KR20030025926A - 말라리아의 치료용 조합키트 - Google Patents
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Abstract
개별 투여량의 캡슐 형태의 항말라리아제 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I); 개별 투여량의 정제형태의 항말리아제 클로로퀸; 및 상기 2개 항말라리아 약물을 투여하기 위한 지시자료를 포함하는 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하기 위한 조합 키트. 상기 조합 키트는 6일간의 치료법에 특히 적합하며, 상기 치료는 500 mg의 인산클로로퀸을 함유하는 5개 정제 및 25 mg의 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)을 함유하는 5개 캡슐에 의해 실시되며, 제1일에 3개 정제가 투여되고 제2일 내지 제3일에 각기 1개 정제가 투여되며, 제2 내지 6일에 각기 1캡슐씩 투여된다.
Description
말라리아원충속(Plasmodium)이라 불리는 기생성 원생동물에 의해 유발되는 말라리아는 가장 심각하고 복잡한 열대성 기생충 질병중의 하나이다. 일반적으로 인간의 말라리아는 열대열원충(Plasmodium falciparum), 삼일열원충(Plasmodium vivax), 난형열원충(Plasmodium ovale) 및 사일열원충(Plasmodium malariae)의 4종의 말라리아 기생충에 의해 유발된다. 이들 중에서, 열대열원충과 삼일열원충은 가장 널리 퍼져있고 이들에 의한 감염에 따른 대부분의 치사율과 이환율과 관련된다.
말라리아 기생충은 감염된 자성 아노펠리즈속(Anopheles) 모기에 물려서 개시되어 인간에서 복잡한 생활환을 거치는 것으로 알려져 있다. 모기가 숙주를 물면, 일부 포자소체가 숙주의 혈류에 주입되고 순환을 통하여 이들은 간에 도달하며 그곳에서 이들은 복제되어 말라리아유충체로 혈류에 방출된 다음 적혈구를 침입한다. 삼일열원충에 의해 감염된 경우, 대부분의 경우 이 기생충들은 간에서 잠복 상태로 존재하며 이 단계를 잠복성포자소체(hypnozoite)라 칭한다. 잠복성포자소체는 혈액단계 기생충혈증(parasitemia)을 재활성화 및 재개하여 병의 재발을 유발한다. 삼일열원충으로 감염된 사람들은 초기 발병한 이후 꽤 오랫동안 증상을 나타내지 않지만, 특정 기간 이후에 증상을 냈다고 자주 관찰되어 왔다(Korean J. Intern Med, 1999 Jul; 14(2): 86-9).
말라리아를 치료하기 위해 천연기원에서 합성한 것에 이르기까지 다수의 약물이 개발되어 왔다. 퀴닌(Quinine)과 아르테미시닌(artemisinin)은 천연기원의 공지 약물로서 말라리아 치료에 흔히 사용되고 있다. 클로로퀸, 메플로퀸, 프리마퀸, 할로판트린, 아모디아퀸, 프로구아닐, 말로프림과 같은 다수의 합성 항말라리아 약물은 문헌에 공지되어 있다. 모든 합성 항말라리아제중 클로로퀸은 지난 60년 이상 동안 모든 유형의 말라리아 치료를 위해 가장 널리 처방되는 약물이었다.
클로로퀸은 삼일열원충 말라리아 감염에 대하여 효과적인 치료효과를 나타내었지만, 일부 삼일열원충 균주는 이 공지 약물에 대하여 내성을 갖는 것으로 나타났다(Ann. Trop. Med. Parasitol, 1999 Apr; 93(3): 225-230). 최근들어 약물 내성말라리아는 말라리아 치료에 있어서 가장 심각한 문제중의 하나로 되었다. 약물 내성은 보다 더 비싼 약물의 사용을 필요로하게되고 위험한 부작용을 가질 수 있다. 약물 내성과 관련된 상기 문제들을 해결하기 위하여, 항말라리아제를 조합한 치료가 대두되게되었다. 말라리아 화학요법에서는 다수의 항말라리아제 조합물이 이미 공지되어 있다. 예컨대, 아모디아퀸과 테트라시클린의 조합물, 술파독신과 피리메타민의 조합물("판시다르"로 공지)은 열대열원충 치료를 위한 공지 요법이다. 또한 메플로퀸 및 술파독신과 피리메타민과의 조합물인 판시메프는 열대열원충의 다중약물 내성 균주에 대하여 사용된다.
