BG64613B1

BG64613B1 - Приложение на производни на фумарова киселина

Info

Publication number: BG64613B1
Application number: BG103335A
Authority: BG
Inventors: Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2005-09-30
Also published as: JP2000513023A; PL190864B1; AU7213698A; BR9809655A; NZ501755A; EE03999B1; NO326815B1; WO1998052549A3; EP0980242A2; DE59807122D1; WO1998052549B1; PL335381A1; SK41599A3; DE19721099A1; CA2248955C; BG103335A; US6436992B1; SK285897B6; CZ108099A3; HU227697B1

Abstract

Изобретението се отнася до приложение на някои моноалкилови естери на фумаровата киселина във вид на соли или свободни киселини, самостоятелно или с диалкилфумарат, за приготвяне на фармацевтични състави за лечение на автоимунни заболявания.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до приложение на някои моноалкилестери на фумарова киселина във вид на соли или самостоятелно, или в комбинация с диалкил фумарат за получаването на състави за лечение на полиартрита, множествена склероза и реакции на несъвместимост на реципиента към донорната тъкан. Изобретението се отнася също така до медикаменти, съдържащи един или няколко моноалкилестери на фурановата киселина под формата на свободни киселини, по избор в комбинация с диалкил фумарат като активна съставка, за лечение на полиартрита, множествена склероза, реакции на несъвместимост на реципиента към тъканта от донора и други автоимунни болести. Тези състави не трябва да съдържат фумарова киселина per se. Прилагането на изобретението се отнася също и до лечение на диабет I-ви тип, тареоидит на Хашимото, базедова болест, системен Лупус еритематодес (SLE), синдром на Сиогрен, злокачествена анемия и хронично активни (= лупоидни) хепатита. Предметът на изобретението е характеризиран подробно в претенциите.

Предшестващо състояние на техниката

Фармацевтични състави, които след поемане като разложени се довеждат до цикъл на лимонена киселина или които принадлежат на цикъла на лимонената киселина, увеличават терапевтичната си ефективност, по-специално когато са дадени в големи дози, защото те облекчават болката или лекуват болести от неизвестни причинители.

Фумаровата киселина например потиска нарастването на Ерлих асцитния тумор в мишка, намалява токсичното действие на митомицин С и афлатоксин (К. Kuroda, М. Akao, Biochem. Pharmacol. 29,2839-2844(1980)/Gann.72777-782(1981)/Cancer Res 36 1900-1903, (1976) и проявява антапсориазисно и антамикробно действие [C.N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48,1574 (1983)/M.N. Islam, US-A-4,346,118,24 август 1982/C. A. 97 161317b (1982)].

Когато се поемат парентерално, през кожата, по-специално перорално, високите дози на фумаровите киселини или нейните производни, известни до сега като например дихидрокси фумарова киселина, фумарамид и фумаронитрил, имат такива недопустими вредни странични ефекти и висока ток сичност [Р. Holland, R.G. White, Brit. Dermatol. 85 259263 (1971) / M. Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron. J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254 67-73 (1975)], че в много случаи такава терапия трябва да 5 бъде изоставена.

Европейска заявка за патент 188749 описва производните на фумарова киселина и фармацевтични състави, които я съдържат, за лечение на псориазис. Фармацевтични състави за лечение на псо10 риазис, съдържащи смес от фумарова киселина и други производни на фумарова киселина, са известни от DE-A-2530372. За тези медикаменти е задължително наличието на свободна фумарова киселина.

DE-A-2621214 описва медикаменти, съдьржа15 ши моноетилестер на фумарова киселина и нейните минерални соли като активни ингредиенти за лечение на псориазис. Публикацията “Hautaizt (Dermatologist) (1987) 279-285” разглежда приложението на соли (Са, Zn, Mg) на моноетилов естер на фумаро20 ва киселина и на моноетилов естер на фумарова киселина за лечение на псориазис. Фармацевтични състави, съдържащи смеси на соли на моноалкилов естер на фумарова киселина и диестер на фумарова киселина, за лечение на псориазис, псориатри25 чен артрит, невродермита и болестта на Crohn са известни от ЕР 0 312 697 В1.

Техническа същност на изобретението

Установено е при тестове инвитро и опита с животни, че е възможно да се лекува полиартрит, множествена склероза и реакции на несъвместимост на реципиента към донорната тъкан с фармацевтични състави, като се използват един или няколко 35 състава от групата, състояща се от калциева, магнезиева, цинкова и желязна сол на моноалкилестери на фумарова киселина с обща формула

7) по избор в смес с диалкил фумарат с формула

Н COO- С, -С,-алюи

С «· С

С, -Сгвлкил-ООС^ където А е бивалентен катион от групата, със50 TaBeHaorCa,Mg,ZniuiHFe,iuiHMOHOBaneHTeHKa'niон от групата, съставена от калий и натрий, а η съответно има значение 1 или 2, в зависимост от тапа на катиона, по избор заедно с обичайно използвани фармацевтични инертни пълнители.

Установи се ефект, когато полиартрит, множествена склероза и реакции на несъвместимост на реципиента към донорната тъкан се лекуват с фармацевтични състави, съдържащи един или няколко състава от моноалкилов естер на фумарова киселина с обща формула

НCOO# с, -Се -алкил- OO СН по избор в смес с диалкил фумарат с формула ^н COO- С, -С,- алкил

С, -С, -алкил-ООС^Н и по избор обичайно използваните фармацевтични инертни пълнители и носители.

Предпочитаните състави съгласно изобретението съдържат калциева сол на монометилов естер на фумаровата киселина, калциева сол на монометилов естер на фумарова киселина в смес с диметил фумарат или съответни соли на моноетилов естер на фумарова киселина.

Препарати, съдържащи калциева сол на моноалкилов естер на фумарова киселина или алкилов естер на фумарова киселина под формата на свободна киселина в количество от 10 до 300 mg, са особено предпочитани за приемане, като общото тегло на активните съставки е 10 до 300 mg. Друга предпочитана форма за орално приемане съдържа 10 до 290 тегл .ч. калциева сол на моноалкилов естер на фумарова киселина и 290 до 10 тегл.ч. диметил фумарат, както и 1 до 50 тегл.ч. цинкова сол на моноалкилов естер на фумарова киселина или 1 до 250 тегл.ч. калциева сол на моноалкилов естер на фумарова киселина, 250 до 10 тегл.ч. диметилфумарат, 1 до 50 тегл.ч. магнезиева сол на моноалкилов естер на фумарова киселина и 1 до 50 тегл.ч. цинкова сол на моноалкилов естер или монометилов естер на фумарова киселина, като общото тегло на активните съставки е 30 до 300 mg.

Предпочитани състави съгласно изобретението съдържат също монометил фумарат в количество от 10 до 300 mg.

При започване на системна терапия и обратното - завършване на лечението чрез постепенно намаляване на дозата, са за предпочитане ниски дози, съдържащи например 30.0 mg дамепгл фумарат, 20.0 mg калциева сол моноетил фумарат и 3.0 mg цинкова сол на моноетил фумарат или монометил фумарат.

За терапевтично дозиране след началната фаза може да се използва например доза от 120.0 mg диметил фумарат, 87.0 mg калциева сол на моноетил фумарат или 3.0 mg цинкова сол на моноетил фумарат или монометил фумарат.

Производните на фумаровата киселина, съдържащи се в съставите съгласно изобретението, могат да бъдат получени чрез:

а) кондензиране на съединение с формула

О и а - с-сн о нс - 4 -а с две молекули алкилов алкохол (ROH) по известния метод за получаване на диестер, с последваща контролирана хидролиза, за да се получи моноестер, или

б) кондензиране на 1 mol от съответния алкилов алкохол (ROH) по обичайния начин, последвано от хидролиза на така получен едноосновен хлорид, за да се получи киселина, или

в) директно кондензиране на фумарова киселина с 2 молекули алкилов алкохол (ROH) по известен метод, за да се получи съответен диестер с последваща контролирана хидролиза, за да се получи моноестер, или

г) директно кондензиране на малеинова киселина или малеинов анхидрид с 1-2 молекули от съответния алкилов алкохол (ROH) по известен метод, за да се получи моно- или диестер, последвано от каталитична изомеризация, за да се получи съответна производна на фумаровата киселина.

Солите на фумаровата киселина моноалкилестери може също да се получат от реакцията на съединения с обща формула

О

R - О - С -СН о • <

нс - с -а където R е С, -С₅ алкилова група, с еквивалентно молекулно количество Na, Ка, Fe, Са, Mg или Zn хидроксид или оксид, в толуен, като се отстранява водата, получена по време на реакцията.

Като особено предпочитани приложения се използват препарати, съдържащи следните активни съставки в определена доза и съотношения, се използват:

като фармацевтичен състав за орално приемане във вид на таблетки или капсули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че те съдържат калциева сол на монометилов естер на фумарова киселина в количество от 10 до 300 mg, като общото тегло на активните съставки е 10 до 300 mg; или като фармацевтичен състав за орално приложение във вид на таблетки или капсули, характеризиращ се с това, че те съдържат 10 до 290 тегл.ч. калциева сол на монометилестер на фумарова киселина и 290-10 тегл.ч. диметил фумарат, като общото тегло на активните съставки е 20 до 300 mg; или допълнително, фармацевтичен състав за орално приложение под формата на таблетки или капсули, характеризиращи се с това, че те съдържат 10 до 250 тегл.ч. калциева сол на монометилестер на фумарова киселина, 1-50 тегл.ч. диметил фумарат и 1 -50 тегл.ч. цинкова сол на монометилестер на фумарова киселина като общото тегло на активните съставки е 20 до 300 mg или като фармацевтичен състав за орално приложение под формата на таблетки или капсули, характеризиращи се с това, че те съдържат 10 до 250 тегл.ч. калциева сол на монометилов естер на фумарова киселина, 250 до 10 тегл.ч. диметил фумарат, 1 до 50 тегл.ч. магнезиева сол на монометилов естер на фумарова киселина и 1 до 50 тегл.ч. цинкова сол на монометилов естер на фумарова киселина, като общото тегло на активните съставки е 30 до 200 mg, или друга възможност като фармацевтичен състав за орално приемане, който може да има покритие, устойчиво на стомашна киселина, като фармацевтичен състав за лечение на полиартрит, множествена склероза или реакции на несъвместимост на реципиента към донорната тъкан за перорално приемане под формата на пелети, микротаблетки, капсули, гранули и таблетки, във вид на крем, пластири, лосиони за кожно или трансдермално приложение, под формата на водна микродисперсия, масленоводни емулсии или маслени разтвори за парентерално прилагане, или супозитории или микроиригатори за рекгално приложение и като фармацевтичен състав за лечение на полиартрита, множествена склероза или реакции на несъвместимост на реципиента към донорната тъкан, характеризиращ се с това, че съдържа една или няколко съставки, избрани от групата, съставена ог свободни киселини на моноалкилестери на фумарова киселина с обща формула

