DE1930967A1

DE1930967A1 - Pharmazeutisches Praeparat zur Behandlung von Gefaesskrankheiten

Info

Publication number: DE1930967A1
Application number: DE19691930967
Authority: DE
Inventors: Antonio Esteve-Subirana
Original assignee: OM LAB SA; Laboratoires OM SA
Current assignee: OM LAB SA; Laboratoires OM SA
Priority date: 1968-06-26
Filing date: 1969-06-18
Publication date: 1970-01-02
Also published as: BE725335A; GB1254125A; FR7465M

Description

Patentanwälte Dipi.-ing. Waiter Meissner Dfpi.-ing. .Herbert. Tischer -

1 BERLIN 33, Herbertstraße 22 ,.^n^ MÜNCHEN

Fernsprecher: 8 87 72 37-Drahtwort: Invention Berlin 1 9 O U el U / Postscheckkonto: W. Meissner, Berlin West 12282 ' ^l

Bankkonto: W. Meissner, Berliner Bank A.-G., Depka 38, . ' ■'..-." Berlln-Halensee,KurfOrstendamm 130 Konto Nr. OS716 1 BERLIN 33 (GRUNEWALD), den 1g. 6, 1969 HerbertstraSe 22 ' -~ . .

MJr/L 18-BSM 205-E

laboratöires Om Societl Anonyme, Meyrin/Genf (Schweiz, Rue du Bois-du-Ian 22

Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Gefäßkrankheiten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich; auf ein neues pharmazeutisches Präparat zur Behandlung, gewisser ßefäßkrankheiten oder Gefäßaffektionen.

Eine große Zahl von Patienten mit zu hohem Blutdruck oder mit A-theromatose werden seit langer Zeit mit Medikamenten mit bekannter gefäßerweiternder Wirkung, wie etwa mit Papaverin behandelt.

Die Erfährung hat jedoch gezeigt, daß trotz dieser Therapie zahlreiche Komplikationen auftreten, welche eine Folge einer anormalen Gefäßempfindlichkeit sind, auf welche Papaverin keinen Einfluß hat.

Gegen diese Gefäßempfindlichkeit hilft die Verabreichung von Substanzen, wie etwa Vitamin P, nur sehr wenig und jedenfalls nicht in einem statistisch erheblichen Maß.

Es hat sich aber gezeigt, daß eine neue Reihe von Medikamenten aus der Gruppe der p-Dihydroxybenzolsulfonate eine spezifische Wirkung zur Behebung von anormaler GefäßempfEndlichkeit besitzt. Diese Wirkung wurde biologisch durch Raby (Hemostase 1965 V 389) und klinisch durch Plauohu (Importance diagnostique et prono-

909881/1613 -2-

stique de la fragilitl vasculaire - Mitteilung an das Colloque International de Barcelona, Oktober 1966, "Action et effets de la Dicynone") nachgewiesene

Umfangreiche klinische und pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß das Caloium-p-dihydroxybenzolsulfonat (Qa-PDHBS) mit voller AnwendungsSicherheit die Gefäßempfindlichkeit noriaalisiert. ■- - ■

Die vorliegende Erfindung stützt sich auf eine neue grundlegende Tatsache: das Ca-PDHBS neutralisiert die toxischen Wirkungen des Papaverine, ohne dessen therapeutische Wirkungen qualitativ oder quantitativ zu beeinflussen*

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat ist somit eine Zusammensetzung aus Papaverin und einem Salz, vorzugsweise dem Calciumsalz, der p-DihydroxybenzQlsulfonsäure.

Die folgenden experimentell gewonnenen Resultate zeigen zunächst die Entgiftung des Papaverine durch das Oa-PDHBS aber auch, daß diese Wirkung,, welche von der vorgängigen Mischung der beiden. Komponenten unabhängig ist, nicht die Folge einer chemischen Veränderung des Papaverine ist«, Papaverin wurde während diesen Untersuchungen nicht nur auf verschiedenen Wegen verabreicht, sondern auch mit solchen zeitlichen Vorsprangen, daß es vollständig als solches absorbiert wurde,,

Untersuchunggtechnik;

20 Mäuse wurden in zwei Zehnergruppen aufgeteilt. Der ersten Gruppe wurden oral 62,5 mg/kg Ca-PDHBS verabreicht, während die zweite Gruppe nichts erhielt« 90 Minuten später wurden beiden Gruppen intraperitoneal 100 mg/kg (DLc₀) Papaverinchlorhydrat verabreichte In der ersten Gruppe überlebten alle Tiere, in der zweiten jedoch nur sechs.

