NO324774B1 - Kombinasjonssett for behandling av malaria - Google Patents
Kombinasjonssett for behandling av malaria Download PDFInfo
- Publication number
- NO324774B1 NO324774B1 NO20025765A NO20025765A NO324774B1 NO 324774 B1 NO324774 B1 NO 324774B1 NO 20025765 A NO20025765 A NO 20025765A NO 20025765 A NO20025765 A NO 20025765A NO 324774 B1 NO324774 B1 NO 324774B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- compound
- chloroquine
- malaria
- primaquine
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 43
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 30
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 27
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 27
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- -1 6-methoxy-8-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 11
- AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-1-ium-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002328 chloroquine phosphate Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 claims 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 34
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 23
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 12
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 description 7
- 201000009976 Plasmodium vivax malaria Diseases 0.000 description 7
- 208000005469 Vivax Malaria Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- ADCOUXIGWFEYJP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentylamino]ethylidene]oxolan-2-one Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(OC)=CC=1NC(C)CCCNC(C)=C1CCOC1=O ADCOUXIGWFEYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 5
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 3
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940086269 chloroquine phosphate 500 mg Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241000224028 Plasmodium cynomolgi Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-propan-2-ylguanidine;3-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1.O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMYUUITDBHVQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O WPMYUUITDBHVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;(s)-[2,8-bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-[(2r)-piperidin-2-yl]methanol;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000552118 Cubana Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 244000000011 human parasite Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M sodium 4-oxo-4-[[(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-yl]oxy]butanoate Chemical compound [Na+].C[C@@H]1CC[C@H]2[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)O[C@@H]3O[C@@]4(C)CC[C@@H]1[C@@]23OO4 ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot anvendelse av en kombinasjon av første og andre anti-malariamidler for fremstilling av et medikament for behandling av malaria. Særlig angår oppfinnelsen anvendelse av et kombinasjonssett som omfatter anti-malaria midler, 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon og kloroquin. Mer spesifikt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av kombinasjonssettet som inneholder et anti-malaria middel, 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)-furanon og kloroquin mot tilbakefallende malaria forårsaket av Plasmodium vivax for bedre pasient tillit. Foreliggende oppfinnelse angår videre en anvendelse for behandling av malaria forårsaket av P. vivax.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Malaria forårsaket av en parasittisk protozo kalt Plasmodium, er en av de mest alvorlige og komplekse tropiske parasittiske sykdommer. Generelt er menneskelig malaria forårsaket av fire arter malaria parasitter, og disse er Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale og Plasmodium malariae. Av disse er P. falciparum og P. vivax de mest utbredte og sørger for høyest dødelighet og sykelighet forbundet med disse infeksjonstypene.
Det er kjent at malaria parasitter gjennomgår kompleks livssyklus i mennesker, hvilken blir startet ved bitt fra en infisert hunnlig Anopheles moskito. Når moskitoen biter en vert, blir noen av sporozoittene injisert inn i blodstrømmen til verten og gjennom sirkulasjonen når de leveren der de deler seg og frigjør merozoitter i blodstrømmen og som deretter invaderer erytrocyttene. I det tilfellet med infeksjoner forårsaket av P. vivax, forblir parasittene i det meste av tiden hvilende i leveren og dette trinnet blir betegnet hypnozoitt. Hypnozoittene blir reaktivert og starter på nytt blod trinn parasittemi som forårsaker tilbakefall. Det har ofte blitt observert at mennesker som er infisert med P. vivax ikke opplever noen symptomer i en meget lang tidsperiode etter den begynnende sykdom, men blir symptomatisk etter en viss periode (Korean J. Intern Med, 1999 Jul; 14(2): 86-9).
Et antall medikamenter fra de av naturlig opprinnelse til de syntetiske har blitt utviklet for behandling av malaria. Quinin og artemisinin er vanlig kjente medikamenter av naturlig opprinnelse, og disse blir for det meste anvendt for behandling av malaria. Et antall syntetiske anti-malaria medikamenter slik som kloroquin, mefloquin, primaquin, halofantrin, amodiaquin, proguanil og maloprim er kjente fra litteraturen. Av alle de syntetiske anti-malaria midlene har kloroquin blitt det mest utbredte og foreskrevne medikamentet for behandling av malaria av alle typene, i mer enn 60 år.