С,

-С,-алкил- ОО С

с«с

COO# н по избор в комбинация с диалкил фумарат с формула с,

и носители, този състав не съдържа фумарова киселина в свободната й форма, или като фармацевтичен състав за орално приемане под формата на таблетки, капсули или микро5 таблетки, характеризиращи се с това, че те съдържат алкилводороден фумарат в количество от 10 до 300 mg, като общото тегло на активните съставки е 10 до 300 mg, или като фармацевтичен състав за орално прие10 мане под формата на таблетки, капсули или микротаблетки, характеризиращи се с това, че те съдържат 10до290теп1.ч.моноалкилфумарати290до 10 тегл.ч. диалкил фумарат, като общото тегло на активните съставки е 20 до 300 mg, или като фармацев15 тични състави, съдържащи свободна киселина на монометилестер на фумаровата киселина (монометил фумарат), или като фармацевтичен състав за орално приемане под формата на таблетки, капсули или микро20 таблетки, характеризиращи се с това, че всяка от тях съдържа монометил фумарат в количество от 10 до 300 mg, като общото тегло на активните съставки е от 10 до 300 mg или като фармакологичен състав за орално приемане под формата на таблетки, капсули или микротаблетки, съдържащи от 10 до 290 тегл.ч. монометил фумарат и 290 до 10 тепг.ч. диметил фумарат, като общото тегло на активните съставки е 20 до 300 mg, или като фармацевтичен състав за лечение на полиартрита, множествена склероза, реакции на невъзприемане на реципиента към донорната тъкан за орално приемане под формата на микропелета, микротаблетки, капсули, гранули и таблетки под 35 формата на кремове, пластири, лосиони или впръсквани препарати за кожно и трансдермално приложение, под формата на водни микродисперсии, маслено-водна емулсия или маслени разтвори за парентерално приложение, или супозитории или микро40 иригатори за рекгално приложение.

Съгласно предпочитана форма на приложение размерът или средния диаметър на пелетите или микротаблетките са от порядъка на 300 до 2000 т, по-специално от порядъка на 500 до 1500 μπι или 45 ΙΟΟΟμτη.

Друго особено предимство от приложението съгласно изобретението е редуването на лечебния режим с циклоспорин, последвано от прилагане на описаните по-горе производни на фумарова 50 киселина. С други думи прилагането на производните на фумаровата киселина съгласно горните определения за период ог една или няколко седмици може да бъде последвано от лечение с циклоспорин в продължение на една или няколко седмици. В резултат добре познатите вредни странични ефекти от дългосрочна терапия с циклоспорин може да намалеят значително и неочаквано.

Примери за изпълнение на изобретението

С цел да се илюстрира приложението съгласно изобретението, по-долу са дадени различни примери за приготвяне на предпочитани медикаменти.

Примери за получаване

Пример 1. Получаване на филм-таблетки, съдържащи 100.0 mg моноетил фумарат - Са сол, което съответства на 71 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и др.), 10.000 kg калциев моноетил фумарат се наситнява, смесва се интензивно и се хомогенизира посредством сито 800. Тогава се приготвя сместа от инертен пълнител със следния състав: 21.000 kg производно на скорбяла (STA-RX 1500®), 2.000 kg микрокристална целулоза (AvicelPH 101®),0.600 kg поливинил пиролидон (РVP, Kollidon® 25), 4.000 kg Primogel®, 0.300 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®).

Активната съставка се добавя към цялата прахова смес, смесва се, хомогенизира се посредством сито 200 и се обработва с 2% воден разтвор на поливинил пиролидон (PVP, Kollidon® 25) по обичайния начин до получаване на свързани гранули и тогава се смесват на сухо с повърхностната фаза. Последната се състои от 2.000 kg от така наречения FSTкомплекс, съдържащ 80% талк, 10% силициева киселина и 10% магнезиев стеарат.

След това сместа се пресова в таблетки с изпъкнала форма, които са с тегло 400 mg и диаметър 10.0 mm по обичайните методи. Вместо тези класически методи на пресоване за получаването на таблетките може да се използват други методи като директно пресоване или твърди дисперсии по метода на стапяне и разпрашително сушене.

Получаване на покритието

Разтвор от 2.250 kg хидрокси пропилметил целулозен фталаг (НРМСР, Pharmacoar HP® 50) се разтваря в смес, състояща се от 2.501 деминерализирана веда, 13.001 ацетон (Ph. Helv. VII) и 13.001 етанол (94 тегл. %) и тогава към разтвора се добавя0.240 kg рициново масло (Ph. Eur. II). Разтворът се излива или впръсква на порции в ядра на таблетки в калъп с покритие по конвенциални методи или се полага посредством апаратура за кипящ слой с подходяща конструкция.

След изсушаване се нанася филмово покритие. Това покритие представлява разтвор от Eudragit

Е 12.5%®4.800 kg, талк (Ph. Eur. П)0.340 kg, тиганов (VI) оксид Cronus RN 56 ® 0.520 kg, цветен лак ZLT 2 син (Siegle) 0.210 kg, и полиетиленгликол 6000 (Ph. Helv. VII) 0.120 kg в смес от разтвори от 8.200 kg 2пропанол (Ph. Helv. VII), 0.060 kg глицерин триацетат (Triacetin®) и 0.200 kg деминерализирана вода. След като се разпредели хомогенно в калъп с покритие или в кипящ слой, сместа се суши и полира по познати методи.

Пример 2. Получаване на капсули, съдържащи 86.5 mg моноетил фумарат - Са сол и 110.0 mg диметил фумарат, което съответства общо на 150 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 8.650 kg моноетил фумарат - Са сал и 11.000 kg диметил фумарат се смесват интензивно със смес, състояща се от 15.000 kg скорбяла, 6.000 лактоза (Ph. Helv. VII), 2.000 kg микрокристална целулоза (Avicel®), 1.000 kg поливинил пиролидон (Kollidon ® 25) и 4.000 kg Primogel® и се хомогенизира посредством сито 800.

Заедно с 2 % воден разтвор от поливинил пиролидон (Kollidon ® 25) цялата прахова смес се обработва във вид на свързани гранули по обичайния начин, които се смесват със следния състав в сухо състояние: 0.350 kg колоидална силициева киселина (Aerosil ®), 0.500 kg Mg стеарат и 1.500 kg талк (Ph. Helv. VII). Хомогенната смес се пълни на порции от 500.0 mg в подходящи капсули, на които се прави покритие, съставено от хидрокси пропилметил целулозен стеарат и рициново масло като пластифициращ агент по познат метод. Вместо твърда желатинова капсула, сместа може също да напълни подходящи устойчиви на стомашна киселина капсули, които представляват смес от целулозен ацетат фталат (CAP) и хидрокси пропилетил целулозен фталаг (НРМСР).

Пример 3. Получаване на капсули с покритие, съдържащи 203.00 mg моноетил фумарат - Са сол, 5.0 mg моноетилфумарат Mg сол и 3.0 mg моноетил фумарат - Zn сол, което съответства общо на 150 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 20.300 kg моноетил фумарат - Са сол, 0.500 kg моноетил фумарат - Mg сол и 0.300 kg моноетил фумарат Zn сол се наситняват, смесват се интензивно и се хомогенизират, като се използва сито 800. Сместа от тези активни съставки се смесва с хомогенна прахообразна смес със следния състав: 12.900 kg лактоза, получена при разпрашително сушене, 1.000kg колоидална силициева киселина, 2.000 kg микрокристална целулоза (Avicel®), 1.000 kg магнезиев сгеарат (Ph. Helv. VH) и 2.000 kg талк (Ph. Helv. VII). Цялата прахообразна смес се хомогенизира отново със сито 200, пълни се в твърди желатинови капсули с нетно тегло 400 mg и се запечатва. Полагането на покритие, устойчиво на стомашна киселина, се извършва съгласно пример 2.

Пример 4. Получаване на микротаблетки с покритие в капсули, съдържащи 87.0 mg моноетил фумарат - Са сол, 120 mg диметил фумарат, 5.0 mg моноетил фумарат - Mg сол и 3.0 mg моноетил фумарат - Zn сол, което отговаря общо на 164 mg фумарова киселина („силни” таблетки)

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.) 8.700 kg моноетил фумарат - Са сол, 12.000 kg диметилфумарат, 0.500 kg моноетил фумарат - Mg сол и 0.30 kg моноетил фумарат - Zn сол се наситняват, интензивно се смесват и хомогенизират със сито 800. Тогава се приготвя смес от инертни пълнители със следния състав: 18.000 kg производно от скорбяла (STA-RX1500), 0.30 kg микрокристална целулоза (Avicel РН 101), 0.75 kg PVP (Kollidon 120),4.000 kg Primogel, 0.25 kg колоидална силициева киселина (Аеrosil). Цялата прахообразна смес се добавя към сместа на активната съставка, хомогенизира се със сито 200, обработва се по обичаен начин с 2 % воден разтвор на поливинил пиролидон (Kollidon К25), за да се получи свързан гранулат и се смесва в сухо състояние с покривната фаза, състояща се от 0.50 kg Mg стеарат и 1.50 kg талк. Тогава прахообразната смес се пресова по конвенционален начин във вид на изпъкнали микротаблетки с брутно тегло 10.0 mg и диаметър 2.0 mm. Вместо класическите методи за таблетиране може да се използват други методи за направа на таблетки като директно таблетиране или твърди дисперсии по метода на стапяне и разпрашително сушене.

Покритие, устойчиво на стомашна киселина, може да се излее или впръсква в класически калъп с покритие или да се нанесе в съоръжение с кипящ слой. За да се получи устойчивост на стомашна киселина, порции от разтвор от 2.250 kg хидрокси пропилметил целулозен фталат (НРМСР, Pharmacoat HP 50) се разтварят в смес от следните разтворители: ацетон 13.001, етанол 94 тет. %денатуриран с 2 % кетон 13.501 и деминерализирана вода 2.50 1. Към крайния разтвор се добавя 0.240 kg рициново масло като пластифициращ агент, след което разтворът се нанася на порции към таблетката ядро по обичайния начин.

Покритие филм: След завършване на сушенето, суспензия със следния състав се полага като покритие-филм в същия апарат: талк 0.340 kg, титанов (VI) окис Cronus RN 56 0.400 kg, оцветяващ лак L червен лак 86837 0.324 kg, Eudragit Е 12.5 % 4.800 kg и полиетилен гликол 6000 pH 11XI0.120 kg и разтваряща смес със следния състав: 2-пропанол 8.170 kg, деминерализирана вода 0.200 kg и глицеринтриацетат (Triacetin) 0.600 kg.

