
- administering
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 29
- AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-1-ium-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960002328 chloroquine phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- -1 6-methoxy-8-quinolinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- ADCOUXIGWFEYJP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentylamino]ethylidene]oxolan-2-one Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(OC)=CC=1NC(C)CCCNC(C)=C1CCOC1=O ADCOUXIGWFEYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 14
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 claims description 13
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000009976 Plasmodium vivax malaria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005469 Vivax Malaria Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 2
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 claims 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 abstract description 28
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 abstract description 28
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 abstract description 26
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 28
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 7
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 4
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000224028 Plasmodium cynomolgi Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 2
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-propan-2-ylguanidine;3-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1.O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;(s)-[2,8-bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-[(2r)-piperidin-2-yl]methanol;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 0.000 description 1
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000552118 Cubana Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M sodium 4-oxo-4-[[(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-yl]oxy]butanoate Chemical compound [Na+].C[C@@H]1CC[C@H]2[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)O[C@@H]3O[C@@]4(C)CC[C@@H]1[C@@]23OO4 ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Kombinovaná souprava pro lécení malárie zpusobenéP.vivax, zahrnující: a) predem urcenou dávku prvního antimalarika, tj. chlorochinu; b) predem urcenou dávku druhého antimalarika, tj. 3-[1-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]-pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3H)-furanonu, to je slouceniny vzorce I; c) návod zahrnující instrukce pro podání techto dvou antimalarik behem doby lécení, pricemz antimalarika jsou urcena pro podání po dobu 5 az 8 dnu; s výhodou jsou antimalarika urcena pro podání po dobu 6 dnu následujícím zpusobem: a) pet tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu; b) pet kapslíobsahujících 25 mg 3-[1-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3H)furanonu vzorce I; c) návod obsahující instrukce propodání dvou antimalarik pri lécení malárie zpusobené P.vivax zahrnující: (i) podání trí tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu v prvním dnu; (ii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg slouceniny vzorce I s tabletou obsahující 500 mg chlorochin-fosfátu v druhém az tretím dnu; a (iii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg slouceniny vzorce I vectvrtém dnu az sestém dnu.
Description
NICHOLAS PIRAMAL INDIA LIMITED, Parel, IN COUNCIL OF SCIENTIFIC AND 1NDUSTRIAL RESEARCH, NewDelhi, IN (72) Původce:
Pinto Francis Joseph, Parel, IN Piramal Swati Ajay, Parel, IN Pratap Ram, Lucknow, IN Bhaduri Amiya Prasad, Lucknow, IN Thapliyal Harsh Pati, Lucknow, IN Puri Sunil Kumar, Lucknow, IN Dutta Guru Prasad, Lucknow, IN Dwivedi Anil Kumar, Lucknow, IN Singh Satyawan, Lucknow, IN Srivastava Pratima, Lucknow, IN Pandey Vikash Chandra, Lucknow, IN Srivastava Sudhir, Lucknow, IN Singh Shio Kumar, Lucknow, IN Gupta Ram Chandra, Lucknow, IN Srivastava Jagdishwar Sahai, Lucknow, IN Asthana Omkar Prasad, Lucknow, IN (74) Zástupce:
JUDr. Ing. Michal Guttmann, Nad Štolou 12, Praha 7, 17000 (54)=Ná?ev vynálezu:
Kombinovaná souprava pro léčení malárie (57) Anotace:
Kombinovaná souprava pro léčení malárie způsobené P.vivax, zahrnující: a) předem určenou dávku prvního antimalarika, tj. chlorochinu; b) předem určenou dávku druhého antimalarika, tj· 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]-pentyl]amino]ethyliden]-dihydro-2(3H)-furanonu, to je sloučeniny vzorce I; c) návod zahrnující instrukce pro podání těchto dvou antimalarik během doby léčení, přičemž antimalarika jsou určena pro podání po dobu 5 až 8 dnů; s výhodou jsou antimalarika určena pro podání po dobu 6 dnů následujícím způsobem: a) pět tablet obsahujících 500 mg chlorochinfosfátu; b) pět kapslí obsahujících 25 mg 3-[l-[[4-[(6methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]dihydro-2(3H)furanonu vzorce I; c) návod obsahující instrukce pro podání dvou antimalarik při léčení malárie způsobené P.vivax zahrnující; (i) podání tří tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu v prvním dnu; (ii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I s tabletou obsahující 500 mg chlorochin-fosfátu v druhém až třetím dnu; a (iii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I ve čtvrtém dnu až šestém dnu.