미국특허 5,998,449호는 말라리아의 치료방법을 개시하고 있는데 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합이 말라리아 치료용으로 사용되고 있다. 미국특허 5,834,505호에는 페노잔 및 아르테미시닌, 나트륨 아르테수네이트, 클로로퀸, 메플로퀸으로부터 선택된 다른 항말라리아제의 조합물이 말라리아의 예방과 치료용으로 기재되어 있다.
지금까지 보고된 상술한 모든 항말라리아 조합물은 일반적으로 열대열원충 치료용으로 사용된다. 말라리아를 재발시키는 가장 흔히 유형인 삼일열원충 말라리아 치료에 바람직한 표준 항말라리아 조합물 치료법은 아직 밝혀져 있지 않았다. 아주 오랫동안 클로로퀸은 삼일열원충에 의해 유발된 감염을 치료하기 위해 사용되어 왔지만, 클로로퀸은 삼일열원충의 무성 적혈구 단계만을 박멸할 뿐이고 잠복성 포자소체는 제거하지 못한다. 최근까지 프리마퀸은 말라리아 재발을 치료하기 위한 약물로서 선택되어 왔다. 일반적으로, 삼일열원충 말라리아 감염을 치료하기 위한표준 요법은 클로로퀸을 3일간 투여한 다음 프리마퀸을 14일간 투여하는 것과 같은 순차적 클로로퀸-프리마퀸 조합 치료법을 실시하는 것을 포함한다. WHO(세계보건기구)는 또한 삼열원충 말라리아 감염에 대하여 14일간의 프리마퀸 치료를 추천한다. 클로로퀸 투여 코오스를 실시한 후 프리마퀸을 5일간만 투여하는 보다 짧은 클로로퀸-프리마퀸 치료법이 또한 시도되었다. 그러나, 재발율이 표준 14일간의 프리마퀸 치료법 보다 더 높기 때문에 이러한 치료효율은 바람직하지 않았다(Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 93(6), 641-643). 또한 프리마퀸은 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD)가 결핍된 사람에서 용혈성 빈혈증을 유발하는 것으로 알려져 있다(Pharmacol Rev. 21: 73-103 (1969); Rev. Cubana Med trop, 1997; 49 (2): 136-8). 더구나, 메트헤모글로빈 독성은 프리마퀸과 관련된 또 하나의 예상되는 투여량 관련된 악영향이다. 말할 필요도 없이, 순차적인 조합요법의 경우에서, 환자는 말라리아 증상이 없어질 때 상기 투여 코오스가 완료되지 않은 경우도 있기 때문에, 이것은 재발 기회를 증가시킬 수 있다. 따라서, 클로로퀸-프리마퀸 치료법은 프리마퀸의 독성면에서 안전하지 않고 장기 치료기간으로 인하여 환자의 순응성 측면에서 제한이 있었다.
다른 항재발제인 타페노퀸은 미국특허 4,617,394호에 개시되어 있다. 프리마퀸 보다는 좀 더 효과적이지만, 이 약물은 프리마퀸에 비하여 거의 3배 이상의 메트헤모글로빈 독성을 유발하는 것으로 밝혀져 있고(Fundam. Appl. Toxicol. 1988, 10(2), 270-275), 따라서 안전성 측면에서 결점을 갖고 있다.
화합물 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논은 프리마퀸의 유도체이다. 인디아 특허 명세서 158111호에는 6-메톡시-8-(4-N-(3'-아세토-4',5'-디히드로-2-푸라닐아미노)-1-메틸부틸아미노)퀴놀린이 개시되어 있는데, 그 구조는 하기 화학식(I)로 표시되도록 변경되어 있다. 변경된 구조의 경우, 그 화합물을 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(이후, 화학식(I)로 칭함)이라 명명한다. 변경된 구조는 WHO Drug Information Vol. 13, No. 4, pg. 268 (1999)에 기재되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 선조 화합물인 프리마퀸에 비하여 훨썬 더 안전하고 독성은 덜한 것으로 밝혀졌다(Am. J. Trop. Med. Hyg., 1989 Dec.; 41(6): 635-637]. 그의 항재발 활성은 프리마퀸에 필적하는 것으로 밝혀졌다.