Тогава устойчивите на стомашна киселина микротаблетки се изливат в твърди желатинови капсули с нетно тегло 500.0 mg и се запечатват.

Пример 5. Получаване на таблетки с филмово покритие, съдържащи 67.0 mg моноетил фумарат - Са сол, 30.0 mg диметил фумарат, 5.0 mg моноетил фумарат - Mg сол и 3.0 mg моноетил фумарат Zn сол, което съответства на 75 mg фумарова киселина, , дребни” таблетки

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 3.000 kg диметил фумарат, 6.700 mg моноетил фумарат - Са сол, 0.500 kg моноетил фумарат - Mg сол и 0.300 kg моноетил фумарат Zn сол се хомогенизират с използване на сито 800. По подобен на пример 4 начин се приготвя смес от инертен пълнител със следния състав: 30.000 kg производно на скорбяла (STA - RX1500®), 3.000 kg микрокристална целулоза (Avicel РН 101®),0.750 kg поливинил пиролидон (PVP Kollidon ® 25), 4.000kg Primogel, 0250 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®). Инертните пълнители и сместа от активни съставки се смесват интензивно и се хомогенизират посредством сито 200. С помощта на 2 % воден разтвор на поливинил пиролидон (PVP Kollidon® 25), масата се обработва по познат начин, за да се получи свързан гранулат. Прахообразна смес от инертни пълнители със следния състав: 0.500kg магнезиев стеарат (Ph. Eur.) и 0.800 kg талк (Ph. Eur. II) се добавят към изсушения гранулат , за да покрият външната повърхност.

Хомогенизираната гранулирана смес се пресова по обичаен начин, за да се получат изпъкнали ядра на таблетки с тегло 500.0 mg и диаметър 11.5 mm. Освен чрез свързване, може да се използват и други методи на таблетиране съгласно пример 1 и 4. Полагането на покритие, устойчиво на стомашна киселина, и филмпокритие върху ядрото таблетка е описано в примерите 1 и 4.

Съставите съгласно изобретението за предпочитане се приемат перорално под формата на таблетки и капсули. Тези твърди медикаменти като самостоятелни дози за предпочитане имат покритие, устойчиво на стомашна киселина, което след като премине в стомаха се разтваря след няколко минути от намиращите се в тънките черва сокове и се разкрива активната субстанция на медикамента. В началото и в края на системното лечение се изисква пониска доза (малка), докато по-големи дози (силни) се приготвят за режим след началната фаза.

Освен съставите, приемани орално под формата на капсули, гранулата и таблетки, предмет на изобретението са и препарата за кожно и трансдермално прилагане под формата на кремове, пластири, лосиони и състави за впръскване, препарата за парентерално прилагане под формата на водни микродисперсии, маслено-водни емулсии или маслени разтвори, препарати за ректално прилагане под формата на супозитории или микроиригатори и препарата за медикаментозна терапия на коса, нокти на пръстите, копита.

Пример 6. Приготвяне на таблетки с покритие, съдържащи 100.0 mg моноетил фумарат Са сол, което съответства на 78 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 10.000 kg калциев монометил фумарат се наситнява, смесва и хомогенизира посредством сито 800. След това се приготвя инертен пълнител - смес със следния състав: 21.000 kg производно на скорбяла (STA-RX1500®), 2.000 kg микрокристална целулоза (AvicelPH 101®), 0.600kg поливинил пиролидон (PVP, Kollidon ® 25), 4.000 kg Primogel, 0.300 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®). Към сместа се добавя активната субстанция, смесва се и се хомогенизира посредством сито 200, обработва се по познат начин с 2 % воден разтвор на поливинил пиролидон (Kollidon® КЗО), за да се получи свързан гранулат; и след това се смесва на сухо с повърх-ностаата фаза. Тази повърхностна фаза се състои от 2.000 kg, така наречен FST-комплекс, съдържащ 80% талк, 10 % силициева киселина и 10% магнезиев стеарат. След това сместа се пресова по обичаен начин, за да се получат изпъкнали таблетки, които имат тешо400mg и диаметър 10 mm. Вместо това класическо таблетиране може да се използват други методи за изготвяне на таблетки като пряко таблетиране и твърда дисперсия, по метода на стапяне и разпрашително сушене. Полагането на покритие, устойчиво на стомашна киселина, и филм-покритие върху таблетки ядра се извършва аналогично на примерите 1 и 4.

Пример 7. Приготвяне на таблетки с филм-покритие, съдържащи 50.0 mg калциев монометил фумарат, 50.0 mg диметил фумарат; 5.0 mg магнезиев монометил фумарат и 3.0 mg цинков монометил фумарат, което съответства на 85 mg фумарова киселина.

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 5.000 kg диметил фумарат; 5.000 kg калциев монометил фумарат, 0.500 kg магнезиев монометил фумарат и 0.300 kg цинков монометил фумарат се наситняват, смесват се и се хомогенизират посредством сито 800. След това, както е описано в пример 4, се приготвя смес от инертни пълнители със следния състав: 19.000 kg производно на скорбяла (STARX 1500®), 3.000 kg микрокристална целулоза (Avicel Ph 101®), 0.750 kg поливинил пиролидон (PVP, Kollidon® 120), 4.000 kg Primogel, 0.250 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®).

Инертните пълнители и активната съставка се смесват интензивно, хомогенизират се посредством сито 200, обработват се по познат начин с 2 % воден разтвор на поливинил пиролидон (PVP, Kollidon® 25), за да се получи свързан гранулат, и тогава в сухо състояние се смесва с повърхностната фаза. Споменатата повърхностна фаза се състои от 0.500 kg магнезиев стеарат (Ph. Eur.) и 1.500 kg талк (Ph.Eur.II).

След това гранулатьт се пресова по познат начин, за да се получат изпъкнали таблетки с тегло 400 mg и диаметър 10 mm. Вместо тези класически методи за таблетиране може да се използват други методи за приготвяне на таблетки като директно таблетиране или твърди дисперсии по метода на стапяне и разпрашително сушене. Полагането на покритие, устойчиво на стомашна киселина, и филм покритие върху таблетки ядра се извършва по подобие на пример 1 и 4.

Пример 8. Приготвяне на таблетки с филм покритие, съдържащи 50.0 mg калциев моно-п-пропил фумарат, което съответства на 32.8 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 5.000 kg калциев монопропил фумарат се наситаява, смесва и хомогенизира посредством сито 800. След това се приготвя смес от инертен пълнител в състав: 25.000 kg производно на скорбяла (STARX 1500®), 3.000kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101®), 0.600 kg поливинил пиролидон (PVP, Kollidon® 25), 4.000 kg Primogel, 0.300 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®).

Активната съставка се прибавя към прахообразната смес, смесва се и се хомогенизира посредством сито 200, обработва се по познатия начин с 2% воден разтвор на поливинил пиролидон (Kollidon КЗО), за да се получи свързан гранулат, и тогава се смесва на сухо с повърхностната фаза. Спо менатата повърхностна фаза се състои от 2.000 kg от така наречения FST-комплекс, съдържащ 80% талк, 10% силициев киселина и 10% магнезиев стеарат.

Тогава всичкият гранулат се пресова по познатия начин, за да се получат изпъкнати таблетки, които са с тегло 400 mg и диаметър 10 mm. Вместо тези класически начини за таблетиране, може да се използват други методи за приготвяне на таблетки, като директно таблетиране или твърда дисперсия по метода на стапяне и разпрашително сушене. Полагането на покритие, устойчиво на стомашна киселина, и филм покритие върху таблетка ядро се извършва аналогично на примерите 1 и 4.

Пример 9. Приготвяне на устойчиви на стомашна киселина пелети в капсули, съдържащи 50.0 mg калциев моноетил фумарат, 5.0 mg магнезиев моноетил фумарат и 3.0 mg цинков моноетил фумарат, което съответства на 45 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 5.000 kg калциев моноетил фумарат, 0.500 kg магнезиев моноетил фумарат и 0.300 kg цинков моноетил фумарат се наситняват, смесват се интензивно и се хомогенизират посредством сито 400. В същото време се приготвя 2 120% (тегловни/обемни), разтвор на поливинил пиролидон (Kollidon КЗО) в етанол. 7.500 kg нееднакви пелети се поставят в калъп с покритие и се напръскват с част от разтвора на Kollidon КЗО до слабо омокряне. Тогава сместа активната съставка, се добавя на порции, докато пелетите се подсушат. Тази операция на навлажняване/сушене продължава, докато се добави цялото количество смес-активна съставка. Всичкият остатък от PVP разтвор се смесва с 0.720 kg Eudragit Е12.5% разтвор се разпръсква върху пелетите. Накрая пелетите се отстраняват до пълно подсушаване. Вместо този начин на приготвяне на пелети, може да се използват други методи за правене на пелети, като покритие в кипящ слой или екструдиране на сферични форми. Освен това пелети, съдържащи отделни активни съставки, могат да се приготвят и след като върху тях се положи филм покритие, да се добавят в подходящо съотношение (виж по-долу).

Пелетите се напръсквате Eudragit S 12.5%разтвор и подсушават с талк. След всеки цикъл впръскване/подсушаване, остатъкът активна съставка се измерва и добавянето на Eudragit S 12,5 % разтвор/ талк прод ължава, докато остатъкът отговори на изискванията. Тогава покритите пелети се пълнят в капсули (146 mg пелети/капсула).

Пример 10. Приготвяне на капсули, устойчиви на стомашна киселина, съдържащи 50.0 mg кал циев моно-изо- пропил фумарат; 50.0 mg ди-изо-пропил фумарат, 5.0 mg магнезиев моно-изо-пропил фумарат и 3.0 mg цинков моно-изо-пропил фумарат, което съответства на 67 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 5.000 kg калциев моно-изо-пропил фумарат, 5.000 kg ди-изо-пропил фумарат, 0.500 kg магнезиев моно-изо-пропил фумарат и 0.300 kg цинков моноизо-пропил фумарат се наситняват, смесват се интензивно и се хомогенизират посредством сито 800. Тогава сместа - активна съставка се смесва с прахообразна смес, съставена от 32.200 kg лактоза от разпрашително сушене, 2.000 kg микрокристална целулоза (Avicel) и 1.000 kg колоидална силициева киселина (Aerosil®), 1.000 kg магнезиев стеарат и 2.000 kg талк. Цялата прахообразна смес се хомогенизира още веднъж посредством сито 200, пълни се в твърди желатинови капсули с него тегло 500 mg и те се затварят.

Тогава на тези капсули обикновено се поставя покритие, състоящо се от хидрокси-пропилметил целулозен фталат (НРМСР) и рициново масло като пластифициращ агент. Вместо в твърди желатинови капсули, активният състав може също да се напълни в други устойчиви на стомашна киселина капсули, които представляват смес от целулозен ацетат фталат (CAP) и хидрокси-пропилетил целулозен ацетат фталат (НРМСР).

Пример 11. Приготвяне на микропелети в капсули, съдържащи 50.0 mg метил-водород фумарат, което отговаря на общо 44.6 mg фумарова киселина

Като се вземат необходимите предохранителни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и т.н.), 5.000 kg метил-водород фумарат се наситнява и хомогенизира посредством сито 400. Допълнително се приготвя разтвор от 2120% (тегп/об.) поливинил пиролидон (Kollidon КЗО) в етанол. 7.250kg нееднакви пелети се поставят в калъп с покритие и се напръскват с част от Kollidon КЗО разтвор до леко овлажняване. Тогава сместа - активна съставка се добавя на порции до подсушаване на пелетите. Този цикъл овлажняване/подсушаване продължава, докато бъде подадено цялото количество активна съставка. Накрая пелетите се отстраняват, докато се изсушат напълно. Вместо този метод, е възможно също да се използват други методи за приготвяне на пелети, например покриване в кипящ слой и метода на екструдиране на сферички. Освен това пелети може да се приготвят, като след нанасяне на филм покритие отделните активни съставки се добавят в подходящо съотношение.

Тогава пелетите се пълнят в капсули (126.5 mg пелети/капсула).

Ефективността на приложението съгласно изобретението е показана с пример за забавяне образуването на хемаглутинин при опити с животно, като се сравнява с признати известни медикаменти. Изследване влиянието на състава съгласно пример 4 и калциев металводороден фумарат за образу ване на хемаглутинин в мишка след орално прие-мане Чрез забавяне образуването на хемаглутинин в мишка може да се покаже имунопотискащото дей ствие на някои субстанции. Този тест се основава на прякото образуване на хемаглутинин, когато се проя вява видима аглутинация на еритроцити, дължащо се на специфични антитела, насочени към повърх ност антигени еритроцити.

Мишката се имунизира с овчи еритроцити (0-ден). Тогава изследваната субстанция се вкарва на пет пъти (ден 0-4). На деветия ден след имунизацията се определя нивото на хемаглутинин. Намаляването на образуване на хемоглутинин показва имунопотискащото действие.

Целта на тези тестове беше да се изследва влиянието на състава съгласно пример 4 и калциев метилводород фумарат за образуване на хемаглутинин в мишка след орално приемане съответно на 150,300 и 600 mg/kg.

При този опит беше възможно да се покаже зависещия от дозата потискащ ефект на състава на база пропорциите на активните съставки съгласно пример 4 за образуването на хемаглутинин в мишка. Ефектът при обща доза 300 mg/kg от споменатия състав (приложен в комбинация на активните съставки в 0.8% суспензия във воден НРМС с гелобразна 5 консистенция) беше все още в обичайния порядък на отклоненията, докато след поемане на 600 mg/kg от посочения състав се наблюдава възпроизводимо 29% забавяне на образуването на хемаглутинин.

Зависещият от дозата потискащ ефект за об10 разуване на хемаглутинин в мишка може също да бъде показан и за калциев метилводород фумарат. Доза от 300 mg/kg калциев метилводород фумарат причинява леко намаляване на образуването на хемаглутинин, докато след поемане на 600 mg/kg кал15 циев метилводород фумарат може да се установи 38% възпроизводимо потискане на образуването на хемаглутинин.

За сравнение се проведе аналогичен опит при дози 150,200 и 300 mg/kg циклоспорин А (поредицата 20 надозировкаеизбранасъп1асноВоге1е1а1., 1976').

¹ J.B. Borel et al., Biological Effects of Cy-closporin A: A New Antilymphotic Agent, Biol. Med. Res. Division, Sandoz Ltd. CH-4002 Basle, Sw. Agent Acction 6/4,468-475 (1975)

При циклоспорин се вижда 37% намаление на образуването на хемаглутинин при доза 150 mg/kg. При максимална доза 300 mg/kg циклоспорин се постига 59% намаляване на хемаглугин.

Изследване на влиянието върху образуването на хемаглутинин в мишка на състав съгласно пример 4 и калциев метилводород фумарат след орално приемане Намаляване образуването на серум хемаглутинин в мишка mg/kg ’тегло отношение на индекс на забавяне обна тялото серум титър потискане разуване на -орално провер./истински хемаглутинин акт.съставки пример 4

150	10.7/12.8	0.84	16
300	10.8/12.8	0.84	16
600	9.1/12.8	0.71	29
метил-Н-фумарат
150	11.1/12.8	0.87	13
300	10.2/12.8	0.80	20
600	7.9/12.8	0.62	38

Cyclosporin A

150	8.0/12.8	0.63	37
200	7.1/12.8	0.55	45
250	5.3/12.8	0.41	59

Резултатите от тези изследвания позволяват да се направи заключение, че двата състава съгласно пример 4 и калциевият метилводород фумарат проявяват значителен имунопотискащ ефект.

Наред с другите неща, имунопотискашият ефект на циклоспорина се причинява от забавяне образуването на Th-Ι клетка. Както показват опитите ин витро, фумаратите причиняват преместване в cytokin pattern от Thl към Th2 тип.

Ако получените резултати от опитите in vivo и in vitro се разгледат заедно, то те предполагат значително и неочаквано разширено приложение на фумаратите, специално по отношение на дългосрочното поддържане на лечебните резултати.