Kombinovaná souprava pro léčení malárie
Oblast techniky
Předložený vynález se týká kombinované soupravy pro léčení malárie a způsobu její přípravy. Předložený vynález se zejména týká soupravy obsahující antimalarika, 3-[l-[[4—[(6-methoxy8-ohinolinyl)arnino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3/7)furanon a chlorochin. Dále se předložený vynález týká použití soupravy obsahující antimalarikum,3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3/7)furanon a chlorchin, proti relapsu (recidivě) malárie způsobené Plasmodium vivax a zaměřené na lepší kompliance pacienta. Předložený vynález se dále týká způsobu ošetření malárie způsobené P. vivax.
Dosavadní stav techniky
Malárie způsobená parazitárním prvokem nazývaným Plasmodium je jedním z nejzávažnějších a nekomplexnějších tropických parazitárních onemocnění. Obecně je lidská malárie způsobená čtyřmi druhy malarických parazitů: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovále, Plasmodium malariae. Z této skupiny patří mezi nejrozšířenější P. falciparum a P. vivax, které mají rovněž největší úmrtnost a morbiditu.
Plasmodium prodělává část životního cyklu v samičce komára rodu Anopheles, která je přenáší na člověka kousnutím. Po kousnutí hostitele přechází určitý podíl sporozoitů do krve hostitele a systémovou cirkulací dosáhne jater, ve kterých se rozmnoží a do krve uvolní merozoity, jenž dále napadají erythrocyty. V případě infekcí způsobených P. vivax zůstávají paraziti v játrech latentní po většinu času. Toto stadium se nazývá hypnozoit. Hypnozoité jsou reaktivované a reiniciované krevní stádium parazitémie způsobující relaps. Doba od infekce P. vivax k projevu symptomů je velmi často delší. (Korean J. Intem Med, 1999 červen; 14 (2): 86 - 9).
K léčbě malárie bylo vyvinuto mnoho léčiv, ať už přírodního, nebo syntetického charakteru. Mezi nejběžněji používaná léčiva k léčení malárie patří chinin a artemisinin, které mají přírodní původ. Z literatury je známo mnoho antimalarik syntetického původu, např. chlorochin, meflochin, primachin, halofantrin, amodiachin, proguanil, maloprim. Ze všech syntetických antimalarik se déle než 60 let k léčení malárie všech typů nejvíc předepisoval chlorochin.
Chlorochin byl velmi dlouho účinným lékem pro malarickouinfekci způsobenou/7, vivax, nicméně některé kmeny P. vivax byly ke známým léčivům rezistentní (Ann. Trop. Med. Parasitol., 1999 duben; 93(3): 225-230). V posledních letech se rezistentní malárie stala závažným problémem. Tato rezistence k lékům si vyžaduje použití léčiv, která jsou dražší a mohou mít vedlejší účinky. K překonání problémů souvisejících s rezistencí k lékům vzrůstá význam kombinovaných antimalarik. Z malarické chemoterapie je již známo velké množství kombinací antimalarik. Mezi známé terapie zaměřené na léčbu malárie způsobené P. falciparum patří například* kombinace amodiachinu a tetracyklinu, kombinace sulfadoxinu a pyrimethaminu pod jménem fansidar. Proti kmenům P. falciparum s mnohačetnou rezistencí k lékům je používán fansimef, kombinace meflochinu s sulfadoxinem a pyrimethaminem.
Patent US 5 998 449 popisuje způsob léčby malárie zahrnující použití kombinace atovaquonu a proguanilu. V patentu US 5 834 505 se k profylaktickému a kurativnímu léčení malárie používá kombinace fenozanu s dalším antimalarikem vybranými z artemisininu, artesunatu sodného, chlorochinu, meflochinu.