수년에 걸쳐, 프리마퀸은 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 근본적으로 치료하기 위한 유일한 약물이었다. 프리마퀸은 다수의 심각한 악영향과 관련되어 있으므로, 프리마퀸에 비하여 훨씬 효과는 좋고 및/또는 독성이 덜한 약물을 개발할 필요가 있었다. 화합물(I)은 프리마퀸에 필적하는 항-재발활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Am. J. Trop. Med. Hyg., 41(6): 633-637 (1989)). 그러나, 이 화합물은 메트헤모글로빈 형성을 덜 유발하고(Am. J. Trop. Hyg., 41(6): 638-642 (1989)) 또 프리마퀸에 비하여 산화방지제 방어 효소에 대한 효과도 덜하다(Biochem Pharmacol. 46(10): 1859-1860 (1993))는 것이 밝혀졌다. 따라서, 프리마퀸 유도체(I)는 선조 화합물, 프리마퀸에 비하여 독성이 덜하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 삼일열원충 말라리아 감염을 근복적으로 치료하기 위한 보다 더 실질적이고, 효과적이며 환자 순응적이며 안전한 요법이 오랫동안 요구되어 왔다.
본 발명은 말라리아 치료용 조합키트 및 그러한 키트의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항말리라아제인 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논 및 클로로퀸(chloroquine)을 포함하는 조합키트에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 삼일열원충(Plasmodium vivax)에 의해 유발된 재발성 말라리아에 대하여 더 우수한 환자 순응성을 갖게 하기 위한 항말라리아제 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논 및 클로로퀸(chloroquine)을 함유하는 조합키트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아의 치료방법에도 관한 것이다.
본 발명은 클로로퀸 및 화학식(I)의 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 5 내지 8일간에 걸쳐 조절하여 사용하는 것으로 구성된 치료법을 제공함으로써 상기와 같은 오랫동안의 요구를 충족시킬 수 있다는 것을 알아내었다.
상기 치료법은 2개의 항말라리아제, 즉 클로로퀸 및 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 포함하는 조합 키트 및 상기 2개의 항말라리아제를 치료기간 동안 투여하기 위한 지시를 포함하는 지시자료를 제공함으로써 사용자 친화적 방식으로 가장 효과적으로 실시할 수 있다는 것을 알아내었다.
따라서, 본 발명은,
a) 소정 투여량의 제1 항말라리아제, 즉 클로로퀸;
b) 소정 투여량의 제2 항말라리아제, 즉 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논;
c) 상기 2개 항말라리아제를 치료기간 동안 투여하기 위한 지시를 포함하는 지시 매뉴얼을 포함하는,
5 내지 8일간의 기간 동안 삼일열원충 말라리아를 치료하기 위한 조합 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
a) 소정 투여량의 제1 항말라리아제, 즉 클로로퀸을 제공하고;
b) 소정 투여량의 제2 항말라리아제, 즉 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 제공하며;
c) 상기 2개 항말라리아제를 치료기간 동안 투여하기 위한 지시를 포함하는 지시 매뉴얼을 제공하는 것을 포함하는,
5 내지 8일간의 기간 동안 삼일열원충 말라리아를 치료하기 위한 조합 키트의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제1 항말라리아제인 클로로퀸 및 제2 항말라리아제인 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 소정 투여량으로 및 5 내지 8일간의 기간 동안 소정 순차로 투여하는 것을 포함하는 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면,
1. 개별 투여량의 정제형태의 항말라리아제 클로로퀸;
2. 개별 투여량의 캡슐 형태의 항말라리아제 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논; 및
3. 상기 2개 항말라리아 약물을 투여하기 위한 지시사료를 포함하는,
5 내지 8일간의 기간동안 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하기 위한 조합 키트를 제공한다.
본 발명의 전형적인 구체예에 따르면,
a) 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 5개 정제;
b) 25 mg의 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 함유하는 5개 캡슐;
c) (i) 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 3개 정제를 제1일에 투여하고;
(ii) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 1개 정제와 함께 제2일 내지 제3일에 동시에 투여하고; 또
(iii) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 제4일 내지 제6일에 투여하는 방식의 투여자에 대한 지시사항이 기재된 지시자료를 포함하는,
삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 6일 동안 치료하기 위한 조합 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 전형적인 구체예에 따르면,
1. 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 3개 정제를 제1일에 투여하고;
2. 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 1개 정제과 함께 제2일 내지 제3일에 동시에 투여하고; 또
3. 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 제4일 내지 제6일에 투여하는 것을 포함하는, 6일 동안 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하는 방법을 제공한다.
키트
본 발명에서 사용된 키트는 항말라리아제가 개별적으로 또는 조합되어 포장된 1개 이상의 스트립일 수 있다. 이 키트는 소형 카톤 형태 또는 다른 방식의 봉입물을 포함한다. 지시사항은 카톤내부에 제공된 인쇄 형태의 설명서이다. 지시사항은 카톤상에 인쇄될 수 있거나 및/또는 스트립 그자체에 인쇄될 수도 있다. 지시사항은 영어일 수 있거나 및/또는 임의 국어 또는 지역언어일 수 있다. 6일 치료법을 위한 지시사항의 예시는 하기 표 1에 나타내지만, 다른 형태의 지시자료도 본 발명의 범위로부터 배제되지 않는다. 조합 키트는 스트립/스트립들을, 항말라리아제를 투여하기 위한 지시사항이 포함된 판지 포장재에 포장함으로써 제조한다.
화합물(I)의 근본적인 항말라리아 치료활성 및 독성을 평가하고 프리마퀸에 의해 유발된 것과 비교하였다. 사이노몰기 말라리아원충(Plasmodium cynomolgi)(인간의 말리리아 기생충인 삼일열원충과 아주 유사한 말라리아원충속의 종)에 대한 화합물(I)의 치료활성은 Rh 원숭이에서 7일간 평가하였고 상기 화합물은 1.25 mg/kg 내지 4 mg/kg 범위의 투여량일 때 100% 치료를 나타내었다. 치료를 중지한 후 100일까지도 재발이 관찰되지 않았다.
화합물(I)(25 mg)을 함유하는 본 발명의 조합키트의 효율을 임상적으로 평가하고 또 한 그룹의 환자에서 1년간의 감시 조사하는 동안, 클로로퀸과 병용되는 프리마퀸(15mg)의 효율과 비교하였다. 전체 연구에 의하면 본 발명의 조합키트가 삼일열원충 말라리아 감염에서 효과적으로 사용될 수 있고 화합물(I)은 근본적 치료활성면에서 프리마퀸과 동일한 효과를 나타냄이 확인되었다.
프리마퀸과 거의 동일한 효력이지만, 화합물(I)은 메트헤모글로빈 형성과 관련된 독성면에서 프리마퀸 보다 훨씬 더 안전한 것으로 밝혀졌다. 건강한 인간 지원자에서 프리마퀸과 조합된 화합물(I)의 대조 독성 시험에서, 메트헤모글로빈 양은 화합물(I)(매일 25 mg을 7일간 투여)의 경우 2.29%에서 3.02%로 증가하였고 프리마퀸(매일 15 mg을 7일간)의 경우 메트헤모글로빈 양은 3.97%에서 16.23%로 증가하였다. 따라서, 메트헤모글로빈 독성 연구는 화합물(I)이 프리마퀸에 비하여 훨씬 더 안전하다는 것을 증명한다.
본 발명은 삼일열원충 말라리아를 근본적으로 치료하기 위한 조합 키트 형태의 화합물(I)과 클로로퀸의 더 안전한 항-재발제의 용도를 포함한다. 상기 전형적인 예에 따르면, 화합물(I)을 클로로퀸과 함께 동시에 투여한 경우의 전체 치료 경로는 오직 6일이었지만, 클로로퀸-프리마퀸 치료법의 경우 유효처리를 위한 전체 경로는 17일이었다.
따라서, 화합물(I)을 클로로퀸과 병용하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 신규 조합요법은 치료기간이 더 짧음으로 인하여 안전성 및 환자 순응성이 향상되는 점에서 분명한 이점을 갖는다.
따라서, 클로로퀸 및 화합물(I)을 함유하는 본 발명의 조합키트는 독성이 낮은 기준에서 아주 유용한 치료법이다. 또한, 약물을 동시에 투여하고 치료 지속기간이 더 짧기 때문에 환자 순응성을 향상시킬 수 있다.
클로로퀸 정제 및 화합물(I)의 캡슐은 시판되고 있거나 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 화합물(I)을 함유하는 캡슐은 적합한 양의 화합물(I)을 부형제 락토오스, 콜로이드성 이산화실리콘 및 스테아르산 마그네슘과 함께 8각형 혼합기에서 먼저 혼합하여 분말상 혼합물을 얻고 생성한 혼합물을 경질의 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 캡슐은 향상된 PVC 막 및 알루미늄 호일을 사용하여 발포 포장된다.
약물의 투여량은 환자 개별의 필요성에 따라 상이하며, 본 명세서에 기재된 투여량은 성인 투여량이다. 그러나, 본 발명은 상술한 조합법의 투여량에만 한정되지 않으며 의약적 충고에 따라 달리할 수 있다. 따라서, 전형적인 실시예에 기재된 특정 투여량은 오직 예시적인 것이며 다른 투여 형태에 대한 비제한적인 조합 키트도 본 발명의 범위내에 포함된다.
"재발"이라는 용어는 말라리아가 재발하는 증후를 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참고로하여 더욱 자세하게 설명한다.
실시예 1:
클로로퀸 정제 및 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)의 캡슐로 구성된 조합 키트
A. 각 정제는 300 mg의 클로로퀸 염기에 상응하는 500 mg의 인산 클로로퀸을 함유한다. 클로로퀸을 함유하는 정제는 통상의 수법으로 제조할 수 있다.
B. 각 캡슐은 25 mg의 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논 (I)을 함유한다.
화합물(I)을 함유하는 캡슐은 상기 기재된 방식에 의해 하기 제형에 따라 제조할 수 있다:
화합물 I 25 mg
락토오스 250 mg
콜로이드성 이산화실리콘 2 mg
스테아르산 마그네슘 10 mg
과정:
화합물(I) (25 mg), 락토오스 (250 mg), 콜로이드성 이산화실리콘(2 mg)을 진동 체상에 고정된 에스.에스 스크린 40호를 통하여 별도로 체질하고 팔각형 혼합기로 보내고 그 내용물을 40 내지 45분간 혼합하였다. 스테아르산마그네슘(10 mg)을 진동 체상에 고정된 에스.에스 스크린 40호를 통하여 체질하고 팔각형 혼합기로 보내었다. 그 내용물을 10 내지 15분간 더 혼합하였다. 생성한 분말상 혼합물을 사이즈 "2" 이중잠금 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시키고 캡슐 연마기를 이용하여 연마시켰다.
C. 환자는 6일간에 걸쳐 하기 처리를 받을 수 있다.
제1일: 인산 클로로퀸 500 mg(300 mg 염기에 상당)의 3개 정제
제2일: 인산 클로로퀸 500 mg(300 mg 염기에 상당)의 1개 정제 및 25 mg의 화합물(I)의 1개 캡슐
제3일: 인산 클로로퀸 500 mg(300 mg 염기에 상당)의 1개 정제 및 25 mg의 화합물(I)의 1개 캡슐
제4일: 25 mg의 화합물(I)의 1개 캡슐
제5일: 25 mg의 화합물(I)의 1개 캡슐
제6일: 25 mg의 화합물(I)의 1개 캡슐
실시예 2:
Rh 원숭이에서 사이노몰기 말라리아원충에 대해 시험된 클로로퀸 및 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)의 조합법
클로로퀸 및 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)의 조합법의 치료효과를 Rh 원숭이에서 사이노몰기 말라리아원충에 대해 시험하였다. 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)을 4.00 mg/kg (3마리 원숭이), 3.00 mg/kg (3마리 원숭이), 2.50 mg/kg (4마리 원숭이), 2.00 mg/kg (3마리 원숭이) 및 1.25 mg/kg (9마리 원숭이)의 투여량으로 7일간 투여하였다. 클로로퀸은 부속약물로서 5 mg/kg(염기) 투여량으로 투여되었다. 화합물(I)의 최소 치료투여량은 9마리 원숭이에서 1.25 mg/kg으로 밝혀졌다. 1.25 mg/kg보다 더 높은 투여량, 즉 2.0 mg/kg (염기), 3.00 mg/kg (염기), 2.50 mg/kg (염기) 및 4.00 mg/kg (염기)는 3마리 원숭이, 3마리 원숭이, 4마리 원숭이 및 3마리 원숭이에서 각각 치료효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 치료를 중지한 후 모든 원숭이에 대해 100일간 관찰하며 혈액표본은 모든 원숭이에서 음성으로 유지되었다.
