NO326815B1

NO326815B1 - Anvendelse av fumarsyrederivater ved behandling av autoimmune sykdommer

Info

Publication number: NO326815B1
Application number: NO991342A
Authority: NO
Inventors: Rajendra Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2009-02-23
Also published as: ATE232093T1; CZ299960B6; YU57599A; RU2197963C2; ES2190588T3; TR199902587T2; AU7213698A; HUP0001684A3; DE59807122D1; CA2248955A1; CZ108099A3; EP0980242B1; JP2000513023A; EE9900535A; IL132819A0; BG103335A; BR9809655A; AU730441B2; RS49654B; HU227697B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av bestemte fumarsyremonoalkylestere i form av salter, enten for seg selv eller i kombinasjon med et dialkylfumarat, ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for behandling av polyartritt, multippel sklerose og "graft-vs.-host"-reak-sjoner. Videre er også beskrevet legemidler som inneholder én eller flere fumarsyremonoalkylestere i form av frie syrer, valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat, som aktiv ingrediens for behandling av polyartritt, multippel sklerose, "graft-vs.-host"-reaksjoner og andre autoimmune sykdommer. Disse sammensetninger inneholder ikke fumarsyre i og for seg. Anvendelsen ifølge oppfinnelsen strekker seg også til behandlingen av juvenil diabetes, Hashimotos thyroiditt, Grave<1>s sykdom, systemisk Lupus erythematosus (SLE), Sjogrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (= lupoid) hepatitt. Gjenstandene ifølge oppfinnelsen er angitt i detalj i kravene 1-16.

Farmasøytiske sammensetninger som ender i sitronsyresyklusen når de spaltes etter administrasjon, eller som hører

til sitronsyresyklusen, vinner en økende terapeutisk verdi, spesielt når de gis i høye doseringer, fordi de hjelper med å lindre eller helbrede sykdommer med kroptogenetiske årsa-ker.

Fumarsyre, f.eks., inhiberer veksten av Ehrlichs ascites-svulst i mus, nedsetter de toksiske virkninger av mitomycin C og aflatoksin [K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980) / Gann. 72, 777-782 (1981) / Cancer Res. 3_6, 1900-1903 (1976)], og oppviser en antipsoriatisk og antimikrobiell aktivitet [C.N. Huhtsnen, J. Food Sei. 48, 1574 (1983) / M.N. Islam, US-A-4.346.118 datert 24. august 1982 / CA. 97, 161317b (1982)].

Når de administreres parenteralt, dermalt og spesielt peroralt, har høye doser av fumarsyre eller dens derivater, som hittil er kjent som dihydroksyfumarsyre, fumaramid og fumaronitril, såpass uakseptabelt alvorlige bivirkninger og høy toksisitet [P. Holland, R.G. White, Brit. Dermatol. 85, 259-263 (1971) / M. Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, 67-73

(1985)] at en slik terapi hittil har måttet utelates i de fleste tilfeller.

Europa-patentsøknaden 18 87 49 beskriver allerede fumarsyrederivater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, for behandling av psoriasis. Farmasøytiske sammensetninger for behandling av psoriasis som inneholder en blanding av fumarsyre og andre fumarsyrederivater, er kjent fra DE-A-25 30 372. Innholdet av fri fumarsyre er obligato-risk for disse legemidler.

DE-A-26 21 214 beskriver legemidler som inneholder fumarsyremonoetylester og dens mineralsalter som aktiv ingrediens for behandling av psoriasis. Publikasjonen "Hautarzt (Dermatologist) (1987) 279-285" beskriver anvendelsen av fumarsyremonoetylestersalter (Ca, Zn, Mg) og av fumarsyre-dimetylester for behandling av psoriasis. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en blanding av fumarsyre-monoalkylestersalter og en fumarsyrediester for behandling av psoriasis, psoriatisk artritt, neurodermitt og enteritis regionalis Crohn, er kjent fra EP 0 312 697 Bl.

På overraskende måte har vi nå funnet i in vitro-tester og i dyreeksperimenter at det er mulig å behandle polyartritt, multippel sklerose og "graft-vs.-host"-reaksjoner med far-masøytiske sammensetninger som benytter seg av én eller flere forbindelser fra gruppen omfattende kalsium-, magnesium-, sink- og jernsalter av fumarsyremonoalkylestere med den generelle formel

valgfritt blandet med dialkylfumarat med formel hvor A er henholdsvis et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien bestående av kalium eller natrium, og n betyr tallet 1 eller 2, avhengig av kationets type, valgfritt sammen med vanlige brukte farmasøytiske eksipienser. Vi har også funnet en virkning når polyartritt, multippel sklerose og "graft-vs.-host"-reaksjoner ble behandlet med farmasøytiske sammensetninger som inneholdt én eller flere forbindelser av alkylhydrogenfumarsyre med den generelle formel valgfritt blandet med dialkylfumarat med formel

og valgfritt vanlige brukte farmasøytiske eksipienser og bærerstoffer.

Foretrukne sammensetninger inneholder kalsiumsaltet av fumarsyremonometylester, kalsiumsaltet av fumarsyremonometylester blandet med dimetylfumarat eller relevante salter av fumarsyremonoetylester.

Preparater som inneholder kalsiumsaltene av fumarsyremonoalkylester eller fumarsyrealkylester i form av den frie syre i en mengde fra 10 til 300 mg, er spesielt egnet for administrasjon, hvor den samlede vekt av den aktive ingrediens er 10-300 mg.

Andre foretrukne orale administrasjonsformer inneholder 10-290 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, og 290-10 vektdeler dimetylfumarat samt 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonoalkylester eller 1-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, 250-10 vektdeler dimetylfumarat, 1-50 vektdeler magnesiumsalt av fumarsyremonoalkylester og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonoalkylester eller monometylester, hvor den samlede vekt av den aktive ingrediens er 30-300 mg.

Foretrukne sammensetninger inneholder også metylhydrogenfumarat i mengden 10-300 mg.

For å starte en systemisk terapi, og omvendt, avslutte behandlingen ved en gradvis reduksjon av doseringen, er lave doser, som f.eks. inneholder 30,0 mg dimetylfumarat, 20,0 mg kalsiumsalt av monoetylfumarat og 3,0 mg sinksalt av monoetylfumarat eller monometylfumarat, fordelaktige. For en terapeutisk dosering etter startfasen kan f.eks. en dosering av 120,0 mg dimetylfumarat, 87,0 mg kalsiumsalt av monoetylfumarat og 3,0 mg sinksalt av monoetylfumarat eller monometylfumarat brukes.

Fumarsyrederivater som foreligger i sammensetningene erholdes ved å

a) kondensere en forbindelse med formel

med 2 mol alkylalkohol (ROH) ved en kjent metode for å

erholde en diester, etterfulgt av en regulert hydrolysering for å erholde en monoester, eller

b) kondensere 1 mol av den relevante alkylalkohol (ROH) på vanlig måte, etterfulgt av hydrolyse av det således

dannede monosyreklorid for å erholde en syre, eller

c) direkte kondensere fumarsyre med 2 mol alkylalkohol (ROH) på kjent måte for å erholde den relevante

diester, etterfulgt av en regulert hydrolysering for å erholde monoesteren, eller

d) direkte kondensasjon av maleinsyre eller maleinsyre-anhydrid med 1-2 mol av den relevante alkylalkohol

(ROH) ved en kjent metode for å erholde en mono- eller diester, etterfulgt av en katalytisk isomerisering for å erholde det tilsvarende fumarsyrederivat.

Saltene av fumarsyremonoalkylesterne kan også erholdes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel

hvor R betyr en Ci-C5-alkylgruppe, med en ekvivalent mol-mengde Na-, K-, Fe-, Ca-, Mg- eller Zn-hydroksid eller -oksid i toluen, og fjerne vannet som genereres under reak-sjonen.

For spesielt foretrukne anvendelser, brukes preparater som inneholder de følgende aktive ingredienser i de angitte doseringer og forhold: x

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler ifølge krav 1, kjennetegnet ved at de inneholder kalsiumsaltet av fumarsyremonometylester i en mengde fra 10-300 mg, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 10-300 mg;

eller

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, kjennetegnet ved at de inneholder 10-290 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonometylester og 290-10 vektdeler dimetylfumarat, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg; eller

ytterligere, som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, kjennetegnet ved at de inneholder 10-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonometylester, 1-50 vektdeler dimetylfumarat og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonometylester, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg, eller som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, kjennetegnet ved at de inneholder 10-

250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonometylester, 250-10 vektdeler dimetylfumarat, 1-50 vektdeler magnesiumsalt av fumarsyremonometylester og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonometylester, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 30-300 mg, eller alternativt,

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon, som kan være utstyrt med et belegg som er mot-standsdyktig mot gastrisk syre,

som farmasøytisk preparat for behandling av polyartritt, multippel sklerose eller "graft-vs.-host"-reaksjoner for peroral administrasjon i form av pelleter, mikrotabletter, kapsler, granuler og tabletter, i form av salver, plastere eller losjoner for kutan og transdermal administrasjon, i form av vandige mikrodispersjoner, olje-i-vann-emulsjoner eller oljeaktige oppløsninger for parenteral administrasjon, eller suppositorier eller mikroklystere for rektal administrasjon, og

som farmasøytisk sammensetning for behandling av polyartritt, multippel sklerose eller "graft-vs.-host"-reaksjoner, kjennetegnet ved at den inneholder én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende frie syrer av fumarsyremonoalkylestere med den generelle formel

valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat med formel

og bærerstoffer, hvor sammensetningen ikke inneholder fumarsyre i sin frie form, eller

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter, kapsler eller mikrotabletter, kjennetegnet ved at de inneholder alkylhydrogenfumarat i mengden 10-300 mg, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 10-300 mg, eller

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter, kapsler eller mikrotabletter, kjennetegnet ved at de inneholder 10-290 vektdeler alkylhydrogenfumarat og 2 90-10 vektdeler dialkylfumarat, hvor den samlede vekt av den aktive ingrediens er 20-300 mg, eller som farmasøytiske sammensetninger som inneholder den frie syre av fumarsyremonometylester (metylhydrogenfumarat), eller

som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter, kapsler eller mikrotabletter, kjennetegnet ved at de hver inneholder metylhydrogenfumarat i en mengde fra 10-300 mg, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 10-300 mg,

eller som farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter, kapsler eller mikrotabletter som inneholder 10-290 vektdeler metylhydrogenfumarat og 290-10 vektdeler dimetylfumarat, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg, eller til slutt,

som farmasøytisk sammensetning for behandling av polyartritt, multippel sklerose eller "graft-vs.-host"-reaksjoner for peroral administrasjon i form av mikropelleter, mikrotabletter, kapsler, granulater og tabletter, i form av salver, plastere, losjoner eller dusjpreparater for kutan og transdermal administrasjon, i form av vandige mikrodispersjoner, olje-i-vann-emulsjon eller oljeaktige oppløsninger for parenteral administrasjon, eller suppositorier eller mikroklystere for rektal administrasjon.

I henhold til en foretrukken administrasjonsform, er stør-relsen eller den midlere diameter av pelletene eller mikro-tablettene i området 300-2000 \ im, spesielt i området 500 fim til 1500 pm eller 1000 |jm.

En annen spesiell fordel med anvendelsen ifølge oppfinnelsen er å alternere en behandlingskur med cyklosporin sekvensielt med administrasjonen av fumarsyrederivatene som ble beskrevet ovenfor. Med andre ord kan en anvendelse av fumarsyrederivatene ifølge ovennevnte definisjoner, over et tidsrom på én eller flere uker, følge en cyklosporinterapi som strakte seg over én eller flere uker. Som et resultat kan de velkjente alvorlige bivirkninger av en langvarig cyklosporinterapi nedsettes dramatisk og på uforventet måte.

For å illustrere anvendelsen ifølge oppfinnelsen, gis for-skjellige eksempler på fremstilling av foretrukne legemidler i det følgende:

Fremstillingseksempler

Eksempel 1

Fremstilling av enterisk belagte filmtabletter som inneholder 100, 0 mg monoetylfumarat- Ca- salt, hvilket tilsvarer 71 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 10,000 kg monoetylfumarat-Ca-salt, blandes intenst og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med den følgende sammensetning: 21,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"), 0,600 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), 4,000 kg "Primogel", 0,300 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil").

Den aktive ingrediens settes til hele pulverblandingen, blandes, homogeniseres ved hjelp av en 200-sil og behandles med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25) på vanlig måte til bindegranuler, og blandes deretter med den ytre fase i tørr tilstand. Denne sist-nevnte består av 2,000 kg såkalt SFT-kompleks som inneholder 80% talkum, 10% kiselsyre og 10% magnesiumstearat.

Senere presses blandingen til konvekse tabletter med en vekt på 400 mg og en diameter på 10,0 mm, ved den vanlige fremgangsmåte. Istedenfor disse klassiske komprimerings-metoder, kan også andre metoder, så som direktekomprimering eller faste dispersjoner i henhold til smelte- og sprøyte-tørkemetoden, brukes for fremstilling av tabletter.

Enterisk belegg:

En oppløsning av 2,250 kg hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP, "Pharmacoat HP" 50) løses opp i en løsemid-delblanding som består av 2,50 liter avmineralisert vann, 13,00 liter aceton (Ph. Heiv. VII) og 13,00 liter etanol (94 vekt%), og deretter settes 0,240 kg ricinusolje (Ph. Eur. II) til oppløsningen. Oppløsningen helles eller sprøy-tes porsjonsvis på tablettkjernene i en belegningspanne på konvensjonell måte, eller påføres ved hjelp av en fluidisert sjikt-anordning med egnet struktur.

Etter tørking påføres filmbelegget. Belegget består av en oppløsning av "Eudragit E 12,5%" 4,800 kg, talkum (Ph. Eur. II) 0,340 kg, titan(VI)oksid "Cronus RN 56" 0,520 kg, farget lakk ZLT-2 blue (Siegle) 0,210 kg og polyetylenglykol 6000 (Ph. Heiv. VII) 0,120 kg i en løsemiddelblanding av 8,200 kg 2-propanol (Ph. Heiv. VII), 0,060 kg glycerintri-acetat ("Triacetin") og 0,200 kg avmineralisert vann. Etter en homogen fordeling i belegningspannen eller det fluidi-serte sjikt, tørkes blandingen og poleres på vanlig måte.

Eksempel 2

Fremstilling av enterisk belagte kapsler som inneholder 86, 5 mg monoetylfumarat- Ca- salt og 110, 0 mg dimetylfumarat, hvilket tilsvarer tilsammen 150 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), blandes 8,650 kg monoetylfumarat-Ca-salt og 11,000 kg dimetylfumarat intenst med en blanding bestående av 15,000 kg stivelse, 6,000 kg laktose (Ph. Heiv. VII), 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"), 1,000 kg polyvinylpyrrolidon ("Kollidon" 25) og 4,000 kg "Primogel", og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil.

Sammen med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon ("Kollidon" 25), behandles hele pulverblandingen på vanlig måte til et bindegranulat, og blandes med den ytre fase i tørket tilstand. Denne ytre fase består av 0,350 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"), 0,500 kg Mg-stearat og 1,500 kg talkum (Ph. Heiv. VII). Den homogene blanding fylles deretter i porsjoner på 500,0 mg i egnede kapsler, som deretter utstyres med et enterisk belagt belegg bestående av hydrok-sypropylmetylcellulosestearat og ricinusolje som mykningsmiddel, på kjent måte. Istedenfor hardgelatinkapsler kan blandingen også fylles i egnede gastrisk syre-resistente kapsler som består av en blanding av celluloseacetatftalat (CAP) og hydroksypropyletylcelluloseftalat (HPMCP).

Eksempel 3

Fremstilling av enterisk belagte kapsler som inneholder 203, 0 mg monoetylfumarat- Ca- salt, 5, 0 mg monoetylfumarat-Mg- salt og 3, 0 mg monoetylfumarat- Zn- salt, hvilket tilsvarer tilsammen 150 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 20,300 kg monoetylfumarat-Ca-salt, 0,500 kg monoetylfumarat-Mg-salt og 0,300 kg monoetylfumarat-Zn-salt, blandes intenst og homogeniseres ved bruk av en 800-sil. En homogen pulverblanding med den følgende sammensetning blandes inn i denne blanding av aktive ingredienser: sprøytetørket laktose 12,900 kg, kolloidal kiselsyre 1,000 kg, mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel") 2,000 kg, magnesiumstearat (Ph. Heiv. VII) 1,000 kg og talkum (Ph. Heiv. VII) 2,000 kg. Hele pulverblandingen homogeniseres igjen ved hjelp av en 200-sil, fylles på hardgelatinkapsler med nettovekten 400 mg, og forsegles. Påføringen av et gastrisk syre-resistent belegg utføres i henhold til eksempel 2.

Eksempel 4

Fremstilling av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler som inneholder 87, 0 mg monoetylfumarat- Ca- salt, 120, 0 mg dimetylfumarat, 5, 0 mg monoetylfumarat- Mg- salt og 3, 0 mg monoetylfumarat- Zn- salt, hvilket tilsvarer tilsammen 164 mg fumarsyre ( sterke tabletter, " forte")

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 8,700 kg monoetylfumarat-Ca-salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,500 kg monoetylfumarat-Mg-salt og 0,30 kg monoetylfumarat-Zn-salt, blandes intenst og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med den følgende sammensetning: 18,00 kg stivelsesderivat (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg kolloidal kiselsyre (Aerosil). Hele pulverblandingen settes til blandingen av aktive ingredienser, homogeniseres ved hjelp av en 200-sil, behandles på vanlig måte med en 2% vandig opp-løsning av polyvinylpyrrolidon (Kollidon K25) for å erholde et bindegranulat, og blandes i tørr tilstand med den ytre fase, som består av 0,50 kg Mg-stearat og 1,50 kg talkum. Deretter presses pulverblandingen på konvensjonell måte til konvekse mikrotabletter med en bruttovekt på 10,0 mg og en diameter på 2,0 mm. Istedenfor denne klassiske tablette-ringsmetode, kan andre metoder for å fremstille tabletter, så som direkte tablettering eller faste dispersjoner ved smeltemetoden og sprøytetørkemetoden, også brukes.

Det gastrisk syre-resistente belegg kan helles eller sprøy-tes på i en klassisk belegningspanne, eller påføres i et fluidisert sjikt-apparat. For å oppnå resistens mot gastrisk syre, løses porsjoner av en oppløsning av 2,250 kg hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP, Pharmacoat HP 50) opp i en blanding av de følgende løsemidler: Aceton 13,00 1, etanol 94 vekt% denaturert med 2% keton 13,50 1, og avmineralisert vann 2,50 1. 0,240 kg ricinusolje settes til som mykningsmiddel til den ferdige oppløsning og settes porsjonsvis til tablettkjernene på vanlig måte.

Filmbelegg: Etter avsluttet tørking, påføres en suspensjon med den følgende sammensetning som filmbelegg i samme apparat: talkum 0,340 kg, titan(VI)oksid Cronus RN 56 0,400 kg, farget lakk L red lacquer 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg, og polyetylenglykol 6000 pH 11 XI 0,120 kg, i en løsemiddelblanding med den følgende sammensetning: 2-propanol 8,170 kg, aqua demineralisata 0,200 kg og glycerintri-acetat (Triacetin) 0,600 kg.

De gastrisk syre-resistente mikrotabletter fylles deretter på hardgelatinkapsler, med nettovekten 500,0 mg, og disse forsegles.

Eksempel 5

Fremstilling av enterisk belagte filmtabletter som inneholder 67, 0 mg monoetylfumarat- Ca- salt, 30, 0 mg dimetylfumarat, 5, 0 mg monoetylfumarat- Mg- salt og 3, 0 mg monoetylfumarat- Zn- salt, hvilket tilsvarer 75 mg fumarsyre ( svake tabletter, " mite")

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), homogeniseres 3,000 kg dimetylfumarat, 6,700 kg monoetylfumarat-Ca-salt, 0,500 kg

monoetylfumarat-Mg-salt og 0,300 kg monoetylfumarat-Zn-salt ved hjelp av en 800-sil. En eksipiens-blanding med den føl-gende sammensetning fremstilles på lignende måte som i eksempel 4, nemlig 30,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 3,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"),

0,750 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), 4,000 kg Primogel, 0,250 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"). Eksipiensene og blandingen av aktive ingredienser blandes intimt og homogeniseres ved hjelp av en 200-sil. Ved hjelp av en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), behandles massen på vanlig måte for å erholde et

bindegranulat. En pulverblanding av de følgende eksipienser settes til det tørkede granulat som ytre fase: 0,500 kg Mg-stearat (Ph. Eur.) og 0,800 kg talkum (Ph. Eur. II).

Den homogene granulatblanding presses på vanlig måte for å erholde konvekse tablettkjerner som har en vekt på 500,0 mg og en diameter på 11,5 mm. I tillegg til bindemetoder, kan andre tabletteringsmetoder i henhold til eksemplene 1 og 4 også brukes. Påføringen av et gastrisk syre-resistent belegg og et filmbelegg på tablettkjernene beskrives analogt i eksemplene 1 og 4.

Sammensetningene administreres fortrinnsvis peroralt i form av tabletter eller kapsler. Disse faste enkeltdose-medikamenter er fortrinnsvis utstyrt med et gastrisk syre-resistent belegg som, etter at det har passert magen, løses opp i løpet av få minutter av saften som foreligger i tynntarmen, og frigir den aktive ingrediens fra legemidlet. I begynnelsen og i slutten av en systemisk behandling kreves en lavere dosering ("mite"), mens høyere doseringer ("forte") er egnet for en kur etter startfasen.

I tillegg til sammensetninger som gis oralt i form av kapsler, granulater og tabletter, er preparater for kutan og transdermal administrasjon i form av salver, plastere, losjoner og dusjsammensetninger, preparater for parenteral administrasjon i form av vandige mikrodispersjoner, olje-i-vann-emulsjoner eller oljeaktige oppløsninger, preparater for rektal administrasjon i form av suppositorier eller mikroklystere, og preparater for terapi av hår, fingerneg-ler og tånegler ved medikamenter, også gjenstand for oppfinnelsen.

Eksempel 6

Fremstilling av enterisk belagte filmtabletter som inneholder 100, 0 mg monometylfumarat- Ca- salt, hvilket tilsvarer 78 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 10,000 kg monometyl-fumaratkalsiumsalt, blandes og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med den følgende sammensetning: 21,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"), 0,600 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), 4,000 kg Primogel, 0,300 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"). Den aktive ingrediens settes til blandingen, blandes, homogeniseres ved hjelp av en 200-sil, behandles på vanlig måte med en 2% vandig oppløsning av polyvidonpyrrolidon ("Kollidon" K30) for å erholde et bindegranulat, og blandes deretter i tørr tilstand med den ytre fase. Den ytre fase består av 2,000 kg såkalt FST-kompleks som inneholder 80% talkum, 10% kiselsyre og 10% magnesiumstearat. Deretter presses blandingen på vanlig måte for å erholde konvekse tabletter som har en vekt på 400 mg og en diameter på 10 mm. Istedenfor disse klassiske tabletteringsmetoder, kan andre metoder for fremstilling av tabletter, såsom direkte tablettering og faste dispersjoner i henhold til smelte- og sprøytetørke-metoden, også anvendes. Påføringen av et gastrisk syre-resistent belegg og et filmbelegg på

tablettkjernene utføres analogt med eksemplene 1 og 4.

Eksempel 7

Fremstilling av enterisk belagte filmtabletter som inneholder 50, 0 mg monometylfumarat- Ca- salt, 50, 0 mg dimetylfumarat, 5, 0 mg monometylfumarat- Mg- salt og 3, 0 mg monometylfumarat- Zn- salt, hvilket tilsvarer 85 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 5,000 kg dimetylfumarat, 5,000 kg monometylfumarat-Ca-salt, 0,500 kg monometylfumarat-Mg-salt og 0,300 kg monometylfumarat-Zn-salt, blandes og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med den følgende sammensetning, slik det ble beskrevet i eksempel 4: 19,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 3,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"), 0,750 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 120), 4,000 kg Primogel, 0,250 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil").

Eksipiensene og den aktive ingrediens blandes intenst, homogeniseres ved hjelp av en 200-sil, behandles på vanlig måte med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25) for å erholde et bindegranulat, og blandes deretter i tørr tilstand med den ytre fase. Den ytre fase består av 0,500 kg magnesiumstearat (Ph. Eur.) og 1,500 kg talkum (Ph. Eur. II).

Deretter presses hele granulatet på vanlig måte for å erholde konvekse tabletter som har en vekt på 400 mg og en diameter på 10 mm. Istedenfor disse klassiske tabletteringsmetoder, kan andre metoder for fremstilling av tabletter, så som direkte tablettering og faste dispersjoner i henhold til smelte- og sprøytetørke-metoden, også brukes. Påføringen av et gastrisk syre-resistent belegg og et filmbelegg på tablettkjernene utføres analogt med eksemplene 1 og 4.

Eksempel 8

Fremstilling av enterisk belagte filmtabletter som inneholder 50, 0 mg mono- n- propylfumarat- Ca- salt, hvilket tilsvarer 32, 8 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 5,000 kg monopropyl-fumarat-Ca-salt, blandes og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med den følgende sammensetning: 25,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 3,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"), 0,600 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), 4,000 kg Primogel, 0,300 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil").

Den aktive ingrediens settes til pulverblandingen, blandes, homogeniseres ved hjelp av en 200-sil, prosesseres på vanlig måte med en 2% vandig oppløsning av polyvidonpyrrolidon ("Kollidon" K30) for å erholde et bindegranulat, og blandes deretter i tørr tilstand med den ytre fase. Denne ytre fase består av 2,000 kg såkalt FST-kompleks som inneholder 80%

talkum, 10% kiselsyre og 10% magnesiumstearat.

Deretter presses hele granulatet på vanlig måte for å erholde konvekse tabletter som har en vekt på 400 mg og en diameter på 10 mm. Istedenfor disse tradisjonelle tabletteringsmetoder, kan andre metoder for fremstilling av tabletter, så som direkte tablettering og faste dispersjoner i henhold til smelte- og sprøytetørke-metoden, også brukes. Påføring av et gastrisk syre-resistent belegg og et filmbelegg på tablettkjernene utføres analogt med eksemplene 1 og 4.

Eksempel 9

Fremstilling av gastrisk syre- resistente pelleter i kapsler som inneholder 50, 0 mg monometylfumarat- Ca- salt, 5, 0 mg monometylfumarat- Mg- salt og 3, 0 mg monometylfumarat- Zn-salt, hvilket tilsvarer 45 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 5,000 kg monometylfumarat-Ca-salt 0,500 kg monometylfumarat-Mg-salt og 0,300 kg monometylfumarat-Zn-salt, blandes intenst og homogeniseres ved hjelp av en 400-sil. Samtidig fremstilles 2 1 av en 20% (m/vol) polyvinylpyrrolidon (Kollidon K30)-oppløsning i etanol. 7,250 kg "non-pareilles"-pelleter plasseres i en belegningspanne, og besprøytes med en del av Kollidon K30-oppløsningen inntil de er noe fuktige. Deretter settes blandingen av aktive ingredienser porsjonsvis til inntil alle pelletene er tørre. Denne fukte/tørke-prosedyre fortsettes inntil hele blandingen av aktive ingredienser er blitt satt til. Resten av PVP-oppløsningen blandes med 0,720 kg Eudragit E 12,5%-oppløsning og sprøytes i sin hel-het på pelletene. Til slutt beveges pelletene rundt inntil de er fullstendig tørre. Istedenfor denne metode, kan også andre metoder for fremstilling av pelleter brukes, såsom fluidisert sjikt-belegning eller ekstrusjons-sfærosinasjons-metoden. I tillegg kan pelleter som inneholder de enkelte aktive ingredienser, fremstilles og deretter settes til i egnede forhold etter at de er blitt forsynt med et filmbelegg (jfr. nedenfor).

Pelletene besprøytes med Eudragit S 12,5%-oppløsning og tørkes med talkum. Etter hver sprøyte/tørke-syklus måles frigivningen av den aktive ingrediens, og tilsetningen av Eudragit S 12,5%-oppløsning/talkum fortsettes inntil fri-givningsverdiene møter spesifikasjonen.

Deretter fylles de enterisk belagte pelleter på kapsler (146 mg pelleter/kapsel).

Eksempel 10

Fremstilling av gastrisk syre- resistente kapsler som inneholder 50, 0 mg monoisopropylfumarat- Ca- salt, 50, 0 mg diisopropylfumarat, 5, 0 mg monoisopropylfumarat- Mg- salt og 3, 0 mg monoisopropylfumarat- Zn- salt, hvilket tilsvarer 67 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 5,000 kg monoisopropylfumarat-Ca-salt, 5,000 kg diisopropylfumarat, 0,500 kg monoisopropylfumarat-Zn-salt og 0,300 kg monoisopropylfumarat-Zn-salt, blandes intenst og homogeniseres ved hjelp av en 800-sil. Deretter blandes en pulverblanding med den følgende sammensetning inn i denne blanding av aktive ingredienser: 32,200 kg sprøytetørket laktose, 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) og 1,000 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"), 1,000 kg magnesiumstearat og 2,000 kg talkum. Hele pulverblandingen homogeniseres én gang til ved hjelp av en 200-sil, fylles på hardgelatinkapsler med nettovekten 500 mg, og disse forsegles.

Disse kapsler utstyres deretter vanligvis med et enterisk-belagt belegg bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP) og ricinusolje som mykningsmiddel. Istedenfor hardgelatinkapsler kan den aktive ingrediens også fylles på andre gastrisk syre-resistente kapsler som består av en blanding av celluloseacetatftalat (CAP) og hydroksy-propyletylcelluloseacetatftalat (HPMCP).

Eksempel 11

Fremstilling av mikropelleter i kapsler som inneholder 50, 0 mg metylhydrogenfumarat, hvilket tilsvarer tilsammen 44, 6 mg fumarsyre

Mens man tar de nødvendige forholdsregler (pustemaske, han-sker, beskyttende plagg osv.), knuses 5,000 kg metylhydrogenfumarat og homogeniseres ved hjelp av en 400-sil. I tillegg fremstilles 2 1 av en 20% (m/vol) polyvinylpyrrolidon (Kollidon K30)-oppløsning i etanol. 7,250 kg "non-pareil-les"-pelleter plasseres i en bestrykningspanne og besprøy-tes med en del av Kollidon K30-oppløsningen inntil de er noe fuktige. Deretter settes blandingen av aktive ingredienser porsjonsvis til, inntil pelletene er tørre. Denne fukte/tørke-syklus fortsettes inntil hele blandingen av aktive ingredienser er blitt satt til. Til slutt beveges pelletene rundt inntil de er fullstendig tørre. Istedenfor denne metode, er det også mulig å bruke andre metoder for fremstilling av pelleter, så som fluidisert sjikt-belegning og ekstrusjons-sfærosinasjons-metoden. I tillegg kan pelletene også fremstilles med de enkelte aktive ingredienser, som deretter settes til i de egnede forhold etter film-belegning.