Kloroquin har så langt vært den mest effektive behandlingen av P. vivax malaria infeksjoner, imidlertid har noen stammer av P. vivax vist resistens mot dette velkjente medikamentet ( Ann. Trop. Med. Parasitol, 1999 Apr; 93( 3) : 225- 230). I de senere årene har medikamentresistent malaria blitt en av de mest alvorlige problemene i forbindelse med malariakontroll. Medikamentresistens nødvendiggjør bruk av medikamenter som er mer kostbare og kan ha alvorlige bivirkninger. For å overvinne problemene som er forbundet med medikamentresistens, er behandlinger som omfatter kombinasjoner av anti-malaria midler økende. Et antall anti-malaria kombinasjoner er allerede kjent innen malaria kjemoterapi. For eksempel er en kombinasjon av amodiaquin og tetracyklin, en kombinasjon av sulfadoxin og pyrimetamin kjent som fansidar, kjente terapier for behandling av P. falciparum. Også fansimef, en kombinasjon av mefloquin med sulfadoxin og pyrimetamin blir anvendt mot multimedikament resistente stammer av P. falciparum.
Amerikansk Patent nr 5 998 449 beskriver en fremgangsmåte for behandling av malaria der en kombinasjon av atovaquon og proguanil blir anvendt for behandling av malaria. I US Patent Nr 5 834 505 blir det beskrevet en kombinasjon av fenozan med et annet anti-malaria middel utvalgt fra artemisinin, natrium artesunat, klorquin, mefloquin for profylaktisk og helbredende behandling av malaria.
Alle de forannevnte anti-malaria kombinasjonene som er rapportert til nå blir generelt anvendt for behandling av P. falciparum. Ingen av standard anti-malaria kombinasjon behandlingskurene har blitt funnet å være fordelaktige i behandling av P. vivax malaria som er den mest tilbakefallende typen av malaria. I meget lang tid ble kloroquin anvendt ved behandling av infeksjoner forårsaket av P. vivax, imidlertid utrydder kloroquin bare de ukjønnete erytrocytiske trinnene av P. vivax og eliminerer ikke hypnozoitt. Inntil det siste har primaquin vært det valgte medikamentet for behandling av malaria tilbakefall. Generelt vil standard terapi for P. vivax malaria infeksjon omfatte en sekvensiell kloroquin-primaquin kombinasjonsbehandlingskur der primaquin blir administrert i 14 dager etterfulgt av 3 dagers kur med kloroquin. WHO (Verdens Helse Organisasjon) anbefaler også en 14 dagers primaquin behandling for P. vivax malaria infeksjon. En kortere varighet på kloroquin-primaquin behandlingskuren ble også utprøvet idet primaquin ble administrert i bare 5 dager etter kloroquin behandlingen. Resultatet av behandlingen var imidlertid ikke oppmuntrende, siden prosentdel tilbakefall var høyere enn for standard 14 dagers primaquin behandlingskur (Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 93(6), 641 - 643). Primaquin er også kjent å forårsake hemolytisk anemi hos personer med mangel på enzymet glukose-6-fosfat dehydrogenase (G6PD) (Pharmacol Rev. 21: 73-103 (1969); Rev. Cubana Med Trop, 1997; 49 (2): 136-8). Methemoglobin toksisiteten er en annen forutsigelig doserelatert skadelig effekt som er forbundet med primaquin. Det burde være unødvendig å si at i tilfelle med sekvensiell kombinasjonsterapi, bør pasienten ikke fullføre behandlingen med en gang symptomene på malaria har minsket, da dette kan øke sjansene for tilbakefall. Klorquin-primaquin behandlingskuren er ikke sikker med hensyn på toksisitet av primaquin og en ytterligere begrensning ut fra pasienttillit på grunn av lenger behandlingsvarighet.
Et annet anti-tilbakefall middel, nemlig tafenoquin er beskrevet i Amerikansk Patent 4 617 394. Selv om den er mer effektiv enn primaquin, ble medikamentet funnet å forårsake methemoglobin toksisitet som var nesten tre ganger mer enn den til primaquin (Fundam. Appl. Toxicol. 1988,10(2), 270-275) og har således ulemper når det gjelder sikkerhet.
