DE60025403T2 - Kit zur behandlung von malaria die chloroquin und bulaquin enthält - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kombinationsset zur Verwendung bei der Behandlung von Malaria und ein Verfahren zur Herstellung solch eines Sets. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Kombinationsset, das die Antimalariawirkstoffe 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon und Chloroquin umfasst. Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des Kombinationssets, das einen Antimalariawirkstoff 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon und Chloroquin umfasst, gegen durch Plasmodium vivax ausgelöste Malariarückfälle, um eine bessere Compliance des Patienten sicherzustellen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Behandlung von durch P. vivax ausgelöster Malaria.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
- Malaria, die durch ein parasitäres Protozoon namens Plasmodium ausgelöst wird, ist eine der schwersten und komplexesten tropischen parasitären Erkrankungen. Im Allgemeinen wird Malaria beim Menschen durch vier Spezies von Malariaparasiten verursacht, nämlich Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae. Davon sind P. falciparum und P. vivax am weitesten verbreitet und sind für den Großteil der Mortalität und Morbidität in Zusammenhang mit diesen Infektionsarten verantwortlich.
- Es ist bekannt, dass die Malariaparasiten in Menschen einen komplexen Lebenszyklus durchlaufen, der durch den Biss eines infizierten weiblichen Anopheles mosquito initiiert wird. Wenn die Stechmücke einen Wirt beißt, werden einige der Sporozoiten in die Blutbahn des Wirts eingebracht, und durch den Blutkreislauf werden sie in die Leber getragen, wo sie sich vermehren und Merozoiten in die Blutbahn abgeben, die dann die Erythrozyten befallen. Bei Infektionen, die durch P. vivax ausgelöst werden, bleiben die Parasiten die meiste Zeit untätig in der Leber und werden als Hypnozoiten bezeichnet. Hypnozoiten werden reaktiviert und reinitiieren Parasitämien im Blut, was zu einem Rückfall führt. Oft wurde beobachtet, dass Personen, die mit P. vivax infiziert sind, lange Zeit nach ihrer ersten Erkrankung keine Symptome aufweisen, nach einem bestimmten Zeitraum aber wieder Symptome auftreten (Korean J. Intern. Med. 14(2), 86–9 (Juli 1999)).
- Eine Reihe von Arzneimitteln, die von solchen mit natürlichem Ursprung bis zu synthetischen Formen reichen, wurde zur Behandlung von Malaria entwickelt. Chinin und Artemisin sind die allgemein bekannten Arzneimittel natürlichen Ursprungs und werden hauptsächlich zur Behandlung von Malaria eingesetzt. In der Literatur ist eine Reihe von synthetischen Medikamenten gegen Malaria beschrieben, wie z.B. Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Halofantrin, Amodiaquin, Proguanil und Maloprim. Von allen synthetischen Antimalariawirkstoffen ist Chloroquin seit mehr als 60 Jahren das am häufigsten verschriebene Arzneimittel für die Behandlung aller Malariaarten.
- Chloroquin ermöglichte bisher eine effektive Behandlung von P.-vivax-Malariainfektionen, aber einige Stämme von P. vivax haben Resistenz gegen dieses allgemein bekannte Arzneimittel gezeigt (Ann. Trop. Med. Parasitol. 93(3), 225–230 (April 1999)). In den letzten Jahren ist arzneimittelresistente Malaria zu einem der größten Probleme der Malariabekämpfung geworden. Arzneimittelresistenz macht die Verwendung von Medikamenten erforderlich, die teurer sind und eventuell gefährliche Nebenwirkungen aufweisen. Um die Probleme im Zusammenhang mit Arzneimittelresistenz zu lösen, nehmen Behandlungen unter Verwendung von Kombinationen von Antimalariawirkstoffen zu. Bei der Malariachemotherapie sind schon einige Antimalariakombinationen bekannt. Bekannte Therapien zur Behandlung von P. falciparum sind beispielsweise eine Kombination aus Amodiaquin und Tetracyclin und eine Kombination aus Sulfadoxin und Pyrimethamin, bekannt als Fansidar. Auch Fansimef, eine Kombination aus Mefloquin, Sulfadoxin und Pyrimethamin, wird gegen Stämme von P. falciparum eingesetzt, die gegen mehrere Arzneimittel resistent sind.