Všechny výše uvedené kombinace antimalarik publikované do této doby jsou běžně používány k léčení P. fakciparum. Žádný z léčebných režimů zahrnujících standardní kombinace antimalarik není výhodný pro léčení malárie způsobené P. vivax, která je typem malárie s největším relap
-1 CZ 296875 B6 sem. Po dlouhou dobu byl k léčení infekcí způsobených P. vivax používán chlorochin, nicméně toto léčivo eradikuje (likviduje) pouze nepohlavní erythrocytová stádia P. vivax a neeliminuje hypnozity. Až nedávno začal být při léčbě relapsu malárie léčivem první volby primachin. Obecně se standardní terapie malarickou infekci způsobenou P. vivax sestává z postupné kombinace chlorochinu a primachinu, kde primachin je podáván 14 dnů po 3 denním ošetření chlorochinem. WHO (World Health Organisatíon - Světová zdravotnická organizace) také doporučuje 14—denní léčbu malarické infekce způsobené P. vivax primachem. Byla také zkoušena kratší doba léčebného, režimu chlorochin-primachin, kde primachin byl podáván pouze po dobu 5 dnů po chlorochinu. Nicméně výsledek nebyl povzbudivý, poněvadž procentuální relaps byl vyšší než při 14-denním standardním léčebném režimu primachinu (Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 93 (6), 641 - 643). Primachin způsobuje hemolytickou anémii u lidí s nedostatkem enzymu glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD) (Pharmacol Rev. 21: 73- 103 (1969); Rev. Cubana Med trop, 1997; 49 (2): 136- 8). Kromě toho methemoglobinová toxicita je další predikovatelný, s dávkou související nežádoucí účinek spojený s primachinem. Jakmile se v případě sekvenční kombinační terapie symptomy malárie zmírní, není nutné, aby pacient léčbu dokončil, i když se tím zvyšuje šance relapsu. Z tohoto důvodu není léčebný režim zahrnující chlorochin-primachin bezpečný s ohledem na toxicitu primachinu a má další limitující faktor spočívá v kompliance pacienta v důsledku delší doby léčby.
Další agens proti relapsi, tafenochin, je publikován v patentu US 4 617 394. Ačkoliv je účinnější než primachin, jeho methemoglobinová toxicita je téměř trojnásobně vyšší než primachin (Fundam. Appl. Toxicol. 1988, 10 (2), 270 - 275), a tudíž z hlediska bezpečnosti má nevýhody.
Sloučenina, 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro2(377)furanon je derivát primachinu. V indické přihlášce vynálezu 158111 byl popsán 6— methoxy-8-(4-A-(3'-aceto-4',5'-dihydro-2-furanylamino)-l-methylbutylamino)-chinolin, jehož korigovaná struktura vzorce (I) je uvedena níže. Jako korigovaná struktura je sloučenina označena jako 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro2(377)furanon (dále označena jako sloučenina (I)). Korigovaná struktura je popsána v WHO Drug Information Vol. 13, No. 4, str. 268 (1999).
(I)
Sloučenina vzorce I je bezpečnější a méně toxická než mateřská sloučenina primachin (Am. J. Trop. Med. Hyg, 1989 prosinec, 41 (6): 635 - 637). Dále bylo zjištěno, že její antirelapsační aktivita je srovnatelná s primachinem.
V průběhu let se primachin stal jediným léčivem používaným k radikálnímu léčení malárie způsobené P. vivax. Použití primachinu doprovází velké množství vedlejších účinků, a tudíž je zde stálá potřeba vyvíjet agens, které jsou účinnější a/nebo méně toxické než primachin. Sloučenina vzorce (I) vykazuje antirelapsační aktivitu srovnatelnou s primachinem (Am. J. Trop. Med. Hyg., 41 (6): 633 - 637 (1989)). Nicméně způsobuje nižší tvorbu methemoglobinu (Am. J. Trop. Hyg., 41 (6): 638 - 642 (1989)) a také má menší účinek na antioxidační obranné enzymy než primachin (Biochem. Pharmacol 46 (10): 1859 - 1860 (1993)). Tudíž tento derivát primachinu (I) je méně toxický v porovnání s mateřským léčivem, primachinem.
Proto zde existuje potřeba praktičtějšího, účinnějšího, pro pacienta vyhovujícího a bezpečnějšího léku pro radikální léčbu malarické infekce způsobené P. vivax.