Unter gleichen Bedingungen wurden der ersten Gruppe oral 300 mg/kg Üa-PDHBS und der zweiten Gruppe nichts von dieser Substanz verabreichte Nach 90 Minuten wurden beiden Gruppen 120 mg/lg (Lethal- *dosis) Papaverinchlorhydrat intraperitoneal verabreicht. In der

909881/1613 / -3-

ersten Gruppe Überlebten sechs Mäuse und in der zweiten, wie erwartet , keine_# Die folgende Tabelle faßt diese Resultate zusammen:

	1	Papaverin-	Oa-PDHBS	Todes
		ehlorhydrat		rate
Versuch	2	100 mg/kg	62,5 mg/kg	0/10
		(DL₅₀) 100 mg/kg	-	4/10
Versuch		120 mg/kg	300 mg/kg _	4/10
	(Lethaldosis)
	120 mg/kg	· —	10/10

Eine andere Versuchsreihe zeigte, daß trotz des Verschwindens der Toxizität des Papaverine dessen spasmolytische Wirkung voll erhalten bleibt.

Es wurde die Wirkung eines Agonisten₉ nämlich von Bariomchlorid, am isolierten Samenkanal der Ratte untersucht, und zwar mit Bariumchloridkonzentrationen von 1 χ 10~⁵ g/ml und 1,5 x 10~^ g/ml und einer Konzentration von 5 x 10 g/ml an Papaverinchlorhydrat. Man stellte den Inhibitionsgrad des Ansprechens auf den Agonieten mit Papaverin allein und mit einer Mischung von Papaverin und Ca-PDHBS, beide in gleicher Konzentration von 5 x 10 g/ml, fest.

konzentration Papeerinehlor-^ Papaverinchlor-

BaCl₉ hydrat 5 x 10""°g/ml hydrat + Ca-PDHBS

* ■ . je 5 x 10~°g/ml

1 χ 10"³g/ml 379^ Inhibition 41,5?ί Inhibition

1,5 x 10-^g/mi 31% Inhibition. 29 % Inhibition

Man erhielt somit ein ähnliches Ansprechen in beiden Fällen, was bedeutet, daß das Papaverin immer mit der gleichen Stärke wirkt, ob nun Ca-rPDHBS anwesend ist oder nicht.

909 881/1613

Me im wesentlichen antitoxische spezifische Wirkung des Ca-PDHBS auf Papaverin erhöht seine Nützlichkeit, denn dazu kommt noch seine Hauptwirkung, welche im Schutz der Gefäßwiderstandskraft besteht. ·_

Die Optimaldosen für die therapeutische Anwendung mit bester Wirkung wurden genau bestimmt, und zwar sowohl "bezüglich klinischer Wirkung wie auch der Verträglichkeit. Diese Dosen betragen 125 bis 250 mg für das Ca-PDHBS und 100 bis 200 mg für das Papaverin, welches normalerweise als Chlorhydrat angewendet wird.

Die Anwendung der Erfindung bietet keine besonderen technischen Schwierigkeiten, da sie mit den üblichen pharmazeutischen Kenntnissen möglich ist. Die folgenden Beispiele weisen auf einige /bevorzugteAnwendungsformen hin.

Tabletten per Tablette

Ca-PDHBS 250mg

Papaverinchlorhydrat 100 mg

Die Tabletten werden unter Zufügen von pharmazeutisch inerten Stoffen in galenisch üblicher Weise hergestellt. Eine unerläßliche Bedingung ist jedoch £ei der Tablettenherstellung zu beachten. Die verwendeten Substanzen dürfen keine Metalle enthalten, insbesondere kein Eisen, und während der Herstellung ist jede Verunreinigung durch Metalle zu vermeiden. Tagesdosis 3 Tabletten.

Kapseln per Kapsel

Ca-PDHBS 250mg

Bapaverinchlorhydrat 200 mg

Die homogene Mischung der beiden aktiven Substanzen kann direkt in Gelatinekapseln gefüllt werden. Tagesdosis 5 Kapseln.

Suppositorlen per Suppositorium

Ca-PDHBS 250 mg

Papaverinchlorhydrat 150 mg

"■■'■'. 9 0 9881/1613 _₅_

Die homogene Mischung der beiden aktiven Substanzen wird in genügend Fett, wie etwa Kakaobutter, eingearbeitet. Man kann auch eine neutral reagierende Fettsäureestermischung verwenden. Tagesdosis. 1 oder 2 Suppositorien.

Klinische Untersuchungen Pallas Frau von 74 Jahren.

Vorgeschichte ι Überdruck seit 4 Jahren, ΪΑ 200-110, Anosmie seit 3 Jahren. ^: .

Krankheitszustands Seit einem Monat Kopfschmerzen, Schwindel und Paraesthesie der oberen Glieder. Jucken. Erratische rheumatische Schmerzen in den Gelenken. Leichte Müdigkeit und Atemnot bei Anstrengungen und beim !Treppensteigen. Keine Örthopnoe. Nervosität. Fykturie und Oligurie. Keine Knöchelödeme. Ohrensummen seit 6-7 Jahren.