Forbindelsen 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon er et derivat av primaquin. Den ble beskrevet i Indisk Patent Nr. 158111 som 6-metoksy-8-(4-N-(3'-aceto-4',5'-dihydro-2-furanylamino)-l-metylbutylamino)quinolin, idet strukturen av denne ble revidert til den som er representert med følgende formel 1.1 henhold til den reviderte strukturen, har forbindelsen fått betegnelsen 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (heretter referert til som forbindelse I). Den reviderte strukturen er beskrevet i WHO Drug Information Vol. 13, No. 4, side 268 (1999).
Forbindelsen med formel (I) har blitt funnet å være sikrere og mindre toksisk enn den opphavlige forbindelsen primaquin (Am. J. Trop Med. Hyg, 1989 Des.; 41(6): 635-637). Anti-tilbakefall aktiviteten har blitt funnet å være sammenlignbar med primaquin.
Over flere år var primaquin det eneste medikamentet som ble anvendt for radikal behandling av malaria forårsaket av P. vivax. Primaquin er forbundet med flere alvorlige negative effekter, og det er derfor et behov for å utvikle midler som er mer effektive og/eller mindre toksiske enn primaquin. Forbindelse I har blitt funnet å utvise anti-tilbakefall aktivitet som kan sammenliknes med primaquin (Am. J. Trop. Med Hyg., 41(6): 633-637 (1989)). Imidlertid har denne forbindelsen vist seg å forårsake mindre methemoglobin dannelse (Am. J. Trop. Hyg., 41(6): 638-642 (1989)) og har også mindre effekt på anti-oksidant enzymer enn primaquin (Biochem Pharmacol. 46(10): 1859-1860 (1993)). Dette primaquin derivatet (I) er funnet å være mindre toksisk sammenliknet det opphavlige medikamentet, primaquin.
Det har derfor vært et langvarig behov for et mer praktisk, effektivt, pasienttillitsfullt og sikkert behandlingsmiddel for den radikale behandlingen av P. vivax malaria infeksjon. Oppfinnerne har funnet at det langvarig følte behovet kan bli tilfredsstilt ved å skaffe tilveie en behandlingskur som består av regulert anvendelse av kloroquin og 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanonmed formel I i løpet av en periode mellom 5 til 8 dager.
Det har også blitt funnet at behandlingskuren kan bli gjennomført mest effektivt og på en brukervennlig måte ved tilveiebringelse av et kombinasjonssett som omfatter to anti-malaria midler, nemlig kloroquin og 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon og et instruksjonsmateriale som inneholder instruksjoner for administrering av to anti-malaria midler i løpet av behandlingsperioden.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot anvendelse av et første anti-malaria middel, kloroquin og et andre anti-malaria middel 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]p6ntyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (forbindelse I) i fremstilling av medikament for behandling av malaria forårsaket av P. vivax, idet nevnte behandling omfatter administrasjon av det første anti-malaria midlet og det andre anti-malaria midlet i løpet av en periode på mellom 5 og 8 dager.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Mer spesifikt skaffer foreliggende oppfinnelse til veie en anvendelse av et første anti-malaria middel, kloroquin og et andre anti-malaria middel 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (forbindelse I) i fremstilling av medikament for behandling av malaria forårsaket av P. vivax i det behandlingen omfatter: (a) administrering av tre tabletter som inneholder 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) på dag én; (b) administrering av en kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I samtidig med en tablett som inneholder 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) fra dag to til tre; og (c) administrering av en kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I fra dag fire til
dag seks.
I følge et foretrukket trekk blir det skaffet til veie en anvendelse av første og andre anti-malariamidler for fremstilling av medikament et kombinasjonssett for behandling av malaria forårsaket av P. vivax i en tidsperiode mellom 5 og 8 dager, omfattende: 1. individuelle doser av anti-malaria midlet kloroquin i form av tabletter og; 2. individuelle doser av anti-malaria midlet, 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I) i form av kapsler
3. instruksjonsmateriale for administrering av de to anti-malaria medikamentene.
I følge en typisk utførelsesform, blir det skaffet til veie en anvendelse av første og andre anti-malariamidler for fremstilling av medikament i et kombinasjonssett for 6 behandlinger av malaria forårsaket av P. vivax, og som omfatter: a) fem tabletter som inneholder 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base). b) fem kapsler inneholdende 25 mg av 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino] pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon; c) instruksjonsmateriale som gir veiledning for å administrere behandling på følgende måte: (i) å administrere tre tabletter inneholdende 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) på dag én; (ii) å administrere en kapsel inneholdende 25 mg av forbindelse I samtidig med en tablett som inneholder 500 mg av kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) fra dag to til tre; og (iii) å administrere en kapsel inneholdende 25 mg av forbindelse I fra dag fire til dag seks.