-2CZ 296875 B6
Podstata vynálezu
Vynálezci zjistili, že výše uvedená potřeba po léku může být splněna poskytnutím regulovaného použití chlorochinu a 3-[l-[[4—[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3/7)furanon vzorce I, přičemž léčebný režim probíhá po dobu 5 až 8 dnů.
Dále bylo zjištěno, že léčebný režim může být proveden nej efektivněji a vůči pacientovi přátelským způsobem poskytnutím kombinované soupravy, která se skládá ze dvou antimalarik, tzn. chlorochinu a 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolmyl)ammo]pentyl]ammo]-ethyliden]-dihydro2(3Z/)furanon vzorce I, a návodu zahrnujícího instrukce pro podání dvou antimalarikběhem doby léčení.
Předložený vynález tedy poskytuje kombinovanou soupravu pro léčení malárie způsobené P. vivax, která zahrnuje
a) předem určenou dávku prvního antimalarika, tj. chlorochinu;
b) předem určenou dávku druhého antimalarika, tj. 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]ammo]-ethyliden]-dihydro-2(377)furanonu;
c) návod zahrnující instrukce pro podání dvou antimalarik během doby léčení, přičemž antimalarika jsou určeny pro podání po dobu 5 až 8 dnů, s výhodou jsou antimalarika určeny pro podání po dobu 6 dnů následujícím způsobem:
a) pět tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze)
b) pět kapslí obsahujících 25 mg 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]-dihydro-2(3//)furanonu vzorce (I);
c) návod obsahující instrukce pro podání dvou antimalarik při léčení malárie způsobené P. vivax zahrnující:
(i) podání tří tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v prvním dnu;
(ii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I s tabletou obsahující 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v druhém až třetím dnu; a (iii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I ve čtvrtém dnu až šestém dnu. .
Kombinovaná souprava podle vynálezu s výhodou dále zahrnuje prostředky pro balení uvedených antimalarik. Uvedené prostředky pro zakotvení antimalarika jsou zahrnuty v jednom nebo více proužků.
Návod je buď ve formě letáčku uvnitř skládačky, nebo je vytištěn na skládačce nebo na proužku/proužcích.
Detailní popis vynálezu
Podle typického provedení poskytuje předložený vynález kombinovanou soupravu pro léčení malárie způsobené P. vivax po dobu šesti dnů zahrnující postup:
1. podání tří tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v první dnu;
2. podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I s tabletou obsahující 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v druhém až třetím dnu; a
3. podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I ve čtvrtém dnu až šestém dnu.
Souprava
Souprava používaná v předloženém vynálezu může být jeden nebo více proužků, ve kterých jsou antimalarika balena samostatně nebo v kombinaci. Souprava může dále zahrnovat chránící vrstvu ve formě malého obalu nebo něčeho jiného. Návod k použití je ve formě natištěného textu umístěného uvnitř obalu. Návod může být také vytištěn na obalu a/nebo na samotném proužku nebo proužcích. Návod může být dále v angličtině a/nebo v jakémkoliv národním nebo regionálním jazyce. Ukázka návodu k 6-ti dennímu léčebnému režimu je uvedena vtabulce 1 níže, ačkoliv další formy návodu nejsou z rozsahu vynálezu vyloučeny. Souprava se připraví balením proužku/proužků do kartonu, ve kterém jsou již zahrnuty návody kpodání antimalarik.