Höntgenuntersuchungs lunge normal, Zwerchfellbeweglichkeit begrenzt (6 cm), im Herzumriß Hypertrophie der aufsteigenden Aorta und des Aortabogens (3/6), konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels (2/6).

Physische Untersuchungs lunge normal, keine Stase. Herzfrequenz 72 pro Min., starke Geräusche, zweites Geräusch an der Basis verstärkt, Druck 175-100.

Blutbilds rote Blutkörperchen 4.000.000, Leukocyten 9000, Eosinophile 3, segmentierte 70, Lymphocyten 3, Senkung 14-30, Cholesterin 2,2 g, Glycaemie 1,10, Harnstoff 0,42 g. Urins Albumin negativ, Sedimentation negativ. IFV (Raby¹): 40 cm = Ecchymose, 30 cm = unzählige, 20 cm = 4, IFV = 75.

Augengrunds Hypertensive Retinopathie mit Blutungsherden, stärker im linken Auge. . Behandlung s pro !Dag 3 !Tabletten mit 250 mg Ca-PDHBS und 100 mg Papaverinchlorhydrat -(23.1..68). .

Entwicklung: Anhalten der Kopfschmerzen. Sehr leicht© Besserung der Sehkraft. Verschwinden der seit 3 Jahren dauernden Anosmie.

909881/1613

IFV (Raby) am 8.2.68: 40 cm = 9, 30 cm - 6, 20 cm = 6, IPV V

Die Patientin setzt die Behandlung mit Ca-PDHBS und Papaverinchlor hydrat, Rauwolfia und Thiazidchlorhydrat fort. Die Verträglichkeit ist ausgezeichnet.

Zusammenfassung:. IFV (Raby) von 73 auf 35 gesunken. Verschwinden der Anosmie.

_g£ Frau von 58 Jahren.
Vorgeschichte: Ihre Mutter leidet bei leichten Prellungen an Ecchymosen, ebenso ihre Tochter von 21 Jahren. In der Familie finden sich andere Personen mit Neigung zu Dyscrasien, Krankheitszustand: Seit 3 Jahren Paraesthesien und Jucken im linken Arm und Bein. Acrocyanose. Auftreten von großen und intensiven Ecchymosen bei sehr leichten Prellungen. Perniciöse Erythreme im Winter. Kälte in den unteren Extremitäten. Asthenie und Adynamie. Ohrensummen. Häufig Schwindel und Kopfschmerzen. Herzbeschwerden. Keine Anzeichen von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Husten oder Oedeme). Nierenfunktion normal. TA 155-85. Cholesterin 2,90 g„ Glycaemie 0,97 g. Prothrombin 79$° Plättchen 300.000. Blutungszeit 1'30". Die Patientin wird seit 3 Jahren mit Sitosterol, angiotrophem Heparin/ Splenhormon und Diät behandelt* Die Cholesterinbestimmungen während dieser Zeit schwankten zwischen 2,2 und 3 g« Röntgenuntersuchung (2,2.68): Lunge normal. Zwerchfellbeweglichkeit normal. Herzumriß mit leichter Hypertrophie der aufsteigenden Aorta und des Aortabogens (2/6). Ventrikel normal. Physische Untersuchung: Lunge normal. Herzfrequenz 68 pro Min.» einige vereinzelte Extrasystolen» Kein Keuchen. Druck 155-80,-Oscillometrischer Index rechter Arm 20-5, linker Arm 20-5. Schwindel, besonders beim Bewegen des Kopfes und Blicken. Paraesthesie in den oberen Gliedern. Kalte Finger. Kein Ohrensummen. Blutbild: Cholesterin 2,6 g. Plättchen 180.000. Prothrombin 85$. Blutungszeit 2^f15". Abbindetest positiv.

IFV (Raby) ι 40 em = Eectiymose, 30i .cm = 3, 20 cm = 7, IVF = 50." Behandlung: Pro Tag 3 Tabletten mit 250 mg Ca-PDHBS und TOO mg Papaverinehlorhydrat.

909881/1613.

.Entwicklung: (14.2.68) Völliges Verschwinden des Schwindels und der Übelkeiten.; Bemerkenswerte Besserung der Glieder-paraBsthesie. • Die Patientin fühlt sich besser.

IPV (Raby): 40 cm = 5, 30 cm = 4, 20 cm = 2, IFV = 15. Verträglichkeit ausgezeichnet.

Zusammenfassung! IFV (Raby) nahm von 50 auf 15 ab. Verschwinden des Schwindels und der Übelkeiten. Subjektive Besserung des Allgemeinzustandes.

Fall_3: Mann von 48 Jahren

Vorgeschichte: "Stor 4 Jahren linke hypoendocardische Ishaemie.