Хемаглутинини

Обозначение за субстанции, причиняващи хемагпугинация, по-специално аглутиниращи антитела, фитохемаглутини, общо хемаглутинини, образувани от вирусна инфекция (measles, mumps, rubella, influenza, arboviroses) и повърхностни антигени на някои типове вируси.

Хемаглутинация

Видима аглутинация на еритроцити, причинена от хемаглутинини; като пряка (активна) хемаглутинация, причинена от антитела, насочени специално срещу повърхностни антигени на еритроцитите или като индиректна (пасивна) хемаглутинация след зареждане на еритроцитите с антиген (напримир Vi-антиген в тифусна- Vi-хемагпутинация, глуболин в антиглуболинов тест), причинена от антитела, насочени специално срещу съответен антиген. Силата на хемагпутинацията (например при сероложко титруване на хемаглутиниращ антисерум) се представя с цифра (периодът на разреждане на тествания серум, където хемагпутинацията може само да се установи).

Сравнено с лечението с известни от нивото на техниката субстанции като например циклоспорин, който може да причини жлъчни смущения на лимфопролиферативната система, лечението с производни на фурановата киселина съгласно данните от изобретението ще причинят само временни смущения и рядко ще имат вреден страничен ефект [DMW (German Veekly Medical Magasin), 121 (1966) стр. 1605-1607]. Специално относно дългосрочното лечение реакциите на невъзприемчивост на реципиента към донорната тъкан или множествената 10 склероза, този неочакван ефект на приложение съгласно изобретението, представлява голям интерес. Комбинираното лечение с циклоспорин и с производни на фумаровата киселина ще намали значително и неочаквано токсичните странични ефекти 15 на предишните състави. Освен това, приложението съгласно изобретението има също важно значение за заместването на кортикоидното лечение, което, както е общоизвестно, има вредни странични ефекти.

Claims

20 Патентни претенции

1. Приложение на едно или няколко съединения, избрани от групата, съставена от натриева, калиева, калциева, магнезиева, цинкова и желязна сол 25 на моноалкилов естер на фумаровата киселина с обща формула

н.

т> по избор в комбинация с диалкил фумарат с формула

COO- С, -С,-алкил в която А е двувалентен катион от групата,

40 съставена от Са, Mg, Zn или Fe, и моновалентен катион от групата, съставена от калий, натрий, а η има значение 1 или 2, в зависимост от типа на катиона, или един или няколко състава на моноалкилфу45 марати с обща формула

С,

-С, -алкил- ОО С с»с

COO# н по избор комбинирани с диалкил фумарат с формула

H COO- Ci -Cj- влкил c«c

Ci -Cs-алкил-ООС н и по избор обичайно използвани фармацевтични инертни пълнители и носители за лечение на полиартрит, мултиплена склероза, реакция на присадката срещу приемника, юношески диабет, болест на Хашимото (тиреоидит), болест на Грейв (тиреотоксикоза), системен Лупус еритематозус (СЛЕ), синдром на Сьогрен, злокачествена анемия или хроничен активен хепатит.
2. Приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се използва калциева сол на мономегилов естер на фумаровата киселина или моноетилов естер на фумаровата киселина.
3. Приложение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че един или няколко състава, избрани от калциевата, магнезиевата или цинковата сол на моноетилов естер на фумаровата киселина, се използва в смес с диметил фумарат.
4. Приложение съгласно претенция 1 за орално приемане под формата на таблетки или капсули, характеризиращо се с това, че калциевата сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина се използва в количество от 10 до 300 mg, като общото тегло на активните съставки е 10 до 300 mg.
5. Приложение съгласно претенция 1 за орално приемане под формата на таблетки или капсули, характеризиращо се с това, че се използват 10 до 290 тегл.ч. калциева сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина и 290 до 10 тегл.ч. диметил фумарат, като общото тегло на активните съставки е от 20 до 300 mg.
6. Приложение съгласно претенция 1 за орал но приемане под формата на таблетки или капсули, характеризиращо се с това, че се използват 10 до 250 тегл.ч. калциева сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина, 1 до 50 тегл.ч. диметил фумарат и 1

5 до 50 тегл.ч. цинкова сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина, като общото тегло на активните съставки е от 20 до 300 mg.
7. Приложение съгласно претенция 1 за приготвяне на фармацевтичен състав за орално прие-

10 мане под формата на таблетки или капсули, характеризиращо се с това, че се използват 10 до 250 тегл.ч. калциева сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина, 250 до 10 тегл.ч. диметил фумарат, 1 до 50 тегл.ч. магнезиева сол на моноалкилов естер на фу15 маровата киселина и 1 до 50 тегл.ч. цинкова сол на моноалкилов естер на фумаровата киселина, като общото тегло на активните съставки е 30 до 300 mg.
8. Приложение съгласно която и да е претенция от 1 до 7, характеризиращо се с това, че се про-

20 вежда последователно или алтернативно прилагане на циклоспорин заедно с прилагането на съединение на естери на фумаровата киселина съгласно определението в претенция 1.
9. Приложение съгласно която и да е претен25 ция от 1 до 8, характеризиращо се с това, че размерът или средният диаметър, съответно на палетите или микротаблетките е от порядъка на 300до 2000 pm, по-специално от порядъка на 500 до 1500 pm или 1000 pm.

30 10. Приложение съгласно претенциите от 1 до 9, характеризиращо се с това, че единичните дози на медикаментите имат покритие, което е устойчиво на стомашна киселина.

Експерт: К. Аничина Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: В. Алтаванова Пор. № 42904 Тираж: 40 MB