I følge en ytterligere typisk utførelsesform blir det skaffet til veie en anvendelse av første og andre anti-malariamidler for fremstilling av medikament for behandling av malaria forårsaket av P. vivax i en periode på seks dager, idet fremgangsmåten omfatter:
1. administrering av tre tabletter inneholdende 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) på dag én; 2. administrering av en kapsel inneholdende 25 mg av forbindelse I samtidig med en tablett som inneholder 500 mg av kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) fra dag to til tre; og 3. administrering av en kapsel inneholdende 25 mg av forbindelse I fra dag fire til dag seks.
ET SETT
Settet som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse kan være et eller flere strips der anti-malaria midlene er pakket individuelt eller i kombinasjon. Settet kan videre omfatte en innpakning i form av en liten eske eller annet. Instruksjonen er i form av trykkede instruksjoner på innsiden av esken. Instruksjonene kan også være trykket på esken og/eller selve stripsen eller stripsene. Instruksjonene kan være på engelsk og/eller på et hvilket som helst nasjonalt eller regionalt språk. En illustrasjon på et instruksjonsmateriale for en 6 dagers behandlingskur er vist i Tabell 1 under, skjønt andre former for instruksjonsmateriale ikke er utelukket fra oppfinnelsens rekkevidde. Kombinasjonssettet blir fremstilt ved pakking av stipsen/stripsene i en pappeske innpakning på hvilken instruksjonene for administrering av anti-malaria midlene er inneholdt.
Den radikalt helbredende anti-malaria aktiviteten og toksisiteten til forbindelse I ble evaluert og sammenliknet med den som var forårsaket av primaquin. Den helbredende aktiviteten til forbindelse I ble evaluert mot P. cynomolgi (en Plasmodium art som likner mye på den humane parasitten P. vivax), i rhesus aper i 7 dager og forbindelsen ble funnet å være 100 % helbredende i doseområdet fra 1,25 mg/kg til 4 mg/kg. Heller ikke der ble det observert noe tilbakefall i opptil 100 dager etter avslutning av behandlingen.
Effekten til det kombinerte settet som inneholder forbindelse I (25 mg) ble klinisk evaluert og sammenliknet med primaquin (15 mg) anvendt i kombinasjon med kloroquin i en pasientgruppe i løpet av en ett års overvåkingsstudie. Den samlede studien bekreftet at kombinasjonssettet kan bli effektivt anvendt i P. vivax malaria infeksjon og at forbindelse I er like effektiv som primaquin med hensyn på en radikal helbredende aktivitet.
Selv om den er like potent som primaquin, har forbindelse I blitt funnet å være sikrere enn primaquin med hensyn på toksisitet relatert til methemoglobin dannelse. I en sammenliknende toksisitetsstudie av forbindelse I i friske frivillige mennesker, ble det funnet at methemoglobin nivået øket fra 2,29 % til 3,02 % i tilfellet med forbindelse I (25 mg daglig i 7 dager) som mot økningen i methemoglobin nivå fra 3,97 % til 16,23 % i tilfelle med primaquin (ved 15 mg daglig i 7 dager). Methemoglobin toksisitetsstudien beviser således at forbindelse I er distinkt sikrere enn primaquin.
Oppfinnelsen inkluderer således anvendelse av dette sikre anti-tilbakefall midlet, forbindelse I med kloroquin for radikal helbredelse av P. vivax malaria. I følge et typisk trekk som er beskrevet over, vil totalforløpet av behandlingen der forbindelse I blir administrert samtidig med kloroquin vedvare i bare 6 dager, mens i kloroquin-primaquin behandlingskuren, er totalforløpet av den effektive behandlingen 17 dager.
Den nye kombinasjonsterapien som omfatter anvendelse av forbindelse I i kombinasjon med kloroquin har således tydelige fordeler når det gjelder sikkerhet og forbedret pasienttillit på grunn av kortere varighet av behandlingen.
Anvendelsen som inneholder kloroquin og forbindelse I gir en meget nyttig behandling ut fra et standpunkt med lav toksisitet. I tillegg til dette kan samtidig administrering av medikamenter og kortere varighet på behandlingen også forbedre pasienttilliten.