Ruhe. Behandlung durch Coronardilatoren, fibrinolytisehe Mittel und Beruhigungsmittel. Druck 165-80.

Krankheitszustand: Guter Allgemeinzustand seit dem Verschwinden der Angiopectoris. Normales Leben« Konsultation eines Ophthalmologen wegen Sehstörungen.

Hypertensive Retinopathie mit Blutung. Leichte Müdigkeit. Keine Dyspnoe_e Paraesthesie links in Hand und Fuß. Stirahöhlensehmerzen. Leichte Schwindelgefühle. Kalte Füfle, besonders links, kein Ohrensummen. ·

Untersuchung: Röntgenbild der Lunge normal. Herzfrequenz 82 pro Minute. Normale Geräusche, eher schwach. Druck 150-80 (wurde mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt).

Blutbild: Cholesterin 2-g. Plättchen 23Q¹OOO. Blutungszeit 1^!.

Koagulationszeit 7'. Prothrombin 82$. Abbindetest negativ.

IFV (Raby)t 40 cm = J4, 30 cm * 10, 20 cm = 0, IFV = 35.

Behandlung: Pro Tag 3 Tabletten mit 250 mg Ca-PDHBS und 100 mg Papaverinchlorhydrat. Kleine Rauwolfiadosen.

Entwicklung: Druck 135-75. IFV (Raby) nach 16 Tagen: 40 cm = 9, 30 cm = 6, 20 cm = 0, IFV =30.

Verträglichkeit ausgezeichnet·

Fall 4:Frau von 39 Jahren

Vorgeschichte: Vor einem Jahr rheumatische Entzündung mit Purpura haemorrhagica der unteren Extremitäten. Mit 24 Jahren Harnleiterinfektion mit Haematurie. Schwester mit wislerholten

Epistaxierie

9 09881/16 13 _₈_

Krankheitszustand: Vor 6 Wochen gewöhnlicher Schnupfen, ohne Behandlung. Fieberblasen während der ersten Tage. Husten !hält an. Seit 20 Tagen Wied'erauftauchen von Bronchitis mit heftigem Husten, Blutspucken und leichter Haemoptisie. Behandlung mit Antibiotika (Penicillin und Streptomycin).und Oa-PDHBS intravenös. Erneutes Erscheinen des Blutspuckens mit leichtem Husten. Guter lllgemeinzustand, ohne Fieber. Leichte Müdigkeit« Röntgenuntersuchung: Lunge normal. Zwerchfellbeweglichkeit und HerzumriB normal. Das Röntgenbild zeigt in der Lunge nichts, das flir das Blutspucken verantwortlich sein könnte. Physiche Untersuchung: Lunge normal, Herzfrequenz 74. pro Minute. Druck 130-80.

Blutbild: rote Blutkörperchen 3'900»000, Leukocytea 9800, Eosinophile 1, Nichtsegmentlerte 1, Segmentierte 71, Lympho» cyten 24, Monocyten 3, Senkung 16-32, Plättchen 110'00O₀ Prothrombin 82$, Blutungszeit 5% Koagulationsseit 6'*, Abbindetest negativ..; "-'"■ "."/■■-:■ . ; : . V" ■';.;'.. " ... ■ IFV (Raby) ί 40 cm = 13, 50 cm = 15* 20 cm = 10, IFV = 65. Diagnose: Idiopathische Plaquettopenie»

Behandlung! Pro Tag 3 Tabletten mit 250 mg Ga-PDHBS und 100 mg Päpaverinehlorhydrat. ^

Entwicklungs (22.2,68) Drei Tage naoh Bshandlungsbeginn verschwindet das blutige Sputum. Sechs Tage nach Behandlungsbeginn wird die Medikation während zwei Tagen unterbrochen. Wieder tritt blutiges Sputum auf. Hach erneuter Behandltoig verseliwindes das blutige Sputum wieder, Hach 16 Tagen ist das Sputum weiß. ■ - ,. ■;,-. ------- ^ '■"'■■'. - --/-

IFV (Raby): 40 cm =10, 30 cm> 12, 20 fm - 5, IFV = 50. Verträglichkeit: Zu Beginn der Behandlung leichte Kopfschmerzen, die nicht unbedingt dar angewandten Therapie sur last gelegt werden können.

90988171613

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von ßefäßkrankhelten, dadurch gekennzeichnet^ daß es eine Zusammensetzung aus Papaverin, bzw, einem pharmazeutisch wirksamen Salz des letzteren, und einem pharmazeutisch wirksamen Salz der p-Dihydroxybenzolsulfonsäure der Formel

SO₃H

enthält,

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 125 "bis 250 mg Calcium-p-dihydroxybenzolsulfonat und bis 200 mg Papaverinchlorhydrat zusammen mit ein^pa pharma« zeutisch verträglichen Träger enthält.

90 9 881/1613