실시예 3:
독성 연구 데이터:
3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논(I)을 인간에서 메트헤모글로빈 형성과 관련된 독성에 대해 프리마퀸에 대조적으로 평가하였다.
화합물(I)의 메트헤모글로빈 독성은 정상 인간 지원자에서 프리마퀸과 대조적으로 평가하였다. 인간 검체에 매일 25 mg 투여량의 화합물(I)을 7일간 투여하면 메트헤모글로빈 양이 2.29%에서 3.02%로 증가하였고 매일 15 mg 투여량의 프리마퀸을 7일간 투여한 경우 메트헤모글로빈 양은 3.97%에서 16.23%로 증가하였다.
따라서, 상기 데이터로부터, 화합물(I)이 프리마퀸에 비하여 훨씬 더 안전한 것이 분명하다.
Claims (10)
- a) 소정 투여량의 제1 항말라리아제, 즉 클로로퀸;b) 소정 투여량의 제2 항말라리아제, 즉 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논;c) 상기 2개 항말라리아제를 치료기간 동안 투여하기 위한 지시사항을 포함하는 지시 매뉴얼을 포함하는,삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하기 위한 조합 키트.
- 제1항에 있어서,1) 개별 투여량의 캡슐형태의 항말라리아제 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논;2) 개별 투여량의 정제형태의 항말라리아제 클로로퀸; 및3) 2개의 항말라리아 약물을 투여하기 위한 지시사항이 제공되어 있는 조합키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항말라리아제는,a) 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 5개 정제;b) 25 mg의 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 함유하는 5개 캡슐;c) (i) 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 3개 정제를 제1일에 투여하고;(ii) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 1개 정제와 함께 제2일 내지 제3일에 동시에 투여하고; 또(iii) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 제4일 내지 제6일에 투여하는 방식의 투여자에 대한 지시사항이 기재된 지시자료의 방식으로 6일간의 치료 기간 동안 제공되는 조합키트.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 항말라리아제가 포장되어 있는 한 개 또는 그 이상의 스트립 형태인 조합 키트.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 소형 카톤 형태이거나 또는 지시사항이 카톤 내부에 제공된 인쇄형태의 지시사항인 조합키트.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 지시사항은 카톤상에 및/또는 스트립상에 인쇄된 형태인 조합 키트.
- a) 소정 투여량의 제1 항말라리아제, 즉 클로로퀸을 제공하고;b) 소정 투여량의 제2 항말라리아제, 즉 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 제공하며;c) 상기 2개 항말라리아제를 치료기간 동안 투여하기 위한 지시를 포함하는 지시 매뉴얼을 제공하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 조합키트를 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서,1) 개별 투여량의 정제형태의 항말라리아제 클로로퀸;2) 개별 투여량의 캡슐형태의 항말라리아제 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논; 및3) 2개의 항말라리아 약물을 투여하기 위한 지시사항이 제공되어 있는 조합키트를 제조하는 방법.
- 제1 항말라리아제인 클로로퀸 및 제2 항말라리아제인 3-[1-[[4-[(6-메톡시-8-퀴놀리닐)아미노]펜틸]아미노]에틸리덴]-디히드로-2(3H)푸라논을 소정 투여량으로 및 5 내지 8일간의 기간 동안 소정 순차로 투여하는 것을 포함하는 삼일열원충에 의해 유발된 말라리아를 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서,1) 500 mg의 인산 클로로퀸(300 mg의 염기에 상당)을 함유하는 3개 정제를 제1일에 투여하고;2) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 500 mg의 인산 클로로퀸(300mg의 염기에 상당)을 함유하는 1개 정제와 함께 제2일 내지 제3일에 동시에 투여하고; 또3) 25 mg의 화합물(I)을 함유하는 1개 캡슐을 제4일 내지 제6일에 투여하는 것을 포함하는, 6일간의 치료 기간 동안 삼일열원충 말라리아를 치료하는 방법.
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