Deretter fylles pelletene på kapsler (126,5 mg pelleter/- kapsel).

I det følgende vises virkningen av anvendelsen ifølge oppfinnelsen eksempelvis for inhiberingen av hemagglutinindannelsen i et dyreeksperiment, og sammenlignes med et aner-kjent legemiddel ifølge teknikkens stand: Undersøkelse av innvirkningen av en formulering i henhold til eksempel 4 og av metylhydrogenfumarat- Ca- salt på hemagglutinin- dannelsen i mus etter peroral administrasjon

Ved å inhibere hemagglutinindannelsen i mus, kan de immunosuppressive virkninger av visse substanser vises. Denne test baserer seg på den direkte hemagglutinasjon, hvor en synlig agglutinasjon av erytrocytter finner sted på grunn av bestemte antistoffer som er rettet mot overflate-antige-nene av erytrocytter.

Mus gjøres immune med saue-erytrocytter (dag 0). Deretter tilføres substansen som skal testes, fem ganger (dagene 0-4). På dag 9 etter immuniseringen, bestemmes hemagglutinin-nivåene. En nedsatt hemagglutinindannelse viser til en immunosuppressiv virkning.

Formålet for disse tester var å teste virkningen av en formulering i henhold til eksempel 4 og av metylhydrogenfumarat-Ca-salt på hemagglutinindannelsen i mus etter peroral administrasjon av 150, 300 eller 600 mg/kg.

I dette eksperiment var det mulig å vise den doserings-avhengige suppressive virkning av formuleringen på grunnlag av andelen av aktiv ingrediens ifølge eksempel 4 på hemagglutinindannelsen i mus. Virkningen av en samlet dose på 300 mg/kg av formuleringen (administrasjon av kombinasjonen av aktiv ingrediens i en 0,8% suspensjon i vandig HPMC med gel-lignende konsistens) lå fortsatt innen det normale avviksområde, mens man kunne vise en reproduserbar 29% inhibering av hemagglutinindannelsen etter administrasjon av 600 mg/kg av den ovennevnte formulering.

En doseringavhengig suppressiv virkning på hemagglutinin-dannelsen kunne også vises for metylhydrogenfumarat-Ca-salt. En dosering av 300 mg/kg metylhydrogenfumarat-Ca-salt forårsaket en svak reduksjon av hemagglutinin-dannelsen, mens man kunne vise en reproduserbar 38% inhibering av hemagglutinindannelsen etter administrasjon av 600 mg/kg metylhydrogenfumarat-Ca-salt.

For sammenligning utførte man et analogt eksperiment i doseringområdet 150, 200 og 300 mg/kg cyklosporin A (dose-ringsområde valgt i henhold til Borel et al., 19761) . For cyklosporin kunne man vise en 37% reduksjon av hemagglutinindannelsen ved en dosering på 150 mg/kg. Ved en maksi-mal dosering på 300 mg/kg cyklosporin, oppnådde man en 59% inhibering av hemagglutinindannelsen.

Resultatene av disse undersøkelsene tillater konklusjonen at både en formulering i henhold til eksempel 4 og metylhydrogenfumarat-Ca-salt utøver en betydelig immunosuppressiv virkning.

Blant andre ting, forårsakes den immunosuppressive virkning av cyklosporin av en inhibering av dannelsen av Th-l-cel-ler. Slik det er blitt vist i in vitro-eksperimenter, forårsaker fumarater en forskyvning i cytokinmønstret fra Thl-til Th2-typen. <1> J.B. Borel et al., Biological Effects of Cyclosporin A: A New Antilymphotic Agent, Biological and Medical Research Division, Sandoz Ltd., CH-4002 Basle, Sveits;

Agents and Actions, 6/4 468-475 (1975).

Hvis funnene av både in vivo- og in vifcro-eksperimentene sees sammen, finner man en betydningsfull og uforventet forbedret anvendelse av fumarater i transplantasjonsmedi-sinen, spesielt med hensyn til en langvarig vedlikeholds-terapi.

Undersøkelse av innvirkningen

av en formulering i henhold til eksempel 4 og metylhydrogenfumarat- Ca- salt etter peroral administrasjon, på hemagglutinindannelsen i mus Reduksjon av serum-hemagglutinin-dannelsen i mus

Hemagglutininer:

Benevnelse for substanser som forårsaker hemagglutinasjon, spesielt agglutinerende antistoffer, fythemagglutininer, generelt hemagglutininer som dannes ved virusinfeksjon (meslinger, kusma, rubella, influensa, arboviruser) og overflateantigener av visse virustyper.

Hemagglutinasjon:

Synlig agglutinasjon av erytrocytter som forårsakes av hemagglutininer; som direkte (aktiv) hemagglutinasjon som forårsakes av antistoffer rettet spesifikt mot overflateantigener av erytrocyttene, eller som indirekte (passiv) hemagglutinasjon etter ladning av erytrocytter med et antigen (f.eks. Vi-antigen i tyfus-Vi-hemagglutinasjon, globulin i en anti-globulin-test) forårsaket av antistoffer som er rettet spesifikt mot det relevante antigen. Styrken av hemagglutinasjonen (f.eks. i en serologisk titrasjon av hemagglutinerende antiserum) angis med et tall (fortyn-ningstrinn av serumet som ble testet, hvor en hemagglutinasjon så vidt er påvisbar).