- Das US-Patent Nr. 5.998.449 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Malaria, worin eine Kombination aus Atovaquon und Proguanil zur Behandlung von Malaria eingesetzt wird. Im US-Patent Nr. 5.834.505 ist eine Kombination aus Fenozan mit einem andere Antimalariawirkstoff, der aus Artemisinin, Natriumartesunat, Chloroquin und Mefloquin ausgewählt ist, zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Malaria beschrieben.
- Alle oben genannten Antimalariakombinationen, die bisher beschrieben wurden, werden im Allgemeinen zur Behandlung von P. falciparum eingesetzt. Keine der herkömmlichen Behandlungsschemata mit Antimalariakombinationen haben sich bei der Behandlung von P.-vivax-Malaria als vorteilhaft herausgestellt, bei der es sich um die Malaria mit den häufigsten Rückfällen handelt. Lange Zeit wurde Chloroquin zur Behandlung von Infektionen eingesetzt, die durch P. vivax ausgelöst werden, aber Chloroquin vernichtet jedoch nur die asexuellen erythrozytischen Phasen von P. vivax, nicht jedoch die Hypnozoiten. Bis vor kurzem war Primaquin das Arzneimittel der Wahl bei der Behandlung von Malariarückfällen. Im Allgemeinen umfasst die Standardtherapie für P.-vivax-Malariainfektionen eine sequenzielle Chloroquin-Primaquin-Kombinationsbehandlung, worin 14 Tage lang Primaquin verabreicht wird, gefolgt von 3 Tagen Chloroquin. Die WHO (Weltgesundheitsorganisation) empfiehlt bei P.-vivax-Malariainfektionen ebenfalls eine 14-tägige Primaquinbehandlung. Ein kürzeres Chloroquin-Primaquin-Behandlungsschema wurde ebenfalls getestet, wobei Primaquin nur 5 Tage lang verabreicht wurde, gefolgt von einem Chloroquindurchgang. Das Ergebnis der Behandlung war jedoch nicht ermutigend, da die prozentuelle Rückfallhäufigkeit höher war als beim herkömmlichen 14-tägigen Primaquin-Behandlungsschema (Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 93(6), 641–643). Außerdem ist bekannt, dass Primaquin bei Personen, die einen Mangel des Enzyms Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD) aufweisen, hämolytische Anämie auslöst (Pharmacol. Rev. 21, 73–103 (1969); Rev. Cubana Med. trop. 49(2), 136–8 (1997)). Außerdem ist Methämoglobin-Toxizität eine weitere vorhersagbare dosisabhängige Nebenwirkung von Primaquin. Natürlich kann es vorkommen, dass ein Patient im Fall einer sequentiellen Kombinationstherapie diese nicht beenden, wenn die Malariasymptome abnehmen, was aber zu einer erhöhten Rückfallwahrscheinlichkeit führt. Somit ist das Chloroquin-Primaquin-Behandlungsschema im Hinblick auf die Toxizität von Primaquin nicht sicher und weist außerdem aufgrund der längeren Be handlungsdauer in Bezug auf die Patienten-Compliance eine weitere Einschränkung auf.
- Ein weiteres Arzneimittel zur Verhinderung von Rückfällen, nämlich Tafenoquin, ist im US-Patent 4.617.394 offenbart. Obwohl es wirksamer ist als Primaquin, zeigte sich, dass das Arzneimittel fast dreimal häufiger Methämoglobin-Toxizität auslöst als Primaquin (Fundam. Appl. Toxicol. 10(2), 270–275 (1988)) und somit Nachteile in Bezug auf die Sicherheit aufweist.