Kloroquin tablettene og kapslene med forbindelse I kan bli oppnådd kommersielt eller fremstilt ved konvensjonelle metoder. For eksempel kan forbindelsene som inneholder forbindelse I bli fremstilt ved først blanding av passende mengder av forbindelse I sammen med eksipientene laktose, kolloidal silisium dioksid og magnesium stearat i en oktagonal blandeinnretning for å oppnå en pulverformig blanding og ytterligere fylling av harde gelatinkapsel skall med resulterende blanding. Kapslene blir blister pakket ved anvendelse av godkjent PVC film og aluminium folie.
Dosering av medikamenter avhenger av behovet til individet, og doseringen som er beskrevet her er voksne doseringer. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til doseringen til kombinasjonskuren som her er beskrevet og som kan bli variert i henhold til medisinske råd. Den spesifikke doseringen som er beskrevet i den typiske utførelsesformen er således bare illustrativ og ikke-begrensende kombinasjonssett for andre doseringsformer er også innbefattet innenfor rekkevidden av denne oppfinnelsen.
Begrepet tilbakefall blir her anvendt for indikere at symptomene på malaria kommer tilbake.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i ytterligere detalj med hensyn på følgende ikke-begrensende eksempler:
Eksempel 1:
Kombinasjonssett bestående av kloroquin tabletter og kapsler med 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I).
A. Hver tablett inneholder 500 mg kloroquin fosfat ekvivalent til 300 mg kloroquin base. Tabletten som inneholder kloroquin kan bli fremstilt ved konvensjonelle teknikker.
B. Hver kapsel inneholder 25 mg av 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I).
Kapselen som inneholder forbindelse I kan bli fremstilt i henhold til følgende formulering ved fremgangsmåten som er beskrevet:
Fremgangsmåte:
Forbindelse I (25 mg), laktose (250 mg), kolloidal silisium dioksid (2 mg) blir separat siktet gjennom en S. S. sikt nr. 40 tilpasset på en vibrasjonsssikter og overført til en oktagonal blandeinnretning og innholdene blir blandet i 40 - 45 minutter. Magnesium stearat (10 mg) blir siktet gjennom en S. S. sikt nr. 40 tilpasset på en vibrasjonsikter og overført til den oktagonale blandeinnretningen. Blandingene blir videre blandet i 10 — 15 minutter. Resulterende pulverformige blanding blir deretter fylt i størrelse '2' dobbelt låsende gelatin kapsel skall som blir ytterligere polert ved anvendelse av en kapsel poleringsmaskin. C. Pasientene kan bli gitt følgende behandling over en periode på seks dager.
Dag 1: Tre tabletter kloroquin fosfat 500 mg (ekvivalent til 300 mg base).
Dag 2: En tablett kloroquin fosfat 500 mg (ekvivalent til 300 mg base) og en
kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I.
Dag 3: En tablett kloroquin fosfat 500 mg (ekvivalent til 300 mg base) og en
kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I.
Dag 4: En kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I.
Dag 5: En kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I.
Dag 6: En kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I.
Eksempel 2:
Kombinasjonskur med kloroquin og 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I) testet mot P. cynomologi i rhesus aper.
Den terapeutiske effekten av kombinasjonskuren bestående av kloroquin og 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I) ble testet mot P. cynomolgi i rhesus aper. 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I) ble administrert i dose nivået på 4,00 mg/kg (til 3 aper), 3,00 mg/kg (til 3 aper), 2,50 mg/kg (til 4 aper), 2,00 mg/kg (til 3 aper) og 1,25 mg/kg (til 9 aper) i 7 dager. Kloroquin ble administrert som et ledsagende medikament ved 5 mg/kg (base) dose. Minimum helbredende dose med forbindelse I ble funnet å være 1,25 mg/kg hos 9 aper. Høyere doser enn 1,25 mg/kg det vil si 2,0 mg/kg (base), 3,00 mg/kg (base), 2,50 mg/kg (base) og 4,00 mg/kg (base) ble også funnet å være helbredende hos henholdsvis 3 aper, 3 aper, 4 aper og 3 aper. Etter at behandlingen ble stoppet ble alle apene observert over en periode på 100 dager og blodutstryk forble negative hos alle apene.