Tabulka 1
Návod k 6-ti dennímu léčení malárie způsobené Plasmodium vivax
| tableta chlorochinu | den 1 | den 2 | den 3 | den 4 | den 5 | den 6 |
| začátek s 2 tabletami | 1 tableta | 1 tableta | X | X | X | |
| 1 tableta po 6 hodinách | + | + | ||||
| kapsle sloučeniny vzorce (I) | X | 1 kapsle | 1 kapsle | 1 kapsle | 1 kapsle | 1 kapsle |
Radikální kurativní antimalarická aktivita a toxicita sloučeniny vzorce (I) byla testována a srovnávána s primachinem. Kurativní aktivita sloučeniny vzorce (I) byla testována s P. cynomolgi (Plasmodium species, které je velmi podobné lidskému malarickému parazitu P. vivax) na makacích rhesus po dobu 7 dnů. Bylo zjištěno, že sloučenina je 100% kurativní při dávce v rozmezí 1,25 mg/kg až 4 mg/kg. Také během 100 dnů od ukončení léčby nebyl pozorován relaps. Účinnost soupravy podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu vzorce (I) (25 mg) byla klinicky testována s rovnávána s primachinem (15 mg) používaným v kombinaci s chlorochinem ve skupině pacientů, kteří byly sledováni v průběhu jednoho roku. Celková studie potvrdila, že souprava podle předloženého vynálezu může být účinně využívána při malarické infekci způsobené P. vivax, a pokud se týče radikální kurativní aktivity, je sloučenina vzorce (I) stejně účinná jako primachin.
-4CZ 296875 B6
Ačkoliv je sloučenina vzorce (I) ekvivalentní s primachinem, bylo zjištěno, že co se týče toxicity související s tvorbou methemoglobinu je bezpečnější než primachin. Při srovnávací studii sloučen niny vzorce (I) a primachinu prováděné na zdravých lidských dobrovolnících a zaměřené na toxicitu bylo zjištěno, že hladina methemoglobinu se zvýšila z 2,29 % na 3,02 % v případě sloučeniny vzorce (I) (25 mg denně po dobu 7 dnů) v porovnání s přírůstkem hladiny methemoglobinu z 3,97 % na 16,23 % v případě primachinu (při 15 mg denně po dobu 7 dnů). Studie zaměřená na methemoglobinovou toxicitu dokazuje, že sloučenina vzorce (I) je skutečně bezpečnější než primachin.
Vynález dále zahrnuje použití tohoto antirelapsačního agens, tzn. sloučeniny vzorce (I) s chlorochinem, ve formě soupravy pro radikální léčbu malárie způsobené P. vivax. Podle typického aspektu popsaného výše zahrnuje celková léčba, při které je sloučenina vzorce (I) podávána současně s chlorochinem, pouze 6 dnů, zatímco v případě léčebného režimu s chlorochin-primachinem čítá celková, účinná léčba 17 dnů.
Nová kombinovaná terapie podle předloženého vynálezu zahrnující použití sloučeniny vzorce (I) v kombinaci s chlorochinem má jasné výhody z hlediska bezpečnosti a zlepšené kompliance pacienta v důsledku kratší doby léčení.
Tudíž použití soupravy podle předloženého vynálezu zahrnující chlorochin a sloučeninu vzorce (I) je z hlediska nízké toxicity velmi dobrou léčbou. Navíc souběžné podání léčiv a kratší doba ošetření může také zlepšit kompliance pacienta.
Chlorochinové tablety a kapsle sloučeniny vzorce (I) mohou být získány komerčně nebo připraveny standardními způsoby. Kapsle obsahující sloučeninu vzorce (I).mohou být například připraveny nejprve smícháním příslušných množstvích sloučeniny vzorce (I) s excipienty, tzn. laktózou, koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým v osmibokém míchacím přístroji, čímž se získá prášková směs a následným plněním do pevné želatinové kapsle s výslednou směsí. Kapsle jsou baleny v měkkém průhledném balení za použití předepsaného PVC filmu a hliníkové fólie.
Dávka léčiv závisí na konkrétní potřebě a dávkování popsané v předloženém vynálezu je určeno pro dospělé. Nicméně předložený vynález nikterak nelimituje dávkování kombinovaného režimu popsané soupravy, které může být různé v závislosti na lékaři. Tudíž specifické dávkování popsané v typickém provedení má pouze ilustrativní charakter a do rozsahu předloženého vynálezu také spadají nelimitující kombinované soupravy pro další dávkovači formy.
Termín relaps je používán v předloženém vynálezu k označení recidivy symptomů malárie.
Předložený vynález bude dále popsán v detailech na následujících nelimitujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Souprava sestávající se z tablet chlorochinu a kapslí 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3Z7)furanonu (I)
A. Každá tableta obsahuje 500 mg chlorochin-fosfátu ekvivalentního k 300 mg chlorochinové báze. Tableta obsahující chlorochin může být připravena standardními technikami.
B. Každá kapsle obsahuje 25 mg 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]-dihydro-2(327)furanonu vzorce (I).
-5CZ 296875 B6
Kapsle obsahující sloučeninu vzorce (I) může být připravena podle následujícího způsobu:
sloučenina vzorce (I) laktóza mg
250 mg mg koloidní oxid křemičitý stearát horečnatý· ’ * ‘ 10 mg ......
Způsob přípravy:
Sloučenina vzorce (I) (25 mg), laktóza (250 mg), koloidní oxid křemičitý (2 mg) jsou separátně filtrovány přes S.S. filtr č. 40 připevněný k vibračnímu filtru a převedeny do osmibokého míchacího přístroje. Obsah se míchá po dobu 40 až 45 minut. Poté se stearát hořečnatý (10 mg) filtruje přes S.S. filtr č. 40 připevněný k vibračnímu filtru a převede do osmibokého míchacího přístroje. Obsahy se dále míchají po dobu 10 až 15 minut. Výsledná prášková směs se pak plní do dvojitě uzavřených pouzder želatinových kapslí o velikosti'2', které se dále upravují na hladicím stroji.
C. Pacienti mohou být podrobeni následující léčbě trvající 6 dnů.
Den 1: Tři tablety chlorochin-fosfátu 500 mg (ekvivalent k 300 mg báze).
Den 2: Jedna tableta chlorochin-fosfátu 500 mg (ekvivalent k 300 mg báze) a jedna kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce (I).
Den 3: Jedna tableta chlorochin-fosfátu 500 mg (ekvivalent k 300 mg báze) a jedna kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce (I).
Den 4: Jedna kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce (I).
Den 5: Jedna kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce (I).
Den 6: Jedna kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce (I).
Příklad 2
Kombinovaný režim chlorochinu a 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]-dihydro-2(377)furanonu vzorce (I) testovaný na P. cynomolgi u makaka rhesus.
Terapeutický účinek kombinovaného režimu sestávající se z chlorochinu a 3—[1—.[[4—[(6— methoxy-8-chinolinyl)ammo]pentyl]ammo.]-ethyliden]-dihydro-T2(377)furanonu vzorce (I) byl testován vůči P. cynomolgi u makaka rhesus. 3-[l-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3J7)furanonu vzorce (I) byl podáván v dávce 4,00 mg/kg (pro 3 opice), 3,00 mg/kg (pro 3 opice), 2,50 mg/kg (pro 4 opice), 2,00 mg/kg (pro 3 opice) a 1,25 mg/kg (pro 9 opic) po dobu 7 dnů. Chlorochin byl podáván jako doprovodné léčivo v dávce 5 mg/kg (báze). Bylo zjištěno, že minimální kurativní dávka sloučeniny vzorce (I) u 9 opic činí 1,25 mg/kg. Bylo zjištěno, že také dávky vyšší než 1,25 mg/kg tj. 2,0 mg/kg (báze), 3,00 mg/kg (báze), 2,50 mg/kg (báze) a 4,00 mg/kg (báze) jsou kurativní u 3 opic, resp. u 3 opic, 4 opic a 3 opic. Po ukončení léčby byly všechny opice sledovány po dobu 100 dnů a všechny opice měly krevní nátěry negativní.
-6CZ 296875 B6
Příklad 3
Data ze studie toxicity
3-[l-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(377)furanon vzorce (I) byl porovnáván s primachinem z hlediska toxicity spojené s tvorbou methemoglobinu u lidí.
Methemoglobinová toxicita sloučeniny vzorce (I) byla porovnávána s primachinem na normálních lidských dobrovolnících. V případě, kdy lidským subjektům bylo podáváno 25 mg sloučeniny vzorce (I) denně po dobu 7 dnů, vzrostla hladina methemoglobinu z 2,29 % na 3,02 % a v případě 15 mg/denně primachinu podávaného po dobu 7 dnů vzrostla z 3,97 % na 16,23 %.
Z těchto testů je evidentní, že sloučenina vzorce (I) je bezpečnější než primachin.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Kombinovaná souprava pro léčení malárie způsobené P. vivax, vyznačující se t í m, že zahrnuje:
.iirňannn rlój/.Vi.i antim olariVo ti
VU Vlil V*A W11V VI UU V 4VU v 1H11V Ull L1111U1M1 Uvuj ’ vj .
c h 1 oroch-i nu
b) předem určenou dávku druhého antimalarika, tj. 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]-ethyliden]-dihydro-2(3Z/)furanonu, to je sloučeniny vzorce I;
c) návod zahrnující instrukce pro podání dvou antimalarik během doby léčení, přičemž antimalarika jsou určena pro podání po dobu 5 až 8 dnů;
s výhodou jsou antimalarika určena pro podání po dobu 6 dnů následujícím způsobem:
a) pět tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze)
b) pět kapslí obsahujících 25 mg 3-[l-[[4-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]-dihydro-2(3//)furanonu vzorce I;
c) návod obsahující instrukce pro podání dvou antimalarik při léčení malárie způsobené P. vivax zahrnující:
(i) podání tří tablet obsahujících 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v prvním dnu;
(ii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I s tabletou obsahující 500 mg chlorochin-fosfátu (ekvivalent k 300 mg báze) v druhém až třetím dnu; a (iii) podání jedné kapsle obsahující 25 mg sloučeniny vzorce I ve čtvrtém dnu až šestém dnu.
2. Kombinovaná souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje prostředky pro balení uvedených antimalarik.
3. Kombinovaná souprava podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené prostředky pro zakotvení antimalarika jsou zahrnuty v jednom nebo více proužků.
4. Kombinovaná souprava podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující
5 s e t í m , že návod je buď ve formě letáčku uvnitř skládačky, neboje vytištěn na skládačce nebo na proužku/proužcích.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN501MU2000 | 2000-05-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024071A3 CZ20024071A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ296875B6 true CZ296875B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=11097250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024071A CZ296875B6 (cs) | 2000-05-31 | 2000-08-30 | Kombinovaná souprava pro lécení malárie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7404962B1 (cs) |
| EP (1) | EP1292306B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505017A (cs) |
| KR (1) | KR20030025926A (cs) |
| AP (1) | AP1435A (cs) |
| AR (1) | AR028458A1 (cs) |
| AT (1) | ATE314848T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001228790B2 (cs) |
| BR (1) | BR0005247A (cs) |
| CA (1) | CA2413775C (cs) |
| CR (1) | CR6835A (cs) |
| CZ (1) | CZ296875B6 (cs) |
| DE (2) | DE00993875T1 (cs) |
| DK (1) | DK1292306T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP003694A (cs) |
| ES (1) | ES2200729T3 (cs) |
| GT (1) | GT200000187A (cs) |
| HK (1) | HK1052467B (cs) |
| HN (1) | HN2001000118A (cs) |
| HU (1) | HUP0301925A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011883A (cs) |
| NO (1) | NO324774B1 (cs) |
| OA (1) | OA12276A (cs) |
| PE (1) | PE20011319A1 (cs) |
| PL (1) | PL200748B1 (cs) |
| SV (1) | SV2002000201A (cs) |
| WO (1) | WO2001091535A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209726B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8114892B2 (en) * | 2006-02-16 | 2012-02-14 | The Mclean Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of Parkinson's Disease |
| WO2010065932A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Designmedix, Inc. | Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety |
| WO2010144102A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Material Command | Pentafluorosulfanyl analogs of mefloquine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219865A (en) * | 1987-05-08 | 1993-06-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria |
| WO1993015727A1 (en) * | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol |
| US5270037A (en) * | 1990-07-12 | 1993-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Use of interferon and a substance with an antimalarial activity for the treatment of malaria infections |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431807A (en) * | 1980-06-12 | 1984-02-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines |
| US5373005A (en) * | 1988-04-20 | 1994-12-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections |
-
2000
- 2000-08-30 US US10/296,215 patent/US7404962B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 PL PL372718A patent/PL200748B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 AU AU2001228790A patent/AU2001228790B2/en not_active Ceased
- 2000-08-30 KR KR1020027016169A patent/KR20030025926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 DK DK00993875T patent/DK1292306T3/da active
- 2000-08-30 MX MXPA02011883A patent/MXPA02011883A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 DE DE0001292306T patent/DE00993875T1/de active Pending
- 2000-08-30 ES ES00993875T patent/ES2200729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CA CA002413775A patent/CA2413775C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 JP JP2001587559A patent/JP2004505017A/ja active Pending
- 2000-08-30 AU AU2879001A patent/AU2879001A/xx active Pending
- 2000-08-30 WO PCT/IN2000/000081 patent/WO2001091535A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-30 AP APAP/P/2002/002672A patent/AP1435A/en active
- 2000-08-30 DE DE60025403T patent/DE60025403T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 HU HU0301925A patent/HUP0301925A3/hu unknown
- 2000-08-30 CZ CZ20024071A patent/CZ296875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 EP EP00993875A patent/EP1292306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 OA OA1200200359A patent/OA12276A/en unknown
- 2000-08-30 AT AT00993875T patent/ATE314848T1/de active
- 2000-10-05 EC EC2000003694A patent/ECSP003694A/es unknown
- 2000-10-13 SV SV2000000201A patent/SV2002000201A/es unknown
- 2000-10-25 GT GT200000187A patent/GT200000187A/es unknown
- 2000-11-06 BR BR0005247-7A patent/BR0005247A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-14 AR ARP010102288A patent/AR028458A1/es unknown
- 2001-05-23 PE PE2001000469A patent/PE20011319A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-30 HN HN2001000118A patent/HN2001000118A/es unknown
-
2002
- 2002-11-28 CR CR6835A patent/CR6835A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 NO NO20025765A patent/NO324774B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 ZA ZA200209726A patent/ZA200209726B/en unknown
-
2003
- 2003-07-07 HK HK03104811.6A patent/HK1052467B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219865A (en) * | 1987-05-08 | 1993-06-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria |
| US5270037A (en) * | 1990-07-12 | 1993-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Use of interferon and a substance with an antimalarial activity for the treatment of malaria infections |
| WO1993015727A1 (en) * | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A.Bell:Recent developments in the chemotherapy of malaria;Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, (2000) 2/1 (63-70) * |
| K.Kar:Pharmacology of cp. CDRI 80/53;A potential new anti-relapse antimalarial agent, IND.J. of Parasitology, 1988,12(2): 259-262 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schlitzer | Antimalarial drugs–what is in use and what is in the pipeline | |
| US20080020018A1 (en) | Combination Products | |
| ZA200602031B (en) | Antimalarial compositions and process thereof | |
| CZ296875B6 (cs) | Kombinovaná souprava pro lécení malárie | |
| EP2252286B1 (fr) | Association entre un sel de bis-thiazolium ou l'un de ses precurseurs et l'artemisinine ou l'un de ses derives pour le traitement du paludisme severe | |
| JPS6256425A (ja) | マラリア治療用の組合せ製剤 | |
| KR20140053169A (ko) | 아르테롤란 및 피페라퀸의 안정한 제형 | |
| JP3560970B2 (ja) | ベンゾフルメトールを含有する抗マラリア性の相乗作用組成物 | |
| US20050043274A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for lowering blood pressure and pulse rate | |
| Badeliya et al. | A contemporary chemical entities infiltrating in the antimalarial therapy era: a comprehensive review | |
| WO2005058310A2 (en) | Use of stating for the treatment of metabolic syndrome | |
| Prashar et al. | Tafenoquine: a new 8-aminoquinoline | |
| US5637594A (en) | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol | |
| JP2011037814A (ja) | マラリア原虫疾患予防又は治療用の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン化合物又はその塩とアーテミシニン誘導体との組み合わせ | |
| OA21170A (en) | Fixed dose combination drug for the treatment of malaria. | |
| JPH04230322A (ja) | 抗マラリア医薬組成物 | |
| EP0583439B1 (en) | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol | |
| OA10057A (fr) | Compositions anti-paludeennes synergiques renfermant du benflumetol | |
| TW201622719A (zh) | 用於治療寄生蟲介導疾病之強化的基於青蒿素組合療法 | |
| PL172590B1 (pl) | Synergiczny srodek przeciwmalaryczny PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130830 |