- Die Verbindung 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon ist ein Derivat von Primaquin. Es wurde in der indischen Patentbeschreibung Nr. 158111 als 6-Methoxy-8-(4-N-(3'-aceto-4',5'-dihydro-2-furanylamino)-1-methylbutylamino)chinolin beschrieben, dessen Struktur verändert wurde, um die folgende Formel I zu erhalten. Als veränderte Struktur wird die Verbindung 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon genannt (hierin im Folgenden als Verbindung I bezeichnet). Die geänderte Struktur ist in WHO Drug Information Bd. 13, Nr. 4, S. 268 (1999), beschrieben.
- Die Verbindung der Formel (I) erwies sich als sicherer und weniger toxisch als die Elternverbindung Primaquin (Am. J. Trop. Med. Hyg. 41(6), 635–637 (Dez. 1989)). Ihre Aktivität bei der Verhinderung von Rückfällen ist mit der von Primaquin vergleichbar. Lange Jahre war Primaquin das einzige Arzneimittel, das als Radikaltherapie von durch P. vivax verursachter Malaria eingesetzt wurde. Primaquin hat jedoch eine Reihe von schwerwiegenden Nebenwirkungen, weshalb Bedarf daran besteht, Wirkstoffe zu entwickeln, die wirksamer und/oder weniger toxisch sind als Primaquin. Wie sich zeigte, weist die Verbindung I mit Primaquin vergleichbare Aktivität gegen Rückfälle auf (Am. J. Trop. Med. Hyg. 41(6), 633–637 (1989)). Außerdem wurde gezeigt, dass diese Verbindung weniger Methämoglobinbildung verursacht (Am. J. Trop. Hyg. 41(6), 638–642 (1989)) und geringere Wirkung auf Antioxidans-Abwehrenzyme ausübt als Primaquin (Biochem. Pharmacol. 46(10), 1859–1860 (1993)). Somit ist dieses Primaquinderivat (I) weniger toxisch als die Elternverbindung Primaquin. Die Untersuchung der Aktivität der Verbindung I gegen Rückfälle dauerte 7 Tage und erfolgte gemeinsam mit Chloroquin gegen P. cynomolgi (Am. J. Trop. Med. Hyg. 41(6), 633–637 (1989)) und nicht gegen P. vivax. Auch die Toxizitätsstudien in Am. J. Trop. Hyg. 41(6), 638–642 (1989), und im Indian Journal of Parasitology 17(1), 15–26 (1993), beziehen sich auf durch P. cynomolgi verursachte Malaria. Keines der in der Literatur verfügbaren Dokumente lehrt ein effektives kurzfristiges Behandlungsschema von etwa 5 bis 8 Tagen gegen P. vivax sowie zur Vorbeugung gegen Rückfälle durch die Verwendung von spezifischen Arzneimittelkombinationen oder führt zu einem solchen.
- Weiters sind in Ann. Trop. Med. Parasitol. 93(8), 809–812 (Dez. 1999), und Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 93(6), 641–3 (Nov.-Dez. 1999), Vergleichsstudien von Primaquin in einem 5-tägigen und einem 14-tägigen Behandlungsschema an sowohl normalen als auch Patienten mit G6PD-Mangel offenbart. Das Behandlungsschema umfasste die Verabreichung von Chloroquin während der ersten drei Tage, gefolgt von der 5-tägigen Verabreichung von Primaquin, oder die Verabreichung von Chloroquin während der ersten drei Tage, gefolgt von Primaquin für 14 Tage. Die Ergebnisse solcher Untersuchungen zeigen, dass ein 5-tägiges Primaquin-Schema keine Kontrolle der Rückfälle ermöglicht und nicht besser ist als ein 14-tägiges Primaquin-Schema.
- Folglich besteht schon seit längerem Bedarf an einem praktischeren, wirksameren, patientenfreundlichen und sichereren Mittel für die Radikaltherapie von P.-vivax-Malariainfektionen.