Sammenlignet med en terapi med substanser ifølge teknikkens stand, så som cyklosporin, som kan forårsake alvorlige nyreforstyrrelser eller sykdommer i det lymfoproliferative system, vil behandling med fumarsyrederivater ifølge indi-kasjonene ifølge oppfinnelsen kun forårsake midlertidige forstyrrelser, og vil sjelden ha alvorlige bivirkninger [jfr. DMW ("German Weekly Medical Magazine"), 121 (1996) s. 1605-1607]. Spesielt i betraktning av den nødvendige lang-varige terapi ved forebyggelse av "graft-vs.-host"-reaksjo-ner eller multippel sklerose, er denne uforventede virkning av anvendelsen ifølge oppfinnelsen av høyeste interesse. Kombinasjonsterapier av cyklosporin med fumarsyrederivatene vil nedsette de toksiske bivirkninger av de førstnevnte forbindelser dramatisk og på uventet måte. Videre er anvendelsen ifølge oppfinnelsen også av stor betydning ved substitusjon av en kortikoid-terapi, som, slik det er generelt kjent, har alvorlige bivirkninger.

Claims

1. Anvendelse av én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sink- og jern-salter av fumarsyremonoalkylestere med den generelle formel valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat med formel hvor A er henholdsvis et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien bestående av kalium eller natrium, og n betyr tallet 1 eller 2 avhengig av typen kation, eller én eller flere forbindelser fra serien bestående av alkyl-hydrogenfumarater med den generelle formel valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat med formel og valgfritt vanlige brukte farmasøytiske eksipienser og bærere ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en autoimmunsykdom valgt fra gruppen bestående av polyartritt, multippel sklerose,"graft-vs.-host"-reaksjoner, juvenil diabetes, Hashimotos thyroiditt, Grave1 s sykdom, systemisk Lupus erythematod. es (SLE), Sjogrens syndrom, pernisiøs anemi eller kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor kalsiumsaltet av fumarsyremonometylester eller fumarsyremonoetylester brukes.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor én eller flere forbindelser valgt fra kalsium-, magnesium- og sinksaltet av fumarsyremonoetylester brukes sammen med dimetylfumarat.

4. Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en farma-søytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, hvor kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester brukes i en mengde på 10-300 mg, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 10-300 mg.

5. Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en farma-søytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, hvor 10-290 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester og 290-10 vektdeler dimetylfumarat brukes, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg.

6. Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en farma-søytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, hvor 10-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, 1-50 vektdeler dimetylfumarat og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonoalkylester brukes, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg.

7. Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en farma-søytisk sammensetning for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, hvor 10-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, 250-10 vektdeler dimetylfumarat, 1-50 vektdeler magnesiumsalt av fumarsyremonoalkylester og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonoalkylester 'brukes, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 30-300 mg.

8. Anvendelse ifølge et av kravene 1-7, hvor den farmasøytiske sammensetningen er i formen av mikrotabletter eller pelleter, hvor størrelsen hhv. den midlere diameter av disse er i området 300-2.000 |im, spesielt i området 500 |jm til 1.500 |jm.

9. Anvendelse ifølge krav 1-8, hvor mikrotabletter eller pelleter er forsynt med et enterisk belegg.

10. Anvendelse av én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sink- og jern-salter av fumarsyremonoalkylestere med den generelle formel valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat med formel hvor A er henholdsvis et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien bestående av kalium eller natrium, og n betyr tallet 1 eller 2 avhengig av typen kation, eller én eller flere forbindelser fra serien bestående av alkyl-hydrogenfumarater med den generelle formel valgfritt i kombinasjon med dialkylfumarat med formel og valgfritt vanlige brukte farmasøytiske eksipienser og bærere ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning i formen av pelleter eller mikrotabletter for behandling av en autoimmunsykdom valgt fra gruppen bestående av polyartritt, multippel sklerose, "graft-vs.-host"-reaksjoner, juvenil diabetes, Hashimotos thyroiditt, Grave<1>s sykdom, systemisk Lupus erythematod. es (SLE), Sjogrens syndrom, pernisiøs anemi eller kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor kalsiumsaltet av fumarsyremonometylester eller fumarsyremonoetylester brukes.

12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor én eller flere forbindelser valgt fra kalsium-, magnesium- og sinksaltet av fumarsyremonoetylester brukes sammen med dimetylfumarat.

13. Anvendelse ifølge krav 10, hvor kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester brukes i en mengde fra 10-300 mg, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 10-300 mg.

14. Anvendelse ifølge krav 10, hvor 10-290 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester og 290-10 vektdeler dimetylfumarat brukes, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg.

15. Anvendelse ifølge krav 10, hvor 10-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, 1-50 vektdeler dimetylfumarat og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremonoalkylester brukes, hvor den samlede vekt av de aktive ingredienser er 20-300 mg.

16. Anvendelse ifølge krav 10, hvor 10-250 vektdeler kalsiumsalt av fumarsyremonoalkylester, 250-10 vektdeler dimetylfumarat, 1-50 vektdeler magnesiumsalt av fumarsyremonoalkylester og 1-50 vektdeler sinksalt av fumarsyremono-