Eksempel 3:
Toksisitet studie data: 3-[l-[[4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl]amino]-etyliden]-dihydro-2(3H)furanon (I) ble evaluert vis-å-vis primaquin for toksisitet relatert til methemoglobin dannelse i mennesker.
Methemoglobin toksisitet av forbindelse I ble evaluert vis-å-vis den til primaquin i normale frivillige mennesker. Det ble funnet at når de menneskelige subjektene ble administrert med 25 mg daglig dose av forbindelse I i 7 dager, steg methemoglobin nivået fra 2,29 % til 3,02 % og i det tilfellet med 15 mg daglig dose av primaquin i 7 dager steg methemoglobin nivået fra 3,97 % til 16,23 %.
Det således åpenbart fra dataene over at forbindelse I er sikrere enn primaquin.
Claims (2)
1.
1.
Anvendelse av et første anti-malaria middel, kloroquin og et andre anti-malaria middel 3 - [ 1 - [ [4-[(6-metoksy-8-quinolinyl)amino]pentyl] amino] -etyliden] -dihydro-2(3H)furanon (forbindelse I) i fremstilling av medikament for behandling av malaria forårsaket av P. vivax, idet nevnte behandling omfatter administrasjon av det første anti-malaria midlet og det andre anti-malaria midlet i løpet av en periode på mellom 5 og 8 dager.
2.
Anvendelse i følge krav 1, idet behandlingen omfatter: (c) administrering av tre tabletter som inneholder 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) på dag én; (d) administrering av en kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I samtidig med en tablett som inneholder 500 mg kloroquin fosfat (ekvivalent til 300 mg base) fra dag to til tre; og (c) administrering av en kapsel som inneholder 25 mg av forbindelse I fra dag fire til dag seks.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN501MU2000 | 2000-05-31 | ||
| PCT/IN2000/000081 WO2001091535A2 (en) | 2000-05-31 | 2000-08-30 | A combination kit used in the treatment of malaria containing chloroquine and 3-(1-(((4-((6-methoxy-8-quinolinyl)amino)pentyl)amino)-ethylidene)-dihydro-2(3h)furanone enthält |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025765D0 NO20025765D0 (no) | 2002-11-29 |
| NO20025765L NO20025765L (no) | 2003-01-08 |
| NO324774B1 true NO324774B1 (no) | 2007-12-10 |
Family
ID=11097250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025765A NO324774B1 (no) | 2000-05-31 | 2002-11-29 | Kombinasjonssett for behandling av malaria |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7404962B1 (no) |
| EP (1) | EP1292306B1 (no) |
| JP (1) | JP2004505017A (no) |
| KR (1) | KR20030025926A (no) |
| AP (1) | AP1435A (no) |
| AR (1) | AR028458A1 (no) |
| AT (1) | ATE314848T1 (no) |
| AU (2) | AU2001228790B2 (no) |
| BR (1) | BR0005247A (no) |
| CA (1) | CA2413775C (no) |
| CR (1) | CR6835A (no) |
| CZ (1) | CZ296875B6 (no) |
| DE (2) | DE00993875T1 (no) |
| DK (1) | DK1292306T3 (no) |
| EC (1) | ECSP003694A (no) |
| ES (1) | ES2200729T3 (no) |
| GT (1) | GT200000187A (no) |
| HK (1) | HK1052467B (no) |
| HN (1) | HN2001000118A (no) |
| HU (1) | HUP0301925A3 (no) |
| MX (1) | MXPA02011883A (no) |
| NO (1) | NO324774B1 (no) |
| OA (1) | OA12276A (no) |
| PE (1) | PE20011319A1 (no) |
| PL (1) | PL200748B1 (no) |
| SV (1) | SV2002000201A (no) |
| WO (1) | WO2001091535A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200209726B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101466380A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-06-24 | 麦克莱恩医院 | 治疗帕金森病的方法和组合物 |
| US8658648B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-02-25 | Designmedix, Inc. | Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety |
| WO2010144102A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Material Command | Pentafluorosulfanyl analogs of mefloquine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431807A (en) * | 1980-06-12 | 1984-02-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines |
| US5219865A (en) * | 1987-05-08 | 1993-06-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria |
| US5373005A (en) * | 1988-04-20 | 1994-12-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections |
| US5270037A (en) * | 1990-07-12 | 1993-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Use of interferon and a substance with an antimalarial activity for the treatment of malaria infections |
| CA2105773A1 (en) * | 1992-02-07 | 1993-08-08 | Anton Alexander Poltera | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol |
-
2000