- Die Erfinder haben herausgefunden, dass dieser schon seit längerem bestehende Bedarf erfüllt werden kann, indem ein Behandlungsschema bereitgestellt wird, das aus der regulierten Verwendung von Chloroquin und 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon der Formel I über einen Zeitraum von 5 bis 8 Tagen besteht.
- Außerdem wurde herausgefunden, dass das Behandlungsschema durch die Bereitstellung eines Kombinationssets am wirksamsten und benutzerfreundlichsten durchgeführt werden kann, das zwei Antimalariawirkstoffe, nämlich Chloroquin und 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon, und Benutzungsanleitungen mit Anleitungen zur Verabreichung von zwei Antimalariawirkstoffen während des Behandlungszeitraums umfasst.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Kombinationsset zur Behandlung von P.-vivax-Malaria, umfassend:
- a) eine vorbestimmte Dosis eines ersten Antimalariawirkstoffs, nämlich Chloroquin;
- b) eine vorbestimmte Dosis eines zweiten Antimalariawirkstoffs, nämlich 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon;
- c) Benutzungsanleitungen, die Anleitungen zur Verabreichung der beiden Antimalariawirkstoffe während der Behandlungsdauer enthalten, worin die Antimalariawirkstoffe über einen Zeitraum von 5 bis 8 Tagen bereitgestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner Kombinationssets und Mittel zur Behandlung von durch P. vivax ausgelöster Malaria bereit, wie sie in den beiliegenden Ansprüchen definiert sind.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Kombinationsset zur Behandlung von durch P. vivax ausgelöster Malaria für einen Zeitraum von 5 bis 8 Tagen bereitgestellt, das Folgendes umfasst:
- a) eine vorbestimmte Dosis des Antimalariawirkstoffs Chloroquin in Form von Tabletten;
- b) eine vorbestimmte Dosis des Antimalariawirkstoffs 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon in Form von Kapseln;
- c) Benutzungsanleitungen für die Verabreichung der beiden Antimalariawirkstoffe.
- Gemäß einer typischen Ausführungsform der Erfindung wird ein Kombinationsset für eine 6-tätige Behandlung von durch P. vivax ausgelöster Malaria bereitgestellt, das Folgendes umfasst:
- (a) fünf Tabletten mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base)
- (b) fünf Kapseln mit 25 mg 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I);
- (c) Benutzungsanleitungen mit Anleitungen für die Behandlung auf folgende Weise:
- (i) Verabreichung der drei Tabletten, die 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) enthalten, an Tag eins;
- (ii) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I gleichzeitig mit einer Tablette mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) von Tag zwei bis drei; und
- (iii) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I von Tag vier bis Tag sechs.
- DAS SET
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Set kann aus einem oder mehreren Streifen bestehen, in denen die Antimalariawirkstoffe individuell oder in Kombination verpackt sind. Das Set kann weiters eine Verpackung in Form einer kleinen Schachtel oder Ähnlichem umfassen. Die Anleitungen liegen in Form von gedruckten Anleitungen in der Schachtel vor. Die Anleitungen können auch auf der Schachtel und/oder auf dem oder den Streifen selbst aufgedruckt sein. Die Anleitungen können in Englisch und/oder in einer beliebigen Landes- oder Regionalsprache vorliegen. Eine Veranschaulichung der Benutzungsanleitungen für ein 6-tägiges Behandlungsschema ist in der nachstehenden Tabelle 1 zu sehen, obwohl auch andere Formen von Benutzungsanleitungen nicht vom Schutzumfang der Erfindung ausgeschlossen sind. Das Kombinationsset wird durch Verpackung des/der Streifens) in einer Kartonverpackung hergestellt, in der die Anleitungen zur Verabreichung der Antimalariawirkstoffe enthalten sind.
- Die radikaltherapeutische Antimalariaaktivität und Toxizität der Verbindung I wurden beurteilt und mit der von Primaquin verglichen. Die heilende Aktivität von Verbindung I wurde in Rhesusaffen 7 Tage lang gegen P. cynomolgi (eine Plasmodium-Spezies, die dem Humanmalariaparasiten P. vivax stark ähnelt) getestet, und die Verbindung erwies sich im Dosisbereich von 1,25 mg/kg bis 4 mg/kg als heilend. Außerdem traten innerhalb von 100 Tagen nach Beendigung der Behandlung keine Rückfälle auf.
- Die Wirksamkeit des Kombinationssets der vorliegenden Erfindung, das Verbindung I (25 mg) enthielt, wurde klinisch bewertet und in einer einjährigen Überwachungsstudie an einer Patientengruppe mit Primaquin (15 mg) in Kombination mit Chloroquin verglichen. Die gesamte Studie bestätigte, dass das Kombinationsset der vorliegenden Erfindung wirksam gegen P.-vivax-Malariainfektionen eingesetzt werden kann und dass die Verbindung I in Bezug auf die radikaltherapeutische Aktivität ebenso wirksam ist wie Primaquin.
- Obwohl sie gleich stark ist wie Primaquin, erwies sich Verbindung I im Hinblick auf die Toxizität in Bezug auf die Methämoglobinbildung als sicherer als Primaquin. In einer vergleichenden Toxizitätsstudie mit Verbindung I und Primaquin an gesunden Freiwilligen wurde herausgefunden, dass der Methämoglobinwert bei Verbindung I (25 mg täglich über 7 Tage) von 2,29 % auf 3,02 % stieg, während der Methämoglobinwert im Falle von Primaquin (15 mg täglich über 7 Tage) von 3,97 % auf 16,23 % stieg. Somit beweit die Methämoglobin-Toxizitätsstudie, dass Verbindung I deutlich sicherer ist als Primaquin.
- Die Erfindung umfasst folglich die Verwendung dieses sichereren Wirkstoffs gegen Rückfälle, Verbindung I, mit Chloroquin in Form eines Kombinationssets für die Radikaltherapie von P.-vivax-Malaria. Gemäß einem typischen Aspekt, der oben beschrieben ist, dauert eine Behandlung, bei der Verbindung I gleichzeitig mit Chloroquin verabreicht wird, insgesamt nur 6 Tage, während die Gesamtdauer einer wirksamen Behandlung beim Chloroquin-Primaquin-Behandlungsschema 17 Tage beträgt.
- Somit weist die neue Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung, welche die Verwendung von Verbindung I in Kombination mit Chloroquin umfasst, deutliche Vorteile in Bezug auf Sicherheit und bessere Patienten-Compliance auf, weil die Behandlung kürzer dauert.
- Folglich stellt die Verwendung des Kombinationssets der vorliegenden Erfindung mit Chloroquin und Verbindung I vom Standpunkt der geringen Toxizität eine sehr nützliche Behandlung dar. Außerdem können die gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel und die kürzere Dauer der Behandlung auch die Patienten-Compliance verbessern.
- Die Chloroquin-Tabletten und Kapseln der Verbindung I können im Handel bezogen oder durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Kapseln mit Verbindung I hergestellt werden, indem zuerst geeignete Mengen Verbindung I in einem Oktagonalmischer mit den Exzipienten Lactose, kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat vermischt werden, um ein Pulvergemisch zu erhalten, wonach harte Gelatinekapselhüllen mit dem resultierenden Gemisch gefüllt werden. Die Kapseln werden unter Verwendung einer zugelassenen PVC-Folie und einer Aluminiumfolie blisterverpackt.
- Die Dosierung der Arzneimittel hängt von den Bedürfnissen des Einzelnen ab, wobei die hierin beschriebenen Dosen sich auf Erwachsene beziehen. Diese Erfindung ist jedoch nicht auf die hierin beschriebene Dosierung des Kombinationsschemas eingeschränkt und kann je nach medizinischen Gegebenheiten variiert werden. Demgemäß beziehen sich die in der typischen Ausführungsform beschriebenen spezifischen Dosierungen lediglich auf veranschaulichende und nicht einschränkende Kombinationssets, und auch andere Dosierungsformen sind im Schutzumfang dieser Erfindung enthalten.
- Der Begriff Rückfall wird hierin verwendet, um zu bezeichnen, dass die Symptome von Malaria wieder auftreten.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele genauer beschrieben.
- Beispiel 1:
- Kombinationsset aus Chloroquintabletten und Kapseln aus 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I)
- A. Jede Tablette enthält 500 mg Chloroquinphosphat, was 300 mg Chloroquinbase entspricht. Die Tablette mit Chloroquin kann durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
- B. Jede Kapsel enthält 25 mg 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I)
- Die Kapsel mit Verbindung I kann gemäß der folgenden Formulierung durch das beschriebene Verfahren hergestellt werden:
Verbindung I 25 mg Lactose 250 mg kolloidales Siliciumdioxid 2 mg Magnesiumstearat 10 mg - Verfahren:
- Verbindung I (25 mg), Lactose (250 mg), kolloidales Siliciumdioxid (2 mg) werden separat durch ein SS-Sieb Nr. 40 gesiebt, das auf einem Vibrationssiebgerät angebracht ist, und in einen Oktagonalmischer gegeben, wo der Inhalt 40–45 min lang vermischt wird. Das Magnesiumstearat (10 mg) wird durch ein SS-Sieb Nr. 40 gesiebt, das auf einem Vibrationssiebgerät angebracht ist, und in den Oktagonalmischer gegeben. Der Inhalt wird weitere 10–15 min lang gemischt. Das resultierende Pulvergemisch wird dann in Gelatinekapselhüllen der Größe 2 mit Doppelverschluss gefüllt, die dann unter Verwendung einer Kapselpoliermaschine poliert werden.
- C. Die Patienten können folgende Behandlung über eine Dauer von 6 Tagen durchlaufen:
- Tag 1: Drei Tabletten aus Chloroquinphosphat 500 mg (entspricht 300 mg Base).
- Tag 2: Eine Tablette aus Chloroquinphosphat 500 mg (entspricht 300 mg Base) und eine Kapsel mit 25 mg Verbindung I.
- Tag 3: Eine Tablette aus Chloroquinphosphat 500 mg (entspricht 300 mg Base) und eine Kapsel mit 25 mg Verbindung I.
- Tag 4: Eine Kapsel mit 25 mg Verbindung I.
- Tag 5: Eine Kapsel mit 25 mg Verbindung I.
- Tag 6: Eine Kapsel mit 25 mg Verbindung I.
- Beispiel 2:
- Kombinationsschema aus Chloroquin und 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I), getestet in Rhesusaffen gegen P. cynomolgi
- Die therapeutische Wirkung des Kombinationsschemas aus Chloroquin und 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I) wurde in Rhesusaffen gegen P. cynomolgi getestet. 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I) wurde 7 Tage lang in einer Dosis von 4,00 mg/kg (an 3 Affen), 3,00 mg/kg (an 3 Affen), 2,50 mg/kg (an 4 Affen), 2,00 mg/kg (an 3 Affen) und 1,25 mg/kg (an 9 Affen) verabreicht. Chloroquin wurde als begleitendes Arzneimittel in einer Dosis von 5 mg/kg (Base) verabreicht. Die minimale Heildosis von Verbindung I betrug 1,25 mg/kg bei 9 Affen. Höhere Dosen als 1,25 mg/kg, d.h. 2,0 mg/kg (Base), 3,00 mg/kg (Base), 2,50 mg/kg (Base) und 4,00 mg/kg (Base), führten bei 3 Affen, 3 Affen, 4 Affen, bzw. 3 Affen ebenfalls zu einer Heilung. Nach Beendigung der Behandlung wurden alle Affen über einen Zeitraum von 100 Tagen beobachtet, und Blutabstriche waren bei allen Affen negativ.
- Beispiel 3:
- Daten der Toxitzitätsstudie
- 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I) wurde im Vergleich zu Primaquin auf Toxizität in Bezug auf Methämoglobinbildung beim Menschen beurteilt.
- Die Methämoglobintoxizität von Verbindung I wurde im Vergleich zu der von Primaquin an normalen Freiwilligen beurteilt. Es zeigte sich, dass, wenn den Personen 7 Tage lang täglich eine Dosis von 25 mg Verbindung I verabreicht wurde, der Methämoglobinwert von 2,29 % auf 3,02 % stieg, und im Falle einer täglichen Dosis von 15 mg Primaquin über 7 Tage stieg der Methämoglobinwert von 3,97 % auf 16,23 %.
- Somit ist aus den obigen Daten ersichtlich, dass Verbindung I sicherer ist als Primaquin.
Claims (7)
- Kombinationsset zur Behandlung von P.-vivax-Malaria, umfassend: a) eine vorbestimmte Dosis eines ersten Antimalariawirkstoffs, nämlich Chloroquin; b) eine vorbestimmte Dosis eines zweiten Antimalariawirkstoffs, nämlich 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon; c) Benutzungsanleitungen, enthaltend Anleitungen zur Verabreichung der beiden Antimalariawirkstoffe während der Behandlungsdauer, worin die Antimalariawirkstoffe über einen Zeitraum von 5 bis 8 Tagen bereitgestellt werden.
- Kombinationsset nach Anspruch 1, worin die Antimalariawirkstoffe für eine 6-tägige Behandlung auf folgende Weise bereitgestellt werden: (a) fünf Tabletten mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) (b) fünf Kapseln mit 25 mg 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I); (c) Benutzungsanleitungen für die Verabreichung der beiden Antimalariawirkstoffe bei der Behandlung von P.-vivax-Malaria auf folgende Weise: (i) Verabreichung der drei Tabletten, die 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) enthalten, an Tag eins; (ii) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I gleichzeitig mit einer Tablette mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) von Tag zwei bis drei; und (iii) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I von Tag vier bis Tag sechs.
- Kombinationsset nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das in Form einer oder mehrerer Streifen vorliegt, in denen die Antimalariawirkstoffe verpackt sind.
- Kombinationsset nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das in Form einer kleinen Schachtel oder Ähnlichem vorliegt, worin die Benutzungsanleitungen in Form von gedruckten Anleitungen in der Schachtel bereitgestellt sind.
- Kombinationsset nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das in Form einer kleinen Schachtel oder Ähnlichem vorliegt, worin die Benutzungsanleitungen in Form von Aufdrucken auf der Schachtel und/oder dem/den Streifen bereitgestellt sind.
- Verwendung eines ersten Antimalariawirkstoffs, Chloroquin, und eines zweiten Antimalariawirkstoffs, 3-[1-[[4-[(6-Methoxy-8-chinolinyl)amino]pentyl]amino]ethyliden]dihydro-2(3H)furanon (I), bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Malaria, die durch P. vivax ausgelöst wird, wobei die Behandlung die Verabreichung des ersten Antimalariawirkstoffs und des zweiten Antimalariawirkstoffs in vorbestimmten Dosen und in einer vorbestimmten Abfolge über einen Zeitraum von 5 bis 8 Tagen umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin die Behandlung Folgendes umfasst: (a) Verabreichung von drei Tabletten mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) an Tag eins; (b) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I gleichzeitig mit einer Tablette mit 500 mg Chloroquinphosphat (entspricht 300 mg Base) an Tag zwei und drei; und (c) Verabreichung einer Kapsel mit 25 mg der Verbindung I von Tag vier bis Tag sechs.
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US4431807A (en) * | 1980-06-12 | 1984-02-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines |
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US5373005A (en) * | 1988-04-20 | 1994-12-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections |
US5270037A (en) * | 1990-07-12 | 1993-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Use of interferon and a substance with an antimalarial activity for the treatment of malaria infections |
NZ246606A (en) * | 1992-02-07 | 1995-09-26 | Ciba Geigy Ag | Antimalarial compostions containing a synergistic combination of benflumetol and quinine or a derivative thereof |
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