- 2000-08-30 US US10/296,215 patent/US7404962B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 JP JP2001587559A patent/JP2004505017A/ja active Pending
- 2000-08-30 AU AU2001228790A patent/AU2001228790B2/en not_active Ceased
- 2000-08-30 AP APAP/P/2002/002672A patent/AP1435A/en active
- 2000-08-30 AU AU2879001A patent/AU2879001A/xx active Pending
- 2000-08-30 WO PCT/IN2000/000081 patent/WO2001091535A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-30 DK DK00993875T patent/DK1292306T3/da active
- 2000-08-30 MX MXPA02011883A patent/MXPA02011883A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 KR KR1020027016169A patent/KR20030025926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 OA OA1200200359A patent/OA12276A/en unknown
- 2000-08-30 DE DE0001292306T patent/DE00993875T1/de active Pending
- 2000-08-30 ES ES00993875T patent/ES2200729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CZ CZ20024071A patent/CZ296875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 DE DE60025403T patent/DE60025403T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 PL PL372718A patent/PL200748B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 AT AT00993875T patent/ATE314848T1/de active
- 2000-08-30 HU HU0301925A patent/HUP0301925A3/hu unknown
- 2000-08-30 EP EP00993875A patent/EP1292306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CA CA002413775A patent/CA2413775C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 EC EC2000003694A patent/ECSP003694A/es unknown
- 2000-10-13 SV SV2000000201A patent/SV2002000201A/es unknown
- 2000-10-25 GT GT200000187A patent/GT200000187A/es unknown
- 2000-11-06 BR BR0005247-7A patent/BR0005247A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-14 AR ARP010102288A patent/AR028458A1/es unknown
- 2001-05-23 PE PE2001000469A patent/PE20011319A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-30 HN HN2001000118A patent/HN2001000118A/es unknown
-
2002
- 2002-11-28 CR CR6835A patent/CR6835A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 NO NO20025765A patent/NO324774B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 ZA ZA200209726A patent/ZA200209726B/en unknown
-
2003
- 2003-07-07 HK HK03104811.6A patent/HK1052467B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| World Health Organization | WHO model prescribing information: drugs used in parasitic diseases | |
| Warrell et al. | Treatment and prevention of malaria | |
| Rosenthal et al. | Antiprotozoal drugs | |
| Berman et al. | Causal prophylactic efficacy of atovaquone-proguanil (MalaroneTM) in a human challenge model | |
| AU2021202235B2 (en) | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof | |
| AU614515B2 (en) | A pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria | |
| Bunnag et al. | Plasmodicidal effect of desferrioxamine B in human vivax or falciparum malaria from Thailand | |
| CA2516642A1 (en) | Methods for treatment of hiv or malaria using combinations of chloroquine and protease inhibitors | |
| US6730679B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| WO2005023304A2 (en) | Antimalarial compositions and manufacturing process thereof | |
| NO324774B1 (no) | Kombinasjonssett for behandling av malaria | |
| JP2001507672A (ja) | Ｃｉｓ―縮合シクロペンテノ―１，２，４―トリオキサン誘導体を含有する抗マラリア組成物 | |
| WO2005023272A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for lowering blood pressure and pulse rate | |
| Nandal et al. | Recent advances, challenges and updates on the development of therapeutics for malaria | |
| Fischer et al. | Treatment of mucocutaneous leishmaniasis–A systematic review | |
| US5373005A (en) | Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections | |
| KR20160100302A (ko) | 라퀴니모드를 사용하는 녹내장의 치료 | |
| YADAV et al. | Development and estimation of an oro-dispersible anti-malarial dosage form for pediatric patient | |
| WO1993015727A1 (en) | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol | |
| Pacifici | Clinical Pharmacology of the Antimalarial Proguanil in Infants and Children | |
| Knipe et al. | Malaria in children: current approaches to treatment and prevention | |
| Wilairatana et al. | The clinical use of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria | |
| US20060141024A1 (en) | Synergistic combination kit of alpha,beta-arteether, sulfadoxin and pyrimethamine for treatment of severe/multi-drug resistant cerebral malaria | |
| Hajkowicz et al. | Quinine and quinidine | |
| AU724239B2 (en) | Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |